Controle da expressão gênica

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Controle da expressão gênica
Prof. Eldio Gonçalves dos Santos
Descrição
Mecanismos reguladores da expressão gênica em organismos
procariontes e eucariontes. Influência da epigenética no comportamento
celular.
Propósito
Compreender os mecanismos de regulação gênica em organismos
procariontes e eucariontes e as diferenças entre esses dois tipos, além
dos conceitos que envolvem a epigenética e de que modo ela afeta a
expressão gênica, é fundamental para o desenvolvimento de estudos
moleculares e a compreensão de patologias genéticas.
Objetivos
Módulo 1
Mecanismos de regulação gênica em
procariotos
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Reconhecer os mecanismos de regulação da expressão gênica em
seres procariontes.
Módulo 2
Mecanismos de regulação gênica em
eucariotos
Reconhecer os mecanismos de regulação da expressão gênica em
seres eucariontes.
Módulo 3
Epigenética
Identificar o conceito e as características da epigenética.
Introdução
A genética é uma área da ciência que estuda os genes e suas
regulações, as quais são bastante complexas e muitas vezes
dependem do meio em que o organismo se encontra, isto é,
nossos genes precisam responder a variações, como a falta de
nutrientes ou um ambiente com temperatura ou salinidade
elevada. Se faltar um nutriente, por exemplo, o indivíduo que mais
recursos conseguir economizar será aquele com tendência a
sobreviver. Já o que continuar utilizando normalmente as suas
reservas tenderá a esgotá-las mais cedo, não sobrevivendo às
novas condições de escassez.
Desse modo, há uma seleção natural daqueles que conseguem
se adaptar rapidamente ao novo meio em detrimento dos que não

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têm essa habilidade. Você sabia que isso tem a ver com a
capacidade dos mecanismos de regulação gênica?
Para a célula poupar recursos, é necessário que os genes
responsáveis por expressar vias que gastam muita energia
fiquem menos ativos, ou seja, mais condensados. Já aqueles que
cuidam do armazenamento de recursos, como os genes que
expressam as proteínas promotoras da formação do glicogênio,
devem ficar mais ativos, ou seja, descompactados, para que a
maquinaria de transcrição possa acessá-los.
É importante ressaltar que ainda há os genes constitutivos, que
são essenciais para a manutenção da vida. Não podemos
simplesmente economizar energia expressando uma menor
quantidade desses genes; caso contrário, haveria a alta
possibilidade de isso levar à morte celular.
Vamos entender neste conteúdo os ajustes finos e as diferentes
estratégias entre procariotos e eucariotos em relação à regulação
da expressão gênica. Para isso, começaremos pelos organismos
procariontes, passando depois aos eucariontes. Por fim,
falaremos de modo mais detalhado da epigenética.
1 - Mecanismos de regulação gênica em procariotos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os mecanismos de regulação da
expressão gênica em seres procariontes.
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Características genéticas dos
procariotos
Os procariotos são seres vivos unicelulares: tudo de que um procarioto
precisa para viver está presente na sua célula e no seu DNA. Não existe,
assim, uma necessidade de interação entre tecidos, órgãos ou sistemas
complexos.
Diferentemente dos procariotos, os eucariotos são multicelulares. Seu
DNA, o grande livro de receitas contendo todas as informações
genéticas, pode ser lido de forma bastante diferente. Isso acontece
porque células com funções distintas têm um padrão de expressão
diferente.
Comentário
Falaremos mais dos eucariotos e dos seus mecanismos de expressão
gênica em breve, mas já adiantamos uma informação: chamado de
diferenciação celular, tal fenômeno ocorre nos seres multicelulares, e
não nos procariotos.
Por possuírem apenas uma célula, os procariotos são mais simples e
não possuem tantas interações. Dessa forma, sua regulação acontece
visando à manutenção da vida daquele indivíduo dentro de determinado
ambiente. Normalmente, a regulação da expressão em procariotos pode
acontecer em dois diferentes pontos.
Com maior custo energético, um deles ocorre após a síntese da
proteína, que é o produto da fase de tradução. Essa regulação é
chamada de pós-traducional, ocorrendo, por exemplo, a partir da
inibição de uma proteína ou da falta de um cofator que a ative.
No entanto, a maior parte da regulação gênica dos procariotos se dá
durante a transcrição. Ela tem um menor custo de energia, pois ainda
não ocorreu a tradução do RNAm (RNA mensageiro), a chamada
regulação transcricional. No decorrer deste estudo, com base em
exemplos, entenderemos como essa regulação acontece.
Regulação da expressão gênica
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Nos organismos procariontes, a transcrição ocorre a partir do
acoplamento da RNA polimerase em uma sequência de DNA chamada
de região promotora. Todos os genes, sejam eles constitutivos ou
induzíveis, possuem tal região.
Mesmo sendo essenciais para a manutenção da vida do organismo, os
genes constitutivos também possuem regiões promotoras, embora não
contem com sistemas de inibição seletivos, ou seja, eles apenas podem
sofrer um bloqueio de sua transcrição mediado por regulações
genéricas.
A região promotora é responsável por favorecer maior ou menor
expressão gênica. A depender da ligação de determinadas proteínas ou
moléculas conhecidas como fatores transcricionais (que ativam ou
inibem a expressão gênica), tal região realiza esse favorecimento por
meio de um controle positivo ou negativo.
Induzíveis
Trata-se de genes que não são essenciais para a manutenção da vida.
Eles, portanto, estão mais suscetíveis à regulação de sua expressão.
Um dos exemplos mais genéricos da regulação da
expressão gênica se dá a partir da ligação ou da perda
de ligação de determinado fator transcricional. Fatores
desse tipo podem ser considerados fatores
transcricionais repressores (controle negativo) ou
efetores (controle positivo).
A imagem adiante ilustra diferentes atuações de um fator transcricional,
além de uma regulação negativa, a partir de um fator repressor que se
liga à região promotora e impede que a RNA polimerase se acople na
fita de DNA, inibindo, assim, a transcrição. Além disso, uma molécula
chamada de repressor pode se ligar a um fator efetor, impedindo a sua
atuação e, por consequência, inibindo a expressão de um gene que seria
ativado por esse efetor.
O mesmo conceito pode ser aplicado de forma inversa, em que um fator
efetor se liga a uma região promotora, favorecendo a transcrição. Outra
possibilidade é haver a ligação de um repressor que impeça a atuação
de um fator repressor, impedindo que ocorra a inibição da transcrição do
gene.
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Regulação da expressão gênica negativa (esquerda) e positiva (direta).
No início da transcrição, um complexo de proteínas chamado RNA
polimerase se acopla à região promotora do gene e começa a construir
o RNAm.
Em procariontes, a região codificadora, que é chamada de operon,
consiste em múltiplos genes que geralmente têm uma função final
relacionada (mesma via metabólica), isto é, todos os genes de
determinado operon são relacionados de alguma forma. Os RNAm
oriundos da transcrição de um operon são formados a partir de vários
genes, sendo chamados de RNAm policistrônicos.
Já nos organismos eucariontes,as regiões promotoras estão
associadas a apenas um gene; portanto, o RNAm transcrito possui
informações apenas desse gene, sendo chamado de RNAm
monocistrônico. Apesar de uma fita de RNAm de um indivíduo
eucarionte ser formada por apenas um gene, ele precisa de uma série de
modificações para ser traduzido, processo esse que ocorre fora do
núcleo celular.
RNA polimerase
Existem diferentes isoformas de polimerases, mas vamos nos referir a
elas como "RNA polimerase" para fins didáticos.
Diferenças no RNAm de eucariontes e procariontes. UTR é uma sigla da expressão untranslated
region, que significa região não codificante.
Após a síntese e o processamento do RNAm nos eucariotos, ele precisa
sair do núcleo celular para encontrar o ribossomo, que fica no
citoplasma. Nos procariotos, por não possuir carioteca, o RNAm já é
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traduzido por um ribossomo assim que termina a transcrição, já que
ambos se encontram no citoplasma.
A tradução é realizada a partir da leitura de um
conjunto de três bases de nucleotídeos (códon) que
correspondem a um aminoácido. A união dos
aminoácidos origina uma cadeia polipeptídica, que é
modelada por proteínas conhecidas como chaperonas
(presentes em todos os organismos vivos), dando
origem a uma proteína funcional.
Por já estar no citoplasma, o RNAm é diretamente traduzido pelos
ribossomos com o auxílio do RNAt (RNA transportador), que é
responsável por levar os aminoácidos correspondentes ao códon lido,
para finalmente formar a unidade funcional das informações contidas
originalmente no DNA. O processo de tradução ocorre partir da leitura
de um códon de start, que corresponde ao aminoácido metionina em
eucariotos.
Já nos procariotos, o aminoácido que dá início a todas as cadeias
peptídicas é o fornil-metionina, formado pelo resíduo metionina com a
adição de um grupamento fornil. Esse grupamento inclusive é um
marcador celular que indica infecção bacteriana. A leitura dos códons
segue até determinado ponto, onde haverá um códon de parada (stop
códon).
Agora podemos continuar falando sobre a regulação gênica dos
procariotos. Para facilitar a compreensão, vamos ver dois exemplos
práticos: a regulação dos operons TRP e Lac, ambos presentes nas
bactérias Escherichia coli.
Grupamento fornil
R-CH=O
Regulação da expressão gênica em
procariotos
Confira agora alguns aspectos sobre este assunto.

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Regulação de operon TRP
Os procariotos controlam a expressão do seu DNA durante a etapa de
transcrição. Não existem tantas etapas de controle por sua
complexidade ser menor quando comparada à dos eucariotos
complexos.
A maior necessidade de um ser procarioto se deve à velocidade com
que os processos acontecem e ao fato de ele reduzir os custos
energéticos; portanto, apenas um controle transcricional dá conta da
necessidade de regulação.
O primeiro exemplo dessa regulação transcricional que
veremos é a do operon TRP, que é responsável pela
biossíntese do aminoácido triptofano, essencial na
síntese proteica. Para construir o triptofano, cinco
diferentes enzimas são necessárias – e todas elas
estão presentes em um mesmo gene policistrônico.
Esse gene será expresso em um RNAm policistrônico.
Tais RNAs policistrônicos são formados por uma sequência que contém
a informação para expressar todas as diferentes proteínas que
constituem uma mesma via ou estão fortemente relacionadas de
alguma forma, veja:
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Representação esquemática do operon TRP.
Responsável pela síntese de triptofano, o operon TRP possui estes
trechos:
P (promotor)
O (operador)
trpL (região líder)
trpE (antranilato sintase E);
trpD (antranilato sintase D)
trpC (fosforibosilantranilado isomerase)
trpB (triptofano sintase B)
trpA (triptofano sintase A)
Vamos entender melhor cada um desses trechos:
Presente em qualquer operon, o P (promotor) se trata da região
onde ocorre o acoplamento da RNA polimerase para dar início à
transcrição.
Também é uma região presente em qualquer operon. Nessa
parte, acontece a regulação do operon, que pode ser mediada de
diferentes formas:
Acoplamento de uma proteína ou de moléculas
repressoras.
Ligação de um composto efetor.
Também conhecida como região líder, funciona como um
regulador independente da região do operador, que é específica
do operon TRP. Veremos em breve como seu mecanismo de
regulação opera.
P (promotor) 
O (operador) 
Região trpL 
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Quanto aos genes responsáveis pelas proteínas trpE, trpD, trpC,
trpB e trpA, o mais importante é entender que todas essas
proteínas funcionam em cascata, em que uma depende da outra,
para formar o triptofano.
O operon TRP possui duas formas de regulação:
Um repressor se liga à região do operador, impedindo a
continuação da transcrição (forma mais simples de ser
entendida).
Forma mediada pela região líder (específica para esse operon).
Em operons que sintetizam determinado recurso, é bastante comum
haver uma regulação dada pela quantidade do recurso que já está
presente no meio celular, ou seja, a repressão do operon TRP está
diretamente ligada à quantidade de triptofano presente no meio.
Enquanto esse operon está ativo, o repressor de triptofano fica
desacoplado da região operadora.
Quando a concentração de triptofano atinge certo patamar, duas
moléculas dele se ligam no sítio alostérico e ocorre uma mudança
conformacional do repressor, que ganha uma afinidade pela região
operadora do operon TRP, ligando-se e impedindo a continuação da
transcrição. À medida que a concentração citoplasmática de triptofano
diminui, a ligação no sítio alostérico é desfeita e o repressor se desliga
dessa região, liberando a expressão de tal operon.
Outra forma de regulação presente no operon TRP é
aquela mediada pela região líder. Como vimos, os
procariotos realizam a transcrição e a tradução em
uma mesma região devido à falta de um núcleo
revestido que protege o material genético. Por isso, um
“transporte” do RNAm poderia ser prejudicial e causar
danos ao RNA.
À medida que a RNA polimerase vai construindo o RNAm, um ribossomo
logo se acopla a ele e o traduz. A região líder é formada por um trecho
de RNAm (oriundo da ligação desses nucleotídeos) composto por
guaninas e citocinas capazes de formar três diferentes tipos de
trpE, trpD, trpC, trpB e trpA 
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grampos, conforme a imagem a seguir: grampo 1 e 2, grampo 3 e 4 ou
grampo 2 e 3.
Representação dos grampos do operon TRP.
Quando o ribossomo começa a leitura dos códons, os trp-RNAt (RNA
transportador acoplado ao aminoácido triptofano) precisam participar
da produção da cadeia peptídica da futura proteína a ser sintetizada. Em
baixas concentrações de triptofano, a adição desse resíduo se torna
mais lenta – e isso será fundamental para entendermos como funciona
a regulação na região líder.
Nos procariotos, à medida que a transcrição começa, a tradução já é
feita de forma concomitante. Logo no começo da transcrição, o RNAm
possui um grampo entre as regiões 1 e 2 da figura anterior. Chamado de
“grampo pausa”, esse primeiro grampo é responsável por segurar por
um tempo o ribossomo parado; com isso, a RNA polimerase consegue
sintetizar um trecho maior do RNAm.
Quando o grampo pausa é desfeito, o ribossomo
continua a percorrer o RNAm e passa por um códon
duplo de UGG, correspondente ao resíduo de
triptofano. A maquinaria de tradução precisaentão
recrutar trp-RNAt para continuar o processo de
tradução.
Em baixas concentrações de triptofano, essa etapa vai ser mais
demorada, a ponto de dar tempo de formar outro grampo (dessa vez,
entre os trechos 2 e 3), que pode ser mais facilmente desfeito. Ele é
chamado de “grampo antiterminação”.
Além disso, o grampo antiterminação impossibilita a formação do
grampo entre os trechos 3 e 4, cujo nome é grampo de terminação. Ele,
porém, não é facilmente desfeito e impede a continuação da tradução
pelo ribossomo.
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O grampo 2-3 formado em um ambiente com baixa concentração de
triptofano possibilita a continuação da expressão do operon TRP,
levando a célula a realizar a biossíntese do resíduo em falta. Já em altas
concentrações, o ribossomo passa mais rápido pela região UGGUGG
sem dar tempo de formar tal grampo, o que possibilita a formação do
grampo de terminação 3-4. Dessa forma, ele inibe a continuação da
tradução e, por consequência, bloqueia todo o funcionamento do operon
TRP.
Regulação de operon Lac
Amplamente utilizado para entender a regulação da expressão gênica
em procariontes, o controle do operon Lac é responsável pelo
metabolismo da lactose, um açúcar importante para a nutrição das
bactérias.
O operon Lac possui diferentes partes, vejamos:
P1: Promotor 1 (promotor do gene I)
Gene I (gene repressor)
O2: Operador 2 (operador)
P2: Promotor 2 (promotor dos genes Z, Y e A)
O1: Operador 1 (operador secundário)
Gene Z
O3: Operador 3 (operador secundário)
Gene Y
Gene A
As regiões onde se encontram os promotores são responsáveis por
iniciar a transcrição dos genes adjacentes. Já as regiões operadoras
têm o objetivo de ativar ou reprimir a transcrição dos operons.
Nesse caso, O1 é o local onde o repressor Lac se liga, enquanto O2 e O3
são operadores secundários. Os operadores estão sempre localizados
perto dos genes que regulam.
Também existem três genes estruturais: LacZ (gene Z), LacY (Y) e LacA
(A). Eles são responsáveis por codificar as enzimas β-galactosidase,
permease e transacetilase, além daquelas que codificam os inibidores
do próprio operon. O gene I possui uma região promotora única. Veja a
representação abaixo:
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Representação esquemática do operon Lac.
Um recurso muito valioso dessas células é que elas tentam tornar o
consumo de energia o mais eficiente possível. Na ausência de lactose,
não há razão para se expressar os genes Z, Y e A, pois eles estão
envolvidos no metabolismo da lactose.
No entanto, a expressão do gene I é constitutiva, ou seja, acontece
mesmo na ausência de lactose intracelular. Esse gene produz uma
proteína repressora do promotor 2 (Lac repressor) que se liga à região
O1 e reprime a expressão de Z, Y e A, que não são expressas mesmo
quando a RNA polimerase é acoplada a P2.
A lactose não atua diretamente no operon Lac, porém, quando algumas
moléculas de galactose entram na célula, um pequeno número de
enzimas β-galactosidase é capaz de converter galactose em alolactose,
que se liga ao repressor Lac e facilita a mudança conformacional da
proteína. Com isso, ocorre uma dissociação entre o repressor e o operon
1, liberando a função da RNA polimerase para transcrever os genes Z, Y
e A.
Esquema de regulação do operon Lac mediado pela lactose. Pol: RNA polimerase; mRNA Lac: mRNA
mensageiro lactose.
Outra forma de regulação é dependente da glicose. Sua presença inibe o
operon Lac, porque as células devem priorizar o metabolismo da glicose
em detrimento de outros carboidratos.
A ativação do operon Lac ocorre quando os níveis de glicose estão
baixos, sendo induzidos por uma pequena molécula efetora, a cAMP
(AMP cíclico), e uma proteína regulatória denominada CRP. Vamos
entender como isso ocorre?
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CRP
Sigla para cAMP receptor protein, ou seja, proteína receptora de cAMP.
CRP também pode ser chamada de CAP (catabolite activator protein).
É importante ressaltar que, quando os níveis de glicose estão elevados,
a presença de lactose não leva à expressão dos genes Z, Y e A devido à
falta de indutores de CAP-cAMP. Esse fato é evidenciado pela
necessidade de consumir glicose antes da lactose.
 Na ausência de glicose, a concentração de cAMP
aumenta, e essa molécula se liga à CPR (CAP) para
formar o complexo CRP-cAMP (ou CAP-cAMP).
 Esse complexo se liga ao DNA na região operadora
dependente de CAP-cAMP próximo ao operador 3,
ativando a transcrição dos genes Z, Y e A para o
metabolismo da lactose.
 Na presença de glicose, os níveis de cAMP são
reduzidos e o complexo CAP-cAMP não é formado;
com isso, o operon Lac é inibido.
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Regulação do operon Lac mediado por glicose. cAMP: AMP cíclico; CAP: proteína receptora de cAMP;
Pol: RNA polimerase; ATP: adenosina trifosfato; P: região promotora.
A regulação dos genes do metabolismo da lactose nas bactérias
Escherichia coli é essencial para a sobrevivência. Essas bactérias
adaptam-se ao ambiente e à presença de diferentes nutrientes,
consumindo-os de forma inteligente.
Estudar os operons Lac e TRP nos permitiu entender algumas das
principais abordagens para a regulação gênica em procariontes, ambos
contendo repressores e efetores com diferentes estratégias e
abordagens nutricionais. Agora já podemos avançar nosso estudo para
a compreensão da regulação genética em eucariotos, o que faremos no
próximo módulo.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
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Os operons são responsáveis pela expressão de uma série de
proteínas com determinada função final em comum, como é o caso,
por exemplo, de uma via metabólica. Que tipo de influência sobre o
operons o produto dessa via tende a realizar?
Parabéns! A alternativa A está correta.
O produto da via metabólica costuma inibir o operon que
desencadeia tal via, uma vez que a célula compreende que já possui
essa molécula em quantidade suficiente e poupa recursos, os quais,
por sua vez, serão investidos em outros processos. Existem
exceções de genes constitutivos, porém, de forma geral, ocorre uma
inibição.
Questão 2
Sabemos que o RNAm dos procariotos é formado por diversos
trechos, formando apenas um RNAm chamado de policistrônico.
Considerando as regulações da expressão gênica de tais
organismos, estão corretas somente as afirmativas:
A
O produto da via metabólica tende a inibir a
expressão do operon.
B
O produto da via metabólica tende a ativar a
expressão do operon.
C
O produto da via metabólica não modifica a
expressão do operon, apenas fatores de repressão e
ativação são capazes de realizar tais alterações.
D
O produto da via metabólica não modifica a
expressão do operon, pois nos procariotos todo o
RNAm expresso já é diretamente traduzido.
E
O produto da via metabólica modifica a expressão
do operon, já que nos procariotos o RNAm precisa
sair do núcleo para o citoplasma.
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I. A presença de glicose, mesmo em altas concentrações de
lactose, é capaz de inibir o operon Lac.
II. O operon TRP possui duas regulações, ambas dependentes de
triptofano.
III. As regiões “operadoras” do operonLac são responsáveis pelo
acoplamento da RNA polimerase.
IV. A formação dos diferentes grampos na região trpL do operon
TRP é fundamental para o funcionamento dessa região.
Parabéns! A alternativa D está correta.
Considerando o operon Lac, a glicose impossibilita a formação do
indutor CRP-cAMP; sendo assim, não ocorre a transcrição do
operon, mesmo na presença de lactose. O acoplamento da RNA
polimerase se dá nas regiões promotoras, e não operadoras.
Considerando o operon TRP, os grampos são fundamentais para a
transcrição ou o impedimento dessa região e são formados de
acordo com a oferta de triptofano no meio, o qual também atua
ativando o repressor, possibilitando que ele se acople na região
operadora.
A I e II.
B II e III.
C II, III e IV.
D I, II e IV.
E I, III e IV.
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2 - Mecanismos de regulação gênica em eucariotos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os mecanismos de regulação da
expressão gênica em seres eucariontes.
Estrutura e organização gênica dos
eucariotos
A evolução dos seres vivos conseguiu superar a barreira de os
organismos serem unicelulares. Seres multicelulares surgiram; com
isso, também houve o surgimento de células com funções diferentes e
maior complexidade. A interação entre diferentes células marcou o
surgimento dos eucariotos.
Mesmo com diferentes especializações, todas as células
possuem o mesmo DNA.
Considerando a estrutura e a organização gênica dos procariotos,
observa-se que eles são organismos unicelulares com uma grande parte
de material genético codificante. Como vimos, o processo de
transcrição é dado em trechos denominados operons, os quais, por sua
vez, são transcritos para um RNAm policistrônico.
Dica
Não existem operons em organismos eucariontes.
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O RNAm policistrônico é traduzido em proteínas interligadas de alguma
forma, podendo estar, por exemplo, relacionadas a uma mesma via
metabólica. Essas proteínas são expressas de forma conjunta e
possuem as mesmas regulações, sejam elas de ativação ou repressão,
dadas em regiões operadoras. As células procariontes se adaptaram
muito bem como unidades individuais, fazendo bom uso dos recursos
parar poupar energia.
Por outro lado, os organismos multicelulares têm uma complexidade
maior e uma porcentagem muito menor de genes codificadores e não
codificantes. Em seres humanos, somente cerca de 2% do DNA é
codificado.
É um pouco contraintuitivo pensar em um organismo mais complexo no
qual todas as células, mesmo com funções diferentes, tenham o mesmo
DNA e que, além disso, esse DNA possua uma proporção menor de
genes codificadores. Vamos ver como isso acontece?
Diferenciação celular
Quanto à especialização celular, digamos que as células do pâncreas
precisam ser muito eficientes na produção de hormônios e enzimas
digestivas. Por outro lado, as do fígado têm propriedades muito
diferentes, devendo ser altamente regeneradas, sintetizar colesterol e
metabolizar diferentes moléculas, entre outras funções.
Contudo, os dois tipos de células têm os mesmos genes,
além de quase todo DNA ser o mesmo! Mas como isso é
possível?
O segredo desse paradoxo é a regulação gênica e o processamento do
RNAm. Dessa forma, há a chamada diferenciação celular, em que a
regulação da maneira com que os genes são expressos determina como
uma célula vai se especializar. Quando a fecundação ocorre, uma
grande massa de células-tronco é formada.
A massa de células-tronco começa a apresentar um padrão de
expressão gênica, que é oriunda de fatores efetores e repressores de
acordo com a sua orientação espacial, formando diferentes
prototecidos (tecidos em estágios iniciais). Esses padrões se modificam
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para cada especialização, dando origem a células cada vez mais
especializadas.
Para destacar um efeito comparativo, a tabela a seguir mostra os
diferentes tipos de proteínas expressas em dois órgãos humanos. É
possível observar que tecidos distintos produzem um padrão de
proteínas bastante diferente quanto à sua função.
Células-tronco
São células “virgens” e sem nenhum tipo de especialização, tendo o
potencial de se tornar qualquer célula.
Ranking Pâncreas %
1
Procarboxipeptidase
A1
7,6
2 Tripsinogênio 5,5
3 Quimotripsinogênio 4,4
4 Tripsina 3,7
5 Elastase 2,4
6 Protease E 1,9
7 Lipase 1,9
8
Procarboxipetidase
B
1,7
9 Amilase pancreática 1,7
10
Lipase estimulada
por sair biliares
1,4
Proteínas mais expressas por cada tipo celular.
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Eldio G. Santos.
Hoje em dia, um dos maiores mistérios da ciência é entender melhor
como esses padrões funcionam. Dessa forma, poderíamos desenvolver
qualquer tecido a partir de células-tronco e curar uma grande parte das
doenças degenerativas.
Exemplo
Um estudo recente que utiliza a reprogramação do padrão de expressão
gênica é o do brasileiro Ernesto Goulart e de outros colaboradores
(2019). Nesse estudo, resetou-se o padrão de expressão gênica de
células do sangue do paciente, tornando-as o mais próximo possível de
células-tronco e induzindo uma transformação em tecido hepático. Vale
ressaltar que essa técnica possui uma grande vantagem por utilizar as
células do sangue do paciente, pois a chance de haver qualquer tipo de
incompatibilidade celular fica bastante reduzida. Com um grande
montante de novas células hepáticas, os pesquisadores fizeram uma
porção do tecido completamente nova e saudável, utilizando
impressoras 3D para construir a forma dele, e o reinseriram no paciente,
repondo aquele danificado e melhorando sua condição de vida.
Entretanto, ainda há muito a ser pesquisado. Juntos, vamos entender
algumas das regulações gênicas mais importantes que funcionam nos
organismos eucariontes.
Diferentemente dos procariotos, em que a maior parte das regulações
ocorre no nível de transcrição, nos eucariotos elas acontecem em vários
pontos diferentes, conferindo mais complexidade e uma maior
quantidade de pontos de regulação, que podem ser modificações
transcricionais, pós-transcricionais, traducionais ou pós-traducionais.
Regulação da expressão gênica
Para iniciar o processo de transcrição de uma fita de DNA, a RNA
polimerase primeiramente precisa ser acoplada à fita dupla. Esse DNA
deve ser acessível à maquinaria de transcrição e, portanto, estar em um
estado não empacotado denominado eucromatina.
Comentário
Ao longo deste conteúdo, usaremos o termo "maquinaria de
transcrição", pois, em eucariotos, apenas a RNA polimerase não pode
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iniciar a transcrição, precisando da ajuda de fatores de transcrição
universais adicionais.
Histonas
O processo de compactação e descompactação do DNA em eucariotos
é mediado por proteínas cilíndricas chamadas de histonas. Essas
proteínas são ricas em resíduos de lisina, cujo caráter é básico; por isso,
elas possuem alta afinidade com o grupamento fosfato do DNA.
Ao expor ou compactar o DNA, a atuação das histonas é um tipo de
regulação gênica “pré-transcricional”. Contudo, ela também pode ser
considerada uma regulação epigenética, como veremos no próximo
módulo.
As histonas ditam a compactação da cromatina e são moduladas por
pequenas alterações químicas em sua estrutura:
Metilação: Ocorre a adição de um grupamento metila que favorece
a compactação do DNA pelas histonas, impossibilitando a atuação
da maquinaria transcricional.
Acetilação: Há a adição de um grupamentoacetil, favorecendo a
descompactação do DNA e possibilitando a atuação da
maquinaria de transcrição. Catalisado pelas proteínas histona
acetiltransferases (HAT), tal mecanismo é reversível. Sendo assim,
uma das maneiras de regular o que vai ser expresso é dependente
do padrão de acetilação/metilação de histonas.
Acetilação de histonas mediada por histona acetiltransferase (HAT).
Considerando o exemplo dado, vemos que as células do seu pâncreas
certamente possuem trechos do DNA não compactados. Alguns desses
trechos podem estar compactados nos hepatócitos.
A diferença das regiões compactadas é responsável por expressar as
proteínas específicas da função de determinada célula. Alguns fatores
transcricionais são capazes de promover a acetilação ou a metilação
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das histonas de maneira direcionada, gerando especializações
celulares.
Dica
O padrão de histonas do seu DNA constitui um dos fatores para que
diferentes células tenham funções diferentes.
Metilação
Outro mecanismo que inibe a expressão gênica é a metilação do próprio
DNA (mais especificamente, na posição 5 do anel de citosina). Isso
dificulta a interação com a RNA polimerase, impedindo a transcrição.
A metilação é a adição de um grupo metil (CH3) de forma covalente. A
enzima que possui a função de metilação é a DNA metiltransferase
(DNMT).
Citosina metilada na posição 5 do anel pirimidina.
As citosinas metiladas formam as ilhas CpG ou ilhas CG (ilhas citosina-
guanina). Essa metilação não é reparada pela maquinaria de reparo
celular; portanto, ela pode ser perpetuada por meio de diferentes
gerações.
A compactação dos trechos de DNA metilados também gera dificuldade
na hora da transcrição. Dessa forma, as ilhas CpG não são transcritas
nem traduzidas, constituindo, assim, partes não codificantes do DNA.
Essas ilhas se localizam principalmente próximo do
sítio de início da transcrição de genes constitutivos.
Por isso, não afetam o funcionamento do organismo.
Nos eucariotos, ainda levando em consideração a regulação da
transcrição, também há as sequências reguladoras, bastante
semelhantes aos operadores dos procariotos. No entanto, nos
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eucariotos, essas sequências podem estar localizadas a milhares de
pares de base de distância do promotor. Dessa maneira, até mesmo
aqueles enormes pedaços de DNA não codificante – erroneamente
chamado de “DNA lixo” – possuem função.
Saiba mais
O DNA não codificante de uma região bastante afastada pode se dobrar
sobre os genes, executando algum tipo de regulação. Por esse e outros
motivos, o termo “DNA lixo” vem caindo em desuso. Estamos a cada dia
entendendo melhor os detalhes e a complexidade do nosso material
genético.
Até agora vimos alguns reguladores relacionados à transcrição de DNA,
mas a expressão gênica em eucariotos pode ser regulada em vários
outros pontos. Eis alguns deles:
 No transporte da proteína gerada
 Na tradução
 Na degradação do RNAm
 No processamento pós-transcricional
 No processamento pós-traducional
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Splicing alternativo
Como todos sabemos, os eucariotos são organismos muito complexos
com milhares de interações diferentes. Todos os dias, os cientistas
descobrem novos conceitos e novas formas de regulação genética.
Por isso, vamos nos concentrar em algumas das regulamentações mais
relevantes, como splicing alternativo e maturação de RNAm no nível de
processamento pós-transcricional, além de miRNAs (microRNAs) e
siRNAs (small interference RNA) recém-descobertas que levam à
degradação do mRNA. Nós já estudamos o porquê de as células, ainda
que contenham exatamente o mesmo DNA, possuírem diferentes
especializações.
Mas ainda falta entender a proporção de DNA
codificante e não codificante. Temos apenas 2% de
DNA codificante. Será que ele é suficiente para dar
conta de toda complexidade de um organismo
multicelular?
Já vimos que parte do DNA não codificante é muito importante para a
regulação, além de ser estruturalmente relevante, pois define a forma e
os espaçamentos entre as regiões gênicas. Sobre a parte codificante,
porém, resta esta questão: por que apenas 2%?
Uma das chaves para entender por que o DNA codificador é tão pequeno
é o splicing alternativo. Cada célula possui um padrão de splicing, um
conjunto de informações sobre como ela realizará esse processamento
que é dado de acordo com sua função para produzir diferentes
proteínas de um mesmo gene.
Após a transcrição de um gene, forma-se um pré-RNAm, que é
processado por um complexo de RNA e proteínas chamado
spliceossomo. Dependendo do padrão de splicing celular no momento
da transcrição, alguns trechos do pré-RNAm serão considerados éxons e
outros, íntrons.
Conforme o padrão de splicing celular, os fragmentos de íntrons são
removidos do pré-RNAm. Já os fragmentos de éxons são unidos pelo
 Na degradação
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spliceossomo, resultando em um RNAm alternativo formado apenas a
partir de éxons.
Os padrões de splicing celular variam de acordo com a função celular,
resultando em diferentes isoformas alternativas do mesmo RNAm. Vale
ressaltar que cada isômero terá uma função ou característica única.
Diferentes isoformas do RNAm.
Um mesmo gene pode dar origem a uma enorme quantidade de
diferentes RNA mensageiros e, por consequência, proteínas diferentes.
Desse modo, os eucariotos conseguem, com uma
quantidade relativamente baixa de genes codi�cantes,
gerar um número muito elevado de proteínas distintas.
Os trechos que serão considerados éxons ou íntrons também podem ser
regulados por repressores ou ativadores do splicing. Além do splicing
alternativo, o pré-RNAm precisa ser processado para poder sair do
núcleo e chegar ao ribossomo onde será traduzido. O pré-RNAm passa
por duas etapas:

Adição de um cap 5' criado pela ligação de nucleotídeos alterados.

GMP metilado (monofosfato de guanosina metilado) unido por uma
ligação trifosfato na extremidade 5' do RNAm.
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O cap 5' é essencial para que o RNAm maduro seja reconhecido e, em
seguida, exportado para o citoplasma. Uma vez fora do núcleo, ele é
direcionado para o ribossomo. O cap 5’ também possui um efeito
protetor, impedindo a degradação do RNAm.
Saiba mais
A palavra cap significa chapéu ou capacete; portanto o cap 5’ seria de
fato um capacete que protege o RNAm da degradação e perda de
informação por ação de ribonucleases e fosfatases. Ele ainda direciona
o RNAm para fora do núcleo celular para realizar o processo de
tradução.
A segunda etapa no processamento do RNAm é a adição de uma cauda
chamada "poli-A" à extremidade 3' do RNA. A cauda é assim chamada
porque consiste em 80 a 250 resíduos de adenina. Ela também serve
para proteger o RNAm da degradação enzimática ao longo de seu
movimento em direção ao ribossomo, enquanto a cauda poli-A é clivada
por endonucleases quando o RNAm encontra o ribossomo.
Quando o cap 5' e a cauda poli-A são adicionados, o RNAm se torna
maduro e pode ser traduzido pelos ribossomos no citoplasma. Esse
processo é regulado pela remoção de um desses aditivos (cap 5’ ou
cauda poli-A).
Se a célula não precisa mais de determinada proteína, sinais
regulatórios são enviados ao núcleo, de onde são removidos. O RNAm
agora "imaturo" é degradado (processo conhecido como regulação pós-
transcricional).
Processamento do RNAm.

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Splicing alternativo
Confira agora alguns aspectos sobre este assunto.
Regulação genética por miRNA e
siRNA e pós-traducionais
miRNA
Os miRNAs apresentam cerca de 19 a 25pb (pares de base). Endógenos,
eles são formados a partir do pareamento imperfeito de uma fita dupla
de RNA, o pri-miRNA. Esse pareamento gera uma estrutura em forma de
grampo de cabelo (hairpin).
O pri-miRNA é clivado por uma endonuclease chamada
Drosha (endonucleases são proteínas que cortam a fita
de RNA ou DNA de forma precisa), formando o pré-
miRNA. Nesse processo, ocorre o alinhamento das
porções terminais do hairping, o que permite a saída do
núcleo.
No citoplasma, o pre-miRNA é clivado por outra endonuclease – dessa
vez, uma da classe Dicer, que remove o loop do hairpin. Resta agora
apenas a sequência de fita dupla de RNA (double stranded RNA,
conhecido como ds-miRNA).
A fita dupla de miRNA passa por um complexo proteico chamado
miRISC, que seleciona uma das duas fitas para atuar como regulador
(miRNA maduro). Apesar de tal mecanismo não ter sido completamente
elucidado, os cientistas compreendem que a fita escolhida deve ter
afinidade com a sequência-alvo a ser regulada, mesmo sabendo que o
miRNA tem uma característica promíscua quanto aos seus alvos.
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siRNA
Eles são um pouco maiores, com cerca de 22 a 23pb. Os siRNA podem
ser exógenos (oriundos do RNA viral de fita dupla) ou endógenos
(oriundos de retrotransposons), sendo formados a partir de um
pareamento perfeito de uma dsRNA sem a formação prévia de um
hairpin.
O dsRNA já está presente fora do núcleo celular e não sofre
processamento pela Drosha. No citoplasma, a Dicer cliva o dsRNA,
formando, com isso, os fragmentos de siRNA. O miRNA maduro e o
siRNA podem regular a produção proteica de duas formas:
Retrotransposons
Componentes genéticos com capacidade de autorreplicação,
convertendo RNA em DNA. Os retrotransposons estão presentes em
eucariotos, embora sua possível origem seja viral. Ao longo da evolução,
eles se estabeleceram no genoma eucarionte.

Ligar-se ao RNAm, reprimindo a tradução por bloqueio físico e não
deixando o ribossomo atuar.

Degradar o RNAm caso o pareamento de bases seja completo.
Na maior parte das vezes, eles impedem a tradução.
Mecanismo simplificado de ação e formação do miRNA e siRNA.
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Recentemente descobertos, o miRNA e o siRNA possuem um papel
muito importante no controle da expressão gênica em eucariotos.
Exemplo
Foram encontrados miRNA relacionados a diversos oncogenes, que são
genes responsáveis por ações que promovem a multiplicação celular. O
silenciamento dessas proteínas pode auxiliar na prevenção de tumores
ou de desordens oriundas da quebra da homeostase mediada por tais
oncogenes.
Os cientistas ainda estão trabalhando para entender melhor como eles
funcionam, embora suas aplicações médicas pareçam promissoras.
Exemplo
Imagine uma pessoa cujo metabolismo seja alterado para produzir
grandes quantidades de colesterol endógeno. Ela pode ter muitos
problemas de saúde causados pelo colesterol alto.
No futuro, será possível construir siRNAs específicos para inibir a
expressão da HMG-CoA redutase, principal enzima na síntese endógena
de colesterol, abrindo a possibilidade de uma nova terapia gênica.
Diversos estudos vêm sendo realizados no silenciamento de genes
relacionados a câncer – e um ajuste da regulação dos oncogenes pode
ajudar a prevenir o câncer e ser uma terapia bastante promissora.
Regulações gênicas pós-traducionais
Por fim, existem as regulações gênicas pós-traducionais. Um dos
exemplos é aquela mediada pela quebra da estabilidade proteica, em
que, por intermédio de um processo interno, a ubiquitinação (adição de
grupamentos ubiquitina a determinada proteína) marca uma proteína
para que ela seja levada até um complexo proteico chamado de
proteassoma e lá ser degradada.
Outra regulação pós-traducional relevante é a produção de uma proteína
já ligada a um repressor impedindo a sua atividade, como é o caso da
tripsina. Para que essa proteína venha a se tornar funcional, a célula
precisa produzir ou expressar alguma outra molécula capaz de remover
tal repressor para que a tripsina cumpra a sua função.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
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Alguns seres procariotos possuem um DNA muito mais extenso
que o DNA dos organismos eucariontes, mas o nível de
complexidade de um ser unicelular é bem menor. Como isso se
explica?
Parabéns! A alternativa C está correta.
O paradoxo do valor C diz que, mesmo com uma quantidade bem
inferior de pares de bases, o DNA dos eucariotos é muito mais
complexo graças ao processamento que o RNAm recebe após a
transcrição. Mecanismos como o splicing alternativo, geram
inúmeras variações para um mesmo trecho expresso.
Questão 2
A expressão gênica em eucariotos possui diferentes pontos de
regulação, visando a um ajuste fino em todos os processos devido
à alta complexidade. Um desses ajustes é a adição do cap 5’ e da
A
O DNA dos procariotos possui apenas 2% de regiões
codificantes, o que explica seu maior tamanho.
B
O DNA dos eucariotos é menor, pois, apesar de
serem organismos mais complexos, os RNAm são
policistrônicos, o que os torna bem menores.
C
O DNA dos eucariotos é menor, porque o RNAm
processado já passou por uma série de alterações
que causam uma enorme diversidade, expressando,
assim, diferentes proteínas.
D
O DNA dos procariotos é maior por se tratar de
organismos que acumulam o DNA de células
vizinhas, acumulando funções.
E
O DNA dos eucariotos é menor por eles serem
organismos mais complexos. Por consequência, o
RNAm também é menor por ser mais processado.
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cauda poli A. Em qual etapa da regulação esses dois exemplos se
encaixam?
Parabéns! A alternativa B está correta.
As adições do cap 5’ e da cauda poli A são modificações pós-
transcricionais, pois são realizadas após a transcrição completa no
RNAm e se mostram necessárias para o endereçamento dele para
fora do núcleo. A não adição dessas porções resulta na degradação
do RNAm.
3 - Epigenética
A Pós-traducional
B Pós-transcricional
C Transcricional
D Traducional
E Replicação
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Ao �nal deste módulo, você será capaz de identi�car o conceito e as características da
epigenética.
Conceitos iniciais
A genética é o estudo das funções e estruturas dos genes, das
características hereditárias e da variação dos seres vivos. Todas essas
informações ficam armazenadas nas moléculas de DNA.
Já a epigenética estuda as características que vão além dos genes. Por
isso, ela possui o prefixo “epi”, um derivado do radical grego que indica a
posição de superior a algo.
Essa ciência estuda como o comportamento das regulações do DNA
influenciam a sua expressão a fim de que traços fenotípicos sejam
observados pela ação de fatores externos ou ambientais, afetando a
expressão gênica de forma reversível. A compreensão da epigenética
pode nos ajudar a estabelecer relações entre a forma como vivemos e o
surgimento de determinadas doenças.
Revendo nossos estudos, podemos formular uma
dúvida:como um neurônio sabe que deve ser um
neurônio, e não um osteoblasto, durante o
desenvolvimento embrionário?
A resposta está nos fatores de transcrição específicos de cada
linhagem celular que fazem com que essas células se especializem em
sua forma final, bem como nas marcas epigenéticas do DNA. Essas
marcas são características do material genético que permitem ou não
sua expressão, seja por metilação do DNA, modificações de histonas
(metilação ou acetilação) ou presença de mi e siRNA, que degradam o
RNAm.
A epigenética está acima dos genes: ela estuda as alterações na
expressão gênica que não alteram a estrutura primária da sequência de
nucleotídeos. Além disso, explora as modificações no DNA decorrentes
da interação do indivíduo com o ambiente.
Ambiente
O ambiente pode ser explicado pela forma como um indivíduo vive, do
que ele se alimenta, quais são seus hábitos e suas condições de
moradia, entre outros exemplos.
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Conceitos iniciais da epigenética
Confira agora alguns aspectos sobre este assunto.
Epigenética, um exemplo prático
Vejamos como a epigenética funciona!
Exemplo
Um indivíduo fumante consome grandes quantidades de nicotina. O
mecanismo de ação dela sobre o DNA ainda não foi totalmente
elucidado, mas acredita-se que, por causar grande estresse oxidativo no
corpo, haja maior produção de resíduos de metila e, por consequência,
maior metilação do DNA. A fumaça do cigarro também contém agentes
oxidantes capazes de causar danos a macromoléculas celulares,
ativando leucócitos e plaquetas, o que contribui ainda mais para o
estresse oxidativo. Por isso, o hábito de fumar e ficar exposto a nicotina,
por si só, é capaz de modificar o padrão de metilação em determinados
genes, o que, em longo prazo, pode auxiliar no desenvolvimento de
algumas doenças.
Genes que, em condições normais, não estariam sendo expressos
passam a sê-lo, enquanto a homeostase celular é quebrada. Desse
modo, genes que deveriam ser expressos podem ficar reprimidos – e as
consequências dessas modificações são imprevisíveis.
Comentário
É difícil especificar todas as mudanças em nossos corpos causadas por
determinada substância. Contamos, afinal, com milhares de células
diferentes a expressar proteínas diferentes. No entanto, a comunidade
científica trabalha incansavelmente para estudar as várias alterações

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genéticas causadas por alimentos, comportamento, drogas e qualquer
outro agente.
Ainda usando a nicotina como exemplo, sabemos que o cigarro é
conhecido por ser prejudicial à saúde. Estudos têm demonstrado que
seu uso pode reduzir em cerca de 14 anos a expectativa de vida de
fumantes adultos.
Considerando apenas os Estados Unidos, os cigarros estão de alguma
forma associados a 400.000 mortes por ano. As consequências do
tabagismo incluem câncer, doenças cardiovasculares e respiratórias.
Muitas mulheres grávidas que continuam a fumar durante a gravidez
são a causa evitável de morte infantil mais relevante. O cigarro fumado
pela mãe pode retardar o desenvolvimento neurológico e
cardiopulmonar do embrião.
Essas crianças também apresentaram maior frequência de doenças
respiratórias, como a asma. No entanto, pesquisas recentes mostraram
que as mães que fumam não correm apenas o risco de desenvolver as
doenças desencadeadas pela nicotina em seus próprios filhos, mas
também em seus netos, mesmo que suas filhas não fumem. Além disso,
alguns mecanismos epigenéticos foram identificados em filhos e netos
de fumantes.
Hereditariedade genética
Os conceitos sobre hereditariedade genética evoluíram com o passar
dos anos. Não apenas os genes são responsáveis por transmitir as
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informações dos pais para os filhos. Os padrões epigenéticos também
são fundamentais, podendo ser passados por meio de gerações.
Marcações no DNA e nas histonas (acetilações e metilações) modificam
o padrão de expressão genética principalmente no período de
desenvolvimento embrionário, causando uma reprogramação gênica. No
caso do cigarro, as alterações epigenéticas podem ser causadas de
uma forma direta no embrião por conta de substâncias tóxicas que
atravessem a placenta, embora também possam vir por herança de
padrões epigenéticos.
Atenção!
A fase gestacional e os primeiros meses de vida de um indivíduo são
períodos importantes para a formação de padrões epigenéticos.
Durante a formação do zigoto, o gameta masculino e o feminino
(contendo 23 cromossomos cada) são combinados. Eles carregam as
informações genéticas do pai e da mãe. É formado então um zigoto, que
se desenvolve para um embrião. Observe a combinação:
Reprogramação das características epigenéticas.
Durante a fase adulta, na formação dos gametas, ocorre uma limpeza
do padrão epigenético seguida de uma reprogramação para a formação
de um novo padrão que será armazenado no gameta. Esse padrão pode
ter características oriundas das células-mãe, herdando características
durante o processo.
As modificações epigenéticas ocorrem não apenas pela exposição
recorrente a determinadas substâncias químicas, mas também devido a
fatores ambientais e comportamentais.
Saiba mais
Utilizando irmãos gêmeos univitelinos, um estudo com camundongos
realizado por Waterland e Jirtle em 2010 mostrou que eles continham o
mesmo material genético. Foi feito um experimento separando os dois
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irmãos: um deles recebia lambidas e era limpo pela mãe, enquanto o
outro ficava isolado, sem contato com ela. Houve diferenças bastante
significativas quando ambos se tornaram adultos. Foi observada uma
metilação do gene ASIP no camundongo sem afeto: ele desenvolvia
uma pelugem com uma cor diferente, mais amarelada, tinha mais
propensão a desenvolver obesidade e era mais suscetíveis a doenças
genéricas.
A hereditariedade dessas marcações pode ter relação com
características evolutivas, pois é possível extrapolar que, em uma
família bem estruturada e em uma comunidade saudável, os filhos irão
nascer recebendo afeto e terão mais chances de sobrevivência devido à
forma com que seu DNA é expresso. Já indivíduos em ambientes
conturbados, sob estresse constante, tenderão a desenvolver doenças,
piorando sua qualidade de vida.
Todas essas questões intrigam a comunidade científica. Por conta
disso, foram realizados estudos em humanos a partir de uma das
maiores catástrofes já ocorridas na nossa história. O holocausto vivido
na Segunda Guerra Mundial (1939-1945) deixou marcas visíveis e
invisíveis naqueles que sofreram o terror nazista, bem como em seus
filhos e netos.
As marcas invisíveis aparecem nos cromossomos e representam uma
espécie de memória biológica do nosso organismo. Os sobreviventes do
holocausto frequentemente experimentam pesadelos, ansiedade,
depressão, dificuldade de ressocialização e outros distúrbios
psicológicos.
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Acredita-se que esses traumas sejam internalizados e transmitidos
durante a fase de reprogramação genética da formação dos gametas
devido à continuidade dos padrões epigenéticos, já que os
descendentes de guerra tendem a ser mais suscetíveis ao estresse e
aos transtornos mentais. Esse evento é conhecido como transmissão
transgeracional de trauma (TTT). O TTT também é descrito na literatura
que traz relatos de pessoas abusadas, refugiados, vítimas de tortura etc.
A compreensão do TTT trouxe avanços para a vida de muitas criançase
adultos que vivenciaram eventos traumáticos, possibilitando o
diagnóstico precoce e o tratamento de sequelas pós-traumáticas como
uma forma de medicina epigenética.
Atenção!
Os mecanismos epigenéticos são maleáveis e podem ser alterados ao
longo da vida, dependendo de fatores químicos e socioambientais que
oferecem perspectivas terapêuticas promissoras.
Várias outras associações epigenéticas foram testadas. Compreender o
ajuste fino desses mecanismos pode revolucionar a maneira como
vemos a medicina e a genética. É possível observar alguns exemplos de
tais associações. Destacaremos três deles:
Pessoas que sofrem de fome no início da vida têm menor risco de
desenvolver câncer colorretal.
Crianças que sofreram traumas frequentemente desenvolvem
depressão quando adultos devido a hipermetilação do gene
NR3C1 (responsável pela expressão de receptores ligados ao
estresse).
Associações de metilação de DNA, que formam ilhas CpG em
determinadas regiões, são associadas à maior prevalência de
diabetes tipo 2 e de obesidade na população árabe.
A modificação desses padrões ou a terapia genética, seja com o uso de
miRNA e siRNA ou a edição genética pela técnica de CRISPR/Cas9,
parecem muito promissoras, mas ainda estão em fase de estudos
preliminares. E ainda temos muitos mistérios a desvendar.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
A epigenética estuda como as alterações causadas no padrão de
expressão gênica modificam a vida de um organismo. Dentro desse
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contexto, quais alterações são consideradas epigenéticas?
Parabéns! A alternativa C está correta.
A metilação das citocinas presentes no DNA pode silenciar alguns
trechos, formando ilhas CpGs em que o DNA não é expresso. A
metilação e a acetilação das histonas permite um menor ou maior
acesso da maquinaria transcricional devido à compactação ou ao
relaxamento da fita de DNA, respectivamente. Já a interferência de
miRNAs, que são capazes de degradar o RNAm, é capaz de impedir
a tradução. Esses três mecanismos são considerados regulações
epigenéticas, já que são reversíveis e não alteram as propriedades
do DNA. Apesar de poder influenciar na expressão, o estresse não é
considerado uma alteração, e as mutações modificarão o DNA de
forma irreversível se forem perpetuadas.
Questão 2
Alguns padrões epigenéticos podem ser herdados, perpetuando
para os filhos características oriundas de um ambiente ou de
condições que os pais viveram. Os traumas da Segunda Guerra, por
exemplo, levaram para uma nova geração algumas doenças devido
à mudança de um padrão de expressão gênica. Qual das
A Metilação do DNA, estresse e mutação.
B
Ubiquitinação de proteínas, metilação e acetilação
de histonas.
C
Metilação do DNA, metilação e acetilação de
histonas e interferência de miRNAs.
D
Interferência de miRNAs, mutação e metilação do
DNA.
E
Metilação do DNA, metilação e acetilação de
histonas e ubiquitinação.
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afirmativas a seguir explica da melhor forma o motivo da
hereditariedade de padrões epigenéticos?
Parabéns! A alternativa A está correta.
O apagamento dos padrões epigenéticos serve para limpar
interferências externas do DNA visando à formação de um gameta
com material genético o mais fiel possível, porém algumas dessas
características resistem e são perpetuadas. As influências oriundas
A
O apagamento dos padrões epigenéticos ocorre
logo antes da formação dos gametas para que os
gametas sejam isentos de alterações prejudiciais;
entretanto, algumas dessas marcações se
perpetuam na reprogramação e são passadas
adiante.
B
O apagamento do material genético ocorre logo
antes da formação do gameta para que seja
formado um novo DNA, que vai se desenvolver em
um embrião saudável.
C
O apagamento dos padrões epigenéticos ocorre
durante a formação do gameta. A união dos
gametas masculino e feminino gera uma
reprogramação capaz de formar um novo padrão
epigenético, que pode ser modificado por
características externas durante a gravidez.
D
A reprogramação para a formação do gameta
ocorre de forma que todas as características
genéticas dos pais sejam passadas para os filhos
durante a união dos gametas.
E
O apagamento dos padrões epigenéticos ocorre
logo antes da formação do zigoto para que o zigoto
seja isento de alterações prejudiciais, mas algumas
dessas marcações se perpetuam na reprogramação
e são passadas adiante.
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das substâncias químicas e do ambiente durante a gravidez e os
primeiros meses não têm correlação com fatores hereditários, e
sim com a formação dos primeiros padrões epigenéticos do novo
indivíduo que está sendo formado.
Considerações �nais
Aprendemos neste conteúdo alguns dos principais mecanismos de
regulação da expressão gênica do material genético nos organismos
eucariontes e procariontes. Vimos que existem estratégias em comum
que sempre visam à longevidade celular e, a depender do organismo,
pontos de regulação mais ou menos complexos.
Por fim, concatenamos todos os conceitos aprendidos sobre os
eucariotos para termos uma noção sobre o que é a epigenética. Ela,
afinal, é uma ciência recente que estuda o comportamento de todos os
componentes que influenciam o genoma e, por consequência, a
expressão gênica. Além disso, mostramos que certos padrões podem
ser hereditários, perpetuando uma adaptação de forma positiva ou
negativa a determinada condição.
Podcast
Para encerrar, ouça sobre o papel das regiões promotoras na expressão
gênica.

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Explore +
Pesquise no YouTube o vídeo Epigenética – a regulação da vida e veja
como Samuel Cunha aborda o conceito de epigenética.
Referências
AL MUFTAH, W. A. et al. Epigenetic associations of type 2 diabetes and
BMI in an arab population. Clinical epigenetics. v. 8. n. 1. 2016.
ALBERTS, B. Molecular biology of the cell. Garland Publishing, 2018.
AMBROS, V. The functions of animal microRNAs. Nature. v. 431. n.
7006. 2004. p. 350-355.
BAROUX, C.; RAISSIG, M. T.; GROSSNIKLAUS, U. Epigenetic regulation
and reprogramming during gamete formation in plants. Current opinion
in genetics & development. v. 21. n. 2. 2011. p. 124-133.
BERNAL, A. J.; JIRTLE, R. L. Epigenomic disruption: the effects of early
developmental exposures. Birth defects research part A: clinical and
molecular teratology. v. 88. n. 10. 2010. p. 938-944.
BORGES-OSÓRIO, M. R.; ROBINSON, W. M. Genética humana. 3. ed. São
Paulo: Artmed Editora, 2013.
COSTA, E. de B. O.; PACHECO, C. Epigenética: regulação da expressão
gênica em nível transcricional e suas implicações. Semina: Ciências
Biológicas e da Saúde. v. 34. n. 2. 2013. p. 125-136.
DI, C. et al. Function, clinical application, and strategies of pre-mRNA
splicing in cancer. Cell death & differentiation. v. 26. n. 7. 2019. p. 1181-
1194.
GANJU, A. et al. miRNA nanotherapeutics for cancer. Drug discovery
today. v. 22. n. 2. 2017. p. 424-432.
GOULART, E. et al. 3D bioprinting of live spheroids derived from human
induced pluripotent stem cells sustain liver function and viability in
16/04/2024, 13:09 Controle da expressão gênica
https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/04621/index.html?brand=estacio# 46/46
vitro. Biofabrication. v. 12. n. 1. 2019.
GRINDLEY, N. DF; REED, R. R. Transpositional recombination in
prokaryotes. Annual review of biochemistry.v. 54. n. 1. 1985. p. 863-896.
HARTL, D.; RUVOLO, M. Genetics. Jones & Bartlett Publishers, 2012.
HICKMAN, A. B.; DYDA, F. Mechanisms of DNA transposition. Mobile
DNA III. 2015. p. 529-553.
MELAS, P. A. et al. Genetic and epigenetic associations of MAOA and
NR3C1 with depression and childhood adversities. International journal
of neuropsychopharmacology. v. 16. n. 7. 2013. p. 1513-1528.
MERINO, E.; JENSEN, R. A.; YANOFSKY, C. Evolution of bacterial TRP
operons and their regulation. Current opinion in microbiology. v. 11. n. 2.
2008. p. 78-86.
PARFREY, L. W.; LAHR, D. J. G; KATZ, L. A. The dynamic nature of
eukaryotic genomes. Molecular biology and evolution. v. 25. n. 4. 2008.
p. 787-794.
ZARET, K. S. Genetic programming of liver and pancreas progenitors:
lessons for stem-cell differentiation. Nature reviews genetics. v. 9. n. 5.
2008. p. 329-340.
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