N_Imunologia Do Basico ao Aplicado - Wilma C N Forte-44

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281capítulo 24 DEFESA IMUNOLÓGICA CONTRA AGENTES INFECCIOSOS 
A contínua persistência do patógeno intracelular, que pode 
ter caráter genético do hospedeiro, leva à hipersensibilidade 
celular, benéfica no sentido de defesa contra tais patógenos. 
Assim, a exacerbação da resposta por T citotóxico e Th1, ou 
seja, a hipersensibilidade tipo IV ou celular, permite melhor 
defesa contra Mycobacterium leprae. Na forma tuberculoide, 
há presença de hipersensibilidade celular (CD8+ e CD4+), 
com formação de granulomas que retêm os patógenos. A fal-
ta da hipersensibilidade IV leva à disseminação do patógeno, 
como acontece na hanseníase virshowiana. A hipersensibili-
dade celular decresce sequencialmente nas formas: tubercu-
loide, borderline tuberculoide, borderline borderline, borderli-
ne virshowiana, até estar totalmente ausente na virshowiana, 
na qual é substituída por Th2, sem poder de defesa para tais 
patógenos. Na fase de cancro da lues, também predominam 
CD8+, com diminuição progressiva nas fases latente, secun-
dária e terciária. Fato semelhante ocorre em muitas infecções 
por intracelulares: a defesa é favorável quando a resposta é por 
T citotóxicos e Th1 (Figura 24.18).
Figura 24.18. No caso de persistência do patógeno intracelular, há necessidade de 
defesa por hipersensibilidade tipo IV. 
DEFESA CONTRA MICRORGANISMOS INTRACELULARES
Persistência do microrganismo intracelular
Presença de hipersensibilidade celular (T citotóxico e Th1)
Detenção do patógeno (hanseníase tuberculoide)
Ausência de hipersensibilidade celular (Th2)
Disseminação do patógeno (hanseníase virshowiana)
A eliminação de microrganismos intracelulares necessita, 
ainda, da síntese de IFN-γ por Th1 e por células NK. A IL-12 
(sintetizada principalmente por Mø) ativa células NK, que, da 
mesma forma que Th1, sintetizam IFN-γ. Este, sendo potente 
imunomodulador, aumenta em especial a fagocitose por Mø, 
culminando na erradicação de patógenos intracelulares rema-
nescentes nesses fagócitos. Distúrbios no eixo IL-12/IFN-γ re-
sultam em infecções por micobactérias (Figura 24.19). 
Assim, Mø, linfócitos T citotóxicos, Th1 e células NK são 
importantes na defesa contra microrganismos intracelulares, 
tendo, ainda, a participação do sistema complemento. 
Várias células do ser humano apresentam moléculas de 
superfície que funcionam como receptores para vírus. Assim, 
células CD4+ apresentam receptores utilizados por HIV que 
permitem a entrada do vírus. O CR2, receptor para comple-
mento em leucócitos, é também utilizado por Epstein-Barr 
virus para infectar leucócitos. Os Rhinovirus têm a capacida-
de de união à ICAM-1 da superfície de várias células, princi-
palmente endoteliais. Receptores em neurônios são utilizados 
como porta de entrada pelo vírus da poliomielite. Os vírus da 
gastroenterite utilizam vários receptores de enterócitos para 
atingir essas células. Tais receptores, na verdade, facilitam a 
infecção por tais vírus (Figura 24.20).
Figura 24.19. O IFN-γ é necessário para a ativação da fagocitose por macrófagos com 
erradicação final do patógeno intracelular. 
DEFESA CONTRA MICRORGANISMOS INTRACELULARES
Destruição dos microrganismos intracelulares remanescentes
IL-12
IFN-γ
Erradicação dos microrganismos 
intracelulares remanescentes
em monócitos/macrófagos 
Monócitos
Macrófagos NK
IFN-γ
Th1
DEFESA CONTRA PROTOZOÁRIOS
Vários protozoários determinam doenças, como Trypano-
soma cruzi (doença de Chagas), Plasmodium falciparum (ma-
lária), Toxoplasma gondii (toxoplasmose) e Leishmania dono-
vani (leishmaniose).
A maioria dos protozoários encontra-se de forma intrace-
lular, necessitando da fagocitose por macrófagos e da presença 
de IFN-γ. 
Os PAMPs de protozoários unem-se a receptores Toll-like 
de fagócitos, iniciando a ativação dessas células. Macrófagos 
fagocitam protozoários e sintetizam citocinas (IL-1, TNF, IL-12). 
São ativados linfócitos Th1 (por IL-1, TNF) e células NK (por 
IL-12), as quais produzem IFN-γ. O imunomodulador IFN-γ 
leva ao estímulo da fagocitose por macrófagos, que passam en-
tão a erradicar o protozoário. Os linfócitos T citotóxicos tam-
bém contribuem na defesa. 
Figura 24.20. Diferentes vírus utilizam receptores da própria célula humana para a 
penetração na célula. 
RECEPTORES CELULARES UTILIZADOS POR VÍRUS
• HIV Receptor CD4 em células CD4+
• Epstein-Barr virus CR2 em leucócitos 
• Rhinovirus ICAM em várias células, principalmente endoteliais
• Vírus da poliomielite Receptor em neurônios 
• Vírus da gastroenterite Vários receptores em enterócitos
282 IMUNOLOGIA DO BÁSICO AO APLICADO
A resposta humoral é mais evidente na fase extracelular 
de protozoários, por meio de anticorpos neutralizantes ou por 
ADCC, impedindo a entrada do protozoário na célula (Figura 
24.21). 
A diminuição da ativação de Th1 acarreta a persistência do 
protozoário em macrófagos, como na leishmaniose dissemi-
nada. Por outro lado, o excesso de produção de TNF e IFN-γ 
leva à lesão tecidual, como na malária cerebral, na cardiopatia 
chagásica. A reação de hipersensibilidade por imunocomplexo 
(excesso de antígenos em relação aos anticorpos) pode ocorrer 
quando merozoítos do Plasmodium são liberados de eritróci-
tos (Figura 24.21). 
primeira exposição, pode haver malária cerebral e choque, 
determinados por resposta exacerbada de Th1, em consequ-
ência de provável reatividade cruzada a epítopos semelhan-
tes existentes em outros patógenos. 
Frente a protozoários, pode ainda haver reação de hiper-
sensibilidade por imunocomplexo. Na malária, os linfócitos 
T citotóxicos são ativados por epítopos de esporozoítos do 
Plasmodium falciparum, associados ao HLA I do hepatóci-
to infectado, resultando em lise do hepatócito. Quando há 
liberação de merozoítos do hepatócito, estes infectam eri-
trócitos, determinando anemia. Durante os paroxismos da 
malária, os merozoítos são liberados de eritrócitos e, por 
excesso de antígenos em relação aos anticorpos, formam-se 
imunocomplexos que se depositam, ocasionando nefrites, 
vasculites, além do aumento da síntese de TNF associado à 
febre e mal-estar.
Pode haver evasão de protozoários ao sistema imunológico 
por diversos mecanismos: exclusão anatômica como Plasmo-
dium falciparum dentro de eritrócitos, Leishmania donovani e 
Tripanosoma cruzi no citoplasma de macrófagos em vez dos 
vacúolos fagocíticos; apresentarem diferentes epítopos nos di-
ferentes estágios do ciclo de vida; alterações da resposta imu-
nológica como Leishmania diminuindo a expressão de HLA, 
com consequente diminuição da apresentação a Th1 e da sín-
tese de IFN-γ.
DEFESA CONTRA HELMINTOS
Helmintos com frequência causam infecções no ser hu-
mano como Ascaris lumbricoides (ascaridíase), Necator ame-
ricanus (ancilostomose), Trichuris trichiura (tricuríase), Schis-
tosoma mansoni (esquistossomose) e Wuchereria bancrofti 
(filariose linfática).
A defesa contra helmintos é dada por Th2, por meio de IgE 
e de eosinófilos. Linfócitos Th2 ativados e específicos sinteti-
zam IL-4, IL-5 e IL-13. As IL-4 e IL-13 promovem a mudança 
de classe para IgE, enquanto a IL-5 ativa e atrai eosinófilos. 
A IgE específica une-se ao helminto por meio da porção Fab 
e ao eosinófilo por Fc. Os eosinófilos apresentam fagocitose 
por meio de exocitose de seus grânulos citoplasmáticos para o 
interior do helminto. As proteínas básica principal e catiônica 
eosinofílica exocitadas por eosinófilos são eficazes na lise de 
helmintos da luz intestinal. 
Contra alguns helmintos, é ainda necessária a defesa por 
Th2, por meio de IgE e de mastócitos. A IgE une-se ao helmin-
to (Fab) e ao mastócito (Fc). Os mastócitos ativados liberam 
mediadores que promovem hipermotilidade intestinal, au-
mento do muco intestinal, descamação do epitélio e, às vezes, 
broncoespasmo. O resultado é a expulsão dos helmintos da luz 
intestinal (Figura 24.22). 
Figura 24.21. A defesa contra protozoários (intracelulares) é realizada por macrófa-
gos, Th1, células NK e, de forma especial, por IFN-γ. No estágiode extracelular, anticor-
pos impedem a penetração na célula. 
Assim, na leishmaniose cutânea há predomínio da respos-
ta Th1, havendo pouco número de parasitas ou até desapare-
cimento; na leishmaniose cutânea difusa e, principalmente, 
na disseminada, há pouca ativação de Th1 e pouca síntese de 
IFN-γ, resultando na proliferação e sobrevida de grande nú-
mero de parasitas.
A criança, em uma primeira exposição ao Plasmodium 
falciparum, desenvolve uma síntese moderada de IFN-γ e 
TNF, que levam à destruição do protozoário. Em casos de 
baixa produção de IFN-γ e TNF, há multiplicação do P. fal-
ciparum, podendo culminar com o óbito por malária. Em 
uma segunda exposição, por meio de T memória, pode ha-
ver uma resposta exacerbada de Th1, e a excessiva de sín-
tese de IFN-γ e TNF leva a lesões teciduais, com compro-
metimento cerebral e choque. A resposta do adulto no caso 
de malária pode ser semelhante à da criança ou, já numa 
DEFESA CONTRA PROTOZOÁRIOS
Protozoários intracelulares:
• Macrófagos fagocitose e citocinas (IL-1, TNF, IL-12)
• Th1 e NK IFN-γ fagocitose por macrófagos erradicação
• T citotóxicos
Protozoários quando extracelulares:
• Neutralização por anticorpos 
• ADCC
• Anticorpos impedem a entrada do protozoário na célula
↓Th1↓IFN-γ persistência do protozoário em macrófagos:
 Leishmaniose disseminada
Excesso de TNF e IFN-γ lesão tecidual intensa:
 Malária cerebral, cardiopatia chagásica 
Hipersensibilidade por imunocomplexos (excesso de antígeno):
 Paroxismos da malária
283capítulo 24 DEFESA IMUNOLÓGICA CONTRA AGENTES INFECCIOSOS 
Condições que desencadeiem menor síntese de IL-4, IL-5 
e IL-13, menor produção de IgE, menor ativação de eosinó-
filos e de mastócitos aumentam o risco de estrongiloidíase 
disseminada. Os ovos de Schistosoma mansoni, quando no fí-
gado, acarretam hipersensibilidade celular, com células CD4+ 
e CD8+; a consequente fibrose leva à hipertensão portal e à 
cirrose (Figura 24.22). 
INTERAÇÃO PATÓGENO-HOSPEDEIRO 
Quando o sistema imunológico não elimina os patógenos, 
ou o faz lentamente, estes prevalecem e o indivíduo apresen-
ta sinais e sintomas da doença. Existem diferentes fenômenos 
pelos quais os microrganismos tentam evadir-se da defesa do 
hospedeiro, destacando-se entre eles a mudança de epítopos 
antigênicos, após o que as células imunológicas não mais re-
conhecem o patógeno, sendo necessário iniciar novamente 
toda a resposta imunológica. É o caso de alterações do pili 
de bactérias enteropatogênicas, como a Escherichia coli, e de 
modificações do lipopolissacarídeo da parede de Haemophilus 
influenzae, determinadas pela própria bactéria. O ácido siá-
lico, contido em certas cápsulas de bactérias Gram-negativas 
e positivas, atua como inibidor da via alternativa do sistema 
complemento. 
Entretanto, diante dos diversos mecanismos de defesa 
contra patógenos, estando o sistema imunológico íntegro e em 
perfeita funcionalidade, o organismo é capaz de um combate 
eficiente, impedindo que o agente agressor estabeleça um foco 
infeccioso e possibilitando que o indivíduo seja saudável (Fi-
gura 24.23).
Figura 24.22. A defesa contra helmintos é determinada por IgE unida a eosinófilos 
(Th2), podendo haver participação de mastócitos unidos à IgE (Th2), com liberação de 
mediadores.
DEFESA CONTRA HELMINTOS 
Helmintos: 
• Th2: IL-4, IL-13 IgE 
 IL-5 Eosinófilos
IgE une-se ao helminto (Fab) e ao eosinófilo (Fc) 
Exocitose dos grânulos do eosinófilo
Destruição do helminto
Alguns helmintos: 
• Mastócitos IgE une-se ao helminto (Fab) e ao mastócito (Fc)
 
Liberação de mediadores
Hipermotilidade, aumento do muco, broncoespasmo 
Expulsão do helminto
↓Th2, IgE, eosinófilos e mastócitos menor destruição do helminto:
Estrongiloidíase disseminada 
Hipersensibilidade celular granulomas da esquistossomose
Figura 24.23. Agentes infecciosos não estabelecem foco infeccioso quando o hospe-
deiro apresenta sistema imunológico íntegro e funcionante.
“SISTEMA IMUNOLÓGICO”
Hospedeiro
A doença não ocorre quando o sistema imunológico 
supera o patógeno, impedindo o estabelecimento de um 
foco infeccioso
Patógeno
EXEMPLO CLÍNICO
Caso 1: Paciente do gênero feminino, de 21 anos, referia febre há quatro dias e dor de garganta, sem coriza ou tosse. 
Referia anorexia e mal-estar nos dois primeiros dias. Nega contato com gripe. Ao exame físico: bom estado geral, 
adenomegalia generalizada (gânglios com cerca de 1 a 2 cm) e hepatoesplenomegalia (fígado a 1 cm e baço a 2 cm dos 
rebordos costais direito e esquerdo). Sem outros achados. Hemograma com linfócitos atípicos. Solicitados sorologias 
para mononucleose e citomegalovírus, e retorno após resultados, com possível solicitação de outros exames.
Evolução: Retornou com desaparecimento total do quadro, três dias depois da primeira consulta. Ao exame, 
sem hepatoesplenomegalia; adenomegalia presente. Sorologia negativa para Epstein-Barr virus e positiva para 
citomegalovírus, com aumentos de IgM e de IgG específicas.
Discussão: A boa evolução da paciente indica boa resposta imunológica. Citomegalovírus, como os demais 
microrganismos intracelulares, dependem da resposta inata, em especial de macrófagos, e da resposta adaptativa celular 
mediada por T citotóxicos e Th1. A IgM específica indica presença de infecção atual. A IgG também está aumentada nas 
fases agudas, mas pode manter-se alta após o quadro infeccioso, sendo considerada uma imunoglobulina de memória.
Inicialmente, os monócitos/macrófagos (Mø ou fagócitos profissionais) fagocitam células infectadas por microrganismos 
intracelulares. Mø ativados sintetizam citocinas pró-inflamatórias: IL-1, TNF, IFN-a, IL-12, IL-15 e IL-18, já na resposta inata.
O sistema complemento é ativado diante de células infectadas, promovendo lise por meio dos componentes C5b6789 
(MAC). O complemento tem maior importância na defesa contra vírus quando a resposta adaptativa não está totalmente 
desenvolvida, como em crianças.
Células NK são ativadas quando as células-alvo perdem HLA de superfície, como ocorre com células infectadas por 
vírus e em células neoplásicas. 
As citocinas sintetizadas por Mø têm importância na defesa. A célula infectada por vírus produz IFN-a, o qual induz 
a síntese de proteína antiviral em outra célula também infectada por vírus. Essa proteína atua no RNA mensageiro do 
vírus dessa segunda célula, impedindo sua replicação. 
IL-1, TNF (por Mø) e IL-6 (por Th1) são pirógenos endógenos e, por meio de proteoglicanos, atuam no hipotálamo. A 
febre é um mecanismo de defesa, pois permite ao organismo maior metabolismo. Essas citocinas promovem mal-estar 
e anorexia, apresentados pela paciente no início do quadro. Outras manifestações dessas citocinas são emagrecimento 
(ativação de adipócitos), tendência a fraturas (ativação de osteoclastos) e aumento da glicemia (por IL-1 e IL-6). As 
citocinas IL-1 e TNF ativam células da resposta inflamatória, como linfócitos Th1 e T citotóxicos. As IL-12, IL-15 e IL-
18 ativam NK, sendo a IL-12 o principal fator de crescimento de NK. 
À medida que Mø não conseguem eliminar patógenos, passam a expressá-los em sua superfície, associados a HLA I e II, 
tornando-se células apresentadoras de antígenos (APCs), em especial, células dendríticas, que são APCs profissionais, 
ativando T citotóxicos e Th1, respectivamente. Na ativação, há um primeiro sinal dado por moléculas de adesão: TCR/
CD3/CD8, LFA-1, LFA-2 (CD2) e CD28 de T citotóxicos, as quais se unem respectivamente a epítopos associado a HLA I, 
ICAM-1, LFA-3 e B7 da célula apresentadora. O resultado da união é a fosforilação de grupos ITAMs (motivos de 
ativação de tirosinas de imunorreceptor) existentes no complexo TCR, com formação de fosfotirosinas. Estas permitem 
a ativação enzimática e o aumento do cálcio intracelular de linfócitos. É ainda necessário um segundo sinal para a 
ativação, dado por citocinas: IL-2 e IFN-γ. 
Linfócitos B podem ser ativados diretamente por antígenos, sintetizando IgM, que é a primeira imunoglobulina 
sintetizada.Os Th ativados cooperam com B para a síntese de outras classes de imunoglobulinas (IgG, IgA ou IgE). Os 
anticorpos aparentemente não têm tanta função contra vírus, mas a literatura sugere maior envolvimento dessa defesa, 
possivelmente diminuindo a entrada do vírus nas células. 
Th1 e NK ativados produzem IFN-γ, o qual aumenta a atividade de todas as células inflamatórias, em especial a 
fagocitose por Mø, culminando com a erradicação dos patógenos intracelulares remanescentes nesses fagócitos. É o 
que deve ter acontecido com a paciente do presente caso. 
QUESTÕES
1a – Que células defendem contra bactérias piogênicas?
2a – Qual a principal defesa contra Neisseria meningitidis?
3a – Contra quais patógenos a IgM é eficaz?
4a – Quais as principais defesas contra microrganismos intracelulares?
5a – A hipersensibilidade celular pode atuar como defesa? Quando?
ANEXO
RESPOSTAS
Capítulo 1
1a – As vacinas atenuadas contêm microrganismos vivos, 
sendo contraindicadas em portadores de determinadas 
Imunodeficiências Primárias: ausência total de anticor-
pos, deficiências de linfócitos T e Doença Granulomatosa 
Crônica. Tais portadores podem desenvolver infecções 
por agentes vacinais, até disseminação do microrganismo 
atenuado. Por tal razão é necessária uma triagem inicial 
de Imunodeficiências Primárias, procurando-se saber no 
mínimo se a criança a ser vacinada ou se seus familiares 
apresentam infecções de repetição.
2a – Durante a imunização ocorre uma resposta ativa, pois 
são administradas substâncias que promovem a resposta 
imunológica. Na grande maioria dos casos, é na vacina-
ção que ocorre o primeiro contato do organismo com o 
patógeno, havendo uma resposta primária. Em contatos 
posteriores, com patógenos in natura, haverá uma res-
posta secundária, mais rápida e mais intensa, auxiliando 
o hospedeiro a uma melhor defesa. 
3a – A resposta imunológica adaptativa ou adquirida ou 
específica apresenta memória, por meio de linfócitos T e 
B de memória. Em uma resposta secundária, há rápida 
proliferação e ativação desses linfócitos de memória. 
4a – Diante de uma substância estranha, inicialmente 
ocorre a resposta inata, dada por barreira físico-química, 
fagócitos (neutrófilos, monócitos/macrófagos, eosinófi-
los), sistema complemento e células natural killer (NK). 
Sequencialmente, é acionada a resposta adaptativa humo-
ral (linfócitos B) e celular (linfócitos T). A intensidade e o 
predomínio dessas respostas dependem do tipo de pató-
geno e da tendência do hospedeiro.
5a – Imunopatologia é o estudo das alterações da imu-
nidade, portanto abrange alergias, doenças autoimunes 
e imunodeficiências, sendo redundância falar alergia e 
imunopatologia.
Capítulo 2
1a – Antibióticos administrados por via oral destroem a 
flora bacteriana normal do intestino, a qual é importante 
na competição com bactérias patogênicas por nutrientes 
e por ligantes do muco intestinal. Assim, torna-se útil a 
reposição da flora normal do intestino. 
2a – A proteína C reativa (PCR) é sintetizada por hepa-
tócitos durante processos infecciosos, podendo aumentar 
até mil vezes na circulação. Tem ação direta como opsoni-
na, facilitando a fagocitose, ou pode se unir a patógenos, 
permitindo que estes se unam aos componentes C3b e 
C5b do complemento, os quais também são opsoninas. 
Valores persistentes normais de PCR têm alto valor pre-
ditivo em relação à infecção, ou seja, afastam com grande 
probabilidade a presença de infecção. 
3a – As glândulas sudoríparas secretam ácidos lático, úri-
co e caproico, que são microbicidas. Impedir a secreção 
de glândulas sudoríparas, com o uso constante de deso-
dorantes antiperspirantes que impeçam totalmente a su-
dorese, pode ter como consequência a falta de eliminação 
	ANEXO