Patogênese do diabetes mellitus tipo 1

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Patogênese do diabetes mellitus tipo 1
INTRODUÇÃO
O diabetes mellitus tipo 1A resulta da destruição autoimune das células beta produtoras de
insulina nas ilhotas de Langerhans [ 1 ]. Este processo ocorre em indivíduos geneticamente
suscetíveis, é provavelmente desencadeado por um ou mais agentes ambientais e
geralmente progride ao longo de muitos meses ou anos durante os quais o indivíduo é
assintomático e euglicêmico. Assim, os marcadores genéticos para diabetes tipo 1A estão
presentes desde o nascimento, os marcadores imunológicos são detectáveis após o início do
processo autoimune e os marcadores metabólicos podem ser detectados com testes
sensíveis, uma vez que tenha ocorrido dano suficiente às células beta, mas antes do início da
hiperglicemia sintomática. 2 ]. Este longo período latente é um reflexo do grande número de
células beta funcionais que devem ser perdidas antes que ocorra hiperglicemia ( figura 1
). O diabetes mellitus tipo 1B refere-se à destruição não autoimune de ilhotas (diabetes tipo
1B). (Veja "Classificação de diabetes mellitus e síndromes diabéticas genéticas" .)
A patogênese do diabetes tipo 1A é bastante diferente daquela do diabetes mellitus tipo 2,
na qual tanto a diminuição da liberação de insulina (não de forma autoimune) quanto a
resistência à insulina desempenham um papel importante. Estudos de associação em todo o
genoma indicam que os loci genéticos do diabetes tipo 1 e tipo 2 não se sobrepõem, embora
a inflamação (por exemplo, mediada pela interleucina-1) possa desempenhar um papel na
perda de células beta das ilhotas em ambos os tipos [ 3 ]. (Veja "Patogênese do diabetes
mellitus tipo 2" .)
A patogênese do diabetes mellitus tipo 1 será revisada aqui. O diagnóstico e o tratamento do
diabetes tipo 1 são discutidos separadamente. (Ver "Epidemiologia, apresentação e
diagnóstico do diabetes mellitus tipo 1 em crianças e adolescentes" e "Diabetes mellitus tipo
®
�����: Irl B Hirsch, MD
������ �� �����: David M Nathan, MD
������ �������: Katya Rubinow, MD
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pares é concluído.
Revisão da literatura atualizada até:  março de 2024.
Última atualização deste tópico:  08 de junho de 2022.
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1: prevenção e terapia modificadora da doença" e "Visão geral do tratamento do diabetes
mellitus tipo 1 em crianças e adolescentes" e “Doenças autoimunes associadas em crianças e
adolescentes com diabetes mellitus tipo 1” .)
SUSCETIBILIDADE GENÉTICA
Foi relatado que polimorfismos de múltiplos genes influenciam o risco de diabetes tipo 1A
(incluindo HLA-DQalfa, HLA-DQbeta, HLA-DR, pré-pró-insulina, gene PTPN22 , CTLA-4,
helicase induzida por interferon, receptor de IL2 (CD25), um gene semelhante à lectina
(KIAA0035), ERBB3e e gene indefinido em 12q) [ 4-10 ]. Uma meta-análise de dados de
estudos de associação genômica confirmou as associações acima e identificou quatro loci de
risco adicionais (BACH2, PRKCQ, CTSH, C1QTNF6) associados a um risco aumentado de
diabetes tipo 1 [ 11 ].
Além disso, foram identificados alguns loci que conferem risco compartilhado de doença
celíaca (RGS1, IL18RAP, CCR5, TAGAP, SH2B3, PTPN2) [ 12 ]. A maioria dos loci tem efeitos
pequenos e as variantes estudadas são comuns. A associação CCR5 é interessante porque
uma inserção-deleção de 32 pares de bases em um receptor de quimiocina, CCR5, resulta em
perda de função e, quando homozigoto, em uma diminuição duas vezes no risco de diabetes
tipo 1. (Veja 'genes MHC' abaixo e 'genes não-MHC' abaixo e 'Associação com outras doenças
autoimunes' abaixo.)
Os genes tanto no complexo principal de histocompatibilidade (MHC) como em outras partes
do genoma influenciam o risco, mas apenas os alelos do antígeno leucocitário humano (HLA)
têm um grande efeito, seguidos pelos polimorfismos do gene da insulina e PTPNN22.
Embora a associação de certos alelos HLA com diabetes tipo 1 seja forte, estima-se que este
locus genético seja responsável por menos de 50% das contribuições genéticas para a
suscetibilidade à doença. As associações de outros loci são de uma magnitude que não
contribuem para a previsão da doença, mas podem implicar vias importantes, como o CCR5.
Em particular, estima-se que 48 por cento da agregação familiar pode agora ser atribuída a
loci conhecidos, e o MHC contribui com 41 por cento [ 6 ]. Por exemplo, irmãos com alelos
HLA DR e DQ de maior risco (por exemplo, heterozigotos DR3/DR4), que herdam ambas as
regiões HLA idênticas por descendência a seu irmão diabético, podem ter um risco de
desenvolver autoimunidade anti-ilhotas tão alto quanto 80 por cento e um risco semelhante
de diabetes a longo prazo [ 13 ].
O risco vitalício de diabetes tipo 1 aumenta acentuadamente em parentes próximos de um
paciente com diabetes tipo 1, com média de aproximadamente 6% na prole, 5% em irmãos e
50% em gêmeos idênticos (contra 0,4% em indivíduos sem histórico familiar). [ 1,14,15 ]. Um
gêmeo monozigótico de um paciente com diabetes tipo 1 tem um risco maior de diabetes do
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que um gêmeo dizigótico, e o risco em um irmão gêmeo dizigótico é semelhante ao de
irmãos não gêmeos [ 14 ].
Genes MHC  –  Os principais genes de suscetibilidade para diabetes tipo 1 (chamados IDDM1
para o locus do complexo principal de histocompatibilidade [MHC]) estão na região HLA no
cromossomo 6p [ 16,17 ]. Esta região contém genes que codificam moléculas do MHC de
classe II expressas na superfície celular de células apresentadoras de antígenos, como
macrófagos. Essas moléculas do MHC consistem em cadeias alfa e beta que formam um
sulco de ligação ao peptídeo no qual os antígenos envolvidos na patogênese do diabetes
tipo 1 estão ligados. A ligação do antígeno pelo MHC permite que ele seja apresentado aos
receptores de antígeno nas células T, que são as principais células efetoras do processo
autoimune destrutivo ( figura 2 ).
A capacidade destas moléculas de classe II apresentarem antigénios depende, em parte, da
composição de aminoácidos das suas cadeias alfa e beta. As substituições em uma ou duas
posições críticas podem aumentar ou diminuir acentuadamente a ligação de autoantígenos
relevantes e, portanto, a suscetibilidade ao diabetes tipo 1 [ 18,19 ]. Em particular, mais de 90
por cento dos pacientes com diabetes tipo 1 são portadores de HLA-DR3,DQB1*0201
(também referido como DR3-DQ2) ou -DR4,DQB1*0302 (também referido como DR4-DQ8),
versus 40 percentagem de controlos com qualquer haplótipo; além disso, aproximadamente
30 por cento dos pacientes têm ambos os haplótipos (heterozigotos DR3/4), o que confere a
maior suscetibilidade [ 17 ].
A prevalência deste genótipo de alto risco é notavelmente alta em algumas populações. Por
exemplo, 8,9% dos adolescentes brancos saudáveis no estado de Washington têm o
genótipo DR4,DQB1*0302/DR3,DQB1*0201 e 2,4% da população geral de Denver, Colorado.
Aproximadamente 5 por cento das crianças com este genótipo desenvolvem diabetes tipo
1A versus aproximadamente 0,3 por cento das crianças em geral [ 19,20 ]. Um subconjunto
de alelos DR4, como DRB1*0403 e DPB1*0402, diminui o risco de desenvolvimento de
diabetes, mesmo com o alelo DQB1*0302 de alto risco [ 21,22 ].
Além disso, o alelo HLA DQB1*0602 confere proteção contra o desenvolvimento de diabetes
tipo 1. Este alelo está presente em aproximadamente 20% da população geral dos EUA, mas
apenas 1% das crianças desenvolvem diabetes tipo 1A. Um estudo prospectivo avaliou 72
parentes com anticorpos de células de ilhotas (ICAs), 75% dos quais carregavam os alelos de
alto risco DQB1*0302 e/ou *0201 [ 23 ]. O diabetes se desenvolveu em 28 dos 64 indivíduos
que não tinham o alelo DQB1*0602 versus nenhum dos oito com ele. Nenhum outro alelo
DQ comum oferece proteção tão dramática.
A prevalência destes genes varia em diferentes populações ( figura 3 ).
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Genes não-MHC  –  Embora importantes, os genes de suscetibilidade do complexo principal
de histocompatibilidade (MHC) não são suficientes para induzir diabetes tipo 1, sugerindo
herança poligênica na maioria dos casos [ 16 ]. Um componente importante da
suscetibilidade ao diabetes tipo 1 reside em certos genes não-MHC que têm efeito apenas na
presença dos alelos MHC apropriados.
Em particular, polimorfismos de um promotor do gene da insulina e uma alteração de
aminoácidos de uma tirosina fosfatase específica de linfócitos (denominada lyp, PTPN22 )
estão associados ao risco de diabetes tipo 1 em múltiplas populações [ 24-27 ]. Uma
sequência repetida na região 5 'do gene da insulina está associada a uma maior expressão
de insulina no timo, e supõe-se que isso contribua para diminuir o desenvolvimento de
diabetes [ 28 ]. O polimorfismo do gene da proteína tirosina fosfatase (PTP) influencia a
sinalização do receptor de células T, e o mesmo polimorfismo é um importante fator de risco
para múltiplas doenças autoimunes [ 29,30 ].
Foi demonstrado que um polimorfismo no gene do antígeno 4 associado a linfócitos T
citotóxicos está associado ao risco de diabetes tipo 1 em uma meta-análise de 33 estudos
envolvendo mais de 5.000 pacientes [ 31 ].
Evidências adicionais para o papel dos genes não-MHC vêm de estudos em camundongos
NOD (camundongos diabéticos não obesos, um importante modelo de diabetes tipo 1A).
Esses ratos desenvolvem diabetes autoimune espontâneo com semelhanças
impressionantes com o diabetes tipo 1 em humanos [ 32 ]. A infiltração autoimune das
ilhotas de Langerhans (insulite) começa aproximadamente aos 50 dias de idade e o diabetes
clínico aparece aproximadamente aos 120 dias.
As células T positivas para interferon gama (células Th1) parecem ser um importante
mediador da insulite em camundongos NOD, e a destruição das células das ilhotas pode ser
retardada pela administração de anticorpos anti-interferon gama. O fator indutor de
interferon gama (IGIF; também chamado de interleucina-18) e a interleucina-12 são potentes
indutores de interferon gama, e a progressão da insulite começa em paralelo com o
aumento da liberação dessas duas citocinas [ 33 ].
Inicialmente pensou-se que, em contraste com as células Th1, as células Th2 (que produzem
interleucina-4, -5, -10 e -13) protegiam contra o aparecimento e progressão da diabetes tipo
1. No entanto, as células Th2 também são capazes de induzir a destruição das células das
ilhotas e, portanto, o início e a progressão do diabetes tipo 1 estão provavelmente sob o
controle das células Th1 e Th2 [ 34 ].
Um conceito mais generalizável é que o diabetes tipo 1A é prevenidopor um equilíbrio entre
linfócitos T patogênicos e reguladores [ 35 ]. Um subconjunto importante de linfócitos T
reguladores denominados células T reguladoras (Tregs) expressam os marcadores CD4 e
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CD25 na sua superfície e não possuem o receptor de IL7. Tregs geralmente suprimem ou
regulam negativamente a indução e proliferação de células T efetoras e são dependentes
para o desenvolvimento de um fator de transcrição denominado FOXP3. Mutações do FOXP3
levam à autoimunidade neonatal letal, incluindo diabetes tipo 1 em neonatos. Esta condição,
embora extremamente rara (ver "IPEX: Desregulação imunológica, poliendocrinopatia,
enteropatia ligada ao X" ), é importante reconhecer, pois o transplante de medula óssea
pode revertê-la [ 36 ]. (Veja "Visão geral da autoimunidade", seção sobre 'Mecanismos
patogenéticos' .)
Mutações STAT3 foram identificadas como uma causa monogênica de autoimunidade,
incluindo diabetes tipo 1 [ 37 ]. Mutações STAT3 ativadoras da linha germinativa de novo
estão associadas a um espectro de doenças autoimunes de início precoce, como diabetes
tipo 1, disfunção autoimune da tireoide e enteropatia autoimune. Essas descobertas
enfatizam o papel crítico do STAT3 nas doenças autoimunes e contrastam com as mutações
STAT3 inativadoras da linha germinativa que resultam na síndrome da hiperimunoglobulina E
(IgE). (Consulte "Síndrome da hiperimunoglobulina E autossômica dominante" .)
AUTOIMUNIDADE
Os autoanticorpos contra células das ilhotas (ICAs) foram detectados pela primeira vez no
soro de pacientes com deficiência poliendócrina autoimune; eles foram posteriormente
identificados em 85 por cento dos pacientes com diabetes tipo 1 recém-diagnosticado e em
indivíduos pré-diabéticos [ 1 ]. Radioensaios estão disponíveis para detectar autoanticorpos,
que reagem com autoantígenos de ilhotas específicas. (Consulte "Diabetes mellitus tipo 1:
previsão e triagem de doenças" .)
As crianças com diabetes tipo 1 que não têm células das ilhotas ou outros autoanticorpos na
apresentação apresentam um grau de descompensação metabólica semelhante ao das
crianças que têm esses anticorpos, embora aquelas com mais dos diferentes tipos de
anticorpos pareçam ter a destruição mais acelerada das ilhotas e uma necessidade maior de
insulina exógena durante o segundo ano de doença clínica [ 38 ]. Alguns pacientes do Japão
sem evidência óbvia de autoimunidade das ilhotas foram descritos nos quais o início da
hiperglicemia foi abrupto, os valores de hemoglobina glicada (A1C) eram normais e as
concentrações séricas de enzimas pancreáticas eram altas [ 39 ]. Não está claro se esses
pacientes tiveram um início incomumente abrupto de diabetes tipo 1A autoimune ou
destruição de ilhotas não autoimunes (diabetes tipo 1B), embora com estudos indicando
alelos de antígeno leucocitário humano (HLA) de alto risco nesses indivíduos, diabetes tipo
1A rápido em a ausência de autoanticorpos nas ilhotas é uma possibilidade.
Autoantígenos alvo  –  Uma pesquisa contínua identificou vários autoantígenos nas células
beta pancreáticas que podem desempenhar papéis importantes no início ou progressão da
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lesão autoimune das ilhotas ( tabela 1 ) [ 1,40 ]. Estudos sobre o modelo de camundongo
NOD (diabético não obeso) indicam que a própria pró-insulina/insulina é o provável alvo
primário para os autoanticorpos [ 41,42 ]. A resposta autoimune à pró-insulina
subsequentemente se espalha para outros autoantígenos, como a proteína relacionada à
subunidade catalítica da glicose-6-fosfatase específica das ilhotas (IGRP), que está a jusante
da resposta imune à insulina [ 42 ]. O diabetes no camundongo NOD pode ser eliminado
alterando um aminoácido específico da insulina [ 41 ].
Outros autoantígenos importantes são a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), a
proteína 2 associada ao insulinoma (IA-2 e IA-2 beta) e o autoantígeno ZnT8, um
transportador de zinco das células beta das ilhotas [ 43–46 ]. (Consulte "Diabetes mellitus
tipo 1: previsão e triagem de doenças" .)
Insulina  –  O aparecimento precoce de anticorpos anti-insulina sugere que a insulina é um
importante autoantígeno [ 47,48 ]. A confirmação direta desta hipótese veio de estudos em
ratos NOD. O clone de células T CD8 + patogênicas reconhece um epítopo na cadeia B da
insulina [ 49 ], e um autoantígeno alvo principal para células T CD4 de camundongos NOD
são os aminoácidos 9 a 23 da cadeia B do peptídeo de insulina [ 41 ]. Também foram
relatadas respostas semelhantes de células T em linfócitos periféricos obtidos de pacientes
com diabetes tipo 1 de início recente e de indivíduos com alto risco para a doença [ 50 ].
Também consistente com a importância da insulina como autoantígeno é a demonstração
de que nocautes dos genes da insulina em camundongos NOD influenciam muito a
progressão para a doença [ 51 ], e a administração de insulina ou sua cadeia B durante a fase
pré-diabética pode prevenir ou retardar o diabetes em camundongos suscetíveis e talvez em
humanos. (Consulte "Diabetes mellitus tipo 1: prevenção e terapia modificadora da doença"
.)
Os autoanticorpos contra insulina são frequentemente os primeiros a aparecer em crianças
acompanhadas desde o nascimentoe que progridem para diabetes e são mais elevados em
crianças pequenas que desenvolvem diabetes. É digno de nota que, uma vez administrada a
insulina por via subcutânea, essencialmente todos os indivíduos desenvolvem anticorpos
insulínicos e, portanto, as medições de autoanticorpos insulínicos após aproximadamente
duas semanas de injeções de insulina não podem ser usadas como um marcador de
diabetes imunomediado (tipo 1A) [ 48 ].
Descarboxilase do ácido glutâmico  -  Outro autoantígeno importante contra o qual são
detectados anticorpos é a enzima GAD, que está presente nas ilhotas, bem como no sistema
nervoso central e nos testículos [ 43 ]. Anticorpos contra GAD (uma proteína de 65 kD) são
encontrados em aproximadamente 70% dos pacientes com diabetes tipo 1 no momento do
diagnóstico.
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F69086&topicKey=ENDO%2F1800&search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&rank=1%7E150&source=see_link
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Os autoanticorpos que reagem com GAD (anticorpos anti-GAD65) são proeminentes em
humanos com diabetes tipo 1. Em contraste, o camundongo NOD não parece expressar
autoanticorpos GAD [ 52 ], mas expressa autoanticorpos de insulina [ 53 ]. Camundongos
NOD tolerantes ao GAD desenvolvem diabetes. Isto, juntamente com a falta de expressão de
GAD em ilhotas de camundongos, lançou dúvidas sobre sua importância como um
autoantígeno patogênico neste modelo, embora as injeções de peptídeos GAD retardem a
progressão para diabetes [ 54 ].
Proteína 2 associada ao insulinoma  –  Outro autoantígeno é uma proteína
neuroendócrina chamada proteína 2 associada ao insulinoma (IA-2), que é uma proteína
relacionada à proteína tirosina fosfatase (PTP) [ 44,45 ]. IA-2 é uma proteína de membrana
granular, cujo domínio citosólico se liga à beta 2-sintrofina, uma proteína associada à F-
actina, e é clivada na exocitose dos grânulos. O fragmento citosólico clivado resultante,
ICA512-CCF, atinge o núcleo e regula positivamente a transcrição de genes granulares,
incluindo insulina e ICA512 [ 55 ]. Em um estudo, foram encontrados anticorpos para esse
antígeno no soro de 58% dos pacientes com diabetes tipo 1 no momento do diagnóstico [ 56
]. Os autoanticorpos para IA-2 geralmente aparecem mais tarde do que os autoanticorpos
para insulina e GAD, e estão altamente associados à expressão de múltiplos autoanticorpos
anti-ilhotas e à progressão para diabetes. Um dos melhores preditores de progressão para
diabetes tipo 1A é a expressão de dois ou três autoanticorpos: GAD, IA-2 ou autoanticorpos
de insulina [ 57 ].
Transportador de zinco ZnT8  -  O transportador de zinco com efluxo de cátions (ZnT8)
também foi identificado como um candidato a autoantígeno do diabetes tipo 1 [ 46 ].
Sessenta a 80 por cento dos pacientes com diabetes tipo 1 recentemente diagnosticado
apresentam autoanticorpos ZnT8. Além disso, 26 por cento dos indivíduos com diabetes tipo
1 negativo para anticorpos (insulina, GAD, IA-2 e ICA) têm autoanticorpos ZnT8. Em crianças
acompanhadas desde o nascimento até o desenvolvimento de diabetes no estudo Diabetes
Autoimmunity Study in the Young (DAISY), os autoanticorpos ZnT8 aparecem mais tarde do
que os autoanticorpos de insulina [ 46 ], e o anticorpo é normalmente perdido muito cedo
após o início do diabetes [ 58 ] .
Outros autoantígenos relacionados ao diabetes tipo 1  —  À medida que a
autoimunidade no diabetes tipo 1 progride da ativação inicial para um estado crônico,
muitas vezes há um aumento no número de autoantígenos de ilhotas alvo de células T e
autoanticorpos. Esta condição é denominada "disseminação de epítopos". Várias
observações indicam que as respostas de autoanticorpos de ilhotas direcionadas a múltiplos
autoantígenos de ilhotas estão associadas à progressão para doença evidente [ 57 ]. Foram
identificados vários autoantígenos adicionais relacionados ao diabetes tipo 1, que incluem o
autoantígeno de células das ilhotas 69 kDa (ICA69); a proteína relacionada à subunidade
catalítica da glicose-6-fosfatase específica das ilhotas (IGRP); cromogranina A (ChgA); o
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receptor de insulina; proteínas de choque térmico; os antígenos jun-B, CD38 e periferina; e
proteína ácida fibrilar glial (GFAP) [ 59 ].
Foi levantada a hipótese de que a autoimunidade precoce no diabetes tipo 1 espontâneo
também pode atingir elementos do tecido do sistema nervoso, levantando o conceito de que
no diabetes tipo 1 as respostas imunes patogenéticas também podem ser exclusivas de
células não beta [ 60 ]. No entanto, ainda não foi estabelecido se a presença de respostas
sorológicas a supostos antígenos neuronais é preditiva do desenvolvimento de neuropatia
de pequenas fibras (autonômica e/ou somática) e da progressão para diabetes tipo 1 clínico.
Papel da imunidade celular  —  A existência de imunoglobulinas IgG direcionadas a
epítopos de autoantígenos de ilhotas implica a influência da participação das células T na
resposta autoimune. Embora o papel da autoimunidadena patogênese do diabetes tipo 1 e
o desenvolvimento frequente de autoanticorpos não estejam em questão, há evidências
crescentes de um papel importante da imunidade celular. A ocorrência de diabetes tipo 1 em
um menino de 14 anos com agamaglobulinemia ligada ao X sugere que as células B não são
necessárias para o desenvolvimento do distúrbio e que a destruição das células beta
pancreáticas é mediada principalmente pelas células T [ 61 ].
A observação de que este rapaz só desenvolveu a doença aos 14 anos pode implicar que as
células B normais facilitam o desenvolvimento da diabetes, mas não são absolutamente
necessárias. Isto é apoiado por um estudo com camundongos NOD, que descobriu que
quando os camundongos se tornaram absolutamente deficientes em células B, a incidência
de diabetes em camundongos fêmeas caiu de 80% para 30%, e a doença se desenvolveu
mais tarde na vida [ 62 ]. Outros grupos relataram proteção quase completa se os
autoanticorpos estiverem ausentes [ 63 ].
Epítopos naturalmente processados de autoantígenos de células de ilhotas representam os
alvos de células T efetoras e reguladoras no controle de respostas autoimunes específicas de
células beta pancreáticas [ 64 ]. Em particular, epítopos específicos do alelo HLA de classe II
processados naturalmente, reconhecidos por células T CD4+, correspondentes ao domínio
intracelular de IA-2, foram identificados após o antígeno IA-2 nativo ter sido entregue às
células B transformadas pelo vírus Epstein-Barr (EBV). e peptídeos eluídos e analisados por
espectrometria de massa [ 65 ]. Além disso, subconjuntos de células dendríticas podem
processar e apresentar células IA-2 solúveis a células T CD4+ após cultura de curto prazo,
mas apenas as células dendríticas plasmocitoides melhoram (em até 100 por cento) a
apresentação de autoantígenos na presença de soro de paciente com autoanticorpos IA-2 [
66 ]. O subconjunto plasmocitoide de células dendríticas está super-representado no sangue
próximo ao início do diabetes tipo 1 e mostra uma capacidade distinta de capturar
complexos imunes autoantigênicos de ilhotas e aumentar a ativação de células T CD4+
acionadas por autoantígenos. Isto sugere um papel pró-inflamatório sinérgico para células
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/59
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/60
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dendríticas plasmocitoides e autoanticorpos IA-2 no diabetes tipo 1. Tomadas em conjunto,
estas observações podem levar à identificação de novos epítopos processados naturalmente
e reconhecidos pelas células T CD4+, que podem representar potenciais agentes
terapêuticos, quer na forma nativa ou como ligandos peptídicos alterados antagonistas, para
o tratamento da diabetes tipo 1.
Mimetismo molecular  —  Os fatores iniciadores da resposta imune não são bem
compreendidos. Uma possibilidade é o mimetismo molecular devido à homologia entre o
GAD e um agente infeccioso como o vírus Coxsackie B (ver 'Papel dos vírus' abaixo). Um
estudo da expressão de uma proteína de 38 kDa específica de células beta em ratos fornece
um modelo alternativo de como isso pode ocorrer [ 67 ]. Esta proteína é expressa nas ilhotas
no nascimento e em todos os momentos seguintes em cepas que são resistentes ao
desenvolvimento de diabetes, mas não é expressa até o dia 30 em ratos biobreeding (BB)
propensos ao diabetes. A expressão tardia desta proteína pode levar à perda de
autotolerância e ao início de uma resposta autoimune anti-células beta.
O papel do timo e dos órgãos linfóides  -  Há evidências que sugerem que os
autoantígenos são naturalmente expressos no timo e nos órgãos linfóides periféricos [ 68-70
]. Acredita-se que a tolerância a moléculas próprias com restrição de tecido comece no nível
do timo com seleção negativa, onde a deleção de timócitos com receptores de células T (TCR)
exibindo forte afinidade com moléculas próprias é expressa durante a maturação do sistema
imunológico [ 71 -73 ]. O gene da insulina é um dos genes mais amplamente estudados em
humanos e camundongos, exibindo expressão tímica, bem como uma associação
dependente da expressão de células beta com suscetibilidade ao diabetes tipo 1 [ 41,69,74-
76 ]. Por exemplo, em humanos, o locus de suscetibilidade IDDM2 do gene da insulina (INS)
é uma região associada ao diabetes tipo 1 e foi mapeado com precisão para revelar um
número variável de polimorfismos de repetição em tandem (VNTR) a montante do promotor
INS. O comprimento dessas repetições foi diretamente implicado no controle dos níveis de
expressão do mRNA da insulina no timo [ 76–79 ]. Além da insulina, o autoantígeno de
células das ilhotas 69 kDa (ICA69), uma proteína neuroendócrina alvo de respostas
autoimunes em diabetes tipo 1 humano e em camundongos NOD [ 80-82 ], também é
expresso no timo, e a probabilidade de que os níveis tímicos de O ICA69 afetará a
suscetibilidade ao diabetes tipo 1 através de um mecanismo semelhante ao mostrado para
os VNTRs da insulina. Foi sugerido [ 69,83 ]. Esta hipótese é baseada principalmente em
estudos anteriores indicando que IA-2, GAD e ICA69 são transcritos no timo humano durante
a vida fetal e na infância [ 69,77,84,85 ] e que a existência de variação na sequência de DNA
em camundongos NOD com o potencial para efeitos funcionalmente relevantes na
expressão do gene Ica1 no timo. Tais variações no promotor Ica1 podem levar a um aumento
da probabilidade de falha na seleção negativa de clones de células T reativas a ICA69 de
timócitos em desenvolvimento [ 85 ].
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/67
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/68-70
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https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/41,69,74-76
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https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/80-82
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https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/69,77,84,85
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/85
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Reversão do diabetes em modelos animais  –  A reversão do diabetes tipo 1 com
administração de adjuvante completo de Freund, um modulador imunológico, foi relatada
em até 32% dos ratos diabéticos tratados [ 86-88 ]. Acredita-se que esta recuperação se deva
à imunomodulação de uma condição autoimune subjacente, permitindo a proliferação de
um pequeno número de células sobreviventes das ilhotas e a restauração da massa de
células beta no pâncreas do camundongo. Um regime adjuvante relacionado utilizado em
ensaios em humanos não atrasou a perda da secreção do peptídeo C e de outros
moduladores imunológicos. O imunossupressor micofenolato mofetil, anticorpo anti-CD3 e
anticorpomonoclonal anti-CD20 estão sob investigação [ 89,90 ]. (Consulte "Diabetes
mellitus tipo 1: prevenção e terapia modificadora da doença" .)
Associação com outras doenças autoimunes  —  Pacientes com diabetes tipo 1
apresentam risco aumentado de desenvolver outras doenças autoimunes, mais comumente
tireoidite autoimune e doença celíaca. Esta associação é revisada brevemente abaixo e com
mais detalhes separadamente. (Ver “Doenças autoimunes associadas em crianças e
adolescentes com diabetes mellitus tipo 1” .)
A autoimunidade da tireoide é particularmente comum entre pacientes com diabetes
tipo 1A, afetando mais de um quarto dos indivíduos e 2 a 5 por cento dos pacientes
com diabetes tipo 1 desenvolvem hipotireoidismo autoimune. (Consulte "Doenças
autoimunes associadas em crianças e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1", seção
sobre 'Vigilância da tireoide' .)
●
Os autoanticorpos transglutaminase estão presentes em aproximadamente 10 por
cento dos pacientes, e metade desses pacientes apresenta níveis elevados de
autoanticorpos e doença celíaca na biópsia [ 91,92 ]. Além disso, certos alelos (por
exemplo, PTPN2 , CTLA4 , RGS1 ) conferem uma suscetibilidade genética ao diabetes tipo
1 e à doença celíaca, sugerindo uma via biológica comum [ 12 ]. (Ver "Doenças
autoimunes associadas em crianças e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1", seção
sobre 'Vigilância celíaca' e "Epidemiologia, patogênese e manifestações clínicas da
doença celíaca em adultos", seção sobre 'Fatores genéticos' .)
●
Menos de 1% das crianças com diabetes tipo 1 apresentam adrenalite autoimune. Em
um relatório, 11 de 629 pacientes (1,7 por cento) com diabetes tipo 1, mas nenhum dos
239 indivíduos normais tinham anticorpos direcionados contra a 21-hidroxilase, um
autoantígeno comum na insuficiência adrenal primária [ 93 ]. Três dos oito pacientes
com anticorpos anti-21-hidroxilase apresentavam insuficiência adrenal. (Veja
"Patogênese da insuficiência adrenal autoimune" .)
●
O diabetes tipo 1 pode ser observado na doença autoimune poliglandular,
especialmente no tipo II, na qual a insuficiência adrenal, a doença autoimune da
●
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/86-88
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Síndromes raras associadas ao diabetes tipo 1 lançaram uma luz importante sobre a
patogênese. A desregulação imunológica, poliendocrinopatia, enteropatia, síndrome ligada
ao X (IPEX) está associada ao desenvolvimento de diabetes tipo 1 em neonatos. Esses bebês
geralmente morrem de autoimunidade avassaladora, em particular enterite grave. Eles têm
uma mutação em um gene denominado FOXP3 , um “interruptor mestre” para o
desenvolvimento de células T reguladoras. Estudos da síndrome e do modelo animal
relacionado fornecem evidências dramáticas de que as células T reguladoras (Tregs,
anteriormente denominadas células T supressoras) têm um papel fisiológico importante. A
síndrome poliendócrina autoimune tipo 1 (APS-1) é causada por uma mutação no gene AIRE
(regulador autoimune). Este gene controla a expressão de uma série de antígenos
“periféricos” no timo, incluindo a insulina. Pensa-se que o gene fornece proteção contra
doenças autoimunes, incluindo diabetes tipo 1, através da sua influência na tolerância das
células T centrais [ 94 ].
FATORES AMBIENTAIS
As influências ambientais são outro fator importante no desenvolvimento do diabetes tipo 1.
A melhor evidência para esta influência é a demonstração em múltiplas populações de um
rápido aumento na incidência de diabetes tipo 1A [ 95,96 ]. A etiologia do aumento é
desconhecida. Uma hipótese, denominada hipótese da higiene, relaciona a melhoria do
"saneamento" ao aumento de distúrbios imunomediados [ 97 ]. Estudos com gêmeos
indicam que nem todos os gêmeos monozigóticos de probandos com diabetes tipo 1
desenvolvem diabetes, embora a prevalência cumulativa aumente com o acompanhamento
a longo prazo [ 14,15,98 ].
Fatores perinatais  -  Vários fatores perinatais e relacionados à gravidez foram associados a
um pequeno aumento no risco de diabetes tipo 1 em um estudo com 892 crianças com
diabetes e 2.291 crianças normais na Europa [ 99 ]. Eram idade materna >25 anos, pré-
eclâmpsia, doença respiratória neonatal e icterícia, especialmente devido à
incompatibilidade do grupo sanguíneo ABO; os fatores de proteção foram baixo pesoao
nascer e curto comprimento ao nascer. Um estudo de coorte encontrou uma associação
direta relativamente fraca, mas significativa, entre peso ao nascer e risco de diabetes tipo 1 [
100 ]; num segundo estudo, a associação foi limitada a casos com início da doença antes dos
10 anos [ 101 ]. Fatores dietéticos pós-natais, como ingestão de vitamina D e ácidos graxos
ômega-3, também podem ser importantes [ 102 ]. (Veja 'Papel da dieta' abaixo.)
Papel dos vírus  -  Os vírus podem causar diabetes em modelos animais, infectando e
destruindo diretamente as células beta ou desencadeando um ataque autoimune contra
tireoide e a insuficiência gonadal são os outros componentes principais. (Consulte
"Causas da insuficiência adrenal primária (doença de Addison)" .)
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/94
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/95,96
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https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/print?search=fisiopatologia diabetes mellitus tipo 1&source=sear… 12/36
essas células [ 103 ]. Embora relatos de casos isolados tenham sugerido destruição viral
direta de células beta [ 104 ], isso é provavelmente extremamente raro. Um cuidadoso
estudo de autópsia não encontrou evidências de infecção aguda ou persistente por
Coxsackie, vírus Epstein-Barr, caxumba ou citomegalovírus no tecido pancreático de 75
pacientes que morreram poucas semanas após desenvolver diabetes tipo 1 [ 105 ]. No
entanto, algumas formas incomuns de diabetes foram associadas à presença do vírus
Coxsackie em um grande número de células beta [ 106 ].
A importância da ativação autoimune também é incerta. Respostas de imunoglobulina M
(IgM) específicas do vírus Coxsackie B foram encontradas em 39% das crianças com diabetes
tipo 1 recém-diagnosticado, em comparação com apenas 6% das crianças normais [ 107 ].
Duas descobertas adicionais foram observadas em outro relatório [ 108 ]:
Estas observações sugerem que a exposição a enterovírus, tanto no útero como na infância,
pode induzir danos nas células beta e levar à diabetes clínica. Homologia significativa foi
encontrada entre a descarboxilase do ácido glutâmico humano (GAD) e a proteína F2C do
vírus Coxsackie B4, sugerindo um possível papel para o mimetismo molecular [ 109.110 ].
A possibilidade de autoimunidade induzida por vírus ou mimetismo molecular é apoiada
pelo acompanhamento a longo prazo de crianças com síndrome da rubéola congênita. O
diabetes autoimune e outras doenças autoimunes podem ocorrer 5 a 20 anos após a
infecção, especialmente naqueles indivíduos que possuem antígeno leucocitário humano
(HLA)-DR3 [ 111.112 ]. Infelizmente, o longo período latente entre o pico da atividade
imunológica e a doença clínica significa que é improvável que a medição dos títulos virais no
início da hiperglicemia seja útil.
A associação mais clara de infecção viral com o desenvolvimento de diabetes autoimune
espontâneo vem da observação de que ratos biobreeding resistentes ao diabetes (BB-DR),
uma linhagem de ratos resistentes ao diabetes, aparentados com ratos BB, mas sem a
linfopenia grave de ratos BB, desenvolvem diabetes. quando infectado com o vírus do rato
Kilham [ 113 ]. Estudos sugerem um papel para a ativação do sistema imunológico inato
neste modelo. De maneira semelhante, injeções de ácido poliinosínico para policitidílico
(poli-IC) (uma imitação de vírus de RNA de fita dupla que induz a secreção de interferon alfa)
podem induzir diabetes neste modelo e em um modelo de camundongo, onde a indução de
interferon alfa é essencial para o desenvolvimento do diabetes [ 114 ].
Os títulos de anticorpos contra o vírus Coxsackie foram significativamente mais
elevados em mulheres grávidas cujos filhos desenvolveram posteriormente diabetes
tipo 1, em comparação com mulheres grávidas cujos filhos não se tornaram diabéticos.
●
As infecções enterovirais foram quase duas vezes mais comuns em irmãos que
desenvolveram diabetes tipo 1 do que em irmãos que permaneceram não diabéticos.
●
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/103
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/104
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/105
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/106
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https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/109,110
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/111,112
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/113
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/114
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https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/print?search=fisiopatologia diabetes mellitus tipo 1&source=sear… 13/36
Em contraste com os relatórios acima, existem dados que refutam o papel dos vírus na
patogênese do diabetes tipo 1 [ 115,116 ]. Em um relatório, as infecções pelo vírus Coxsackie
B na infância foram associadas à produção transitória de anticorpos contra GAD, mas não ao
diabetes tipo 1 [ 116 ]. Até o momento, também não há evidências que sustentem que a
infecção por COVID-19 desempenhe um papel na patogênese do diabetes tipo 1 [ 117,118 ] .
(Consulte "COVID-19: Questões relacionadas ao diabetes mellitus em adultos" .)
Para confundir ainda mais a questão, há evidências de que os vírus podem proteger contra o
diabetes tipo 1. Em camundongos NOD e ratos BB, a inoculação com o vírus da
coriomeningite linfocítica em idade precoce reduziu a incidência de diabetes [ 119,120 ].
Também apoiando um papel protetor para os vírus está a observação de que a criação de
camundongos diabéticos não obesos (NOD) e ratos BB em ambientes livres de patógenos
leva a um aumento na incidência de diabetes tipo 1 [ 121 ].
Imunização infantil  —  Tem havido preocupação de que a vacinação infantil possa estar
associada ao desenvolvimento posterior de doenças crónicas, incluindo diabetes tipo 1. No
entanto, a imunização de crianças geneticamente predispostas (irmãos com diabetes tipo 1)
com antígenos virais (e bacterianos) não parece estar associada a um risco aumentado de
desenvolver diabetes tipo 1 [ 122 ]. (Consulte "Transtorno do espectro do autismo e doenças
crônicas: nenhuma evidência de vacinas ou timerosal como fator contribuinte", seção sobre
'Diabetes mellitus tipo 1' .)
Papel da dieta  -  Vários fatores dietéticos podem influenciar o desenvolvimento do diabetes
tipo 1, sendo dada maior atenção ao leite de vaca [ 123 ].
Leite de vaca  -  Foi proposto que algum componente da albumina no leite de vaca
(albumina sérica bovina), a base da maioria das fórmulas lácteas infantis, pode desencadear
uma resposta autoimune [ 124 ]. Por exemplo, dados epidemiológicos da Finlândia sugerem
que existe um risco aumentado de diabetes tipo 1 associado à introdução de produtos
lácteos numa idade precoce e ao elevado consumo de leite durante a infância [ 124 ]. No
entanto,um estudo transversal não encontrou evidências de associação entre a exposição
precoce ao leite de vaca e o desenvolvimento de diabetes tipo 1 [ 125 ], e alguns estudos
prospectivos não encontraram associação entre a duração da amamentação ou introdução
do leite de vaca e o desenvolvimento de autoimunidade de ilhotas em crianças com alto
risco de diabetes tipo 1 [ 115.126 ].
Também foi sugerido que uma resposta mediada por células a uma proteína específica do
leite de vaca, a beta-caseína, pode estar envolvida na patogênese do diabetes tipo 1. Em um
relatório, 36 pacientes com diabetes tipo 1 de início recente foram comparados com 36
indivíduos normais [ 127 ]. A exposição à beta-caseína bovina levou à proliferação de células
T do sangue periférico em 51 por cento dos pacientes com diabetes tipo 1 versus apenas um
(3 por cento) dos indivíduos normais. Além disso, um estudo epidemiológico de crianças de
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/115,116
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/116
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/117,118
https://www.uptodate.com/contents/covid-19-issues-related-to-diabetes-mellitus-in-adults?search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/119,120
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/121
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/122
https://www.uptodate.com/contents/autism-spectrum-disorder-and-chronic-disease-no-evidence-for-vaccines-or-thimerosal-as-a-contributing-factor?sectionName=Type%201%20diabetes%20mellitus&search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&anchor=H12&source=see_link#H12
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https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/123
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/124
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https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/125
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/115,126
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/127
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10 países revelou uma forte correlação entre a incidência de diabetes tipo 1 e o consumo de
beta-caseína [ 128 ].
Uma compreensão mais detalhada da complexa composição proteica da exposição precoce
ao leite de vaca é necessária para compreender o seu suposto efeito no desenvolvimento do
diabetes tipo 1. Ensaios randomizados de intervenção nutricional precoce com fórmulas
contendo proteínas dietéticas menos complexas são revisados separadamente. (Consulte
"Diabetes mellitus tipo 1: prevenção e terapia modificadora da doença" .)
Suplementos de vitamina D  —  Embora o leite de vaca possa estar associado a um
aumento do risco de diabetes tipo 1, um componente, a vitamina D, pode ser protetor.
(Consulte "Diabetes mellitus tipo 1: prevenção e terapia modificadora da doença" .)
Cereais  —  Em bebês com alto risco de diabetes tipo 1, o momento da exposição inicial aos
cereais pode afetar o risco de desenvolvimento de autoanticorpos contra células das ilhotas.
Em dois grandes estudos de coorte prospectivos de recém-nascidos com alto risco de
diabetes tipo 1 (um parente de primeiro grau [ 129.130 ] ou um genótipo HLA de alto risco [
129 ]), a primeira exposição a cereais antes dos três meses de idade [ 129.130 ] ou depois
sete meses [ 129 ] foi associado a um risco aumentado de desenvolvimento de
autoanticorpos contra células das ilhotas [ 129.130 ] e diabetes tipo 1 (taxa de risco ajustada
[HR] 3,33, IC 95% 1,54-7,18 para idade na primeira exposição a qualquer cereal ≥6 meses) em
comparação com bebês cuja primeira exposição ocorreu entre quatro e seis meses de idade
[ 131 ]. O risco aumentado foi associado a cereais contendo glúten em um estudo [ 130 ],
mas a cereais contendo glúten ou arroz no outro [ 129 ]. A introdução precoce de glúten (<3
meses de idade) aumenta o risco de doença celíaca [ 132 ].
Com base nestes dados, não recomendamos a alteração das actuais directrizes sobre
alimentação infantil, que afirmam que os cereais devem ser introduzidos entre os quatro e
os seis meses de idade. (Veja "Introdução de alimentos sólidos e suplementação de
vitaminas e minerais durante a infância", seção 'Momento ideal' .)
Ácidos graxos ômega-3  —  Os ácidos graxos ômega-3 podem estar envolvidos no
desenvolvimento de autoimunidade e diabetes tipo 1. Estudos preliminares em animais
apoiam um papel protetor dos ácidos graxos ômega-3 na resposta inflamatória associada à
destruição autoimune das células das ilhotas [ 133.134 ]. Num estudo de caso-controle da
Noruega, crianças com diabetes tipo 1 tiveram menos probabilidade de receber óleo de
fígado de bacalhau (contendo ácidos graxos ômega-3 e vitamina D) durante a infância do
que crianças sem diabetes [ 102 ]. Além disso, um estudo observacional longitudinal de
crianças com risco aumentado de diabetes tipo 1 relatou uma associação inversa entre a
ingestão de ácidos graxos ômega-3 e o desenvolvimento de autoimunidade das ilhotas (HR
ajustado 0,45, IC 95% 0,21-0,96) [ 135 ]. Está em andamento um ensaio clínico de
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/128
https://www.uptodate.com/contents/type-1-diabetes-mellitus-prevention-and-disease-modifying-therapy?search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/type-1-diabetes-mellitus-prevention-and-disease-modifying-therapy?search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/129,130
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/129
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https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/131
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/130
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/129
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/132
https://www.uptodate.com/contents/introducing-solid-foods-and-vitamin-and-mineral-supplementation-during-infancy?sectionName=Optimal%20timing&search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&anchor=H6&source=see_link#H6
https://www.uptodate.com/contents/introducing-solid-foods-and-vitamin-and-mineral-supplementation-during-infancy?sectionName=Optimal%20timing&search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&anchor=H6&source=see_link#H6
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/133,134
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/102https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/135
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https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/print?search=fisiopatologia diabetes mellitus tipo 1&source=sear… 15/36
suplementação de ácidos graxos ômega-3 em bebês com alto risco genético de diabetes tipo
1. (Consulte "Diabetes mellitus tipo 1: prevenção e terapia modificadora da doença" .)
O papel dos ácidos graxos poliinsaturados na prevenção de outras doenças é discutido
separadamente. (Veja "Gordura dietética", seção sobre 'Ácidos graxos poliinsaturados' .)
Nitratos  -  Estudos no Colorado e em Yorkshire (Reino Unido) descobriram que a incidência
de diabetes tipo 1 se correlaciona com a concentração de nitratos na água potável [ 136 ]. A
incidência é aproximadamente 30 por cento maior em áreas com concentrações de nitratos
acima de 14,8 mg/L em comparação com áreas com concentrações abaixo de 3,2 mg/L.
Tratamento com imunoterapia com inibidor de checkpoint  -  Os inibidores de checkpoint
imunológico (ICIs) são anticorpos monoclonais (mAbs) que bloqueiam os receptores de
"checkpoint" regulatórios imunológicos, a proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos
(CTLA-4), morte celular programada 1 (PD-1 ), ou seu ligante PD-L1. Os ICIs produzem
respostas duradouras em muitos pacientes. Apesar dos importantes benefícios clínicos, a
inibição dos pontos de controle está associada a um espectro único de efeitos colaterais
denominados eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs). (Consulte
"Toxicidades associadas a inibidores de checkpoint imunológico" .)
Doenças endócrinas autoimunes e doenças reumáticas ocorrem em aproximadamente 50
por cento dos pacientes tratados com anticorpos para CTLA-4 e/ou PD-1/PD-L1 [ 137-139 ].
Esses irAEs podem ser graves ou até mesmo fatais, como diabetes tipo 1 autoimune que se
apresenta em cetoacidose diabética (CAD), insuficiência adrenal primária causada por
adrenalite autoimune ou miocardite [ 140 ]. Em um relatório, metade dos pacientes com
diabetes relacionado à ICI apresentou CAD (50,2 por cento) [ 140 ].
Parece haver uma predominância de genótipos HLA-DR4 no diabetes tipo 1 induzido por ICI,
que está presente em 76 por cento dos pacientes, enquanto outros alelos HLA associados a
alto risco de diabetes tipo 1 espontâneo (por exemplo, HLA-DR3, -DQ2 e -DQ8) não estão
sobrerrepresentados. Aproximadamente 40 por cento dos pacientes exibiram
autoanticorpos de ilhotas, uma prevalência inferior à dos autoanticorpos de ilhotas
encontrados no diabetes tipo 1 espontâneo [ 141 ]. Os mecanismos patológicos subjacentes
aos eventos adversos autoimunes (isto é, diabetes tipo 1) causados pelo bloqueio do ponto
de controle imunológico e pelas doenças autoimunes clássicas são atualmente
desconhecidos.
DETERMINANTES DA DEFICIÊNCIA DE INSULINA
Embora a tolerância à glicose possa permanecer normal até perto do início do diabetes tipo
1 clínico, a medição da função das células beta pancreáticas geralmente mostra uma
https://www.uptodate.com/contents/type-1-diabetes-mellitus-prevention-and-disease-modifying-therapy?search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/dietary-fat?sectionName=Polyunsaturated%20fatty%20acids&search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&anchor=H14&source=see_link#H14
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/136
https://www.uptodate.com/contents/toxicities-associated-with-immune-checkpoint-inhibitors?search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/137-139
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/140
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/140
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/141
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redução substancial na secreção de insulina durante o período pré-clínico [ 142,143 ]. A
tolerância prejudicada à glicose freqüentemente precede o início do diabetes evidente [ 144
]. O teste mais utilizado para estimar a massa de células beta funcionais é a medição da
resposta aguda da insulina a uma injeção intravenosa de glicose (AIRg). Este teste [ 145.146 ]
é usado, juntamente com medições imunológicas, para identificar indivíduos com alto risco
de diabetes tipo 1. (Consulte "Diabetes mellitus tipo 1: previsão e triagem de doenças" .)
No passado, pensava-se que aproximadamente 90% da massa das células beta precisava ser
destruída antes que ocorresse a hiperglicemia; no entanto, isso provavelmente não é
verdade. Por exemplo, a administração de estreptozotocina em doses crescentes a babuínos
adolescentes pode induzir dependência completa de insulina (sem AIRg detectável) num
momento em que 30 a 50 por cento da massa de células beta ainda é viável [ 147 ]. A
profunda deficiência de insulina neste cenário é desproporcional à perda de células
funcionais e pode ser devida, em parte, à ação inibitória das citocinas liberadas pelas células
inflamatórias nas ilhotas. As seguintes observações são consistentes com a importância de
tais fatores externos:
Estes resultados são de potencial importância clínica porque sugerem que a hiperglicemia
grave não implica necessariamente a perda irreversível de quase todas as células beta
funcionais. Assim, interromper o processo autoimune, mesmo nesta fase tardia, pode
permitir a recuperação substancial da função das células beta.
Acredita-se que o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) desempenhe um
papel no desenvolvimento e função das ilhotas. Em camundongos transgênicos, a expressão
local de IGF-1 em células beta resultou na regeneração de ilhotas pancreáticas e na reversão
Quando ilhotas gravemente inflamadas são removidas de camundongos NOD de 12 a
13 semanas de idade e estudadas em cultura, a secreção de insulina no dia 0 é muito
baixa, mas há recuperação quase completa da função no dia 7 ( figura 4 ) [ 148 ].
●
Estudos histológicos e fisiológicos in vitro do pâncreas de um paciente que morreu logo
após o início do diabetes tipo 1 revelaram que uma massa substancial de células beta
ainda era viável [ 149 ].
●
Em um modelo de camundongo com apoptose de células beta induzida pela toxina
diftérica (caracterizada pela ausência de uma reação inflamatória), a cessação da
expressão da toxina diftérica foi associada à proliferação de células beta, recuperação
da função das células beta e subsequente normalização da homeostase da glicose,
mesmo em um ambiente hiperglicêmico [ 150 ]. Esses achados contrastam com
aqueles observados em modelos autoimunes e farmacológicos (estreptozotocina) de
diabetes, nos quais as células beta demonstraram uma fraca capacidade de
regeneração.
●
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/142,143
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/144
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/145,146
https://www.uptodate.com/contents/type-1-diabetes-mellitus-disease-prediction-and-screening?search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/147
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F53657&topicKey=ENDO%2F1800&search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&rank=1%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F53657&topicKey=ENDO%2F1800&search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&rank=1%7E150&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/148https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/149
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/150
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https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/print?search=fisiopatologia diabetes mellitus tipo 1&source=sear… 17/36
do diabetes tipo 1 [ 151 ]. No entanto, em outro estudo, a deleção específica do receptor de
IGF-1 para células beta não afetou a massa de células beta, mas resultou em
hiperinsulinemia e intolerância à glicose [ 152 ]. Isto sugere que o receptor de IGF-1 pode
não ser crítico para o desenvolvimento das células beta, mas é importante para a função das
células beta.
PESQUISA CLINICA
Os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) estabeleceram um programa denominado TrialNet
cujo objetivo é a prevenção do diabetes tipo 1A e a prevenção de mais destruição de células
beta em pacientes com diabetes de início recente. Parentes de pacientes com diabetes tipo
1A podem ser examinados quanto à expressão de autoanticorpos de ilhotas, e estão
disponíveis ensaios para estudar agentes para interromper a destruição de células beta em
vários centros nos Estados Unidos e no mundo.
INFORMAÇÕES PARA PACIENTES
O UpToDate oferece dois tipos de materiais educativos para pacientes, "O Básico" e "Além do
Básico". As peças básicas de educação do paciente são escritas em linguagem simples, no
nível de leitura da 5ª 6ª , e respondem às quatro ou cinco perguntas-chave que um
paciente pode ter sobre uma determinada condição. Esses artigos são melhores para
pacientes que desejam uma visão geral e preferem materiais curtos e fáceis de ler. Além do
básico, as peças de educação do paciente são mais longas, mais sofisticadas e mais
detalhadas. Esses artigos são escritos no nível de leitura do 10º 12º e são melhores
para pacientes que desejam informações aprofundadas e se sentem confortáveis com
alguns jargões médicos.
Aqui estão os artigos de educação do paciente que são relevantes para este tópico.
Recomendamos que você imprima ou envie esses tópicos por e-mail para seus pacientes.
(Você também pode localizar artigos sobre educação do paciente sobre diversos assuntos
pesquisando "informações do paciente" e as palavras-chave de interesse.)
RESUMO
à série
ao ano
Tópicos básicos (consulte "Educação do paciente: diabetes tipo 1 (noções básicas)" )●
Além dos tópicos básicos (consulte "Educação do paciente: diabetes tipo 1: visão geral
(além do básico)" )
●
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/151
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/152
https://www.uptodate.com/external-redirect?target_url=https%3A%2F%2Fwww.trialnet.org%2F&token=mvT%2Ffm0DU2zopq8%2B0NghZ19bUQmqvPhEd7%2BD%2FdxYb1W77hz7i193fFEsLz6U3Nvs&TOPIC_ID=1800
https://www.uptodate.com/external-redirect?target_url=https%3A%2F%2Fwww.trialnet.org%2F&token=mvT%2Ffm0DU2zopq8%2B0NghZ19bUQmqvPhEd7%2BD%2FdxYb1W77hz7i193fFEsLz6U3Nvs&TOPIC_ID=1800
https://www.uptodate.com/contents/type-1-diabetes-the-basics?search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/type-1-diabetes-overview-beyond-the-basics?search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/type-1-diabetes-overview-beyond-the-basics?search=fisiopatologia%20diabetes%20mellitus%20tipo%201&topicRef=1800&source=see_link
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RECONHECIMENTO
A equipe editorial do UpToDate agradece a Massimo Pietropaolo, MD (falecido), que
contribuiu com versões anteriores desta revisão do tópico.
O uso do UpToDate está sujeito aos Termos de Uso .
REFERÊNCIAS
Visão geral - O diabetes mellitus tipo 1A resulta da destruição autoimune das células
beta produtoras de insulina nas ilhotas de Langerhans [ 1 ]. Este processo ocorre em
indivíduos geneticamente suscetíveis, é provavelmente desencadeado por um ou mais
agentes ambientais e geralmente progride ao longo de muitos meses ou anos durante
os quais o indivíduo é assintomático e euglicêmico. Este longo período latente é um
reflexo do grande número de células beta funcionais que devem ser perdidas antes que
ocorra hiperglicemia ( figura 1 ). (Veja 'Introdução' acima.)
●
Suscetibilidade genética – Sabe-se que polimorfismos de múltiplos genes influenciam
o risco de diabetes tipo 1A (antígeno leucocitário humano [HLA]-DQalfa; HLA-DQbeta;
HLA-DR, pré-pró-insulina, gene PTPN22 e CTLA-4), com análise do genoma fornecendo
genes e loci adicionais, como KIAA0035 (uma lectina). Os genes tanto no complexo
principal de histocompatibilidade (MHC) como em outras partes do genoma
influenciam o risco, mas apenas os alelos HLA têm um grande efeito. (Veja
'Suscetibilidade genética' acima.)
●
Autoantígenos alvo – Existem vários autoantígenos nas células beta pancreáticas que
podem desempenhar papéis importantes no início ou progressão da lesão autoimune
das ilhotas, incluindo descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), insulina, proteína 2
associada ao insulinoma (IA-2) e transportador de zinco ZnT8. Não é certo, entretanto,
quais desses autoantígenos estão envolvidos no início da lesão e quais são
secundários, sendo liberados somente após a lesão, embora no modelo de
camundongo diabético não obeso (NOD) e no diabetes tipo 1 humano, haja evidências
crescentes aponta a insulina como o principal alvo imunológico. (Consulte
'Autoantígenos alvo' acima e "Diabetes mellitus tipo 1: previsão e triagem de doenças"
.)
●
Fatores ambientais – Os fatores ambientais que podem afetar o risco incluem
influências relacionadas à gravidez e perinatais, vírus e ingestão de leite de vaca e
cereais. (Veja 'Fatores ambientais' acima.)
●
https://www.wolterskluwer.com/en/know/clinical-effectiveness-terms
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-type-1-diabetes-mellitus/abstract/1
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22/04/2024, 14:49 Atualizado
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