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Diabetes Mellitus Tipo II e Obesidade

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P Dependendo da etiologia do DM, os fatores que contribuem para a hiperglicemia incluem secreção reduzida de insulina, 
menor utilização de glicose e maior produção de glicose 
P Corresponde a 90 a 95% de todos os casos de DM 
P Cursa primariamente com resistência periférica à insulina, que ao longo do tempo se associa à disfunção progressiva das 
células beta (“exaustão” secretória). 
P Predomina em adultos obesos (> 45 anos), mas cada vez mais frequente em crianças e adolescentes 
P Nos EUA, o DM constitui a principal causa de doença renal em estágio terminal (DRET), de amputações dos membros 
inferiores não traumáticas e de cegueira em adultos 
P Predispõe a doenças cardiovasculares 
P O DM tipo 2 é precedido por um período de homeostase anormal da glicose classificado como glicemia em jejum alterada 
(IFG, de impaired fasting glucose) ou tolerância à glicose diminuída (TGD). 
P Não são dependentes de insulina para a sobrevivência imediata e raramente desenvolvem cetose, a não ser sob condições 
de grande estresse físico. 
P A maioria dos casos é diagnosticada após os 45 anos 
P Fadiga, fraqueza, tontura, visão embaçada e outras queixas inespecíficas frequentemente 
P Diabetes de início na maturidade no jovem (MODY) - apresentam-se na adolescência ou fase adulta jovem. 
↳ Geralmente não são obesos, são normotensos e normolipidêmicos no momento do diagnóstico. 
P A hiperglicemia provavelmente resulta de interações genéticas complexas, 
cuja expressão é modificada por fatores ambientais, como peso corporal e 
exercício 
P Em pelo menos 80 a 90% dos casos, associa-se ao excesso de peso e a 
outros componentes da síndrome metabólica 
P A própria hiperglicemia prejudica a secreção e ação insulínicas 
P Os fatores que justificam a hiperglicemia são → (1) resistência à insulina; e 
(2) déficit secretório das células beta. 
↳ Acredita-se que ambos sejam necessários para a expressão clínica da 
doença, e parece que a resistência à insulina surge primeiro, fazendo 
com que a célula beta trabalhe em excesso até atingir uma “exaustão” 
P O resultado é o hipoinsulinismo “relativo”, isto é, a insulina pode estar “normal” ou mesmo alta, mas é sempre insuficiente 
para manter a homeostase da glicose 
P Fatores genéticos → maioria poligênica. 
↳ Principais genes → gene da insulina, PPAR-gama, canal de K+ ATP-sensível e calpaína 10 
P Secreção da insulina → perda progressiva da capacidade secretória de insulina. 
↳ À medida que a doença progride e a hiperglicemia se torna mais grave, com o tempo, os níveis basais de insulina não 
conseguem se manter, podendo até diminuir. 
↳ No estágio inicial → o defeito de células β geralmente é específico para a glicose; outros secretagogos (p. ex., 
aminoácidos) mantêm sua potência e a deficiência de insulina é, portanto, menos pronunciada durante a ingestão de 
refeições mistas. 
▪ Ocorreria uma hipossensibilidade da célula beta à glicose, devido à menor expressão do canal de glicose GLUT 2 
na membrana 
▪ Há, como consequência, uma resposta subnormal na secreção de insulina pós-prandial, justificando a 
hiperglicemia neste período. 
▪ Deficiência de incretinas 
↳ No estágio mais grave → eles perdem essa capacidade de responder a outros secretagogos insulínicos. 
▪ Reduzidas concentrações do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) na circulação, particularmente em 
resposta às refeições. 
▪ À medida que a resistência à insulina progride, forçando a célula beta a sintetizar mais insulina, ocorre acúmulo 
intracelular de uma substância cossintetizada: a amilina. 
▪ Esta se precipita dentro da célula beta, formando depósitos amiloides patogênicos 
II
O DESENVOLVIMENTO E A PERPETUAÇÃO DA 
HIPERGLICEMIA OCORREM 
CONCOMITANTEMENTE COM 
1. Hiperglucagonemia 
2. Resistência dos tecidos periféricos à insulina 
3. ↑produção hepática de glicose 
4. Disfunção incretínica 
5. ↑lipólise e consequente 
6. ↑ácidos graxos livres circulantes 
7. ↑reabsorção renal de glicose 
8. Graus variados de deficiência na síntese e na 
secreção de insulina 
▪ Dessa forma, ocorre algum grau de destruição das células beta, momento em que costuma ser necessário 
insulinizar o paciente 
P Resistência à insulina → A curva de dose-resposta da insulina para aumentar a captação de glicose nos tecidos periféricos 
desvia-se para a direita, representando diminuição da sensibilidade à insulina, enquanto a resposta máxima está reduzida 
↳ A inibição da produção de glicose hepática e da lipólise, também mostram redução da sensibilidade à insulina. 
↳ Os defeitos em vias “pós-receptor” mais distais desempenham importante papel na resistência à insulina. 
▪ Reduzida capacidade de translocação de GLUT 4 para a superfície das células musculares. 
▪ A obesidade da porção superior do corpo ou abdominal (em comparação à porção inferior ou periférica) está 
associada à resistência à insulina e ao diabetes, por que têm índice lipolítico maior que a gordura periférica e 
são mais resistentes à insulina. 
▪ O resultante aumento no nível de ácidos graxos livres circulantes promove depósitos de gordura dentro do 
fígado e do músculo, piorando a resistência à insulina. 
P Citocinas e hormônios derivados de adipócitos → Os adipócitos produzem vários hormônios ativos no metabolismo 
capazes de afetar a sensibilidade à insulina. 
↳ Leptina → promove a saciedade e gasto energético, podendo acelerar o metabolismo da glicose. 
↳ Adiponectina → circula em níveis que se correlacionam inversamente com a adiposidade e o grau de resistência à 
insulina. Também melhora a sensibilidade à insulina mediante diminuição de triglicérides no fígado e no músculo 
(envolvidas na combustão dos ácidos graxos e dissipação de calor). 
↳ FNT-∝ → inibe o metabolismo de glicose muscular pela indução da fosforilação de serina das moléculas sinalizadoras 
de insulina. 
P Glicotoxicidade e Lipotoxocidade → A hiperglicemia por si só prejudica a resposta das células β à glicose e promove 
resistência à insulina. Níveis elevados de ácidos graxos livres aceleram a gliconeogênese hepática, inibem o metabolismo 
da glicose muscular e prejudicam a função das células β pancreáticas. 
P Defeito primário → Embora estudos apoiem a visão de que a resistência à insulina geralmente anteceda a sua deficiência, 
a presença isolada de resistência à insulina é geralmente insuficiente para gerar a hiperglicemia; isso sugere que para 
ocorrer diabetes, é necessária a secreção prejudicada de insulina 
↳ É possível que o aparecimento de um defeito secretório seja um fenômeno secundário resultante da “exaustão da 
célula β”, liberação excessiva de ácido graxo ou acúmulo de amilina ou fatores associados ao crescimento da célula β. 
↳ Existe um subgrupo de afro-americanos que mostra pouca ou nenhuma resistência à insulina 
↳ Finalmente, a demonstração de mutações gênicas associadas à célula β em pacientes com MODY indica que os 
defeitos primários da célula β são capazes de produzir um fenótipo semelhante 
↳ Essas linhas de evidência sugerem fortemente que o diabetes tipo 2 não pode ser explicado apenas pela resistência à 
insulina 
P Diagnóstico costuma ser tardio, uma vez que muitos pacientes passam anos ou mesmo décadas assintomáticos 
P Raramente a cetoacidose diabética consiste na manifestação inicial do DM2 
P Sintomas de hiperglicemia → Poliúria, polidipsia e perda de peso inexplicada. 
P 50% dos casos → reconhecimento da doença só é feito quando lesões de órgão-alvo já 
estão presentes 
P Sintomas de franca hiperglicemia podem ser referidos (poliúria, polidipsia) 
P Raríssimo o surgimento de cetoacidose diabética 
P Às vezes, o diagnóstico é firmado na vigência de um estado hiperosmolar não cetótico, 
principal complicação aguda do DM tipo 2. 
P Um importante sinal clínico é a acantose nigricans (ou nigricante) 
P Fatores de risco → história familiar da doença, avançar da idade, obesidade, sedentarismo, diagnóstico prévio de pré-
diabetes ou

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