Novas nanopartículas podem realizar edição de genes nos pulmões

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Novas nanopartículas podem realizar edição de genes nos pulmões
Engenheiros do MIT e da Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts projetaram um novo tipo de
nanopartícula que pode ser administrado aos pulmões, onde pode fornecer proteínas úteis de codificação de RNA
mensageiro. Créditos:Imagem: iStock, editado pelo MIT News
Engenheiros do MIT e da Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts projetaram um novo tipo de
nanopartícula que pode ser administrado aos pulmões, onde pode fornecer proteínas úteis de codificação de RNA
mensageiro.
Com o desenvolvimento adicional, essas partículas poderiam oferecer um tratamento inalável para a fibrose cística e
outras doenças do pulmão, dizem os pesquisadores.
“Esta é a primeira demonstração de entrega altamente eficiente de RNA aos pulmões em camundongos. Estamos
esperançosos de que ele possa ser usado para tratar ou reparar uma série de doenças genéticas, incluindo a fibrose
cística”, diz Daniel Anderson, professor do Departamento de Engenharia Química do MIT e membro do Instituto
Koch de Pesquisa Integrativa e Ciência do Instituto de Engenharia e Ciência (IMES) do MIT.
Em um estudo de camundongos, Anderson e seus colegas usaram as partículas para fornecer mRNA que codifica a
maquinaria necessária para a edição do gene CRISPR / Cas9. Isso poderia abrir a porta para projetar nanopartículas
terapêuticas que podem cortar e substituir genes causadores de doenças.
Os autores seniores do estudo, que aparece hoje na Nature Biotechnology, são Anderson; Robert Langer, o David H.
Professor do Instituto Koch no MIT; e Wen Xue, professor associado do Instituto Terapêutico de RNA da Escola
Médica da UMass. Bowen Li, um ex-pós-doutorado do MIT que agora é professor assistente na Universidade de
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Toronto; Rajith Singh Manan, um pós-doutorado do MIT; e Shun-Qing Liang, um pós-doutorado na UMass Medical
School, são os principais autores do artigo.
Alvo dos pulmões
O RNA mensageiro tem um grande potencial como terapêutico para o tratamento de uma variedade de doenças
causadas por genes defeituosos. Um obstáculo à sua implantação até agora tem sido a dificuldade em entregá-lo à
parte certa do corpo, sem efeitos fora de alvo. Os nanoparticles injetados geralmente se acumulam no fígado, então
vários ensaios clínicos que avaliam possíveis tratamentos de mRNA para doenças do fígado estão em andamento.
As vacinas Covid-19 baseadas em RNA, que são injetadas diretamente no tecido muscular, também se mostraram
eficazes. Em muitos desses casos, o mRNA é encapsulado em uma nanopartícula lipídica – uma esfera gordurosa
que protege o mRNA de ser quebrado prematuramente e ajuda a entrar nas células-alvo.
Vários anos atrás, o laboratório de Anderson se propunha projetar partículas que seriam mais capazes de transfectar
as células epiteliais que compõem a maior parte do revestimento dos pulmões. Em 2019, seu laboratório criou
nanopartículas que poderiam fornecer mRNA codificando uma proteína bioluminescente para as células pulmonares.
Essas partículas foram feitas de polímeros em vez de lipídios, o que as tornou mais fáceis de aerossolizar para
inalação nos pulmões. No entanto, é necessário mais trabalho nessas partículas para aumentar sua potência e
maximizar sua utilidade.
Em seu novo estudo, os pesquisadores se estabeleceram para desenvolver nanopartículas lipídicas que poderiam
atingir os pulmões. As partículas são compostas de moléculas que contêm duas partes: um grupo de cabeça
carregado positivamente e uma longa cauda lipídica. A carga positiva do grupo de cabeça ajuda as partículas a
interagir com o mRNA carregado negativamente, e também ajuda o mRNA a escapar das estruturas celulares que
engolem as partículas uma vez que entram nas células.
A estrutura da cauda lipídica, por sua vez, ajuda as partículas a passar pela membrana celular. Os pesquisadores
vieram com 10 estruturas químicas diferentes para as caudas lipídicas, juntamente com 72 grupos de cabeça
diferentes. Ao rastrear diferentes combinações dessas estruturas em camundongos, os pesquisadores foram
capazes de identificar aqueles com maior probabilidade de atingir os pulmões.
Entrega eficiente
Em testes adicionais em camundongos, os pesquisadores mostraram que poderiam usar as partículas para fornecer
componentes codificadores de mRNA CRISPR / Cas9 projetados para cortar um sinal de parada que foi
geneticamente codificado nas células pulmonares dos animais. Quando esse sinal de parada é removido, um gene
para uma proteína fluorescente se liga. Medir este sinal fluorescente permite que os pesquisadores determinem qual
porcentagem das células expressou com sucesso o mRNA.
Após uma dose de mRNA, cerca de 40% das células epiteliais pulmonares foram transfectadas, descobriram os
pesquisadores. Duas doses levaram o nível a mais de 50% e três doses até 60%. Os alvos mais importantes para o
tratamento da doença pulmonar são dois tipos de células epiteliais chamadas células do clube e células ciliadas, e
cada uma delas foi transfectada em cerca de 15%.
“Isso significa que as células que fomos capazes de editar são realmente as células de interesse para a doença
pulmonar”, diz Li. “Este lipídio pode nos permitir fornecer mRNA ao pulmão com muito mais eficiência do que
qualquer outro sistema de entrega que tenha sido relatado até agora”.
As novas partículas também se decomem rapidamente, permitindo que elas sejam eliminadas do pulmão dentro de
alguns dias e reduzindo o risco de inflamação. As partículas também podem ser entregues várias vezes ao mesmo
paciente se forem necessárias doses repetidas. Isso lhes dá uma vantagem sobre outra abordagem para a entrega
de mRNA, que usa uma versão modificada de adenovírus inofensivo. Esses vírus são muito eficazes na entrega de
RNA, mas não podem ser administrados repetidamente porque induzem uma resposta imune no hospedeiro.
https://news.mit.edu/2019/inhalable-messenger-rna-lung-disease-0104
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“Essa conquista abre caminho para aplicações terapêuticas promissoras de entrega de genes pulmonares para
várias doenças pulmonares”, diz Dan Peer, diretor do Laboratório de Nanomedicina de Precisão da Universidade de
Tel Aviv, que não esteve envolvido no estudo. “Esta plataforma tem várias vantagens em comparação com vacinas e
terapias convencionais, incluindo que é livre de células, permite a fabricação rápida e tem alta versatilidade e um
perfil de segurança favorável.”
Para entregar as partículas neste estudo, os pesquisadores usaram um método chamado instilação intratraqueal,
que é frequentemente usado como forma de fornecer medicação aos pulmões. Eles agora estão trabalhando para
tornar suas nanopartículas mais estáveis, para que possam ser aerossolizadas e inaladas usando um nebulizador.
Os pesquisadores também planejam testar as partículas para fornecer mRNA que poderiam corrigir a mutação
genética encontrada no gene que causa fibrose cística, em um modelo de camundongo da doença. Eles também
esperam desenvolver tratamentos para outras doenças pulmonares, como a fibrose pulmonar idiopática, bem como
vacinas de mRNA que poderiam ser entregues diretamente aos pulmões.
A pesquisa foi financiada pela Translate Bio, o National Institutes of Health, o fundo de startups da Faculdade de
Farmácia Leslie Dan, uma Bolsa de Pós-domésticos da Universidade de Toronto, a Sociedade Americana do Câncer
e a Fundação de Fibrose Cística.
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