Os mecanismos de ação da ivermectina contra a SARS

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Os mecanismos de ação da ivermectina contra a SARS-CoV-2: um artigo de revisão clínica baseado em evidências
· Asiya Kamber Zaidi e
· Puya Dehgani-Mobaraki 
The Journal of Antibiotics ( 2021 ) Citar este artigo
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22 de junho de 2021 Nota do Editor: Os leitores são alertados de que as conclusões deste artigo estão sujeitas a críticas que estão sendo consideradas pelos editores e pela editora. Uma resposta editorial adicional seguirá a resolução dessas questões.
Abstrato
Considerando a urgência da pandemia de COVID-19 em andamento, a detecção de várias novas cepas mutantes e a potencial reemergência futura de novos coronavírus, o reaproveitamento de medicamentos aprovados, como a ivermectina, pode ser digno de atenção. Este artigo de revisão baseado em evidências tem como objetivo discutir o mecanismo de ação da ivermectina contra a SARS-CoV-2 e resumir a literatura disponível ao longo dos anos. Foi proposto um esquema das principais interações celulares e biomoleculares entre ivermectina, célula hospedeira e SARS-CoV-2 na patogênese de COVID-19 e prevenção de complicações.
Introdução
Um aumento relativamente recente de doenças zoonóticas foi observado nas últimas décadas. Diversos motivos podem ser responsáveis ​​por esse “transbordamento” de agentes causadores de doenças de animais para humanos. Isso inclui um aumento exponencial na população global, fazendo com que o homem invada novos habitats ecológicos em busca de espaço, alimento e recursos, bem como melhores oportunidades para o comércio desenfreado de vida selvagem, causando saltos de patógenos entre espécies. A década de 1980 foi conhecida pela crise de HIV / AIDS que se originou dos grandes macacos, enquanto a pandemia de gripe aviária em 2004-07 veio das aves. Os porcos levaram à pandemia de gripe suína em 2009 e os morcegos foram os hospedeiros originais do Ebola, Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS), Síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) e provavelmente Síndrome Respiratória Aguda Grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) surto também.
COVID-19 já causou milhões de mortes em todo o mundo e paralisou não só o sistema de saúde mundial, mas também as relações políticas e econômicas entre os países [ 1 ]. O fato de que se acredita que o vírus SARS-CoV-2 tenha se originado da vida selvagem e possa ter “pulado” nos humanos, não apenas destaca os riscos futuros de doenças transmitidas por animais, mas também fornece uma pista importante para sua resolução. Em tal cenário, onde esse “salto” foi feito do animal para o humano, parece lógico revisar uma droga que funcionou de forma eficiente contra um agente causador de doenças e está disponível em uma forma segura para consumo humano desde o início dos anos 1980.
A ivermectina pertence a um grupo de avermectinas (AVM), que é um grupo de compostos de lactona macrocíclica de 16 membros descobertos no instituto japonês Kitasato em 1967 durante culturas de actinomicetos com o fungo Streptomyces avermitilis [ 2 ]. Esta droga reduziu radicalmente a incidência de cegueira dos rios e filariose linfática e foi descoberta e desenvolvida por William C. Campbell e Satoshi Ōmura, pelo qual eles receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2015 [ 3 , 4 ]. A ivermectina está incluída na Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde [ 5 ].
Reaproveitamento de medicamentos, redirecionamento de medicamentos ou reperfilamento de medicamentos são definidos como a identificação de novos usos para medicamentos existentes. Os riscos de desenvolvimento, custos, bem como falhas relacionadas à segurança, são reduzidos com essa abordagem, uma vez que esses medicamentos têm um desenvolvimento de formulação bem estabelecido, triagem in vitro e in vivo, bem como perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Além disso, as primeiras fases do ensaio clínico de muitos desses medicamentos foram concluídas e podem ser contornadas para reduzir vários anos de desenvolvimento. Portanto, o reaproveitamento de medicamentos tem o potencial de reduzir o período de tempo para todo o processo em até 3–12 anos e carrega um grande potencial [ 6 ].
Embora vários medicamentos tenham recebido a Autorização de Uso de Emergência para o tratamento com COVID-19 com dados de suporte insatisfatórios, a ivermectina, por outro lado, foi posta de lado, independentemente de haver dados convincentes suficientes que sustentem seu uso. No entanto, muitos países adotaram a ivermectina como uma das opções de tratamento de primeira linha para COVID-19.
Com os programas de implantação de vacinas em andamento em pleno andamento em todo o mundo, a longevidade da imunidade oferecida por essas vacinas ou seu papel em oferecer proteção contra novas cepas mutantes ainda é uma questão de debate. A adoção da ivermectina como “ponte de segurança” por alguns segmentos da população que ainda aguardam sua vez de vacinar pode ser considerada uma opção “lógica”.
Vários protocolos de ensaios clínicos iniciados por médicos com o objetivo de avaliar os resultados, como redução nos números de mortalidade, tempo encurtado de internação na unidade de terapia intensiva e / ou internação hospitalar e eliminação do vírus com o uso de ivermectina foram registrados no ClinicalTrials.gov dos EUA [ 7] Dados em tempo real também estão disponíveis com uma meta-análise de 55 estudos até o momento. De acordo com os dados disponíveis em 16 de maio de 2021, 100% dos 36 estudos de tratamento e profilaxia precoce relatam efeitos positivos (96% de todos os 55 estudos). Destes, 26 estudos mostram melhorias estatisticamente significativas de forma isolada. Meta-análise de efeitos aleatórios com efeitos combinados usando o desfecho mais sério relatou melhora de 79% e 85% para o tratamento precoce e profilaxia, respectivamente (RR 0,21 [0,11–0,37] e 0,15 [0,09–0,25]). Os resultados foram semelhantes após a análise de sensibilidade baseada em exclusão: 81% e 87% (RR 0,19 [0,14–0,26] e 0,13 [0,07–0,25]), e após a restrição a 29 estudos revisados ​​por pares: 82% e 88% (RR 0,18 [0,11–0,31] e 0,12 [0,05–0,30]). Melhorias estatisticamente significativas foram observadas para mortalidade, ventilação, hospitalização, casos e eliminação viral. 100% dos 17 ensaios clínicos randomizados (RCTs) para tratamento precoce e profilaxia relatam efeitos positivos, com uma melhora estimada de 73% e 83%, respectivamente (RR 0,27 [0,18-0,41] e 0,17 [0,05-0,61]) e 93 % de todos os 28 ensaios clínicos randomizados. Esses estudos estão tabulados na Tabela 1 . A probabilidade de um tratamento ineficaz gerar resultados positivos para os 55 estudos até o momento é estimada em 1 em 23 trilhões ( p  = 0,000000000000043). A consistência dos resultados positivos em uma ampla variedade de casos tem sido notável. É extremamente improvável que os resultados observados possam ter ocorrido por acaso [ 8 ].
Tabela 1 Todos os 55 ensaios de ivermectina COVID-19 (de acordo com os dados disponíveis em 16 de maio de 2021) divididos com base no estágio do tratamento (início x tardio) e o tipo de estudo
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No entanto, um estudo ambulatorial controlado por López-Medina et al. demonstraram que, em COVID-19 leve, a ivermectina não apresentou melhora [ 9 ]. Foram constatadas interpretações incorretas dos resultados devido a possíveis lacunas quanto à qualidade do estudo (desenho do estudo, metodologia adotada, análise estatística e, consequentemente, conclusão).
A ivermectina tem rápida absorção oral, alta lipossolubilidade, é amplamente distribuída no corpo, metabolizada no fígado (sistema do citocromo P450) e excretada quase exclusivamente nas fezes [ 4 ]. Após uma dose oral padrão em humanos saudáveis, atinge níveis plasmáticos máximos em 3,4 a 5 h; e a meia-vida plasmática foi relatada como sendo de 12 a 66 h [ 10 ]. Apesar de seu uso difundido, existem relativamente poucos estudos sobre a farmacocinética da ivermectina em humanos [ 11 ]. A ivermectina se liga fortemente às proteínas plasmáticas em indivíduos saudáveis ​​(93,2%) [ 12 ].Essa "ligação ávida" pode ser benéfica quando administrada em países onde a desnutrição e a hipoalbuminemia são comuns, levando a um aumento da disponibilidade da "fração livre" de ivermectina [4 ]. A hipoalbuminemia é um achado frequente em pacientes com COVID ‐ 19 e também parece estar ligada à gravidade da lesão pulmonar [ 13 ]. Portanto, a ivermectina pode ser útil quando usada em tal ambiente.
Há evidências que apóiam o uso de ivermectina na redução da mortalidade em pacientes com infecção por SARS-CoV-2. No entanto, o uso de ivermectina por via oral em um ambiente ambulatorial também requer diretrizes rígidas e bem definidas para evitar qualquer forma de sobredosagem que possa levar à toxicidade. Um estudo de Baudou, E et. al descreveram duas mutações sem sentido ABCB1 humanas associadas a uma perda de função em um paciente que teve uma reação adversa à ivermectina após a administração de uma dose usual. Este achado justifica cautela em relação às prescrições médicas de ivermectina e outros substratos ABCB1 [ 14 ].
Este artigo tem como objetivo discutir o mecanismo de ação, resumindo as evidências in vitro e in vivo que demonstram o papel da Ivermectina no COVID-19 de acordo com a literatura disponível ao longo dos anos. [Tabela  2 ] Foi proposto um esquema das principais interações celulares e biomoleculares entre ivermectina, célula hospedeira e SARS-CoV-2 na patogênese de COVID-19 e prevenção de complicações. [FIG. 1 ]
Tabela 2 Uma lista de estudos que demonstram o papel da Ivermectina (IVM) na SARS-CoV-2
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Fig. 1: Um esquema das principais interações celulares e biomoleculares entre ivermectina, célula hospedeira e SARS-CoV-2 na patogênese de COVID-19 e prevenção de complicações.
Ivermectina; IVM (bloco vermelho) inibe e interrompe a ligação da proteína SARS-CoV-2 S aos receptores ACE-2 (verde). As linhas pontilhadas verdes representam as vias de ativação e as linhas pontilhadas vermelhas representam as vias de inibição. Os receptores TLR-4 são ativados diretamente pelo SARS-CoV-2 e também pela ativação mediada por LPS (observada durante as configurações da UTI), causando ativação da via NF-Kb e MAP3 quinases, levando ao aumento da expressão do gene intranuclear para citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas (responsáveis ​​por tempestade de citocinas) e liberação de NO (responsável pela dilatação dos vasos sanguíneos, vazamento de fluido, baixa pressão arterial, SDRA e sepse). A ativação das vias NF-Kb e STAT-3 é central para a patogênese e sequelas de COVID-19. STAT-3 liga-se fisicamente a PAK-1 e aumenta a transcrição de IL-6. A anexina A2 na superfície celular converte o plasminogênio; PLG para plasmina na presença de t-PA. A plasmina desencadeia a ativação e translocação nuclear de STAT-3. Uma regulação positiva de STAT-3 estimula o hialuronano sintase-2 nas células pulmonares, causando deposição de hialuronano levando a dano alveolar difuso e hipóxia. STAT-3 também ativa diretamente a fibrose pulmonar de iniciação de TGF-beta; uma característica típica da patologia pulmonar da SARS-COV-2. As células danificadas do tipo 2 expressam PAI-1 e um estado já hipóxico também causa uma suprarregulação de PAI (por meio do fator-1 indutível por hipóxia) junto com a estimulação direta por STAT-3. A ativação simultânea de STAT-3 e PAI-1 inibe o t-PA e o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase, levando à formação de trombos. Além disso, a proteína spike SARS-CoV-2 se liga ao CD147 nos glóbulos vermelhos e causa aglomeração. A plasmina desencadeia a ativação e translocação nuclear de STAT-3. Uma regulação positiva de STAT-3 estimula o hialuronano sintase-2 nas células pulmonares, causando deposição de hialuronano levando a dano alveolar difuso e hipóxia. STAT-3 também ativa diretamente a fibrose pulmonar de iniciação de TGF-beta; uma característica típica da patologia pulmonar da SARS-COV-2. As células danificadas do tipo 2 expressam PAI-1 e um estado já hipóxico também causa uma suprarregulação de PAI (por meio do fator-1 indutível por hipóxia) junto com a estimulação direta por STAT-3. A ativação simultânea de STAT-3 e PAI-1 inibe o t-PA e o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase, levando à formação de trombos. Além disso, a proteína spike SARS-CoV-2 se liga ao CD147 nos glóbulos vermelhos e causa aglomeração. A plasmina desencadeia a ativação e translocação nuclear de STAT-3. Uma regulação positiva de STAT-3 estimula o hialuronano sintase-2 nas células pulmonares, causando deposição de hialuronano levando a dano alveolar difuso e hipóxia. STAT-3 também ativa diretamente a fibrose pulmonar de iniciação de TGF-beta; uma característica típica da patologia pulmonar da SARS-COV-2. As células danificadas do tipo 2 expressam PAI-1 e um estado já hipóxico também causa uma suprarregulação de PAI (por meio do fator-1 indutível por hipóxia) junto com a estimulação direta por STAT-3. A ativação simultânea de STAT-3 e PAI-1 inibe o t-PA e o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase, levando à formação de trombos. Além disso, a proteína spike SARS-CoV-2 se liga ao CD147 nos glóbulos vermelhos e causa aglomeração. Uma regulação positiva de STAT-3 estimula o hialuronano sintase-2 nas células pulmonares, causando deposição de hialuronano levando a dano alveolar difuso e hipóxia. STAT-3 também ativa diretamente a fibrose pulmonar de iniciação de TGF-beta; uma característica típica da patologia pulmonar da SARS-COV-2. As células danificadas do tipo 2 expressam PAI-1 e um estado já hipóxico também causa uma suprarregulação de PAI (por meio do fator-1 indutível por hipóxia) junto com a estimulação direta por STAT-3. A ativação simultânea de STAT-3 e PAI-1 inibe o t-PA e o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase, levando à formação de trombos. Além disso, a proteína spike SARS-CoV-2 se liga ao CD147 nos glóbulos vermelhos e causa aglomeração. Uma regulação positiva de STAT-3 estimula o hialuronano sintase-2 nas células pulmonares, causando deposição de hialuronano levando a dano alveolar difuso e hipóxia. STAT-3 também ativa diretamente a fibrose pulmonar de iniciação de TGF-beta; uma característica típica da patologia pulmonar da SARS-COV-2. As células danificadas do tipo 2 expressam PAI-1 e um estado já hipóxico também causa uma suprarregulação de PAI (por meio do fator-1 indutível por hipóxia) junto com a estimulação direta por STAT-3. A ativação simultânea de STAT-3 e PAI-1 inibe o t-PA e o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase, levando à formação de trombos. Além disso, a proteína spike SARS-CoV-2 se liga ao CD147 nos glóbulos vermelhos e causa aglomeração. uma característica típica da patologia pulmonar da SARS-COV-2. As células danificadas do tipo 2 expressam PAI-1 e um estado já hipóxico também causa uma suprarregulação de PAI (por meio do fator-1 indutível por hipóxia) junto com a estimulação direta por STAT-3. A ativação simultânea de STAT-3 e PAI-1 inibe o t-PA e o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase, levando à formação de trombos. Além disso, a proteína spike SARS-CoV-2 se liga ao CD147 nos glóbulos vermelhos e causa aglomeração. uma característica típica da patologia pulmonar da SARS-COV-2. As células danificadas do tipo 2 expressam PAI-1 e um estado já hipóxico também causa uma suprarregulação de PAI (por meio do fator-1 indutível por hipóxia) junto com a estimulação direta por STAT-3. A ativação simultânea de STAT-3 e PAI-1 inibe o t-PA e o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase, levando à formação de trombos. Além disso, a proteína spike SARS-CoV-2 se liga ao CD147 nos glóbulos vermelhos e causa aglomeração.IVM, por sua vez, liga-se à proteína SARS-CoV-2 Spike e, portanto, evita a aglutinação . A linfopenia de células T em COVID-19 também pode ser atribuída à ativação direta de receptores PD-L1 em ​​células endoteliais por STAT-3. IVM inibe diretamente a via NF-kb, STAT-3, e inibe indiretamente PAK-1, aumentando sua degradação mediada por ubiquitina. A resposta antiviral natural de uma célula é por meio de genes reguladores de interferone ativação mediada por RNA viral da família TLR-3 e TLR7 / 8-Myd88 da transcrição do regulador de interferon (IRF). Para que um vírus estabeleça uma infecção, essa resposta antiviral precisa ser inibida pelo bloqueio da produção de interferon. As proteínas, como importina e KPNA, medeiam o transporte nuclear da proteína viral e a subsequente sinalização de IFN. As proteínas SARS-CoV-2 (ORF-3a, NSP-1 e ORF-6) bloqueiam diretamente a sinalização de IFN, fazendo com que as células vizinhas se tornem vítimas inocentes da infecção. IVM inibe tanto o importin ab (verde) quanto os receptores KPNA-1 (marrom), causando a liberação de IFN antiviral natural. IVM também inibe a RdrP viral, responsável pela replicação viral . IVMIvermectina, ACE-2 enzima conversora de angiotensina 2, LPS lipopolissacarídeo, receptor TLR Toll-like, t-PA ativador de plasminogênio semelhante a tecido, PLG Plasminogênio, IMPab Importina alfa-beta, Rdrp RNA polimerase dependente de RNA, KPNA-1 subunidade de carioferina Alfa 1, NF-kB fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B ativadas, Map3Kinases Mitogen -ativado Quinases, PAK-1 P21 Activated Kinase 1, STAT-3 Transdutor de sinal e ativador de transcrição 3, PAI-1 Plasminogen ativador inibidor-1,Fator indutível por hipóxia HIF-1
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Métodos
Uma pesquisa abrangente no banco de dados PubMed foi conduzida de 1º de janeiro de 2008 a 30 de janeiro de 2021 usando a sintaxe construída usando o banco de dados MeSH como segue: (estromectol OU Ivermectina OU “diidroavermectina”) OU (22 AND 23-diidroavermectina B) E (antiviral OU vírus OU COVID-19 OU SARS-CoV-2). Todos os resultados obtidos foram revisados ​​manualmente quanto ao conteúdo, relevância e incluídos quando considerado adequado. Os artigos citados nas referências também foram revisados ​​e incluídos quando considerados adequados. Os artigos foram recuperados manualmente para excluir quaisquer duplicatas.
Resultados
Ivermectina como um anti-helmíntico
A ivermectina foi aprovada como um anti-helmíntico [ 15 ]. É um modulador alostérico positivo seletivo nos canais de cloro dependentes de glutamato encontrados em nematóides e insetos e atua ligando-se a esses canais levando ao influxo de íons cloreto causando hiperpolarização da célula e, portanto, disfunção [ 16 ]. No entanto, em concentrações mais altas, a ivermectina também pode se ligar aos receptores GABA do hospedeiro apenas quando a barreira hematoencefálica (BBB) ​​está "vazando". Este não é o caso em seres humanos saudáveis ​​com uma BBB intacta, pois a droga é “excluída” por uma bomba de droga p- glicoproteica (MDR-1). Chandler et al. considerou a ivermectina isenta de potenciais reações adversas neurológicas a medicamentos, exceto em situações de sobredosagem [ 17 ].
Estrutura do vírus SARS-CoV-2
O SARS-CoV-2 é um sarbecovírus com semelhança estrutural com o SARS-CoV-1. Das quatro proteínas estruturais do beta coronavírus SARS-CoV-2, a saber: proteína Spike (S), proteína de membrana (M), proteína de envelope (E) e proteína de nucleocapsídeo (N), a proteína S é responsável por desencadear respostas de anticorpos neutralizantes potentes. A entrada de SARS-CoV-2 na célula hospedeira é mediada pela ligação da subunidade S1 de sua proteína S (domínio de ligação do receptor) aos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE-2) presentes na superfície da célula hospedeira [ 18 ]. A subunidade S2 está associada a uma proteína de fusão que se liga à membrana celular após o priming com a protease Transmembrana, serina 2 (TMPRSS-2) e é responsável pela fusão com a célula hospedeira.
O genoma SARS-CoV-2 consiste em ∼ 29,8 kb nucleotídeos; possui 14 estruturas de leitura aberta (ORFs) que codificam 27 proteínas [ 19 ]. Os 5 ′ dois terços do genoma viral codificam o gene da replicase. Ele contém dois ORFs: ORF1a e ORF1b. ORF1a / b codifica duas poliproteínas por deslocamento de quadro de polimerase; estes são então clivados pós-tradução em 15 proteínas não estruturais (nsps): nsp1–10 e nsp12-16. O resto do genoma codifica para as quatro proteínas estruturais [(proteína S, proteína E, proteína M, proteína N], além de oito proteínas acessórias (3a / 3b, p6, 7a / 7b, 8b, 9b e ORF14) [ 19 ]. a replicase também codifica a papaína-protease semelhante (PLpro) e o tipo de serina-protease ou protease principal (Mpro) [ 20 ].
Em princípio, uma molécula pode atuar como um medicamento antiviral se "inibir algum estágio do ciclo de replicação do vírus, sem ser muito tóxico para as células do corpo [ 21 ]."
Os possíveis modos de ação de agentes antivirais incluiriam o seguinte:
1. 1
Inativar partículas virais extracelulares.
2. 2
Impedir a adesão e / ou entrada viral.
3. 3
Impedir a replicação do genoma viral.
4. 4
Impedir a síntese de proteína (s) viral (s) específica (s).
5. 5
Impedir a montagem ou liberação de novos vírions infecciosos
O papel da ivermectina contra o vírus SARS-CoV-2
Os alvos de atividade da ivermectina podem ser divididos nos seguintes quatro grupos:
1. UMA.
Ação direta no SARS-CoV-2
Nível 1: Ação na entrada da célula SARS-CoV-2
Nível 2: superfamília de Ação sobre Importina (IMP)
Nível 3: Ação como ionóforo
2. B.
A ação nos alvos do hospedeiro é importante para a replicação viral
Nível 4: Ação como antiviral
Nível 5: Ação na replicação e montagem viral
Nível 6: Ação no processamento pós-tradução de poliproteínas virais
Nível 7: Ação nos receptores da carioferina (KPNA / KPNB)
3. C.
A ação nos alvos do hospedeiro é importante para a inflamação
Nível 8: Níveis de ação sobre interferon (INF)
Nível 9: Ação em receptores semelhantes a Toll (TLRs)
Nível 10: Ação na via do Fator Nuclear-κB (NF-κB)
Nível 11: Ação na via JAK-STAT, sequelas PAI-1 e COVID-19
Nível 12: Ação na cinase 1 ativada por P21 (PAK-1)
Nível 13: Ação nos níveis de Interleucina-6 (IL-6)
Nível 14: Ação na modulação alostérica do receptor P2X4
Nível 15: Ação na caixa de grupo 1 de alta mobilidade (HMGB1),
Nível 16: Ação como imunomodulador no tecido pulmonar e olfato
Nível 17: Ação como antiinflamatório
4. D.
Ação em outros alvos de host
Nível 18: Ação no plasma e na anexação A2
Nível 19: Ação em CD147 na RBC
Nível 20: Ação no ATP mitocondrial sob hipóxia na função cardíaca
Os “alvos antivirais” diretos podem ser úteis nos estágios iniciais, enquanto os alvos antiinflamatórios podem ser direcionados nos estágios posteriores da doença.
Ação direta da ivermectina no SARS-CoV-2
Nível 1: Ação na entrada da célula SARS-CoV-2
Um estudo realizado por Lehrer S et al observou que a ivermectina ancorou na região da leucina 91 da proteína spike SARS-CoV-2 e histidina 378 do receptor ACE-2 da célula hospedeira bloqueando sua entrada na célula hospedeira [ 22 ]. Em ainda outro estudo por Eweas et al., Potenciais drogas reaproveitadas, como ivermectina, cloroquina, hidroxicloroquina, remdesivir e favipiravir foram rastreadas e acoplamento molecular com diferentes proteínas alvo SARS-CoV-2, incluindo proteínas S e M, RNA polimerase dependente de RNA (RdRp), nucleoproteínas, proteases virais e nsp14. A ivermectina mostrou as seguintes 5 propriedades de encaixe importantes [ 23 ]:
1. 1
Maior afinidade de ligação ao sítio ativo previsto da glicoproteína S (pontuação Mol Dock −140.584) e interações proteína-ligante (pontuação MolDock −139.371).
2. 2
Afinidade de ligação considerável para o sítio ativo previsto da proteína SARS-CoV-2 RdRp (pontuação MolDock -149.9900) e interações proteína-ligante (pontuação MolDock -147,608), formou ligações H com apenas dois aminoácidos: Cys622 e Asp760.
3. 3
Afinidade de ligação mais alta (pontuação MolDock -212,265) para o sítio ativo previsto de nsp14.
4. 4
A maior afinidade de ligação ao sítio ativo da proteína TMPRSS2 (pontuação MolDock −174,971) e interações proteína-ligante (pontuação MolDock −180,548). Além disso, formou cinco ligações H com resíduos de aminoácidos Cys297, Glu299, Gln438, Gly462 e Gly464 presentes no sítio ativo previsto da proteína TMPRSS
5. 5
A energia de ligação livre da proteína spike (aberta) foi maior na ivermectina (−398.536 kJ / mol)do que no remdesivir (−232.973 kJ / mol).
Uma análise de dados In-silico conduzida por Choudhury et al. demonstraram que a ivermectina utiliza eficientemente a proteína de pico viral, protease principal, replicase e receptores TMPRSS2 humanos como os alvos mais possíveis para executar sua "eficiência antiviral" interrompendo a ligação. Uma vez que a ivermectina explora alvos proteicos de ambos, vírus e humanos, isso pode ser a causa de sua excelente eficácia in vitro contra a SARS-CoV-2 [ 24 ].
O desenvolvimento de vacinas para SARS-CoV-2 é centrado em torno da biologia da proteína spike (direcionada ao vírus) e as recentemente documentadas “cepas de escape da vacina” têm sido motivo de preocupação. Em tal situação, a ivermectina é tanto um vírus quanto um hospedeiro e, portanto, poderia atuar como um potencial terapêutico contra essas novas cepas que poderiam “escapar” da imunidade oferecida pela vacina.
Nível 2: superfamília de Ação sobre Importina (IMP)
Dentro da célula, o transporte nuclear de proteínas para dentro e para fora do núcleo é dependente do sinal e mediado pela superfamília de proteínas importinas (IMP) que existem nas formas α e β. Este IMPα / β1 existe como um heterodímero com um sítio “IBB” (IMP β-binding) presente sobre IMP α que se liga a IMP β1 no “reconhecimento de carga” por IMPα. O vírus SARS-CoV-2 após a entrada na célula hospedeira tende a “carregar” suas proteínas sobre o heterodímero da proteína hospedeira IMP α / β1 (importina) para entrar no núcleo através do complexo de poro nuclear. Uma vez dentro, a molécula importina se desprende enquanto a proteína viral do vírus SARS-CoV-2 sequestra a maquinaria da célula hospedeira e inibe a resposta "antiviral" natural da célula, bloqueando a liberação de interferon (uma substância antiviral liberada por uma célula infectada para alertar as células circundantes de um ataque viral em andamento). Como resultado,25 ]. A ivermectina, na presença de uma infecção viral, tem como alvo o componente IMPα do heterodímero IMP α / β1 e se liga a ele, evitando a interação com IMP β1, posteriormente bloqueando o transporte nuclear de proteínas virais. Isso permite que a célula execute sua resposta antiviral normal [ 26 ]. Nesse caso, deve-se notar que a atividade da ivermectina aqui é virostática, ou seja, ela neutraliza o vírus competindo pelo mesmo receptor.
Nível 3: Ação como ionóforo
Ionóforos são moléculas que normalmente possuem uma bolsa hidrofílica que constitui um sítio de ligação específico para um ou mais íons (geralmente cátions), enquanto sua superfície externa é hidrofóbica, permitindo que o complexo assim formado atravesse as membranas celulares, afetando o equilíbrio hidroeletrolítico [ 27 ]. Pode-se hipotetizar que duas moléculas de ivermectina, reagindo uma com a outra em um modo “cabeça-cauda”, podem criar um complexo adequado para ser considerado tal [ 28 ]. Esses ionóforos permitem neutralizar o vírus em um estágio inicial da infecção antes que ele possa aderir às células do hospedeiro e entrar nele para explorar sua maquinaria bioquímica para a produção de outras partículas virais.
Ação em alvos hospedeiros para replicação viral
Nível 4: Ação como antiviral
Um artigo de revisão sistemática de Heidary, F. discutiu as propriedades “antivirais” da ivermectina contra outros vírus, incluindo os vírus de RNA, como o vírus Zika (ZKV), o vírus da dengue, o vírus da febre amarela (YFV) e o vírus do Nilo Ocidental (WNV ), Vírus Hendra (HEV), vírus Newcastle, vírus da encefalite equina venezuelana (VEEV), vírus Chikungunya (CHIKV), vírus Semliki Forest (SFV) e vírus Sindbis (SINV), vírus da influenza aviária A, vírus da síndrome reprodutiva e respiratória porcina (PRRSV), vírus da imunodeficiência humana tipo 1, bem como vírus de DNA, como o herpesvírus equino tipo 1 (EHV-1) e o vírus da pseudo-raiva (PRV) [ 29 ].
Nível 5: Ação na replicação e montagem viral
Um estudo in vitro de Caly L et al. demonstraram que as células Vero / hSLAM infectadas com o vírus SARS-CoV-2 quando “expostas” a 5 µM de ivermectina mostraram uma redução de 5000 vezes no RNA viral em 48 h quando comparadas ao grupo controle [ 30 ]. Este estudo atraiu opiniões sobre a incapacidade da ivermectina de atingir o efeito terapêutico do COVID-19 por meio da dosagem de rotina. Contrariamente a isso, Arshad et al, utilizando abordagem de modelagem, previram o acúmulo de Ivermectina no pulmão mais de 10 vezes maior do que EC 50 . Essa probabilidade de obtenção de maiores concentrações de ivermectina no tecido pulmonar deixa a porta aberta para novas pesquisas, especialmente para infecções respiratórias [ 31 ].
Uma explicação para o estudo de Caly et al foi fornecida em um artigo de revisão: Tendências globais em estudos clínicos de ivermectina em COVID-19 por Yagisawa et al., Com coautoria do Prof. Satoshi Ōmura, em relação ao “estabelecimento da sensibilidade para sistemas experimentais in vitro ”. De acordo com os autores, usando células Vero / hSLAM, a atividade antiviral do medicamento em teste foi medida de forma confiável e a sensibilidade do IC 50  = 2 μM definido por eles foi apropriada, pois nem falsos positivos nem falsos negativos ocorreram. Portanto, o estudo de Caly et al. simplesmente indicou que a ivermectina foi encontrada para ter atividade anti-SARS-CoV-2 in vitro - nem mais, nem menos. Além disso, o fato de que existem experimentos de infecção in vivo que podem ser usados ​​para conectar experimentos in vitro a estudos clínicos [ 32 ].
Outro estudo in-silico de Swargiary et al. demonstraram a melhor interação de ligação de -9,7 kcal / mol entre ivermectina e RdRp, sugerindo inibição da replicação viral [ 33 ]. O RdRP residente no nsp12 é a peça central da replicação do coronavírus e do complexo de transcrição e foi sugerido como um alvo promissor de droga, pois é uma enzima crucial no ciclo de vida do vírus, tanto para a replicação do genoma viral, mas também para a transcrição de mRNAs subgenômicos ( sgRNAs) [ 34] A ivermectina se liga ao rdrp viral e o interrompe. A ligação altamente eficiente da ivermectina ao nsp14 confirma seu papel na inibição da replicação e montagem viral. É bem conhecido que o nsp14 é essencial na transcrição e replicação. Ele atua como uma exoribonuclease de revisão e desempenha um papel no capeamento do RNA viral por sua atividade de metiltransferase [ 35 ]. Além disso, a ligação altamente eficiente da ivermectina à fosfoproteína N viral e à proteína M é sugestiva de seu papel na inibição da replicação e montagem viral [ 23 ].
Nível 6: Ação no processamento pós-tradução de poliproteínas virais
Depois de ganhar entrada na célula hospedeira, o RNA viral é traduzido pelo ribossomo hospedeiro em uma grande “poliproteína”. Algumas enzimas se separam por autoproteólise dessa poliproteína e ajudam ainda mais outras proteínas a se quebrar e realizar sua função de replicação. Uma dessas enzimas, as 3 proteases semelhantes à quimiotripsina (3'cl pro / Mpro), é responsável por trabalhar nesta poliproteína, fazendo com que outras proteínas “librem” e realizem a replicação viral. A ivermectina se liga a essa enzima e a interrompe. Também se liga de forma eficiente a ambas as proteínas, Mpro, e em menor extensão a PLpro de SARS-CoV-2; portanto, tem um papel na prevenção do processamento pós-tradução de poliproteínas virais [ 23 ].
Nível 7: Ação nos receptores da carioferina (KPNA / KPNB)
A carioferina-α1 (KPNA1) é essencial para o transporte nuclear de transdutores de sinal e ativadores da transcrição 1 (STAT1) [ 36 ], e a interação entre STAT1 e KPNA1 (STAT1 / KPNA1) envolve um sinal de localização nuclear não clássico (NLS). A ivermectina inibe a importação nuclear mediada por KPNA / KPNB1 de proteínas virais, permitindo que a célula execute sua resposta antiviral normal [ 30 ].
Ação nos alvos do hospedeiro para inflamação
Nível 8: Níveis de ação sobre interferon (INF)
Essas células infectadas por vírus liberam interferons que se ligam aos receptores IFN presentes nas células vizinhas, alertando-as sobre um ataque viral. Os receptoresIFN-I e IFN-III então ativam ainda mais os membros da família JAK-STAT. O vírus após ganhar entrada na célula hospedeira sequestra a maquinaria da célula hospedeira e trabalha no sentido de antagonizar a resposta antiviral da célula hospedeira mediada por interferon normal. As proteínas SARS-CoV-2, como ORF3a, NSP1 e ORF6, inibem a sinalização de IFN-I [ 37 , 38 ]. Como resultado, as células ao redor da célula infectada pelo vírus SARS-CoV-2 “falham” em receber “sinais IFN críticos e protetores”, fazendo com que o vírus SARS-CoV-2 se replique e se espalhe sem qualquer obstáculo. Esta é uma das principais razões pelas quais, nesta fase, a infecção por COVID-19 é "difícil de detectar" clinicamente [39 ].
Foi demonstrado que a ivermectina promove a expressão de vários genes relacionados ao IFN, como IFIT1, IFIT2, IF144, ISG20, IRF9 e OASL [ 40 ].
Nível 9: Ação em receptores semelhantes a Toll (TLRs)
Após a entrada do vírus, os receptores de reconhecimento de padrão intracelular (PRRs) presentes nas células hospedeiras são responsáveis ​​por detectar o ataque viral. O vírus ativa um PRR chamado de receptores Toll-like (TLRs). Esses receptores estão presentes em várias células do sistema imunológico que os ajudam a localizar e se ligar ao patógeno. A ativação de TLRs causa oligomerização, ativando posteriormente fatores reguladores de interferon (IRFs) e fatores de transcrição do fator nuclear kappa B (NF-kB) induzindo a produção de INF [ 41 ]. A ivermectina desempenha um papel no bloqueio da ativação da via do NF-kB e na inibição da sinalização de TLR4 [ 42 ].
Nível 10: Ação na via do Fator Nuclear-κB (NF-κB)
A ativação da via do fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B ativadas (NF-κB) induz a expressão de vários genes pró-inflamatórios, incluindo aqueles que codificam citocinas e quimiocinas [ 43 ]. Jiang et al. demonstraram que a ivermectina em sua dose muito baixa, que não induziu citotoxicidade, reverteu drasticamente a resistência das células tumorais aos quimioterápicos tanto in vitro quanto in vivo pela inibição do fator de transcrição NF-κB [ 44 ]. Além disso, Zhang et al., Sugeriram que a ivermectina inibe a produção de citocinas inflamatórias induzida por lipopolissacarídeo (LPS), bloqueando a via NF-κB e melhorando a sobrevivência induzida por LPS em camundongos [ 42] Portanto, o uso de ivermectina seria útil em ambientes de UTI, onde há maiores chances de infecções bacterianas (mediadas por LPS).
Nível 11: Ação na via JAK-STAT, sequelas PAI-1 e COVID-19
Existe uma forte correlação entre a carga viral do SARS-CoV-2, a gravidade da doença e a progressão [ 45 ]. COVID-19 não só causa sintomas semelhantes aos da gripe, como febre, tosse seca, mas também pode levar à trombose generalizada com microangiopatia nos vasos pulmonares [ 46 ], aumentar os níveis de dímero D [ 47 ], causar linfopenia [ 48 ], aumentar citocinas pró-inflamatórias e produção de quimiocinas [ 49 ], bem como levar a uma elevação significativa dos níveis de CRP [ 50] O SARS-CoV-2 tem semelhança estrutural com o SARS-CoV-1. Várias proteínas SARS-CoV-1 antagonizam as atividades antivirais de IFNs e as vias de sinalização JAK (Janus quinase) -STAT a jusante que ativam. As quinases da família JAK apresentam uma ampla gama de funções em ontogenia, imunidade, inflamação crônica, fibrose e câncer [ 51 ].
As proteínas do hospedeiro, como os membros dos transdutores de sinal e ativadores de transcrição (STATs) e NF-κB, entram no núcleo através de poros nucleares embutidos no envelope nuclear mediados pelo heterodímero IMPα / β1 e desempenham um papel na patogênese do COVID-19 . Frieman et al. demonstraram que o acessório SARS ORF6 antagoniza a função STAT1 sequestrando fatores de importação nuclear no retículo endoplasmático rugoso / membrana de Golgi [ 52 ]. Um artigo de revisão de Matsuyama et al, sugeriu a inibição mediada por SARS-CoV-2 de IFN e STAT 1, com a mudança subsequente para uma rede de sinalização dominante STAT 3 que poderia resultar em quase todas as características clínicas de COVID-19 [ 39 ].
Antes de discutir mais, é importante entender a ligação entre a regulação positiva de STAT-3 e as sequelas de COVID-19 e o papel da ivermectina na inibição de STAT-3. STAT-3 atua como um “hub central” que medeia a cascata COVID-19 prejudicial. Nos pulmões, o STAT-3 ativa a Hialuronan sintase-2 levando à deposição de hialuronana causando dano alveolar difuso. As células alveolares do tipo 2 danificadas expressam PAI-1 (inibidor do ativador do plasminogênio-1). Além disso, a hipóxia devido a dano alveolar difuso causa uma suprarregulação do PAI-1 através do HIF-1a. O STAT-3 também ativa diretamente o PAI-1. A ativação simultânea de PAI-1 e STAT-3 inibe o t-PA e o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase, levando à formação de trombos nos capilares. PAI-1 também se liga a receptores TLR-4 em macrófagos, ativando ainda mais a via NF-kB.
A "tempestade de citocinas" típica de COVID-19 grave envolve a regulação positiva mediada por STAT-3 de citocinas pró-inflamatórias, TNFα e IL-6 em macrófagos. Além disso, STAT-3 induz uma proteína C reativa que regula positivamente os níveis de PAI-1. STAT-3 é diretamente responsável pela ativação da transcrição do gene IL-6, o que ainda leva a um aumento no TGF-β, causando fibrose pulmonar. Os receptores PD-L1 presentes nas células endoteliais são ativados por STAT-3 causando linfopenia de células T. A ivermectina inibe STAT-3 por meio da inibição direta, prevenindo as sequelas de COVID-19 [ 39 ].
Nível 12: Ação na cinase 1 ativada por P21 (PAK-1)
A quinase 1 ativada por p21 (PAK1) se liga fisicamente a JAK1 e STAT3, e o complexo PAK1 / STAT3 resultante ativa a transcrição do gene IL-6 responsável pela tempestade de citocinas em COVID-19 [ 53 ]. A ivermectina suprime a sinalização de Akt / mTOR e promove a degradação de PAK-1 mediada por ubiquitina, comprometendo assim a atividade de STAT-3 e diminuindo a produção de IL-6 [ 54 ].
Nível 13: Ação nos níveis de Interleucina-6 (IL-6)
Um estudo de Zhang et al. demonstraram que a ivermectina suprimiu a produção de IL-6 e TNFα, dois componentes principais da tempestade de citocinas prejudicial induzida por SARS-CoV-2 e "reduziu drasticamente" a relação IL-6 / IL-10 modulando os resultados de infecção [ 42 , 55 ].
Nível 14: Ação na modulação alostérica do receptor P2X4
Os receptores P2X são os canais seletivos ao cátion, são controlados pelo ATP extracelular [ 56 ] e medeiam várias funções na saúde e na doença [ 57 ]. Das sete subunidades de receptores P2X, P2X 4 é o mais sensível à ivermectina. A modulação alostérica positiva de P2X 4 pela ivermectina aumenta a secreção mediada por ATP de CXCL5 (quimiocina pró-inflamatória). CXCL5 é uma molécula quimio-atrativa expressa em células inflamatórias em diferentes tecidos e modula a quimiotaxia de neutrófilos e a eliminação de quimiocinas [ 58 ].
Nível 15: Ação na caixa de grupo 1 de alta mobilidade (HMGB1)
A caixa de grupo 1 de alta mobilidade de padrão molecular associado a danos (HMGB1), é liberada por células danificadas atuando como um agonista para o receptor TLR4 e, portanto, mediando a inflamação pulmonar associada com COVID-19 [ 59 ]. A ivermectina inibe o HMGB1 [ 60 ].
Nível 16: Ação como imunomodulador no tecido pulmonar e olfato
Em um estudo de DeMelo et al., Os efeitos da ivermectina foram investigados na infecção por SARS-CoV-2 usando o hamster sírio dourado como modelo para COVID-19. Ambos, hamsters sírios dourados adultos, machos e fêmeas, foram inoculados por via intranasal com 6 × 10 4PFU de SARS-CoV-2. No momento da infecção, os animais receberam uma única injeção subcutânea de ivermectina (dose antiparasitária de 400 μg / kg) classicamente usada em ambiente clínico e foram monitorados durante quatro dias. Animais com infecção simulada receberam apenas a solução fisiológica. Curiosamente, a ivermectina teve um efeito imunomodulador compartimentado e dependente do sexo, prevenindo a deterioração clínica e reduzindo o déficit olfatório em animais infectados. Esse efeito foidependente do sexo: homens infectados apresentaram redução no escore clínico, enquanto a completa ausência de sinais foi observada nas mulheres infectadas. Em relação ao desempenho olfatório, 83,3% (10/12) dos homens tratados com solução salina apresentaram hiposmia / anosmia, em contraste com apenas 33,3% (4/12) dos homens tratados com IVM (teste exato de Fisher p = 0,036). Nenhum déficit olfatório foi observado em mulheres tratadas com IVM (0/6), enquanto 33,3% (2/6) das mulheres tratadas com solução salina apresentaram hiposmia / anosmia (teste exato de Fisher p  = 0,455). A ivermectina reduziu drasticamente a razão IL-6 / IL-10 no tecido pulmonar, o que provavelmente é responsável pela apresentação clínica mais favorável em animais tratados [ 55 ]. A perda do olfato foi relatada como um dos sintomas comuns no COVID-19 [ 61 ]. Curiosamente, a maioria dos pacientes na Índia recuperou o olfato após um breve período anosmático durante seu curso clínico. A ivermectina está sendo usada na Índia como um dos medicamentos de primeira linha para o tratamento com COVID-19. Pode-se supor que a ivermectina pode ter um papel a desempenhar na redução do déficit olfatório induzido por SARS-CoV-2.
Nível 17: Ação como antiinflamatório
O mecanismo de ação antiinflamatória da ivermectina foi explicado como a inibição da produção de citocinas por macrófagos desafiados com lipopolissacarídeos, bloqueio da ativação de NF-kB e das quinases MAP ativadas por estresse JNK e p38, e inibição da sinalização de TLR4 [ 42 , 61 , 62 ]. Além disso, o recrutamento de células imunes, a produção de citocinas no fluido de lavagem broncoalveolar, a secreção de IgE e IgG1 no soro, bem como a hipersecreção de muco pelas células caliciformes, foi reduzida significativamente pela ivermectina [ 63 ].
Ação em outros alvos de host
Nível 18: Ação no plasma e na anexação A2
De acordo com o estudo de Kamber Zaidi et al, a anexina A2 pode estar ligada à fisiopatologia do COVID-19. A anexina A2 atua como um co-receptor para a conversão de plasminogênio em plasmina na presença de t-PA. Níveis aumentados de plasmina são encontrados em estados comórbidos e também são responsáveis ​​pelos estágios iniciais da infecção viral. A plasmina leva à ativação direta de STAT-3, induzindo sequelas prejudiciais de COVID-19. A ivermectina inibe diretamente o STAT-3 e pode desempenhar um papel na inibição das complicações do COVID-19.
Nível 19: Ação em CD147 na RBC
O receptor transmembrana CD147, presente nos glóbulos vermelhos (RBC) junto com ACE-2, foi reconhecido como um sítio de ligação chave para a proteína spike SARS-CoV-2. O SARS-CoV-2 não se internaliza no RBC, mas tais anexos podem levar à aglomeração [ 65 ]. A ivermectina se liga à proteína S do vírus, tornando-a indisponível para se ligar ao CD147. Esta ação também pode ser benéfica em estágios avançados de COVID-19 apresentando fenômenos de coagulação / trombose.
Nível 20: Ação no ATP mitocondrial sob hipóxia na função cardíaca
A SARS-CoV-2 tem sido uma causa bem conhecida de lesão aguda do miocárdio e dano crônico ao sistema cardiovascular em infecções ativas e de longa distância [ 66 ]. Nagai et al. demonstraram que a ivermectina aumentou a produção de ATP mitocondrial induzindo a expressão de Cox6a2 e mantém o ATP mitocondrial em condições de hipóxia, prevenindo hipertrofia patológica e melhorando a função cardíaca [ 67 ].
Conclusão
Considerando a urgência da pandemia de COVID-19 em andamento, a detecção simultânea de várias novas cepas mutantes e futuro potencial reemergência de novos coronavírus, o redirecionamento de drogas aprovadas como a ivermectina pode ser digno de atenção.
Histórico de mudanças
· 22 de junho de 2021
Nota do Editor: Os leitores são alertados de que as conclusões deste artigo estão sujeitas a críticas que estão sendo consideradas pelos editores e pela editora. Uma resposta editorial adicional seguirá a resolução dessas questões.
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Reconhecimentos
Gostaríamos de agradecer a todos os acadêmicos, médicos e cientistas que dedicam seus esforços e tempo à pesquisa do COVID-19. Um agradecimento especial às crianças que trazem positividade e esperança nestes tempos difíceis, especialmente Ginevra Dehgani.
Informação sobre o autor
Afiliações
1. Membro, Associação “Naso Sano” Onlus, Registro Regional de Atividades Voluntárias de Umbria, Corciano, Itália
Asiya Kamber Zaidi
2. Mahatma Gandhi Memorial Medical College, Indore, Índia
Asiya Kamber Zaidi
3. Presidente, Associação “Naso Sano” Onlus, Registro Regional de Atividades Voluntárias da Úmbria, Corciano, Itália
Puya Dehgani-Mobaraki
autor correspondente
Correspondência para Asiya Kamber Zaidi .
Declarações de ética
Conflito de interesses
Os autores declaram não haver interesses concorrentes.
Informação adicional
Nota do editor A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Direitos e permissões
Reimpressões e permissões
Sobre este artigo
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Zaidi, AK, Dehgani-Mobaraki, P. Os mecanismos de ação da Ivermectina contra SARS-CoV-2: Um artigo de revisão clínica baseada em evidências. J Antibiot (2021). https://doi.org/10.1038/s41429-021-00430-5
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· Recebido11 de maio de 2021
· Revisado17 de maio de 2021
· Aceitaram20 de maio de 2021
· Publicados15 de junho de 2021
· DOIhttps://doi.org/10.1038/s41429-021-00430-5