SRAA na fun--o pulmonar en pt

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527
VENTILAÇÃO MECÂNICA
Papel do sistema renina-angiotensina na lesão pulmonar induzida por 
ventilador: um estudo in vivo em modelo de rato
Jih-Shuin Jerng, Yu-Chiao Hsu, Huey-Dong Wu, Hong-Zhen Pan, Hao-Chien Wang, Chia-Tung Shun, 
Chong-Jen Yu, Pan-Chyr Yang
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tórax2007;62:527–535. doi: 10.1136/thx.2006.061945
Fundo:A ventilação mecânica prejudicial pode causar uma reação pró-inflamatória nos pulmões. Evidências recentes 
sugerem uma associação do sistema renina-angiotensina (SRA) com inflamação pulmonar. Um estudo foi realizado 
para investigar o papel patogênico do SRA na lesão pulmonar induzida pelo ventilador (LPIV) e para determinar se a 
LPVI pode ser atenuada pela inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA).
Métodos:Ratos Sprague-Dawley machos foram ventilados mecanicamente por 4 h com volumes correntes baixos (7 ml/kg) ou 
altos (40 ml/kg); ratos não ventilados foram utilizados como controle. A lesão e a inflamação pulmonares foram medidas pelo 
escore de lesão pulmonar, vazamento de proteínas, atividade de mieloperoxidase, níveis de citocinas pró-inflamatórias e fator 
nuclear (NF)-kAtividade B. A expressão dos componentes do RAS também foi avaliada. Alguns ratos foram pré-tratados com o 
inibidor da ECA captopril (10 mg/kg) por 3 dias ou receberam uma infusão concomitante com losartan ou PD123319 
(antagonista do receptor da angiotensina II tipo 1 ou tipo 2) durante a ventilação mecânica para avaliar possíveis efeitos 
protetores na VILI.
Resultados:No grupo de alto volume (n = 6) o escore de lesão pulmonar, concentração de proteínas no lavado broncoalveolar, 
citocinas pró-inflamatórias e NF-kAs atividades B foram significativamente aumentadas em comparação com os controles (n = 
6). Os níveis de angiotensina II no tecido pulmonar e os níveis de mRNA do angiotensinogênio e dos receptores de 
angiotensina II tipo 1 e tipo 2 também aumentaram significativamente no grupo de alto volume. O pré-tratamento com 
captopril ou infusão concomitante com losartana ou PD123319 no grupo de alto volume atenuou a lesão e inflamação 
pulmonar (n = 6 para cada grupo).
Conclusões:O RAS está envolvido na patogênese da lesão pulmonar induzida pelo ventilador. O inibidor da ECA ou os 
antagonistas do receptor da angiotensina podem atenuar a VILI neste modelo de rato.
Veja o final do artigo para 
afiliações dos autores
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Correspondência para:
Professor PC Yang, 
Departamento de Interno
Medicina, Hospital Universitário 
Nacional de Taiwan, No 7 Chung-
Shan South Road,
Taipé 100, Taiwan;
pcyang@ha.mc.ntu.edu.tw
Recebido em 14 de março de 2006. 
Aceito em 22 de novembro de 2006
Publicado on-line primeiro
17 de janeiro de 2007
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ma ventilação mecânica (VM) é indispensável no manejo de 
pacientes críticos com insuficiência respiratória.1 2No entanto, a 
VM também pode submeter os pulmões a um estresse de 
alongamento anormal substancial, resultando em alterações 
estruturais, troca gasosa prejudicada e ativação do processo 
inflamatório, levando à lesão pulmonar induzida pelo ventilador (VILI) e 
risco significativo para os pacientes.3Considera-se que células 
inflamatórias e mediadores pró-inflamatórios desempenham um papel 
importante na patogênese da VILI.4 5A evidência que apoia a capacidade 
de indução de inflamação da ventilação prejudicial também é fornecida 
pela descoberta de que o estresse mecânico pode ativar o processo 
inflamatório através do fator nuclear (NF)-kvia B e isso pode ser 
atenuado pelos glicocorticóides.6No entanto, o mecanismo exato pelo 
qual a VM desencadeia o processo inflamatório permanece obscuro.
Recentemente, o envolvimento do sistema renina-angiotensina 
(SRA) na patogênese e evolução das respostas inflamatórias tem 
recebido atenção. Com base em vários estudos experimentais, o 
SRA é considerado um mediador chave da inflamação.7Além disso, 
a angiotensina II, o factor chave do SRA, demonstrou em vários 
estudos in vitro activar um processo inflamatório através da 
regulação positiva da síntese de citocinas e quimiocinas pró-
inflamatórias através do tipo 1 (AT1) e do tipo 2 (AT2). receptores 
de angiotensina II e subsequente ativação do NF-kCaminho B.7–9A 
infusão sistêmica de angiotensina II também ativa o NF-kB in vivo 
em rins de ratos.10Por outro lado, o RAS está envolvido na morte 
celular. Angiotensina II induz apoptose de células endoteliais 
pulmonares11e células epiteliais alveolares.12A apoptose pode ser 
anulada por antagonistas dos receptores da angiotensina ou 
outros bloqueadores da angiotensina II.13Além disso, a 
angiotensina II também desempenha um papel importante na 
resposta fibrótica à lesão pulmonar aguda por
induzindo fator transformador de crescimentoaexpressão nos pulmões.
14Portanto, é provável que o SRA esteja altamente envolvido no 
desenvolvimento de lesão pulmonar com comprometimento da função 
pulmonar. Um artigo recente apoia o conceito de que a enzima de 
conversão da angiotensina (ECA) agrava a insuficiência pulmonar aguda 
grave induzida pela aspiração ácida e mostrou que os ratos com 
deficiência do gene da ECA reduziram significativamente a doença.
considera-se, portanto, que, em condições que podem levar à 
inflamação pulmonar, como a ventilação de alto volume, o SRA pode 
desempenhar um papel importante no desenvolvimento da inflamação 
pulmonar.
No entanto, o papel do SRA na activação do processo 
inflamatório associado à VILI e na sua patogénese molecular e 
o papel potencial de agentes terapêuticos anti-inflamatórios 
específicos permanecem incertos. Portanto, investigamos o 
envolvimento do RAS na VILI. Neste estudo demonstramos 
que o SRA desempenha um papel importante no 
desenvolvimento da LPIVM e que o pré-tratamento com um 
inibidor da ECA ou o tratamento concomitante com 
antagonistas dos receptores da angiotensina pode atenuar a 
lesão pulmonar neste modelo animal.
15Isto
Abreviações:ECA, enzima conversora de angiotensina; ECA2, enzima conversora de 
angiotensina 2; AT1, AT2, receptores de angiotensina II tipos 1 e 2; LBA, lavado 
broncoalveolar; JNK1, quinase 1 c-Jun N-terminal; MIP-2, proteína inflamatória de 
macrófagos; MPO, mieloperoxidase; VM, ventilação mecânica; NF-kB, fator nuclear-
kB; PCNA, antígeno nuclear de células em proliferação; PEEP, pressão expiratória 
final positiva; SRA, sistema reninangiotensina; RT-PCR, transcrição reversa e reação 
em cadeia da polimerase; TNFa,fator de necrose tumorala;VILI, lesão pulmonar 
induzida por ventilador
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528 Jerng, Hsu, Wu, e outros
tabela 1Oligonucleotídeo usado como primer para RT-PCR em tempo real
Nome do gene Oligonucleotídeo Seqüência Posição Amplicão
Agt Primer avançado
Primer reverso
Primer avançado
Primer reverso
Primer avançado
Primer reverso
Primer avançado
Primer reverso
Primer avançado
Primer reverso
GTGGAGGTCCTCGTCTTCCA
GTTGTAGGATCCCCGAATTTCC
CGGTTTTCATGAGGCTATTGGA
TCGTAGCCACTGCCCTCACT
ACCCTTCTTACATCAGCCCTACTG 
TGTCCAAAACCTACCCCACATAT 
GAAGCCAGAGGACCATTTGG
CACTGAGTGCTTTCTCTGCTTCA 
GCCAACATTTTATTTCCGAGATG 
TTCTCAGGTGGGAAAGCCATA
1239–1258
1346–1325
3080–3101
3181–3162
755–778
828-806
1260–1279
1360–1338
528–550
608–588
108
Ás 102
Ás2 74
Agtr1 101
Agtr2 81
Ag,angiotensinogênio;Ás,enzima conversora de angiotensina;Ás2,enzima conversora de angiotensina 2;Agtr1,receptor de 
angiotensina IItipo 1;Agtr2,receptor de angiotensina II tipo 2.
MÉTODOS
Preparação animal, protocolo de ventilação mecânica e 
tratamento medicamentoso
Todos os experimentos foram realizados após aprovação do 
Comitê Institucional de Animais da Faculdade de Medicina da 
Universidade Nacional de Taiwan.
Ratos Sprague-Dawley machos pesando 200-250 g foram 
anestesiados por injeção intraperitoneal de uretano (1,3 g/kg). A 
traqueostomia foi realizada e o tubo de traqueostomia foi então 
conectado a um ventilador volume controlado para pequenos animais 
(New England Medical Instruments Inc, Medway, Massachusetts, EUA). 
A VM foi aplicada usando métodos modificados do protocolo descrito 
anteriormente.16 17Os animais foram divididos nos seguintes três grupos 
experimentais: (1) controles não ventilados; (2) tratados com VM com 
volume corrente alto (40 ml/kg de volume corrente, 3 cm H2O de 
pressão expiratória final positiva (PEEP), 20 respirações/min, ar 
ambiente); (3) tratados com VM com baixo volume corrente (7 ml/kg de 
volume corrente, 3 cm H2O de PEEP, 100 respirações/min, ar ambiente). 
O grupo controle recebeu apenas injeção intraperitoneal de uretano. A 
ventilação mecânica foi aplicada por 4 horas e o pico de pressão nas 
vias aéreas e a pressão arterial média foram monitorados durante todo 
o período. A gasometria arterial foi realizada utilizando um analisador 
portátil (i-STAT, Abbott Laboratory, Abbott Park, Illinois, EUA). Após 
ventilação, os animais receberam uma dose letal de pentobarbital 
intraperitoneal e depois, após lavagem dos vasos pulmonares com 
injeção intracardíaca de solução salina normal, os pulmões foram 
removidos em bloco. Como controle positivo para lesão e inflamação 
pulmonar, outro grupo de ratos não ventilados recebeuE. coli
lipopolissacarídeo instilado transtraquealmente (0,2 mg/100 g de peso 
corporal dissolvido em 0,5 ml de solução salina tamponada com fosfato 
(PBS)).
Grupos adicionais de ratos receberam pré-tratamento com captopril 
antes da VM ou foram tratados com losartana ou PD123319 durante a 
VM. Para o grupo tratado com captopril, 50 mg/kg de captopril (Sigma 
Chemical, St Louis, Missouri, EUA) foram adicionados à água potável 
(500 mg/l) durante os 3 dias anteriores à ventilação mecânica. No grupo 
tratado com losartana, losartana (10 mg/kg) (doação da Merck & Co Inc, 
Whitehouse Station, Nova Jersey, EUA) foi injetada por via intravenosa 
através de uma bomba durante as 4 horas de VM; no grupo tratado 
com PD123319, foi injetado PD123319 (10 mg/kg; Sigma Chemical). 
Todos os animais medicados foram submetidos às mesmas estratégias 
ventilatórias descritas acima.
avaliação histológica. Cada seção pulmonar foi avaliada quanto à 
lesão pulmonar por um patologista certificado usando critérios 
publicados anteriormente.18Resumidamente, os itens de 
pontuação incluíram: (1) congestão capilar alveolar; (2) 
hemorragia; (3) infiltração ou agregação de neutrófilos no espaço 
aéreo ou na parede do vaso; e (4) espessura da formação da 
parede alveolar/membrana hialina. Cada item foi classificado de 
acordo com a seguinte escala de cinco pontos: 0 = dano mínimo 
(pouco); 1 =dano leve; 2 =dano moderado; 3 = dano grave; e 4 = 
dano máximo. A soma média da pontuação de cada campo foi 
comparada entre os grupos.
Ensaio de mieloperoxidase
A atividade da mieloperoxidase (MPO) no parênquima pulmonar, utilizada 
como enzima marcadora para infiltração de neutrófilos no pulmão, foi 
avaliada de acordo com os métodos descritos anteriormente. 19 20
Medição de proteína no líquido de lavagem broncoalveolar O 
lavado broncoalveolar (LBA) foi realizado conforme descrito 
anteriormente.21A proteína total no fluido BAL foi determinada 
usando um kit comercial de ensaio de proteína BCA (Pierce, 
Rockford, Illinois, EUA) de acordo com o protocolo do fabricante, 
conforme descrito anteriormente.22
Extrato de RNA tecidual e transcrição reversa e reação em 
cadeia da polimerase (RT-PCR)
O RNA total do pulmão direito de ratos após 4 h após o tratamento 
foi isolado utilizando o reagente TRIzol (Invitrogen, Carlsbad, 
Califórnia, EUA). Fator de necrose tumoral (TNF)ae os níveis de 
mRNA da proteína inflamatória de macrófagos (MIP) -2 no tecido 
pulmonar foram examinados pela transcrição reversa e reação em 
cadeia da polimerase (RT-PCR), conforme descrito em outro lugar. 
Os iniciadores oligonucleotídicos específicos do gene para TNFa,
MIP-2 e gliceraldeído-3-fosfotato desidrogenase (GAPDH) foram 
descritos anteriormente.
23
23
Íon de reação em cadeia de íon-polimerase com transcrição reversa em 
tempo real
A RT-PCR em tempo real para medir quantitativamente os níveis de 
mRNA para componentes RAS foi realizada em um detector de 
sequência ABI PRISM 7500 (PE Applied Biosystems Inc). Iniciadores 
oligonucleotídicos para angiotensinogênio de rato, ECA, enzima 
conversora de angiotensina 2 (ACE2) e os receptores AT1 e AT2 
foram projetados a partir dos bancos de dados GenBank (NM 
012544 e NM 134432; tabela 1) usando Primer Express (PE Applied 
Biosystems Inc, Foster City, Califórnia, EUA).
24
Estudos histológicos
Os pulmões esquerdos (n = 6 para cada grupo) foram removidos 
imediatamente após os animais serem mortos e fixados com uma 
mistura de glutaraldeído 2% e paraformaldeído 2% em tampão 
cacolate 0,1 M, pH 7,4, por mais de 24 horas, desidratados com um 
série de álcool graduada e embebida em parafina a 52 C̊. Os cortes 
foram preparados e corados com hematoxilina e eosina para
Medição dos níveis de angiotensina II no tecido pulmonar Um kit EIA de 
angiotensina (Peninsula Laboratories, San Carlos, Califórnia, EUA) foi 
utilizado para medir os níveis de angiotensina II no tecido pulmonar de 
acordo com as instruções do fabricante, conforme descrito em outro 
local. 25
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Papel do sistema renina-angiotensina na lesão pulmonar induzida pelo ventilador 529
A B NC figura 1
pressão, (B) pressão arterial média, (C) tensão 
arterial de dióxido de carbono (PaCO2) e (D) tensão 
arterial de oxigênio (PaO2) em diferentes grupos 
de animais (n = 6 para cada grupo). O pico de 
pressão nas vias aéreas foi menor nos grupos 
ventilados com baixo volume do que nos grupos 
ventilados com alto volume (p<0,001). O pré-
tratamento com captopril não alterou o pico de 
pressão nas vias aéreas. A pressão arterial média 
foi menor nos animais pré-tratados com captopril 
(p<0,001 ao final da ventilação mecânica). PaiCO2e 
paiO2
foram semelhantes entre os diferentes grupos e não 
mudaram significativamente após 4 horas de 
ventilação mecânica. AT, ventilação de alto volume; 
VE, ventilação de baixo volume; CAPHV, pré-
tratamento com captopril seguido de ventilação de 
alto volume; CAPLV, pré-tratamento com captopril 
seguido de ventilação de baixo volume; NC, grupo 
controle não ventilado.
Alteração no pico (A) das vias aéreas
Alta tensão
LV
Alta tensão
LV
40 CAPHV
CAPLV
120 CAPHV
CAPLV
30 100
20 80
10 60
0 40
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4
Hora Hora
C D
10 0 hora
4 horas
18
16
148
12
10
8
6
4
2
0
6
4
2
0
Alta tensão LV CAPHV CAPLV Alta tensão LV CAPHV CAPLV
Figura 2Coloração com hematoxilina e eosina de 
seções pulmonares de (A) grupo não ventilado, (B) 
grupo de ventilação de baixo volume, (C) grupo de 
ventilação de alto volume e
(D) grupo pré-tratado com captopril 
seguido de ventilação de alto volume. 
Ampliação original6200.
A B
C D
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530 Jerng, Hsu, Wu, e outros
A B Figura 3
para os grupos controlenão ventilado, 
ventilação de baixo volume (LV) e ventilação 
de alto volume (AV) (n = 6 para cada grupo). O 
escore de lesão pulmonar nos grupos HV foi 
maior que no grupo controle (**p,0,001) e foi 
reduzido pelo captopril (*p,0,001). A diferença 
no escore de lesão pulmonar entre os grupos 
VE e controle não foi significativa (p = 0,09). (B) 
A atividade da mieloperoxidase (MPO) foi 
aumentada pela HV (**p = 0,002) e foi 
atenuada pelo captopril
pré-tratamento (**p = 0,002, n = 3 para cada 
grupo). (C) A concentração de proteínas no líquido 
do lavado broncoalveolar (LBA) foi aumentada no 
grupo HV (*p = 0,008) e foi atenuada pelo 
captopril (*p = 0,027, n = 3 para cada grupo).
(A) Escores de lesão pulmonar patológica
3,0
2,5
5
4
3
2
1
Captopril (_)
Captopril (+)
* *
2,0
1,5
1,0
0,5
0
* *
* *
0
NC LV Alta tensão Ao controle LV Alta tensão
C1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
*
* *
0
NC LV Alta tensão
Análise de Western Blot para NF-kB e eu-kB
Western blotting foi usado para avaliar a ativação de NF-kB no 
tecido pulmonar. Anticorpos policlonais contra o componente p65 
do NF-kB (Santa Cruz, Santa Cruz, Califórnia, EUA), I- kB ou inibidor 
fosforilado-kB (eu-kB) (ambos da Cell Signaling, Beverly, 
Massachusetts, EUA) foram utilizados de acordo com os métodos 
descritos em outro lugar. Anticorpos para antígeno nuclear de 
células em proliferação (PCNA) ou c-Jun N-terminal quinase 1 
(JNK1) foram usados para detectar essas proteínas, usadas como 
controles de carga para o
respectivamente.
Análise de Western blot para os componentes RAS e 
receptores AT1 e AT2
Western blotting foi utilizado para avaliar a expressão proteica dos 
componentes do SRA no tecido pulmonar. Anticorpos policlonais 
contra receptores ACE, ACE2 e AT1 e AT2 (Santa Cruz) foram 
utilizados de acordo com os métodos descritos anteriormente.
Análise estatística
Todos os dados contínuos são expressos como valores médios (DP).
, As comparações das variáveis contínuas entre os grupos foram 
realizadas por meio dotteste e análise de variância unidirecional
A
GAPDH
TNFa
Figura 4Efeito da ventilação mecânica na 
expressão de citocinas pró-inflamatórias em 
pulmões de ratos. (A) Evolução temporal das 
alterações nos níveis de mRNA pulmonar do fator 
de necrose tumoral (TNF)ae proteína inflamatória 
de macrófagos (MIP)-2 em um rato tratado por 4 h 
com ventilação de alto volume (HV). Os níveis de 
ambos atingiram o pico às 4 h. (B) e (C) Expressões 
de TNFa (p = 0,03) ou mRNA de MIP-2
(p = 0,006) foram aumentados no pulmão no 
grupo HV em comparação com o grupo controle 
(n = 3 para cada grupo; os aumentos foram 
atenuados pelo captopril (**p = 0,045 para TNFa; 
**0,045 para MIP-2). (D) O nível de MIP-2 no 
tecido pulmonar foi aumentado pela ventilação 
HV (*p = 0,001) e foi significativamente reduzido 
pelo pré-tratamento com captopril
(**p = 0,002; n = 3 para cada grupo). (E) O nível 
sérico de MIP-2 foi significativamente 
aumentado pela HV (*p = 0,01) e foi reduzido 
pelo pré-tratamento com captopril
(**p = 0,02, n = 3 para cada grupo).
PMI 2
(h) 0 1 2 3 4 24 48 72
B Captopril (_)
Captopril (+)
C
4
6
5
4
3
* *
3
2 * ** *
21
1
00
NC LV Alta tensão NC LV Alta tensão
D E
1000
800
160 **
120
600
400
200
0
* ** * 80
40
0
NC LV Alta tensão NC LV Alta tensão
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Papel do sistema renina-angiotensina na lesão pulmonar induzida pelo ventilador 531
Figura 5Efeito do captopril na ativação do 
fator nuclearkB (NF-kB) em pulmões de ratos 
induzidos por ventilação mecânica. (A) 
Achados representativos de Western blots 
após 4 h de tratamento. (B – E) Níveis relativos 
de proteínas medidos por densitometria dos 
blots. A ventilação de alto volume diminuiu o 
citosol NF-kB (p,0,001) e I-kB (p<0,001) e 
aumentou o NF- nuclearkB (p = 0,001) e 
fósforo do citosol-I-kNíveis B (p,0,001). O pré-
tratamento com captopril aumentou o NF- do 
citosolkB (p = 0,01) e I- kB (p = 0,001) e 
diminuição dos níveis nucleares de NF-kB (p = 
0,005), bem como fósforo-I-kNíveis B (p,0,001). 
Ctrl, grupo de controle não ventilado; JNK1, c-
Jun Nterminal quinase 1; PCNA, antígeno 
nuclear de células em proliferação; NC, 
controles normais; AT, ventilação de alto 
volume; VE, ventilação de baixo volume.
utilizando o software SPSS 10 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, EUA). Um valor 
de p <0,05 foi considerado significativo.
Uma descrição detalhada dos Métodos está disponível no 
suplemento online em http://thorax.bmj.com/supplemental.
preservado. A infiltração de neutrófilos no grupo de alto volume foi 
atenuada pelo pré-tratamento com captopril (fig. 2D).
Os escores de lesão pulmonar patológica foram compatíveis com os 
dados histológicos, pois a ventilação de alto volume aumentou o escore 
de lesão pulmonar em comparação com os controles não ventilados, e 
o efeito foi significativamente atenuado pelo pré-tratamento com 
captopril (fig. 3A). Não houve diferença significativa entre as 
pontuações do grupo de ventilação de baixo volume e dos controles ou 
entre os grupos de ventilação de baixo volume com ou sem pré-
tratamento com captopril. A Figura 3B mostra que a VM de alto volume 
aumentou significativamente a atividade da MPO e esse efeito foi 
significativamente atenuado pelo pré-tratamento com captopril. Não 
houve diferença significativa na atividade da MPO entre o controle não 
ventilado e os grupos com ventilação de baixo volume. A ventilação de 
alto volume também aumenta o vazamento de proteínas para o espaço 
alveolar, e isso foi reduzido pelo pré-tratamento com captopril (p<0,05; 
fig. 3C).
RESULTADOS
Alterações fisiológicas durante a VM
A pressão de pico nas vias aéreas foi maior no grupo VM de alto 
volume do que no grupo VM de baixo volume (fig. 1A), mas não se 
alterou significativamente ao longo do curso da VM. A pressão 
arterial média diminuiu acentuadamente durante a VM em ratos 
pré-tratados com captopril (fig. 1B) em comparação com os grupos 
de VM de alto e baixo volume. Os dados da gasometria arterial 
foram semelhantes nos grupos VM no início da VM e não 
mostraram alteração significativa após 4 horas de VM (fig. 1C, D).
Efeito da ventilação de alto volume na lesão pulmonar e na 
infiltração de neutrófilos em pulmões de ratos e na atenuação 
por captopril
Estudos histológicos mostraram que a infiltração de células inflamatórias não 
foi significativa nos pulmões do grupo controle (fig. 2A) ou do grupo de 
ventilação de baixo volume (fig. 2B), mas a ventilação de alto volume resultou 
em lesão pulmonar leve com leve infiltração de neutrófilos (fig. 2C). ). A 
arquitetura alveolar era geralmente
Efeito do captopril na expressão pulmonar de citocinas e 
quimiocinas pró-inflamatórias induzidas por ventilação de 
alto volume
No grupo de ventilação de alto volume, os níveis de mRNA do TNFa e a 
PImáx-2 aumentou progressivamente até 4 horas, depois diminuiu 
gradualmente após a cessação da VM (fig. 4A). O grupo de ventilação de alto 
volume apresentou níveis significativamente mais elevados de TNFae
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532 Jerng, Hsu, Wu, e outros
A C Figura 6
a expressão de componentes do sistema 
reninangiotensina. (A) Enzima
imunoensaio para angiotensina II de tecido 
pulmonar (n = 6 para cada grupo). A ventilação de 
alto volume (HV) aumentousignificativamente
angiotensina II (**p = 0,007), enquanto a 
ventilação de baixo volume (LV) não (*p = 0,69). 
(B) Reversão quantitativa em tempo real
transcrição e reação em cadeia da polimerase (RT-
PCR) para níveis de mRNA para
angiotensinogênio, enzima conversora de 
angiotensina (ECA) e receptores de angiotensina II 
tipos 1 e 2 (AT1 e AT2) (n = 3 para cada grupo). O 
mRNA do angiotensinogênio (p = 0,01), AT1 
(p<0,001) e AT2 (p = 0,008) foi aumentado pela HV 
enquanto o mRNA da ECA foi diminuído (p = 
0,002). (C) Western blotting para ACE, AT1 e AT2. 
As diferenças nos níveis de tecido pulmonar para 
ECA (p = 0,85) e AT1 (p = 0,089) não foram 
significativas entre os grupos controle e HV, mas o 
nível de AT2 foi significativamente aumentado no 
grupo HV (**p = 0,002).
Efeito da ventilação mecânica sobre
NC LV Alta tensão
30
25
20
ÁS
bactina
LV
Alta tensão
* *
1,5
* 1,0
0,5
0,0
15
10
5
NC
NC
LV
LV
Alta tensão
Alta tensão0
0 1 2
Hora
3 4
EM 1
bactinaB
1,5
3 1,5
1,0
1,0
0,5
0,0
* *
2 NC LV Alta tensão
1 0,5
NC LV Alta tensão
0 0,0
Controle LV Alta tensão Controle LV Alta tensão
AT2
bactina
1,5
1,0
0,5
0,0
4
3
* *
3 * *
NC LV Alta tensão
2 2
1
0
1
0
Controle LV Alta tensão Controle LV Alta tensão
mRNA de MIP-2 do que grupos de controle; esses aumentos foram 
significativamente atenuados pelo pré-tratamento com captopril (fig. 4B, C). 
A mesma tendência também foi demonstrada para os níveis de proteína 
MIP-2 pulmonar e sérica por ELISA (fig. 4D, E).
Efeito do captopril na translocação de NF-kB em ratos com 
inflamação pulmonar induzida por ventilação de alto volume A 
Figura 5 mostra descobertas representativas para NF-kAtividade B 
após 4 h de tratamento. A fração citosólica de NF-kB foi 
marcadamente diminuída nos grupos tratados com ventilação de 
alto volume e lipopolissacarídeos, com um aumento simultâneo e 
distinto no NF- nuclearkB (fig. 5), mostrando que a translocação 
nuclear desse fator foi induzida por VM lesiva ou 
lipopolissacarídeo. Além disso, a translocação de NF-kB no grupo 
de ventilação de alto volume foi significativamente, mas não 
completamente, atenuada pelo pré-tratamento com captopril. Nas 
manchas de proteínas citosólicas, a quantidade de I-kB também foi 
diminuído pela VM de alto volume, com aumento simultâneo de I- 
fosforilada.kB. Este aumento em I-kA fosforilação de B também foi 
atenuada pelo pré-tratamento com captopril.
A
1,25
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
*
NC LV Alta tensão
B
NC LV Alta tensão Coração Rim
ACE2
bactina Efeito da ventilação mecânica de alto volume na expressão 
de componentes do SRA
O nível de angiotensina no tecido pulmonar aumentou 
progressivamente no grupo de alto volume, mas não no grupo de baixo 
volume, durante as 4 horas de VM (fig. 6A). A RT-PCR quantitativa em 
tempo real do tecido pulmonar mostrou que a ventilação de alto 
volume aumentou os níveis de mRNA para o angiotensinogênio e os 
receptores AT1 e AT2, mas não teve efeito significativo nos níveis de 
mRNA da ECA (fig. 6A). Os níveis proteicos da ECA, AT1 e AT2 foram 
semelhantes entre os grupos. Também avaliamos os níveis de mRNA e 
proteína de ACE2 nos pulmões (fig. 7). A expressão de mRNA da ACE2 
foi significativamente diminuída pela ventilação de alto volume, mas 
não pela ventilação de baixo volume (fig. 7A). Os níveis pulmonares da 
proteína ACE2 dos ratos eram muito baixos em comparação com os 
níveis nos rins ou no coração (fig. 7B). A diferença entre os grupos não 
foi significativa.
25
20
15
10
5
0
NC LV HV Coração Rim
Figura 7Expressão de mRNA e proteína da enzima conversora de angiotensina 2 
(ACE2) em tecido pulmonar de rato. (A) Transcrição reversa em tempo real e reação 
em cadeia da polimerase (RT-PCR) mostram que a expressão de mRNA de ACE2 foi 
significativamente diminuída por alto volume (HV) (p<0,001), mas não por baixo 
volume (LV) (p = 0,067) ventilação (n = 6 para cada grupo). (B) Os níveis pulmonares 
da proteína ACE2 dos ratos foram muito baixos em comparação com o nível no rim 
ou coração (grupo controle (NC) pulmão vs rim, p = 0,007; pulmão vs coração, p = 
0,017). A diferença entre os grupos não foi significativa. (HV vs NC, p = 0,90, n = 3 
para cada grupo).
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Papel do sistema renina-angiotensina na lesão pulmonar induzida pelo ventilador 533
Figura 8Efeitos do losartan e PD123319 na lesão 
pulmonar induzida pelo ventilador. (A) As pressões 
arteriais médias foram significativamente
diminuiu pelo losartan (grupos de ventilação de 
alto volume (HV), p<0,001), mas não pelo 
PD123319 (p = 0,23 entre os grupos HV; n = 6 
para cada grupo). (B) O aumento na 
concentração de proteína líquida no LBA por HV 
foi significativamente diminuído pelo losartan
(*p = 0,03) e pelo PD123319 (*p = 0,03; n = 3 para 
cada grupo). (C) O aumento nos níveis de mRNA 
da proteína inflamatória de macrófagos (MIP) -2 
induzido por HV foi atenuado pelo losartan e pelo 
PD123319. O experimento foi repetido três vezes 
com resultados similares. (D) O ensaio de 
mieloperoxidase (MPO) mostra uma redução 
significativa na atividade de MPO induzida por HV 
pelo losartan
(*p = 0,004) e pelo PD123319 (*p = 0,014). LOSHV, 
ventilação de alto volume com infusão de 
losartana; LOSNC, controle não ventilado com 
infusão de losartana; PDNC, controle não 
ventilado com tratamento PD123319; PDHV, 
ventilação de alto volume com
tratamento PD123319; LBA, lavado 
broncoalveolar.
Efeitos do bloqueio do receptor de angiotensina II na 
expressão de quimiocina pró-inflamatória induzida por 
ventilação de alto volume
Durante a ventilação mecânica, a diminuição da pressão arterial tornou-
se mais profunda no grupo tratado com losartan, mas não nos ratos 
tratados com PD123319 (fig. 8A). A infusão concomitante de losartana 
ou PD123319 durante a VM atenuou o vazamento de proteína no 
líquido LBA (fig. 8B). O aumento nos níveis de mRNA de MIP-2 no tecido 
pulmonar induzido pela ventilação de alto volume foi atenuado pela 
infusão concomitante de losartan ou PD123319 (fig. 8C). O aumento na 
atividade da mieloperoxidase do tecido pulmonar pela ventilação de 
alto volume também foi atenuado pelo losartan e pelo PD123319 (fig. 
8D).
Os fatores associados ao desenvolvimento de lesão pulmonar induzida pelo 
ventilador podem incluir as espécies de animais utilizados no estudo, a 
conformidade do sistema respiratório e a tolerância do animal ao protocolo 
de VM. Uma das principais características do desenho do nosso estudo foi 
que utilizamos um volume corrente muito alto (40 ml/kg) para causar lesão 
pulmonar, conforme relatado na literatura. Em estudos experimentais, à 
medida que o volume corrente é aumentado para exercer um efeito 
patogênico, a frequência respiratória geralmente é reduzida para manter 
constantes os dados da gasometria arterial, como no presente estudo. Em 
outros estudos, foi adicionado dióxido de carbono adicional ao ar respirável 
para compensar a hipocapnia induzida pela hiperventilação no grupo de alto 
volume corrente, enquanto a frequência respiratória foi mantida. Na nossa 
experiência, descobrimos que os ratos não toleravam uma frequência 
respiratória elevada devido ao grave comprometimento hemodinâmico 
(dados não mostrados). Esse achado provavelmente se deveu ao grave 
aprisionamento aéreo, que aumentou acentuadamente a pressão 
intratorácica e comprometeu o retorno venoso. Portanto,não podemos 
excluir um efeito confuso da frequência respiratória na lesão pulmonar 
causada pela VM. O protocolo utilizado neste estudo foi baseado naqueles 
utilizados por Whiteheade outros16e Ricardoe outros,17em que um volume 
corrente muito elevado (cerca de 40 ml/kg) foi utilizado para criar uma 
inflação prejudicial dos alvéolos. A razão para utilizar este volume corrente 
extremamente elevado foi que os ratos têm boa complacência do sistema 
respiratório, e a ventilação com este grande volume não causa um aumento 
muito grande na pressão de platô nas vias aéreas. Outra consideração é que 
este tratamento pode mimetizar algumas condições clínicas extremas, como 
a síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA), na qual o número 
de alvéolos funcionais remanescentes pode ser tão baixo que a ventilação 
com um volume mais
DISCUSSÃO
Neste estudo, relatamos duas novas descobertas. Primeiro, o RAS é 
ativado por VM de alto volume corrente no modelo animal in vivo. A 
distensão excessiva das unidades pulmonares pela ventilação de alto 
volume resultou na expressão regulada positivamente dos 
componentes do SRA e dos receptores AT1 e AT2 e no aumento da 
produção pulmonar de angiotensina II. Em segundo lugar, o RAS 
desempenha um papel importante na VILI de alto volume. O 
tratamento com inibidor da ECA ou antagonista do receptor da 
angiotensina atenuou a LPIVM, com supressão da expressão de 
citocinas e NF-kAtividade B nos pulmões. Acreditamos, portanto, que o 
RAS está ativamente envolvido na patogênese da VILI.
Embora estudos clínicos e experimentais anteriores tenham demonstrado 
que um volume corrente elevado resulta em lesões pulmonares, as 
consequências da ventilação de alto volume em modelos animais in vivo, 
como visto no presente relatório, podem ser muito mais complexas.
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534 Jerng, Hsu, Wu, e outros
o volume corrente normal é considerado um volume muito grande. 
Não encontramos evidências histológicas evidentes de ruptura alveolar 
nos pulmões de ratos ventilados com volume corrente de 40 ml/kg, 
portanto o achado de infiltração de neutrófilos nos pulmões não pode 
ser explicado por ruptura celular relacionada ao estresse ou morte 
celular. A ativação das células pulmonares, a chamada 
mecanotransdução, pode, em vez disso, desempenhar um papel 
importante no desenvolvimento de lesão pulmonar neste modelo. 
Outro ponto no desenho do nosso estudo é que os volumes minuto dos 
grupos de baixo e alto volume foram diferentes. A razão para a escolha 
dessas configurações foi que os dados da gasometria arterial foram 
semelhantes nos dois grupos durante a ventilação.
O SRA tem sido considerado um mediador da inflamação e 
pode, portanto, desempenhar um importante papel 
patogênico no processo inflamatório associado à VILI. Houve 
relatos anteriores de que o EAR pulmonar e a angiotensina II 
estão associados a diversas condições fisiopatológicas.
relatórios que apoiam o papel ativo da angiotensina na inflamação e 
lesão pulmonar envolveram estudos em células cultivadas. Imaie outros
15mostraram recentemente, em um estudo in vivo, que a ECA é um 
importante regulador da lesão pulmonar induzida por ácido. Nossas 
descobertas podem fornecer mais evidências in vivo para o 
envolvimento do RAS na VILI. O papel patogênico do EAR no processo 
inflamatório e VILI é fortemente apoiado pelo fato de que o pré-
tratamento com captopril atenuou a inflamação pulmonar, suprimiu o 
TNFae expressão MIP-2 e NF-kAtividade B e redução dos níveis 
sanguíneos de angiotensina II. Com base nesses achados, acreditamos 
que a inibição da ECA pode ser benéfica em animais ventilados com 
volumes correntes elevados e prejudiciais.
Nossas descobertas também fornecem suporte para a proposta de 
que NF- kA via B é a via de resposta a jusante para a ação da 
angiotensina II30no processo de inflamação, pois a inibição da ECA 
atenuou a translocação nuclear de NF-kB. No entanto, o RAS também 
pode ser influenciado por NF-kB, como inibição de NF-kB também 
atenua a atividade do RAS.31Além disso, NF-kB é necessário para a 
regulação positiva do mRNA do receptor AT1 em fibroblastos cardíacos 
de ratos tratados com TNFaou interleucina-1b. Juntamente com nossas 
descobertas, esses resultados sugerem que um sistema de feedback 
positivo pode estar presente, e isso possivelmente explica por que a VM 
de alto volume desencadeia o EAR e por que a inflamação pulmonar 
induzida pelo ventilador mediada pelo RAS se desenvolveu rapidamente 
em nosso estudo com modelo animal. Além disso, foi demonstrado que 
a angiotensina II está associada à apoptose e ao processo fibrogênico 
na lesão pulmonar,14mas se estes estão associados à VILI requer uma 
investigação mais aprofundada.
Nossa descoberta de que o tratamento com captopril atenuou a VILI 
e o processo inflamatório no modelo animal pode ter importantes 
implicações clínicas. Agentes terapêuticos que bloqueiam a produção 
(inibidores da ECA) ou a ação (antagonista do receptor da angiotensina 
II) da angiotensina II podem ser utilizados como agentes 
antiinflamatórios para o tratamento ou prevenção da LPIVM. A ativação 
do NF-kB associada à VILI é parcialmente bloqueada por 
corticosteróides.6Embora existam poucos relatos sobre o papel do 
tratamento com inibidores da ECA nas doenças inflamatórias 
pulmonares, um relatório recente mostrou que o tratamento com 
inibidores da ECA está associado a um risco 19% menor de pneumonia, 
e o efeito é mais significativo em pacientes asiáticos que têm uma taxa 
de pneumonia de 47%. redução de risco.33Em nosso estudo, a ação 
inflamatória pulmonar da angiotensina II poderia ser mediada pelos 
receptores AT1 e AT2. No estudo de Imaie outros,15o receptor AT1 
promoveu doenças pulmonares, enquanto o receptor AT2 melhorou a 
função pulmonar. No entanto, outro estudo mostrou que o NF-kB pode 
ser inativado pela administração de inibidor da ECA ou bloqueio do 
receptor AT1/AT2. No nosso modelo animal a dose de PD123319 foi 
relativamente alta (42eug/kg/min), então é possível que o receptor AT1 
também possa ser afetado pelo PD123319.35O papel do receptor AT2 na 
patogênese da VILI requer, portanto, mais estudos. Nosso
as descobertas de que o bloqueio do receptor AT2 poderia atenuar a VILI 
podem fornecer mais informações sobre os complexos mecanismos de lesão 
pulmonar.
A principal limitação deste estudo é que ele se concentrou nos 
efeitos de curto prazo da VM prejudicial e faltam dados sobre os efeitos 
de longo prazo. No entanto, demonstramos que a inflamação ativa nos 
pulmões pode se desenvolver precocemente na VM prejudicial e 
acreditamos que, se esses ambientes prejudiciais fossem usados por 
um período mais longo, a inflamação e a lesão seriam ainda mais 
agravadas. Embora a inflamação tenha sido atenuada por um inibidor 
da ECA ou antagonista dos receptores da angiotensina, não sabemos as 
consequências a longo prazo do tratamento medicamentoso, 
especialmente no cenário clínico em que o tratamento com estes 
agentes pode causar hipotensão, o que é claramente indesejável em 
pacientes gravemente enfermos . Outra limitação é que este estudo 
envolveu VM prejudicial como um puro insulto aos pulmões 
originalmente saudáveis. Isto pode ser diferente da maioria dos 
cenários clínicos em que os pacientes podem sofrer outros insultos 
iniciais, como pneumonia, sepse ou mesmo SDRA, antes de receberem 
VM. As atividades locais de ACE e ACE2 também não foram medidas 
neste estudo. Mais investigações são necessárias para elucidar o 
mecanismo detalhado de ação do RAS na VILI.
7
27–29Maioria
12 13
Uma descrição detalhada dos Métodos está disponível 
no suplemento on-line em http://thorax.bmj.com/
suplementar
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Afiliações dos autores
Jih-Shuin Jerng, Yu-Chiao Hsu, Hong-ZhenPan, Hao-Chien Wang, Chong-Jen 
Yu, Pan-Chyr Yang,Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitário 
Nacional de Taiwan, Taipei, Taiwan
Huey Dong Wu,Departamento de Diagnóstico Integrado e Terapêutica, 
Hospital Universitário Nacional de Taiwan, Taipei, Taiwan
Chia-Tung Shun,Departamento de Medicina Forense, Hospital Universitário 
Nacional de Taiwan, Taipei, Taiwan
Hao Chien Wang,Departamento de Medicina Interna, Far Eastern Memorial 
Hospital, Pan-Chiao, Taipei, Taiwan
32
Este estudo foi apoiado por doações do Hospital Universitário Nacional de 
Taiwan (NTUH-94S97) e do Conselho Nacional de Ciência (NSC93-2314-
B-002-223), Taiwan.
Interesses conflitantes: Nenhum.
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ALERTA PULMÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Utilização de marcadores moleculares como meio de prever prognóstico e resultados no 
tratamento do câncer de pulmão
euZheng Z, Chen T, Li X. Síntese de DNA e genes de reparo RRM1 e ERCC1 no câncer de pulmão.NEJM2007;356:800–08.
Tseu estudo avaliou a associação potencial entre a expressão de duas proteínas específicas e os resultados do 
tratamento de pacientes com câncerde pulmão de células não pequenas em estágio inicial.
Foi demonstrado que o aumento da expressão do gene RRM1 (subunidade reguladora da ribonucleotídeo 
redutase) reduz metástases, inibe o desenvolvimento de tumores pulmonares e prolonga a sobrevivência. Dados 
semelhantes foram mostrados para ERCC1 (grupo 1 de complementação cruzada de reparo por excisão).
O grupo de estudo consistiu de 187 pacientes submetidos a toracotomia para ressecção de câncer de pulmão de 
células não pequenas em estágio 1 e que não receberam outro tratamento.
A expressão de RRM1, ERCC1 e PTEN (fosfatase e homólogo de tensina) foi medida com um novo 
sistema totalmente automatizado e quantitativo, e os resultados genéticos comparados com os 
resultados clínicos. A expressão de RRM1 correlacionou-se com a expressão de ERCC1, mas não com 
PTEN.
A taxa média de sobrevida livre de doença e global excedeu 120 meses para pacientes com alta expressão 
de RRM1 (escore de expressão gênica 0,40,5) em comparação com 54,5 meses de sobrevida livre de doença 
e 60,2 meses de sobrevida global para aqueles com baixa expressão do gene.
Pacientes com coexpressão de RRM1 e ERCC1 foram divididos em quatro grupos de acordo com alta e 
baixa expressão das proteínas. Significativamente, dos pacientes submetidos a cirurgia de câncer de pulmão 
potencialmente curativa, 30% com alta expressão de ambas as proteínas tiveram um bom resultado em 10 
anos.
Os autores concluíram que a expressão elevada destes genes se correlacionou com um resultado 
favorável na doença inicial, mas aludiram que os mesmos marcadores foram reconhecidos como prevendo a 
resistência tumoral aos agentes de platina e à gemcitabina na doença avançada. Isto identificou duas áreas 
principais de gestão. Aqueles com doença ressecada em estágio inicial que podem não precisar de 
quimioterapia adjuvante e aqueles que provavelmente não se beneficiarão de agentes quimioterápicos 
convencionais no câncer avançado.
Jenny Cosgrove
Oficial Sênior da Câmara, Hospital Mater Infirmorum, Belfast; jenny.c@doctors.org.uk
www.thoraxjnl.com
Tórax: publicado pela prim
eira vez com
o 10.1136/thx.2006.061945 em
 18 de janeiro de 2007. Baixado dehttp://tórax.bm
j.com
/em
 18 de janeiro de 2021 por convidado. Protegido por direitos autorais.