Um Novo Mecanismo para Cruzar a Barreira de Sangue-Cérebro

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Um Novo Mecanismo para Cruzar a Barreira de Sangue-Cérebro
Crédito da imagem: Caltech
A barreira hematoencefálica (BBB) é uma camada rigorosa, quase impenetrável, de células que protege o cérebro,
protegendo o órgão vital de perigos na corrente sanguínea, como toxinas ou bactérias, e permitindo que apenas um
conjunto muito limitado de pequenas moléculas, como nutrientes, passe. Essa camada de proteção, no entanto,
torna difícil para os pesquisadores estudarem o cérebro e projetarem medicamentos que podem tratar distúrbios
cerebrais.
Agora, um novo estudo da Caltech identificou um mecanismo anteriormente desconhecido pelo qual certos vetores
virais – conchas de proteínas projetadas para transportar várias cargas desejadas – podem atravessar o BBB. Esta
visão mecanicista pode fornecer uma nova abordagem para projetar vetores virais para pesquisas e aplicações
terapêuticas. Compreender este e outros novos mecanismos também pode dar uma visão de como as defesas do
cérebro podem ser exploradas por patógenos emergentes, permitindo que os pesquisadores preparem métodos
para bloqueá-los.
A pesquisa foi realizada no laboratório de Viviana Gradinaru (Caltech BS ’05), o Professor Lois e Victor Troendle de
Neurociência e Engenharia Biológica e diretor do Centro de Neurociência Molecular e Celular da Caltech, parte do
Instituto Tianqiao e Chrissy Chen de Neurociências na Caltech, e aparece na revista Science Advances em 19 de
abril. Os primeiros autores do estudo são Timothy Shay (PhD’15), diretor científico do Centro de CLOVER do
Instituto Beckman da Caltech; o graduado em bioengenharia Xiaozhe Ding (PhD’23); e a pesquisadora associada da
CLOVER, Erin Sullivan.
Embora o BBB sirva como defesa formidável do cérebro, certos vírus naturalmente evoluíram a capacidade de
contorná-lo. Durante décadas, os pesquisadores estudaram como usar esses vírus como uma espécie de Cavalo de
https://www.bbe.caltech.edu/people/viviana-gradinaru
http://neuroscience.caltech.edu/
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Tróia que cruza o BBB; para fazê-lo, os pesquisadores raspam a carga viral original transportada pelos vírus e
depois usam sua casca oca para transportar terapias benéficas ou ferramentas para pesquisa. Os vetores virais com
a capacidade de atravessar o BBB podem entregar os genes desejados ao cérebro através de uma simples injeção
na corrente sanguínea e, portanto, não precisam ser injetados invasivamente no cérebro. Infelizmente, a maioria dos
vetores derivados de vírus naturalmente evoluídos são muito ineficientes em atravessar o BBB e, portanto, devem
ser administrados em doses elevadas, aumentando o risco de efeitos colaterais.
Inspirado pela natureza, o laboratório Gradinaru usou na última década o processo de evolução dirigida – uma
técnica pioneira na Caltech pela Prêmio Nobel Frances Arnold – para orientar a evolução dos vetores e melhorar sua
capacidade de atravessar o BBB. Ao longo dos anos, o grupo gerou dezenas de vetores com diferentes habilidades
para atravessar o BBB e atingir vários tecidos e tipos de células em uma variedade de espécies. No processo, eles
notaram que vetores distintos podem se comportar de maneira diferente entre organismos modelo, sugerindo que
esses vetores podem ter identificado caminhos distintos e eficientes da corrente sanguínea para o cérebro.
No entanto, embora os pesquisadores soubessem que esses vetores poderiam atravessar, ainda não estava claro
como eles estavam cruzando. Onde estão os pontos de entrada na parede fortificada do BBB?
Neste novo estudo, a equipe liderada por Shay, Sullivan e Ding teve como objetivo identificar esses mecanismos
usando uma abordagem multidisciplinar que combina a experiência dos pesquisadores em técnicas de química de
proteínas, biologia molecular e ciência de dados, respectivamente. Primeiro, Shay e Sullivan desenvolveram uma
tela de cultura celular para testar rapidamente a capacidade de dezenas de proteínas encontradas na superfície do
BBB para melhorar a infectividade dos vetores em um prato. Ding então usou um modelo computacional avançado
(baseado em um complexo programa de inteligência artificial chamado AlphaFold) para simular como os vetores
interagem com as diferentes proteínas, revelando as geometrias das interações descobertas na tela. Em seguida,
uma espécie de processo de competição “March Madness” – que é o assunto de um próximo artigo – determinou
quais vetores interagiam melhor com quais proteínas e recapitulavam os resultados experimentais da tela.
A equipe descobriu uma enzima particular, chamada anidrase carbônica IV (CA-IV), que permite que alguns vetores
virais diferentes atravessem o BBB. Curiosamente, o CA-IV é uma enzima antiga que é encontrada nos BBBs de
muitas espécies diversas, incluindo humanos; não era conhecido anteriormente por facilitar qualquer tipo de
processo de cruzamento de BBB. No futuro, essa abordagem experimental e computacional combinada pode
acelerar a descoberta de soluções adicionais para o cruzamento do BBB e a equipe está entusiasmada com as
possibilidades de aplicar esses gateways moleculares à entrega de terapias cerebrais.
“A travessia de barreira entre o sangue-cérebro é um quebra-cabeça biológico chave”, diz Gradinaru. “Dizer que uma
enzima que regula o pH do sangue e nos permite saborear o gás no refrigerante é um alvo não intuitivo para ajudar
os vírus através do BBB seria um eufemismo. Agora podemos alavancar o CA-IV e outros alvos interessantes que
continuam a emergir de nossa abordagem enraizada na identificação dos mecanismos dos vetores virais de BBB,
para nos ajudar a projetar vetores de entrega viral e não viral de próxima geração para o cérebro. E talvez também
nos ajude a construir resiliência contra patógenos emergentes que poderiam sequestrar as mesmas rotas para a
entrada no cérebro.
Compreender a gama de mecanismos pelos quais os vetores virais se cruzam para o cérebro é fundamental para
permitir tratamentos personalizados em diversas populações humanas. Cérebros e seus BBBs variam amplamente
entre as espécies e até mesmo entre os seres humanos. Na verdade, o BBB de um indivíduo pode variar ao longo
de sua própria vida. Ao revelar novos mecanismos de cruzamento de BBB, uma gama mais ampla de opções de
entrega neurofarmacêutica pode ser adaptada a indivíduos com diversos perfis biológicos.
O artigo é intitulado “Anidrase carbônica conservada por Prima com IV e o LY6C1 com restrição de murinos
permitem o cruzamento de barreira hematoencefálica por vetores virais projetados”. Uma lista completa de
coautores pode ser encontrada aqui. O financiamento foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo
Instituto Beckman da Caltech para Pesquisa de Engenharia de CLARIDADE, Optogenética e Vetor (CLOVER).
https://magazine.caltech.edu/post/frances-arnold-directed-evolution
https://www.caltech.edu/about/news/high-throughput-method-speeds-discovery-improved-vectors-gene-delivery-diverse-brain-cell-types
https://www.caltech.edu/about/news/new-technology-is-one-step-closer-to-targeted-gene-therapy
https://www.caltech.edu/about/news/genetic-engineering-sheds-light-on-ancient-evolutionary-questions
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg6618
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