Planejamento de Fármacos

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PLANEJAMENTO RACIONAL
PLANEJAMENTO RACIONAL
TRIAGEM VIRTUAL
SBDD
LBDD
HTS
ALVO
EFETOR
DEFINIÇÃO
DEFINIÇÃO
ISOLAMENTO
ISOLAMENTO
3D
3D
PROTÓTIPO
SÍNTESE
NOVA MOLÉCULA
NOVO
FÁRMACO
MODIFICAÇÃO
MOLECULAR
FARMACOGENÔMICA
CADD
DOENÇA
MODELAGEM 
MOLECULAR
FBDD
EPIGENÉTICA
HIGH THROUGHPUT SCREENING
Triagem biológica automatizada em alta escala
HIGH THROUGHPUT SCREENING
Triagem biológica automatizada em alta escala
Fonte: Ferreira, Oliva, Andricopulo, Química Nova, v.34, p.1770-1778, 2011.
Presença de esqueletos moleculares privilegiados
Propriedades moleculares e físico-químicas
Reatividade química
Diversidade estrutural
Ligantes ou 
compostos bioativos
Elevada taxa de 
falso positivo
rivaroxabano (Xarelto, Bayer)
tipranavir (Aptivus,
 Pfizer/Boehringer Ingelheim)
Proteína purificada
Base de dados dos compostos
Triagem experimental
Hits iniciais
Ensaios secundários
Hits confirmados
CADD – COMPUTER ASSISTED DRUG DESIGN
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS COM AUXÍLIO DE COMPUTADOR
Identificação do sítio de ligação
Ancoramento (Docagem Molecular) e Pontuação
Modelagem do Farmacóforo
Relações Quantitativas entre
Estrutura Química e 
Atividade Biológica
Triagem virtual
Seleção de compostos
Otimização do líder
Novo fármaco
Fonte: Macalino et al. Arch. Pharm. Res. V.38, p. 1686-1701, 2015.
STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN
PLANEJAMENTO COM BASE NO ALVO
ALVO MOLECULAR
MODELAGEM MOLECULAR
COMPLEXO LIGANTE-ALVO
Docking – Ancoramento ou docagem molecular (rígido e flexível)
Dinâmica molecular
Planejamento e síntese de novos ligantes
Avaliação experimental
Fonte: Ferreira et al. Molecules, v.20, p.13384-13421, 2015.
DOCKING MOLECULAR – ATRACAMENTO MOLECULAR
Fonte: Ferreira et al. Molecules, v.20, p.13384-13421, 2015.
PREPARAÇÃO DOS ALVOS (pdb)
DOCKTHOR
Portal : dockthor.lncc.br/v2 – específico para flexíveis
STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN
PLANEJAMENTO COM BASE NO ALVO
ESQUEMA DOS SISTEMAS RENINA-ANGIOTENSINA 
E CALICREÍNA-CININA
CALICREÍNA
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H
Angiotensinogênio
RENINA
ECA
cininogênio
b
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c
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n
a
RECEPTOR DE ANGIONTENSINA II
II
VASOCONSTRIÇÃO INDIRETA
AUMENTO DA PRESSÃO SANGUÍNEA
VASOCONSTRIÇÃO DIRETA
Angiotensina 
I
Angiotensina 
II
PLANEJAMENTO RACIONAL
PRIMEIRO FÁRMACO DESCOBERTO POR PLANEJAMENTO RACIONAL
Clique para editar o texto mestre
Segundo nível
Terceiro nível
Quarto nível
Quinto nível
PLANEJAMENTO DOS INIBIDORES DA ECA
Piro
-
Glu
-
Trp
-
Pro
-
Arg
-
Pro
-
Glu
-
Ile
-
Pro
-
Pro
-
OH
teprotídio
_
O
O
O
O
-
+
CARBOXIPEPTIDASE A
+
Zn2+
_
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O
O
N
O
R2
O
ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA
Zn2+
+
_
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O
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N
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R
CARBOXIPEPTIDASE A
+
Zn2+
_
O
O
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N
H
O
R2
O
R3
N
H
O
ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA
Prof. Sérgio Ferreira
FM 
–
USP/RP
Zn2+
Clique para editar o texto mestre
Segundo nível
Terceiro nível
Quarto nível
Quinto nível
_
N
O
O
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H
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C
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2
H
H
R
O
2
C
H
N
-succinilprolina
IC50 = 330 
m
M
IC50 = 22 
m
M
IC50 = 1480 
m
M
IC50 = 0,20 
m
M
IC50 = 0,023 
m
M
captopril
R
 
=
 
H
R
 
=
 
C
2
H
5
enalaprilat
enalapril
ESTRUTURA DE ALGUNS COMPOSTOS
-
CHAVE
NO DESENVOLVIMENTO DE CAPTOPRIL E ENALAPRIL
Wermuth
, C.G. 
Strategies
in 
the
search 
for 
new 
lead 
compounds
. In: 
Wermuth
,C.G. 
The practice 
of Medicinal 
chemistry
, Cambridge: 
Academic Press
, 2008.
Clique para editar o texto mestre
Segundo nível
Terceiro nível
Quarto nível
Quinto nível
LIGAND-BASED DRUG DESIGN
PLANEJAMENTO COM BASE NO LIGANTE
Relações Quantitativas entre
Estrutura Química e 
Atividade Biológica
Modelagem do Farmacóforo
Fonte: Macalino et al. Arch. Pharm. Res., v.38, p. 1686-1701, 2015.
VIRTUAL SCREENING – TRIAGEM VIRTUAL
VIRTUAL SCREENING
Triagem virtual
Fonte: Ferreira et al. Molecules, v.20, p.13384-13421, 2015.
VIRTUAL SCREENING
Triagem virtual
LBVS
Fonte: Ferreira, Oliva, Andricopulo, Química Nova, v.34, p.1770-1778, 2011.
LBVS com base na 
similaridade química
LBVS com base na 
Em modelos de predição
Da atividade biológica
INTEGRAÇÃO DAS TÉCNICAS DE TRIAGEM VIRTUAL E EXPERIMENTAL
Fonte: Ferreira, Oliva, Andricopulo, Química Nova, v.34, p.1770-1778, 2011.
VS COMO FILTRO 
PARA HTS
VS E HTS EM 
CONJUNTO
VANTAGENS E DESVANTAGENS DO HTS E DO VS
Fonte: Ferreira, Oliva, Andricopulo, Química Nova, v.34, p.1770-1778, 2011.
	MÉTODO	VANTAGENS	DESVANTAGENS
	HTS	Informação experimental sobre toda a base de dados
	Alta porcentagem de falsos positivos
		Possibilidade de descoberta de inibidores que atuem em diversos sítios do alvo	
		Independente da determinação prévia da estrutura tridimensional do alvo	Grande exigência de infraestrutura
	VS	Número de compostos a serem testados	Necessidade de modelo tridimensional do alvo
		Menor exigência de infraestrutura	Ligantes restritos a um determinado sítio de ligação
		Maior porcentagem de ligantes específicos entre compostos avaliados experimentalmente	Falso-negativos
FRAGMENT-BASED DRUG DISCOVERY
DESCOBERTA DE FÁRMACOS COM BASE NO FRAGMENTO
REGRA DOS 3:
MM<300
<3 doadores H
<3 aceptores de H
cLogP =3
<3 ligações flexíveis
área de superfície polar = 60 A2
FRAGMENT-BASED DRUG DISCOVERY
DESCOBERTA DE FÁRMACOS COM BASE NO FRAGMENTO
Li, Q. Frontiers in Macromolecular Biosciences, v. 7, art.180, 2020. 
ESPECTROMETRIA DE RMN
Rmn 15N
Rmn 13C
FONTE: OXFORD UNIVERSITY PRESS
 DESCOBERTA DO COMPOSTO
 LÍDER BASEADA EM FRAGMENTOS
REGRA DOS 3:
MM<300
<3 doadores H
<3 aceptores de H
cLogP =3
<3 ligações flexíveis
área de superfície polar = 60 A2
Li, Q. Frontiers in Macromolecular Biosciences, v. 7, art.180, 2020. 
FRAGMENT-BASED DRUG DISCOVERY
DESCOBERTA DE FÁRMACOS COM BASE NO FRAGMENTO
2008
2013
2019
Pexidartinibe
Vemurafenibe
Erdafitinibe
SÍTIO DE LIGAÇÃO
PROTEÍNA
FONTE: OXFORD UNIVERSITY PRESS
ESPECTROMETRIA DE RMN
PROTEÍNA
FONTE: OXFORD UNIVERSITY PRESS
ESPECTROMETRIA DE RMN
SEM EFEITO 
BIOLÓGICO
13C NMR
C
C
CH
CH
CH
CH2
CH2
CH3
CH3
ESPECTROMETRIA DE RMN
PROTEÍNA
FONTE: OXFORD UNIVERSITY PRESS
24
INT042
CH2
CH3
13C NMR
C
C
CH
CH
CH
CH2
CH3
ESPECTROMETRIA DE RMN
PROTEÍNA
FONTE: OXFORD UNIVERSITY PRESS
25
INT042
OTIMIZAÇÃO DO
EPITOPO
ESPECTROMETRIA DE RMN
PROTEÍNA
FONTE: OXFORD UNIVERSITY PRESS
EPITOPO 
OTIMIZADO
PROTEÍNA
ESPECTROMETRIA DE RMN
OTIMIZAÇÃO DO
EPITOPO
FONTE: OXFORD UNIVERSITY PRESS
LIGAÇÃO
PROTEÍNA
EPITOPO 
OTIMIZADO
EPITOPO 
OTIMIZADO
ESPECTROMETRIA DE RMN
FONTE: OXFORD UNIVERSITY PRESS
COMPOSTO LÍDER
ESPECTROMETRIA DE RMN
Me
Epitopo A
Epitopo B
IMUNOSSUPRESSOR
FONTE: OXFORD UNIVERSITY PRESS
PATENTE
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H
N
H
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