ESTUDO DIRIGIDO 002 - Planejamento de Farmacos (Recuperação Automática) (1) (1)

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LIMA, R. Q. Química Farmacêutica. 2021. 
Química Farmacêutica e Farmacodinâmica 
 
ESTUDO DIRIGIDO: PLANEJAMENTO E DESENVOLVIMENTO DE DROGAS 
Estratégias para o desenvolvimento de fármacos 
 
As técnicas tradicionais de modificação molecular e REA são, ainda, importantes na descoberta 
de novos fármacos, no entanto, são dispendiosas e requerem extenso período de investigação, 
eventualmente bem sucedido. A disponibilidade de programas computacionais de química e os bancos de 
dados em rede são, atualmente, ferramentas fundamentais para a descoberta e planejamento de fármacos 
(CARVALHO et al., 2003). 
Segundo Carvalho e colaboradores (2003) o planejamento de fármacos auxiliado por computador 
(CADD “Computer-Assisted Drug Design”) possibilita explorar as bases químicas e moleculares 
envolvidas na interação fármaco-receptor mais especificamente: 
• proporcionar a visualização tridimensional e realizar a análise conformacional de 
fármacos; 
• analisar o tamanho e formato do grupo farmacofórico; 
• verificar a importância da natureza e grau de substituição de grupos funcionais; 
• observar os aspectos estereoquímicos dos fármacos e sua relação com a atividade 
biológica; 
• relacionar a estrutura e as propriedades físicas de uma mesma série de fármacos; 
• predizer os mecanismos moleculares envolvidos na ação dos fármacos. 
 
Para desenho e visualização tridimensional pode-se utilizar os programas Chemdraw e Chem3D 
e a utilização da barra de ferramentas e “templates” para desenhar estruturas químicas. Há ainda um 
manual prático do Chemsketch qualquer duvida (SANTOS; REGIANI, 2016). 
Os aspectos estereoquímicos são particularmente explorados e, com exercícios, os alunos são 
capazes de representar a estereoquímica correta dos carbonos assimétricos dos fármacos, como 
benzilpenicilina e estramustina (Figura 01). 
Figura 01. Desenho de fármacos (benzilpenicilina e estramustina) com aspectos estereoquímicos 
relevantes (ChemDraw). 
 
Questão 1) Desenhe os fármacos benzilpenicilina e estramustina (Figura 01). A partir do menu principal 
do programa ChemDraw, usando o comando “Tools” > “Generate” > “Name of Structure”,observe a 
nomenclatura IUPAC. 
Realiza o comando de “Tools” > “Calculate” > “All properties”, observe os dados calculados. 
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Questão 2) Estudar isomeria espacial a partir da visualização tridimensional de estruturas montadas no 
ChemSketch. Monta as estruturas da Figura 2 observe a estereoquímica da Talidomida e do Ibuprofeno. 
 
Talidomida 
 
Ibuprofeno 
Figura 02. Desenho da estrutura química da Talidomida e do Ibuprofeno. 
 
Identifique a formula molecular, massa molecular, numero de carbonos quirais, grupos da química 
orgânica, grupos hidrossolúveis e lipossolúveis. 
 
Obs.: (Tools > Generate > Stereo Descriptons) ou (Tools > Generate > Stereo Descriptons Options...). ChemSketch, ao 
gerar os nomes para as estruturas, identifica se os isômeros são E ou Z (em caso de isomeria geométrica) ou, R ou S (em 
caso de isomeria óptica). A presença de carbonos quirais serão indicadas com um asterisco em azul (*). 
 
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Questão 3) 
Para a visualização tridimensional dos fármacos é feita primeiramente com o uso de ferramentas 
de desenho, no ChemDraw a estrutura do sulfametoxazol (Figura 03) utilizando a ferramenta 
“Clean Structure” seguido da “3D Optimization”. Em seguida converter para o modelo tridimensional em 
Chem3D no item “3D Viewer”. 
Identifique a formula molecular, massa molecular, numero de carbonos quirais, grupos da 
química orgânica, grupos hidrossolúveis e lipossolúveis. 
 
Figura 03. Conversão da estrutura de sulfametoxazol em 3D, na forma de ligações cilíndricas (Chemdraw – 
Chem3D) 
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stão 4) Desenhar a estrutura partindo do SMILES (do inglês Simplified Molecular Input Line Entry 
Specification)ou do Identificador Químico Internacional da IUPAC (InChI). 
 
a) Por exemplo: pesquise no Google os termos “acetilcolina pubchem", encontra-se: 
• InChI - “InChI=1S/C7H16NO2/c1-7(9)10-6-5-8(2,3)4/h5-6H2,1-4H3/q+1” 
• SMILES - “CC(=O)OCC[N+](C)(C)C” 
Realize o comando para o código do InChI (Tools > Generate > Structure from InChI) ou 
SMILE (Tools > Generate > Structure from SMILES) 
Identifique a formula molecular, massa molecular, numero de carbonos quirais, grupos da 
química orgânica, grupos hidrossolúveis e lipossolúveis. 
 
b) Pesquise no Google os termos “morfina pubchem", encontre o código do InChI ou SMILES: 
Identifique a formula molecular, massa molecular, numero de carbonos quirais, grupos da 
química orgânica, grupos hidrossolúveis e lipossolúveis. 
 
 
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Questão 5) Artigo TAVARES, M. T. et al., 2015 
 
 
 
O Protein Data Bank (PDB) consiste em um repositorio mundial de livre acesso para arquivos 
sobre a disposição tridimensional (3D) de macromoléculas, como proteínas, enzimas e cadeias de ácidos 
nucleicos. Estas macromoléculas podem estar isoladas ou complexadas a micromoleculas, como 
substratos, cofatores enzimaticos e/ou fármacos. 
A partir do PDB (http://www.rcsb.org), é possível pesquisas de estruturas proteicas, observando 
o modo de registro de cada estrutura depositada no banco de dados, denominado código PDB, geralmente 
composto por quatro algarismos alfanuméricos. 
No caso, tomando como exemplo os inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA), 
uma classe terapêutica para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica (HAS). Amplamente estudada e 
com Relação estrutura-atividade (REA) estabelecida, a classe dos iECA envolve serie de fármacos 
utilizados na terapêutica, a exemplo tem-se o captopril (1), o enalapril (2) e o ramipril (3) (Figura 04). 
Figura 04. Captopril, enalapril e ramipril, iECAs utilizados na terapêutica com seus respectivos 
valores de concentração efetiva 50% (EC50). Fonte: (TAVARES et al., 2015) 
 
a) Identifique da figura 04 (captopril, enalapril e ramipril) a formula molecular, massa molecular, 
numero de carbonos quirais, grupos da química orgânica, grupos hidrossolúveis e lipossolúveis. 
 
O mecanismo de ação associado a esta classe de fármacos reside na habilidade destas moléculas 
em se ligar ao sitio catalítico da enzima, impedindo, assim, a conversão de angiotensina I em angiotensina 
II. A enzima conversora de angiotensina (ECA) e uma metaloproteinase responsável por hidrolisar a 
angiotensina I (um decapeptídeo inativo), convertendo-a em angiotensina II (um octopeptídeo ativo), 
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gerando como principais respostas fisiológicas o aumento da resistência vascular periférica, a secreção 
renal de aldosterona e a redução dos níveis séricos de bradicinina, que culminam no aumento da pressão 
arterial do individuo. A atividade catalítica da ECA e dependente de zinco II (Zn2+) e as bases químicas 
necessárias ao reconhecimento molecular de seu substrato estão associadas a uma sequencia tripeptidica 
especifica presente na angiotensina I. Esta sequencia tripeptidica e capaz de realizar coordenação com o 
íon Zn2+ e sofrer um ataque nucleofilico, que resulta na clivagem do substrato decapeptídeo (Figura 
04A). 
O desenvolvimento dos iECAs, como enalapril (2) e ramipril (3), cada um a sua época, ilustra a 
otimização estrutural efetuada na estrutura do captopril (1) e a capacidade de exploração dos bolsões 
acessórios de interação, o que se reflete nas EC50 reduzidas de ambos, bem como na redução dos efeitos 
adversos associados ao captopril (1).10,11,15 A Figura 2B apresenta a evolução estrutural obtida no 
planejamento destes fármacos, do ponto de vista molecular. 
 
 
 
Figura 05. (A) Reconhecimentomolecular da tríade peptídica Phe-His-Leu pela ECA. As linhas 
tracejadas indicam regiões onde há interação entre o substrato e a enzima. (B) Interação dos fármacos 
captopril, enalaprilato (forma ativa do enalapril) e ramiprilato (forma ativa do ramipril), respectivamente, 
com o sítio ativo da ECA. Observa-se o aumento do número de interações em um dos bolsões da enzima, 
exploradas em cada um dos fármacos. 
Fonte: (TAVARES et al., 2015). 
 
b) Desenhe com base na figura 04 os peptídeos da angionstensina I e angiostensina II. Identifique 
ainda a formula molecular, massa molecular, numero de carbonos quirais, grupos da química 
orgânica, grupos hidrossolúveis e lipossolúveis. 
 
Utilizando os seguintes código no PDB: 1UZF (ECA complexada com o captopril, Figura 3); 
1UZE (ECA complexada com o enalaprilato); e 2X92 (ECA complexada com o ramiprilato). Clique no 
icone “Download Files” e, em seguida, sobre “PDB File (Text)”. Geralmente o arquivo e salvo com o 
nome CODIGO.pdb, no caso dos arquivos utilizados neste estudo: 1UZF.pdb, 1UZE.pdb e 2X92.pdb. 
A analise dos complexos inicia-se na propria pagina principal dos co-cristais no PDB. No campo 
“Ligand Chemical Component”, em que identificam o subcodigo atribuido a cada micromolecula presente 
no co-cristal, momento em que devem anotar a identificação referente ao fármaco presente no complexo. 
Os fármacos de cada complexo utilizado nesta metodologia são identificados pelos subcodigos: 
MCO (captopril), EAL (enalaprilato) e X92 (ramiprilato). Esta identificação e importante para a 
analise do bolsão de interação do fármaco no PDBsum. 
O PDBsum (http://www.ebi.ac.uk/pdbsum/) e um banco de dados ilustrado, que compila 
informações de estruturas 3D depositadas no PDB, tornando mais intuitiva a visualização e a 
interpretação das mesmas. 
http://www.ebi.ac.uk/pdbsum/)
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Neste e possível visualize de forma bidimensional (2D) quais aminoácidos da macromolécula 
compõem o bolsão de ligação do fármaco (ou macromolécula), bem como os aminoácidos deste bolsão, 
que efetivamente estabelecem as interações F-R com o ligante. Por meio do PDBsum pode-se observar a 
natureza dos aminoácidos existentes, por exemplo, no bolsão catalítico da ECA e avaliar a 
complementaridade existente entre macro e micromolecula. 
Na pagina inicial do PDBsum, os estudantes são orientados a inserir o código PDB do co-cristal 
que desejam analisar, neste caso os códigos: 
1UZF (Figura 4A), 1UZE e 2X92, e então clicar em “Find”. 
Com a abertura da nova pagina, contendo as informações gráficas do complexo, clicar sobre o 
subcodigo referente ao fármaco em questão, neste caso, MCO (captopril), EAL (enalaprilato) e X92 
(ramiprilato). A próxima janela apresenta um diagrama 2D LIGPLOT,21 gerado automaticamente a partir 
das informações coletadas do complexo proteina-ligante. No diagrama LIGPLOT são indicados os pontos 
 
de interação entre a micromolecula e todos os aminoácidos do seu sitio de ligação, a distancia 
interatomica de cada interação (apenas para ligações de hidrogênio) e o tipo de interação realizada, sendo 
representadas principalmente por: 
• Ligações de hidrogênio: representadas por uma linha verde tracejada entre os átomos envolvidos 
na interação; 
• Ligações covalentes, interações iônicas, interações ion-dipolo e coordenação com íons 
metálicos: todas representadas por uma linha lilás continua entre os átomos envolvidos na 
interação; 
• Interações hidrofóbicas: representadas por arcos com raios de coloração vermelha, voltados para 
o grupo que participa da interação. 
Com a visualização dos diagramas LIGPLOT de cada fármaco complexado a ECA, observar e 
anotar o numero de cada aminoácido presente no diagrama, que juntos constituem o bolsão de interação. 
 
1UZF (ECA complexada com o captopril) 
 
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1UZE (ECA complexada com o enalaprilato) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2X92 (ECA complexada com o ramiprilato) 
 
 
 
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Questão 6) 
Agora utilizando os seguintes código no PDB: 
2HA4 (acetilcolinesterase complexada com acetilcolina); 
2HA6 (acetilcolinesterase complexada com succinilcolina); 
Sendo os subcodigos: ACH (acetilcolina) e SCK (succinilcolina). Esta identificação e importante 
para a analise do bolsão de interação do fármaco no PDBsum. Com a visualização dos diagramas 
LIGPLOT de cada fármaco complexado a ECA, observar e anotar o numero de cada aminoácido presente 
no diagrama, que juntos constituem o bolsão de interação. 
 
Notas: 
As fórmulas das substâncias não se encontram de forma exatamente plana no espaço e, por isso, 
para dar uma ideia mais espacial, as ligações podem indicar: 
* se o átomo está no plano (traço normal); 
 
 
 
. 
* atrás do plano (cunha pontilhada); 
*ou à frente do plano (cunha cheia). 
 
Figura 06. Símbolos de ligação. 
 
 
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2HA4 (acetilcolinesterase complexada com acetilcolina) 
 
 
 
 
 
 
 
FÁRMACO (acetilcolinesterase complexada com 
acetilcolina) 
 
AMINOACIDOS 2HA4 
TYR72; TRP286; TYR124; TYR341; PHE297; 
PHE338. 
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2HA6 (acetilcolinesterase complexada com succinilcolina) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FÁRMACO (2HA6 acetilcolinesterase complexada com 
succinilcolina). 
 
AMINOACIDOS 2HA6 
TYR72; TRP286; TYR124; TYR341; PHE297; 
PHE338; ACY903; GLU202; TYR337; TRP86. 
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REFERÊNCIAS 
CARVALHO, Ivone; et al. Introdução a modelagem molecular de fármacos no curso 
experimental de química farmacêutica. Quim. Nova, v. 26, n. 3, p. 428-438, 2003. 
SANTOS, Alcides L.; REGIANI, Anelise.Guia prático de utilização do chemsketch. Produto 
educacional do mestrado profissional, 2016. 93 f 
TAVARES, M. T. et al. Interações fármaco-receptor: aplicações de técnicas computacionais em 
aula prática sobre a evolução dos inibidores da enzima conversora de angiotensina. Quim. Nova, Vol. 38, 
No. 8, 1117-1124, 2015.