BIOISOSTERISMO 2023

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BIOISOSTERISMO
Processo de modificação molecular
BARREIRO, E.J. Modificação molecular: bioisosterismo e hibridação molecular. 
In: FERREIRA, E.I., BARREIRO, E.J., GIROLLA, J., PARISE FILHO, R. (Eds.) 
Química farmacêutica e medicinal. Capítulo 13. Santana do Parnaíba: Manole, 2022. 
p. 208-229.
Distribuição eletrônica semelhante na camada de valência (n° e disposição de elétrons → isoeletrônicos)
Átomos ou grupos 
Classificação periódica 
Isosterismo
Propriedade FQ semelhantes
Similaridade no tamanho e comportamento especial
Langmuir 
(1919)
Substituição ou modificação de grupos funcionais por outros grupos com propriedades similares → eletrônicas e estéricas
CONCEITO QUÍMICO
Os fundamentos do bioisosterismo se iniciam em 1919, quando o pesquisador Langmuir estudava o comportamento químico de grupos de moléculas que apresentavam mesmo número de elétrons na camada de valência. Como resultado, observou-se que estas substâncias apresentavam propriedades físico-químicas em comum. Esse comportamento foi definido como isosterismo, e pares de entidades químicas apresentando essa característica são isósteras entre si (LANGMUIR, 1919). 
O termo isosterismo foi introduzido por James Moir, em 1909 (MEANWELL, 2011), sendo que a primeira aplicação dessa terminologia só ocorreu em uma publicação realizada em 1919, pelo pesquisador Irving Langmuir, que ao estudar substâncias isoeleletrônicas instituiu o termo isosterismo, para definir átomos ou moléculas que possuem o mesmo número e arranjo de elétrons (LANGMUIR, 1919).
Isosterismo: resumindo “...substituição de um átomo ou grupo de átomo por outros similares eletrônica e estericamente...”
2
Langmuir 
(1919)
CONCEITO
Barreiro, E.J.; Fraga, C.A.M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2015. p.271-343.
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Comparação entre propriedades FQ de dióxido de carbono e óxido nitroso
	Propriedade	N2O	CO2
	Massa molecular (g) 	44,01	44,02
	Viscosidade a 
20 °C (m2/s)	148 x 10-6	148 x 10-6
	Densidade a 10° C (g/mL)	0,856	0,858
	Índice de refração a 16 °C	1,193	1,190
	Solubilidade em álcool a 15° C (g/mL)	3,250	3,130
CONCEITO
Lemke, T.L. et al. (Eds) Foye´s Principles of Medicinal Chemistry. In: Zavo, R.M.; Knittel, J.J. Drug design and relationship of functional groups to pharmacologic activity. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2013. p.52-55.
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DESLOCAMENTO DO 
HIDRETO DE GRIMM (1925)
BIOISOSTERISMO
Isosterismo aplicado aos 
sistemas biológicos
1951, FRIEDMANN - BIOISOSTERISMO 
1979, THORNBER - EXPANSÃO
 
1991, BURGER - CONCEITO AMPLO, ENVOLVENDO 
VOLUME, FORMA MOLECULAR E DISTRIBUIÇÃO ELETRÔNICA
BIOISÓSTERO É UM COMPOSTO RESULTANTE DA SUBSTITUIÇÃO DE UM ÁTOMO OU GRUPO DE ÁTOMOS POR OUTRO ÁTOMO OU GRUPO DE ÁTOMOS, AMPLAMENTE SEMELHANTES. O OBJETIVO DA SUBSTITUIÇÃO ISOSTÉRICA É CRIAR UM NOVO COMPOSTO QUE APRESENTE PROPRIEDADES BIOLÓGICAS SEMELHANTES AO PROTÓTIPO. A SUBSTITUIÇÃO ISOSTÉRICA PODE SER FÍSICO-QUÍMICA OU TOPOLOGICAMENTE FUNDAMENTADA.
1996, IUPAC
histórico
BIOISOSTERISMO
BIOISÓSTEROS com mesma atividade ou antagonista
Propriedades FQ semelhantes
RECOMPENSADOR
Troca de grupos funcionais 
Planejamento de novos fármacos e 
antimetabólitos
Similaridade molecular
Particular para os compostos e seus alvos
BIOISOSTERISMO
O termo bioisotero é usado no design de medicamentos e inclui isósteros clássicos e não clássicos. Um bioisostere é um grupo que pode ser usado para substituir outro grupo, mantendo a atividade biológica desejada.
Os bioisosteres são frequentemente usado para substituir um grupo funcional que é importante para ligação ao alvo, mas é problemático de uma maneira ou de outra.
É importante perceber que bioisosteres são específicos para um grupo particular de compostos e seu alvo. Substituindo um grupo funcional com um bioisostero não é garantido para manter a atividade por toda droga em todo alvo. 
8
Bioisosterismo
Modificação racional
OBJET
I
VOS
O uso de bioisósteros permite avaliar o efeito biológico de grupos funcionais
i) Estrutural: tamanho, forma, padrão de interações (ligação de hidrogênio)
ii) Interações com receptores
iii) Farmacocinética: Absorção, biodisponibilidade
iv) Metabolismo: reatividade química (oxidação, redução)
A utilização da técnica de bioisosterismo pode estar associada à fase farmacocinética, melhorando as propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação (ADME), ou à fase farmacodinâmica, interação entre o fármaco e o receptor de um composto com potencial biológico, visando sua otimização (LIMA; BARREIRO, 2005). 
As substituições isostéricas resultarão em uma série de compostos congêneres, que poderão manter, potencializar ou diminuir a atividade biológica, assim serão considerados bioisósteros. Estas substituições podem ser responsáveis pela melhora das propriedades farmacocinéticas dos compostos líderes, aumento da seletividade para um determinado receptor e a redução dos efeitos adversos (biodisponibilidade oral, estabilidade metabólica, seletividade e toxicidade) (WAGENER; LOMMERSE, 2006).
•Aumento de potência
•Aumento de seletividade
•Alteração de propriedades físico-químicas
•Otimização de protótipos e obtenção de candidatos a fármacos
•Redução ou redirecionamento do metabolismo
•Eliminação ou modificação de grupos toxicofóricos
•Patente
Como mencionado acima, os bioisosteres são comumente usados em design de medicamentos para substituir um grupo problemático, mantendo atividade. Em algumas situações, o uso de um bioisostero pode realmente aumentar as interações de destino e / ou seletividade.
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Farmacocinéticas
(biodisponibilidade,
solubilidade e
metabolismo)
Farmacodinâmica → ↑ potência
Tóxicofóricas
Seletividade
Afinidade
Lima, Barreiro. Curr. Med. Chem., v.12, p.23, 2005. 
PLANEJAMENTO COM BIOISOSTERISMO
Ao planejar uma substituição bioisostérica é preciso estar atento aos parâmetros dos grupos a serem alterados, podendo ser comparados fatores como tamanho, formato, distribuição eletrônica, a solubilidade lipídica, a solubilidade em água, o pKa, a reatividade química, e a capacidade de ligação de hidrogênio (THORNBER, 1979). 
Não existem regras claras ou restrições básicas para determinar que substituição bioisostérica deve ser aplicada a uma molécula em
um dado sistema biológico. Experiência e intuição são as armas do químico medicinal. A avaliação experimental é essencial
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Tipos de BIOISOSTERISMO
CLÁSSICO
NÃO-CLÁSSICO
TIPOS DE BIOISOSTERISMO
Não-clássico
 
Clássico
Mono-, di-, tri-, tetravalentes e anéis equivalentes
Grupos interconversíveis, bióforos, retroisosterismo
Seguem regra do hidreto, valência e anéis
Não seguem as regras do hidreto e distribuição eletrônica
Semelhanças no tamanho, forma e configuração eletrônica
Mimetiza arranjo espacial, 
características eletrônicas e físicas
 Ação agonista ou antagonista
Barreiro, E.J.; Fraga, C.A.M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2015. p.271-343.
BIOISOSTERISMO
O bioisosterismo é resultante da aplicação do isosterismo, desenvolvido por Langmuir. Finalmente, em 1970, Alfred Burges classificou e subdividiu os bioisósteros em clássicos e não clássicos. E em 1979, Thornber complementou o termo Bioisosterismo, determinando-o como subunidades ou grupos de moléculas que possuem propriedades físico-químicas com efeitos biológicos similares (LIMA; BARREIRO, 2005).
Pode-se classificar o bioisosterismo como clássico e não clássico (BURGER, 1991). O bioisosterismo clássico baseia-se na valência em comum dos grupamentos bioisostéricos, nessa categoria inclui-se também os anéis equivalentes. Assim tem-se: 
a) Átomos e grupos monovalentes; 
b) Átomos e grupos divalentes; 
c) Átomos e grupos trivalentes; 
d) Átomos e grupos tetravalentes; 
e) Anéis equivalentes.
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Barreiro, E.J.; Fraga, C.A.M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2015. p.271-343.
uracila
citosina
BIOISOSTERISMO NA NATUREZADefinição de Erlenmeyer e Grimm
Monovalentes
-CH3, -NH2, -OH, -F, -Cl, -SH, -PH2, -Br
Átomos ou grupos com valências idênticas
Lemke, T.L. et al. (Eds) Foye´s Principles of Medicinal Chemistry. In: Zavo, R.M.; Knittel, J.J. Drug design and relationship of functional groups to pharmacologic activity. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2013. p.52-55.
Meanwell, N.A. J. Med. Chem., v.54, p.2529-2591, 2011. 
BIOISOSTERISMO CLÁSSICO
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Divalentes
-CH2-, -NH-, -O-, -S-, -Se-, -Te-
procaína
lidocaína
Lemke, T.L. et al. (Eds) Foye´s Principles of Medicinal Chemistry. In: Zavo, R.M.; Knittel, J.J. Drug design and relationship of functional groups to pharmacologic activity. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2013. p.52-55.
BIOISOSTERISMO CLÁSSICO
Meanwell, N.A. J. Med. Chem., v.54, p.2529-2591, 2011. 
A relação bioisostérica de grupos divalentes é observada entre os fármacos procaína e procainamida (FIGURA 8). A procaína é utilizada como anestésico local, enquanto a procainamida é utilizada no tratamento da arritmia cardíaca. A diferença estrutural entre essas 
duas moléculas consiste na substituição de um átomo de oxigênio na procaína por um grupo NH na procainamida, resultando em uma transformação éster → amida, fazendo a procainamida ser quatro vezes mais estável in vivo que a procaína (LOFTSSON, 2014).
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Trivalentes 
=CH-, =N-, =P-, =As-, =Sb-
Lemke, T.L. et al. (Eds) Foye´s Principles of Medicinal Chemistry. In: Zavo, R.M.; Knittel, J.J. Drug design and relationship of functional groups to pharmacologic activity. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2013. p.52-55.
BIOISOSTERISMO CLÁSSICO
Meanwell, N.A. J. Med. Chem., v.54, p.2529-2591, 2011. 
Trivalentes 
=CH-, =N-, =P-, =As-, =Sb-
Tetravalentes
=C=, =Si=, =N+=, =P+=
Lemke, T.L. et al. (Eds) Foye´s Principles of Medicinal Chemistry. In: Zavo, R.M.; Knittel, J.J. Drug design and relationship of functional groups to pharmacologic activity. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2013. p.52-55.
BIOISOSTERISMO CLÁSSICO
Meanwell, N.A. J. Med. Chem., v.54, p.2529-2591, 2011. 
Trivalentes 
=CH-, =N-, =P-, =As-, =Sb-
Equivalência de anéis
Semelhantes propriedades FQ
Grupos que podem ser trocados por outros anéis aromáticos 
81, 1 ° C
84, 4° C
Ponto de ebulição:
Anéis com as ligações –CH=, -S-, -N= 
Intercambiáveis 
Lemke, T.L. et al. (Eds) Foye´s Principles of Medicinal Chemistry. In: Zavo, R.M.; Knittel, J.J. Drug design and relationship of functional groups to pharmacologic activity. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2013. p.52-55.
Equivalência de anéis
BIOISOSTERISMO CLÁSSICO
Trivalentes 
=CH-, =N-, =P-, =As-
Tamanho, forma e lipofilicidade similar 
Lemke, T.L. et al. (Eds) Foye´s Principles of Medicinal Chemistry. In: Zavo, R.M.; Knittel, J.J. Drug design and relationship of functional groups to pharmacologic activity. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2013. p.52-55.
Equivalência de anéis
BIOISOSTERISMO CLÁSSICO
 Lima, Barreiro. Curr. Med. Chem., v.12, p.23, 2005. 
fenantreno
pirazolquinolina
acridina
tienopiridina
quinolina
indol
benzofurano
naftaleno
antraceno
tiofeno
furano
1,4-piridazina
pirimidina
1,2-piridazina
piridina
BENZENO
isoxazol
tiazol
oxazol
imidazol
pirazol
Equivalência de anéis
BIOISOSTERISMO CLÁSSICO
Trivalentes 
=CH-, =N-, =P-, =As-, =-
Não atendem as regras eletrônicas
≠ n° átomos 
Comportamento estérico e eletrônico
Semelhante (alta ou baixa densidade)
Atividade biológica similar
Compostos com semelhanças espaciais e eletrônicas
BIOISOSTERISMO NÃO-CLÁSSICO
Barreiro, E.J.; Fraga, C.A.M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2015. p.271-343.
Vários isósteros não clássicos têm sido utilizados em design como substitutos para grupos funcionais específicos.
Isósteros não clássicos são grupos que não obedecem à regras estéricas e eletrônicas usadas para definir isósteros clássicos,
mas que têm propriedades físicas e químicas semelhantes. Por exemplo, as estruturas mostradas na Fig. 13.46 são isósteros não clássicos para um grupo de tioureia. Estão todas grupos planares de tamanho e basicidade semelhantes.
22
acilcianamida
ácido hidroxâmico
tetrazol
hidroxicromona
acil sulfonamida
 sulfonamida
 ácido
sulfônico
 fosfonamida
oxotiadiazol
oxo-oxadiazol
hidroxitiadiazol
hidroxiisoxazol
hidroxiisotiazol
ÁCIDO CARBOXÍLICO
Fonte: Lima, Barreiro. Curr. Med. Chem., v.12, p.23, 2005. 
BIOISOSTERISMO NÃO-CLÁSSICO
Bioisosterismo funcional
BIOISÓSTEROS HETEROCÍCLICOS DO 
ÁCIDO CARBOXÍLICO
Meanwell, N.A. J. Med. Chem., v.54, p.2529-2591, 2011. 
ESTRUTURA I
LOSARTANA
ABSORÇÃO AUMENTADA
APLICAÇÃO DO BIOISOSTERISMO
Patrick, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry,Oxford: OUP, 2013. p.251. 
RETROISOSTERISMO
RETROISOSTERISMO
Lima, Barreiro. Current Medicinal Chemistry, v.12, p.23-49, 2005.
APLICAÇÃO DO BIOISOSTERISMO
NO2 fenil X piridina
,
,
,
Meanwell, N.A. J. Med. Chem., v.54, p.2529-2591, 2011. 
APLICAÇÕES DO 
BIOSISOTERISMO
ANTAGONISMO 
METABÓLICO
ME-TOO
ME-BETTER
Clique para editar o texto mestre
Segundo nível
Terceiro nível
Quarto nível
Quinto nível
ANTAGONISMO 
METABÓLICO
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Terceiro nível
Quarto nível
Quinto nível
ANTAGONISMO METABÓLICO
CLÁSSICO
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Quarto nível
Quinto nível
ANTAGONISMO METABÓLICO
NÃO-CLÁSSICO
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Segundo nível
Terceiro nível
Quarto nível
Quinto nível
ANTIMETABÓLITOS
FÁRMACOS - SEMELHANÇA ESTRUTURAL COM METABÓLITOS ESSENCIAIS CELULARES
Substituição – inibe o processo celular
uracila
fluoruracila
Base nitrogenada do DNA
Antineoplásico
Morte celular
Monovalentes → H por F → antivirais e antitumorais
Lemke, T.L. et al. Foye´s Principles ofedicinal Chemistry. In: Zavo, R.M.; Knittel, J.J. Drug design and relationship of functional groups to pharmacologic activity. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2013. p.52-55.
A presença de flúor no lugar de um hidrogênio enzimaticamente lábil também pode interromper uma reação enzimática, como a ligação C-F não são facilmente quebrados. Por exemplo, o anti-tumoral medicamento 5-fl uorouracil descrito na seção 21.3.2 é aceito por sua enzima alvo porque parece um pouco diferente do substrato normal - uracil. No entanto, o mecanismo da reação catalisada por 
A substituição de um átomo de hidrogênio por um flúor é amplamente empregada no desenvolvimento de fármacos antivirais e anti-tumorais. Tais fármacos são análogos de nucleosídeos naturais, de forma a inibir a síntese de DNA (MENG E QING, 2006). O flúor 
pode mimetizar o hidrogênio em virtude de seu raio de van der Waals ser de 1,35 Å, enquanto que para o hidrogênio tem-se um raio de van der Waals de 1,10 Å, tendo um mínimo aumento em efeitos estéricos (DUSCHINSKY, PLEVEN E HEIDELBERGER, 1957). Entretanto, a 
maior eletronegatividade do flúor, e a impossibilidade da remoção de um íon F+ da molécula, em contraste com a fácil remoção de íons H+ – comumente encontrada em reações enzimáticas – fazem com que nucleosídeos fluorados sejam resistentes à ação enzimática, 
bloqueando a rota biossintética (KIRK, 2006). Esse mecanismo é encontrado no fármaco anticâncer 5-fluorouracil, análogo do uracil, precursor do timidilato (HEIDELBERGER et al., 1957). No organismo, o 5-fluorouracil é convertido em ácido 5-fluoro-2'-deoxiuridílico, que 
por sua vez inibe a enzima timidilato sintase por ligação covalente (FIGURA 7).
32
F e H
RÁIOS DE VAN DER WAALS ; 1,35 e 1,2 Ao
APLICAÇÃO DO BIOISOSTERISMO 
ANTAGONISMO METABÓLICO CLÁSSICO
BIOISÓSTEROS CLÁSSICOS
NH2 e OH
OH e SH
APLICAÇÃO DO BIOISOSTERISMO
ANTAGONISMO METABÓLICO CLÁSSICO
ME-TOO
ME-BETTER
TIPOS DE INOVAÇÃO
RADICAL
INTERMEDIÁRIA
INCREMENTAL
ME-BETTER
ME-TOO
INICIAM NOVA CLASSE TERAPÊUTICA
TRATAM DOENÇAS NÃO TRATÁVEIS
MECANISMO DE AÇÃO INOVADOR
EFICÁCIA E TOLERABILIDADE INOVADORAS
CLASSETERAPÊUTICA CONHECIDA
MELHORAM MOLÉCULAS PIONEIRAS
EFICÁCIA, TOLERABILIDADE OU FARMACOCINÉTICA
ALGUMAS RADICAIS – MELHORA MUITO IMPORTANTE 
CLASSE TERAPÊUTICA CONHECIDA
NÃO AGREGAM VANTAGENS TERAPÊUTICAS,
MAS EXPANDEM O ACESSO E A CONCORRÊNCIA
ADAPTADO DE EDUARDO PAGANI, CRISTÁLIA (2004-2010)
36
Modificação estrutural de fármacos conhecidos
Inovações incrementais
Compostos com mesmo mecanismo
Fármaco me-too X Bioisosterismo 
Fármacos similares a um fármaco conhecido
Pequenas diferenças terapêuticas
Redução dos efeitos adversos e melhora da ação
Disputa entre 
indústrias concorrentes
FÁRMACOS ME-TOO
Tática de sucesso das indústrias farmacêuticas
RETORNO FINANCEIRO
BIOISOSTERISMO → ME-TOO
propranolol
pindolol
MENOR DOSE
cimetidina 
ranitidina 
imidazol e cianoguanidina
furano e nitrovinila
INOVAÇÃO RADICAL
SmithKlyne & French
Novo mecanismo 
Farmacológico – 
Antiúlcera peptíca
Glaxo
INOVAÇÃO INCREMENTAL
Maior potência e seletividade (H2)
BIOISOSTERISMO → ME-BETTER
2 BILHÕES de dólares
2012: segundo lugar no ranking mundial
sildenafila
vardenafila
Carbono sp2
Nitrogênio como ponte sistema heterocíclico
INOVAÇÃO RADICAL
Pfizer
Inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE-5)
Bayer 
INOVAÇÃO INCREMENTAL
Maior seletividade (PDE-5) <efeitos adversos
Disfunção erétil
BIOISOSTERISMO → ME-BETTER
Sildenafil – pirazol
Vardenafil - imi
40
RIMONABANTO
APLICAÇÃO DO BIOISOSTERISMO – ME-TOO
ANTAGONISTA DO 
RECEPTOR CB1 – 
ANTIOBESIDADE
Mugnaini, Pasquini, Corelli, Current Medicinal Chemistry, v.19, p.4794-4815, 2012.
QUADRO DE MONET
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2
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Cl
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CO
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PABA
ESTRUTURA GERAL
 DAS SULFAS
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C
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H
F
F
X
timidilato
ácido desoxiuridílico
floxuridina
ANTINEOPLÁSICO
- ANTIMETABÓLITO (ANTAGONISTA METABÓLICO)
R
 
=
O
O
3
P
O
O
H
2-
E
-
S
H
timidilato sintase
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e
t
i
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e
n
o
-
T
H
F
5,10-metilenotetraidrofólico
ácido
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=
 
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X
 
=
 
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=
 
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3
ácido fólico
metotrexato
ANTINEOPLÁSICO
- ANTIMETABÓLITO (ANTAGONISTA METABÓLICO)
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guanina
tioguanina
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X
X
 
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X
 
=
 
S
hipoxantina
mercaptopurina
ANTINEOPLÁSICO
ANTIMETABÓLICO
ANTINEOPLÁSICO
ANTIMETABÓLICO
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