Introdução à Química Farmacêutica

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Prof. Alexandre Bechara
UNIDADE I
Química Farmacêutica
 Por definição da Iupac (International Union of Pure and Applied Chemistry), a Química 
Farmacêutica é o segmento farmacêutico que “...preocupa-se com a invenção, descoberta, 
planejamento, identificação e preparação de compostos biologicamente ativos, com o estudo 
do seu metabolismo, com a interpretação do seu modo de ação em nível molecular 
e com a construção das relações entre a estrutura e a atividade biológica...”
 Trata-se de uma disciplina considerada multidisciplinar.
Química Farmacêutica – Introdução
Fonte: Livro-texto
Química
Farmacêutica
Química e
Bioquímica
Biologia e
Microbiologia
Farmacotécnica e
Biofarmacotécnica
Toxicologia
e Patologia
Farmacologia Farmácia
Clínica
 O que é Fármaco...?
 Estrutura molecular definida
 Propriedades físico-químicas
 Atividade biológica estabelecida
 Emprego na terapêutica
Definições:
 Fármaco
 Atividade
 Potência
 Droga
Gênese de Fármacos
Fonte: Autoria própria
 Ao caso
 Triagem Empírica
 Modificações Moleculares
 Planejamento Racional
 Extração de Produtos Naturais
Gênese de Fármacos
Fonte: Autoria própria
penicilina sildenafila acetanilida
R
O
NH
S
N
O
COOH H3C
N
N
S
O O
O
HN
N
O CH3
N
N
CH3
H3C
O
N
H
CH3
OH
NHO
paracetamol
NHO
acetanilida
NH
OH OH
OH
O O
O O
OO
OO
O O
O
H
paclitaxel Taxus brevifolia
Fonte: 
https://commons.wikimedia.org/wik
i/File:Human_body_features-sv.svg
Fases de Ação de Fármacos:
 Propriedades físico-químicas dos 
fármacos → Fases farmacêutica 
(dissolução) e farmacocinética (ADME)
 Propriedades estruturais (incluindo 
a estereoquímica) → Ação do fármaco
em um receptor específico
(fase farmacodinâmica)
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
Fonte: PDB
FASE FARMACÊUTICA FASE FARMACOCINÉTICA
 absorção 
 distribuição
 metabolismo
 excreção
FASE FARMACODINÂMICA
Interação 
fármaco-
receptor
Liberação do 
fármaco
Efeito 
farmacológico
1. Hidrossolubilidade: Para serem absorvidos, os fármacos devem estar solúveis no meio no 
qual ocorrerá a absorção.
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
morfina
Insolúvel em 
água na forma 
molecular
ouabaína
Solúvel em água
Níveis sanguíneos de fenobarbital em função do tempo,
após injeção intramuscular de três dosagens distintas.
Fonte: Figuras de 
Autoria própria
Fonte: Adaptado de Korolkovas, 1988
N
ív
e
l 
d
o
 s
a
n
g
u
e
 (
μ
g
 m
L
-1
)
Solução
Suspensão 6.63 μm
Suspensão 29.96 μm
Tempo (horas)
4 8 12 16 20 24 28
60
50
40
30
20
10
2. Lipofilicidade: A absorção depende da lipossolubilidade do fármaco, uma vez que esta 
propriedade está relacionada com a passagem através das membranas lipídicas.
 Principal parâmetro físico-químico utilizado em estudos de permeação.
 Determina a capacidade de um fármaco atravessar membranas (estruturas apolares).
 Parâmetro que influencia o fármaco em relação às seguintes propriedades:
 Absorção
 Ligação proteínas plasmáticas
 Volume de distribuição
 Interação com alvo
 Clearance renal e biliar
 Penetração SNC
 Depósito em tecido
 Biodisponibilidade
 Toxicidade
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
Coeficiente de Partição – “P” ou LogP:
 Medida quantitativa da lipofilicidade
 Quanto maior a lipofilicidade, geralmente melhor será sua absorção
 O fármaco não pode ser muito lipofílico, pois dificulta a solubilização nos líquidos aquosos 
do organismo (prejudica distribuição e absorção)
Metodologias utilizadas:
 “shake flask”
 HPLC
 cLogP (predição do coeficiente 
de partição através de programas 
computacionais
 Teórico (fragmentos de Hansch)
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
Fonte: Autoria própria
Faixa ideal
de Log P
B
io
d
is
p
o
n
ib
ili
d
a
d
e
 o
ra
l
Log P
-2 -1 0 1 2 3 4 5
1
0,5
0,25
hidrossolubilidade
lipossolubilidade
%%
[Conc.Fármaco ]org
Determinação de P por “shake flask”:
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
Normalmente, o teste é realizado 
a 25 ºC ou 37 ºC
Fase orgânica em geral: n-octanol
Fase aquosa: água ou solução 
tampão fosfato pH 7,4
P= 
[Conc.Fármaco ]aq.
Cauda apolar
Cabeça polar n-octanol
Fonte: Autoria própria
Fonte: Gentilmente cedidas pelo prof. Fabricio Soares – UNIP
OHOH
n-octanol
água Log P > 1 Log P < 1 Log P = 1
Amostra = [A]
A
A
A
A
A
A A
A
A
A
A
A
A
A
A
A A A A
A A
A
A A
A
Determinação de P por HPLC:
 técnica utilizada para fármacos que possuem solubilidade muito maior em uma das fases 
 Em geral o coeficiente de partição é determinado analisando o tempo de retenção 
do fármaco e o tempo de retenção da fase móvel, através de regressão linear.
 A principal vantagem deste método é a rapidez na obtenção dos resultados.
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
Fonte: 
https://commons.wikimedia.org
/wiki/File:HPLC_simp.png
a
b
c
d
e
f
g
h
Determinação de P pela teoria dos fragmentos de Hansch:
 Indica a contribuição de um determinado substituinte
 Log P = Σ(p fragmentos)
 Se p>0: Substituinte hidrofóbico 
em relação ao H
 Se p<0: Substituinte hidrofílico 
em relação ao H
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
Grupo π
-CH3 0,5
-CH2- 0,4
-C6H5 2,0
-COOH -0,32
-OH -1,2
-NH2 -2,4
-H 0
-COOCH3 0,79
AAS
Carboxila (COOH)Fenila 
Acetila
Log P AAS = π (Fenil) + π (Carboxila) + π (acetila)
= 2,0 + (-0,32) + 0,79
= 2,47
Fonte: Autoria própria
Exemplos da importância da lipofilicidade: 
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
Fonte: Livro-texto
Fonte: Livro-texto
pentobarbital tiopental
OO OO
NHHN
O
NHHN
S
Fonte: Livro-texto
farmacocinéticafarmacocinética
Contraindicado
em pacientes com
distúrbios no SNC
Contraindicado
em pacientes com
distúrbios renais
lipossolúvel hidrossolúvel
metoprolol
pKa = 9,7
Log P = 1,88
(octanol/água)
atenolol
pKa = 9,6
Log P = 0,16
(octanol/água)
O N
HOH
OMe
O N
HOH
O
NH2
R = H DIGITOXINA
R = OH DIGOXINA
R O
O
O
O
O
O
O
O
OH
OH
OH
H
HO
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
HO
Fármaco Log P
P [CHCl3/MeOH:H2O(16:84)]
Absorção TGI
(%)
Meia Vida
(h)
144
38
100
70-85
96.5
81,5
digitoxina (R=H)
digoxina (R-OH)
3. Ionização de fármacos:
 Os fármacos são, em geral, ácidos ou bases fracas, cujas formas neutra e ionizada 
se mantêm em equilíbrio quando em solução
 Ionização – capacidade de adquirir ou perder elétrons em pH fisiológico (pH entre 
1 e 8)
 Expressos pelo valor de pKa
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
(fármaco ácido)
(meio extracelular)
(fármaco básico)
HA H+ + A- BH+ H+ + B
(meio intracelular)
HAH+ + A- BH+H+ + B
Fonte: Livro-texto
3. Ionização de fármacos:
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
pKa 
(constante de ionização)
Predizer o perfil farmacocinético
de compostos
Ka =
[H+][A-]
[HA]
Ka =
[H+][B]
[BH+]
pKa = pH + log
Ci
Cni pKa = pH + log Ci
Cni
HA + H2O H3O
+ + A- BH+ + H++ + B
aspirina: pka 3,5
O O
H
OH3C
O
O O
OH3C
O
O H
forma ácida
(não ionizada)
forma básica
(ionizada)
3. Ionização de fármacos:
 Fase farmacocinética: pKa é inversamente
proporcional à lipofilicidade 
 Fase farmacodinâmica: espécies
ionizadas podem interagir com o receptor
através de interações iônicas ou dipolo
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
pKa = pH + log
pKa = pH + log
Fármacos Ácidos
Fármacos Básicos
Equação de Henderson-Hasselbach
 Plasma 7.3 – 7.4
 Cavidade Oral 6.2 – 7.2
 Estômago 1.0 – 3.0
 Duodeno 4.8 – 8.2
 Jejuno e Íleo 7.5 – 8.0
 Cólon 7.0 – 7.5
Exemplo: Em qual pH fisiológico 
a anfetamina, cujo pKa = 10 
é melhor absorvida?
Íleo (pH = 8,0)
10 
10-8,0
= [NI] / [I]= 10 2
Estômago(pH = 1,5) 
10 
10-1,5
= [NI] / [I] = 10 8,5
NH2
Fonte: Autoria própria
[forma Neutra]
[forma Ionizada]
[forma Neutra]
[forma Ionizada]
3. Ionização de fármacos:
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
Fonte: Livro-texto
Relação entre atividade biológica
e pKa de uma série de sulfas
Sulfa
Concentração
mínima eficaz
(M x 10-6)
pKa
% de
ionização
em pH = 7
Sulfanilamida 2.500 10,5 0,03
Sulfapiridina 20 8,5 3,4
Sulfatiazol 4 6,8 61,6
Sulfadiazina 4 6,4 80,0
Os parâmetros físico-químicos são importantes na ação de um fármaco, entre eles 
o coeficiente de partição. Se um fármaco apresenta P = 1,37, podemos dizer que se trata 
de um fármaco:
a) Na forma ionizada.
b) Na forma não ionizada.
c) Hidrofílico.
d) Anfifílico.
e) Lipofílico.
Interatividade
Os parâmetros físico-químicos são importantes na ação de um fármaco, entre eles 
o coeficiente de partição. Se um fármaco apresenta P = 1,37, podemos dizer que se trata 
de um fármaco:
a) Na forma ionizada.
b) Na forma não ionizada.
c) Hidrofílico.
d) Anfifílico.
e) Lipofílico.
Resposta
Ação dos Fármacos:
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
 Propriedades físico-químicas 
são responsáveis pelo efeito 
farmacológico
 Ação biológica ↔ AT alta 
(atuam em doses elevadas)
 Estruturas químicas variadas
 Pequenas variações na 
estrutura não resultam em 
alterações na atividade
Fármacos estruturalmente 
inespecíficos (FEI)
Fármacos estruturalmente 
específicos (FEE)
 Ação biológica decorre 
da estrutura química
 Ação biológica não 
depende apenas da AT
 Características estruturais 
em comum
 Pequenas variações na 
estrutura resultam em 
alterações na atividade
Ação dos Fármacos/ FEI x FEE:
Propriedades Físico-químicas e Ação de Fármacos
Fonte: Livro-texto
Fonte: Livro-texto
F
O
N
N
O
OCH2CH3
F
N
N
N
N
N O
ClCl
diazepam midazolam flumazenil
isoflurano
halotano
F3C
F3C
F
O
CHF2
Br
Cl
Coeficiente de Partição óleo: gás = 224
Coeficiente de Partição cérebro: plasma = 1,94
MAC50 = 0,7 % de 1 atm
Coeficiente de Partição óleo: gás = 90,8
Coeficiente de Partição cérebro: plasma = 1,57
MAC50 = 1,15 % de 1 atm
MAC50 = Concentração alveolar
mínima necessária para
provocar imobilidade
em 50% dos pacientes
Substância
Afinidade do 
ligante, Ki (nM)
Atividade intrínseca 
do ligante
Diazepam 11,0 Agonista
Midazolam 3,1 Agonista
Flumazenil 1,4 Antagonista
Ação dos Fármacos:
Interação Fármaco-Receptor
Fonte: Barreiro, 2015.
Fonte: Autoria própria
Fármaco/
Ligante
Receptores de membrana
Receptores intracelulares
Proteínas carreadoras
Enzimas
Membranas
Ácidos nucleicos
micromolécula macromolécula
Alvo / Sítio de ação
Aproximação
Complexo formado
Chave Fechadura
Chave
modificada
Agonista
Natural
Sítio Receptor
Agonista
modificado
Antagonista
Chave
falsa
Afinidade
Atividade
intrínseca
Resposta
biológica
Resposta
biológica
Bloqueio
da resposta
biológica
Interação Fármaco-Receptor
Fármaco + Alvo de ação 
Complexo 
Fármaco-Alvo de Ação
A atividade farmacológica está 
diretamente relacionada com a 
afinidade do fármaco pelo alvo 
de ação
estabilidade do complexo
fármaco-alvo de ação
[fármaco].[alvo de ação]
[complexo fármaco-alvo de ação]
Kd =
Kd
expressa por
Interação Fármaco-Receptor
O que determina a magnitude de Kd ?
Quais pré-requisitos permitem que um fármaco ligue-se forte 
e seletivamente a um alvo de ação?
Estereoquímica
Interações químicas: 
iônica, íon-dipolo, dipolo-dipolo, 
ligação de hidrogênio, Van der Waals, 
covalente
complementaridade
eletrônica e estérica
Interação Fármaco-Receptor
Interações Químicas:
1. Iônica 2. Dipolo-dipolo
3. Íon-dipolo
4. Ligação de Hidrogênio
5. Interação de Van der Waals
6. Covalente: Trata-se da mais forte das interações, 
dificilmente ela é rompida, levando à inibição enzimática 
irreversível ou inativação do sítio de ligação.
Fonte: Livro-texto
H
H
H
N
+
ligante receptor
O
O
- receptor
O
O
-
H
H
H
N
+
ligante
receptor
O
ligante
O
δ-
δ+
δ- δ+
O O
O
OH
HHH
H
HH
H
H
H
H
H
H HH
H
N N N
N
H
H
H H
ligante
receptor N
+ δ-
δ+O
R2
H
δ+
R
H R1
δ-
R
H
R1
H
δ+
δ- δ
+
δ-R1 H
δ+
δ-H
R
Exemplos de Interações F-R:
Interação Fármaco-Receptor
Fonte: Livro-texto
R
R
O
O
N
N H
H
Asp29
Asp30
Gly27
Asp25
O
N
H
O O
OO
Asp25’
2.5Å 2.5Å
3.2Å
3.0Å
3.0Å
O
O OH
H H
N N
N
N
O
O
H
3.0Å
3.6Å
N
N
H
H
H R
O
Asp29’
3.1Å
2.9Å
CH3
CH3H3C
O
H
H
N
H
O
H
N
Gly48
Gly49
saquinavir
Asp = ácido aspártico
Gly = glicina
Fonte: Livro-texto
tromboxana sintase
ozagrel
N
N
N
O
OH
N
N
N
S Fe
+2
Fonte: Livro-texto
flurbiprofeno
bifase
Fonte: Autoria própria
Iônica
Ligação de Hidrogênio
Ligação de Hidrogênio
Forças de Van der Waals
Isômeros
enantiômerosdiasteroisômeros
isômeros constitucionais estereoisômeros
Substâncias não idênticas que possuem a mesma fórmula molecular
CH3CH2OH
e
CH3OCH3
Fonte: Autoria própria
e
HH H
HMe
Me
Me Me
CH2
CH3
CH3
CH2
CH3
CH3
OHH
HHO
Estereoquímica:
 A separação e a determinação preliminar das atividades biológicas dos isômeros 
é indispensável antes do lançamento do medicamento.
 Se os isômeros têm a mesma atividade, sua separação não é necessária, 
ainda que quantitativamente o grau de atividade não seja o mesmo.
 Se o tipo de atividade é diferente ou se um deles é tóxico, a separação torna-se obrigatória.
Interação Fármaco-Receptor
Fonte: Livro-texto Química Orgânica
DOPA
Epinefrina
tóxico
hormônio
antiparkinsoniano
tóxico
S
HO
OH
H
NH2
CO2H
HHO
HO
OH
S CH3
H
N
H
N
CH3
NH2
OH
OH
OH
OH
HO H
H
R
R
HO2C
Estereoquímica:
Interação Fármaco-Receptor
Fonte: Livro-texto Fonte: Livro-texto
HIS383
HIS387
GLU384
ALA354
TYR523
PHE457
GLN281
HIS353
HIS513
LYS511
TYR520
2.54
2.69
3.11
2.11
2.32
2.10
2.73
2.66
3.07
Fonte: Parise-Filho, 2015
Fármaco trans ou E Fármaco cis ou Z 
Para que fármacos de uma mesma classe terapêutica sejam considerados estruturalmente 
específicos, eles devem: atuar em baixas doses, interagir com receptores específicos e manter 
características estruturais em comum a eles. A essa característica estrutural (responsável pela 
ação terapêutica) damos o nome de:
a) Enantiômeros.
b) Grupos acessórios.
c) Grupo farmacofórico.
d) Isomeria.
e) Função orgânica.
Interatividade
Para que fármacos de uma mesma classe terapêutica sejam considerados estruturalmente 
específicos, eles devem: atuar em baixas doses, interagir com receptores específicos e manter 
características estruturais em comum a eles. A essa característica estrutural (responsável pela 
ação terapêutica) damos o nome de:
a) Enantiômeros.
b) Grupos acessórios.
c) Grupo farmacofórico.
d) Isomeria.
e) Função orgânica.
Resposta
 Envolve processos catalisados por enzimas – fígado, intestino, rins, pulmões – resultando 
na modificação estrutural do fármaco → Alteração da resposta biológica.
Exemplo:
 OMS – importância dos estudos do metabolismo de fármacos: 
conhecimento dos fatores farmacocinéticos – segurança –
realização de modificações moleculares.
Metabolismo de Fármacos
Fonte: Autoria própria
Metabolismo de Fármacos
Metabolismo de fármacos
Fármaco inativo Metabólito ativo
(bioativação)
Fármaco ativo Metabólito ativo
(toxicidade)
Fármaco ativo Metabólito inativo
(bioinativação)
Pró-fármaco
Citocromo P450
(CYP450)
Fonte: https://www.rcsb.org/3d-view/1OG5/1
 As diversas etapas do metabolismo têm por objetivo transformar o fármaco em metabólitos 
de polaridade crescente, para que possam ser excretados.
 O processo, normalmente, é bifásico.
Fases do Metabolismo
Fase I
Oxidação
Redução
Hidrólise
Desmetilação
Fase II
Compreende 
reações de 
conjugação ou 
acetilação
Fases do Metabolismo
Fonte: Livro-texto
Fatores que afetamo metabolismo:
 Fatores genéticos.
 Fatores fisiológicos: idade, sexo, gestação, doenças, estado nutricional.
 Fatores farmacodinâmicos: dose, frequência e rota de administração, distribuição em tecidos, 
ligação a proteínas.
 Fatores ambientais: competição entre outras substâncias por enzimas metabolizadoras, 
envenenamento de enzimas por produtos tóxicos, indução de enzimas por outros fármacos 
ou xenobióticos.
Metabolismo de Fármacos
 O termo anti-histamínico é relacionado a fármacos que promovem ação antagonista sobre 
receptores de histamina H1, H2, H3 e H4. 
 Usos: paliativos da alergia, antitussígenos, antieméticos, cinetoses, a antiparkinsonianos 
e ansiolíticos
 Efeitos Colaterais: sedação, zumbidos, fadiga, irritabilidade, convulsões
 1942 – fembenzamina → 1o anti-histamínico utilizado na terapêutica
 1946 – difenildramina e tripelenamina
Anti-histamínicos
Relação entre Estrutura Química e Atividade Biológica – REA
Fonte: Livro-texto
N – mais ativos e tóxicos
X O – ação sedativa pronunciada
C – menos ativos
Maioria dos compostos → R1 e R2 = Ar
N-terminal deve ser 3a – R3 e R4 = CH3 → mais ativos
Essencial: dipolo central e grupo amino-ionizável
Cadeia
Intermediária
Ar
Ar
X N
R2
R1
Derivados de etanolamina:
Anti-histamínicos – REA
Fonte: Livro-texto
Sedação,efeito 
anticolinérgico, t 1/2 curta
REA: 
 grupo CHO
 cadeia de 2-3 C separando 
o sistema aromático 
da amina terminal
 substituinte em para no anel 
aromático → diminuição dos 
efeitos adversos
 Substituição de uma arila 
por piridil → aumento 
de ~40 x a ação
Ar
Ar
1
2
R
C
O
N
Derivados de etanolamina:
Anti-histamínicos – REA
Fonte: Livro-texto
difenidramina bromodifenidramina carbinoxamina
clemastina difenilpiralina doxilamina
Derivados de etilenodiamina:
Anti-histamínicos – REA
Fonte: Livro-texto
REA: 
 nitrogênio como grupo conector
 cadeia de 2 C separando o sistema 
aromático da amina terminal
 Substituintes como -Cl, -CH3, -Br na 
posição para do anel aromático → 
aumento da ação
 Troca de fenila da benzamina por 2-
piridil → aumento da ação
R1
R2
N
N
Ar
1
2
Ar
Derivados piperazínicos:
Anti-histamínicos – REA
REA: 
 CHN como grupo conector
 anel piperazínico: cadeia 
lateral e amina terciária
Fonte: Livro-texto
*2ª geração – menos 
efeitos sedativos 
devido à natureza 
anfotérica
Fonte: Livro-texto
ciclizina clorciclizina
buclizina meclizina
Derivados de propilaminas:
Anti-histamínicos – REA
Fonte: Livro-texto
REA: 
 Carbono sp2 ou sp3
como grupo conector
 anel piperazínico: cadeia lateral 
e amina terciária
 Distância de 2 C entre o sistema 
aromático e a amina terciária
Fonte: Livro-texto
feniramina clorfeniramina bronfeniramina
triprolidina pirrobutamina
Exemplos de outros anti-histamínicos:
Anti-histamínicos – REA
Fonte: Livro-texto
Derivados fenotiazínicos
Segunda geração
cetirizina ebastina
desloratadina
loratadina
prometazina metildiazina
 Antiulcerosos:
 No tratamento de úlcera 
duodenal e gástrica
 Doença do refluxo 
do gastroesofágico (GERD)
 Doenças de hipersensibilidade 
patológica
 Em associação no tratamento 
de H. pylori
 H1+H2 - urticária idiopática 
que não responde só a H1
Anti-histamínicos – Seletivos H2
Fonte: Livro-texto
Histamina Estrutura geral dos
anti-histamínicos H2
REA:
 Anel imidazólico 
 substituinte em C4 (R1), metila (seletivo H2)
 R2 = cadeia com 4 átomos, entre eles um S, e unidade polar não básica
 S maior potência que C 
 Substituinte guanidina
 Y = grupo elétron-aceptor
Anti-histamínicos – Seletivos H2
Fonte: Livro-texto
ranitidina nitazidina
famotidina
Quando se estuda a REA dos anti-histamínicos, qual grupo ligado aos sistemas aromáticos 
é mais ativo e mais tóxico?
a) C
b) O
c) S
d) F
e) N
Interatividade
Quando se estuda a REA dos anti-histamínicos, qual grupo ligado aos sistemas aromáticos 
é mais ativo e mais tóxico?
a) C
b) O
c) S
d) F
e) N
Resposta
 Os anti-inflamatórios são fármacos utilizados para alívio de dores, febre e inflamações 
e estão entre os mais prescritos do mundo para o tratamento de artrites reumatoides 
e de outras doenças articulares inflamatórias degenerativas.
Processo inflamatório:
Anti-inflamatórios
Lesão
Liberação de 
mediadores*
↑ Permeabilidade 
vascular e exudação
Vasodilatação
Migração de leucócitos, 
quimiotaxia e fagocitoseProliferação de 
células do tecido 
conectivo
histamina, serotonina, 
prostaglandinas, 
bradicinina
Classificação Química dos AINEs:
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Indometacina
Etodolaco
Diclofenaco
Ácidos
Carboxílicos
Ácido
Salicílico
e ésteres
Ácido
Acético
Ácido
Propiônico
Ácido
Fenâmico
Aspirina
Ácido
Fenilacético
Ácidos
Carbo 
e Heterocíclico
Cetoprofeno
Naproxeno
Ibuprofeno
 REA 
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Fonte: Livro-texto
1. Salicilatos:
 Análogos do ácido salicílico
 Inibidores da cicloxigenase-1 (COX-1
Fonte: Livro-texto
Fonte: Livro-texto
2. Fenamatos:
 Análogos estruturais do ácido antranílico 
 Ação é aumentada pela presença de halogênios 
ou grupos alquílicos
ácido salicílico ácido acetil salicílico
salicilato de metila diflunisal
ácido antranílico
ácido
mefenâmico
ácido
meclofenâmico diclofenaco
lumiracoxibe
3. Ácidos arilacéticos (heteroarilaacéticos):
 Análogos do ácido acético
 Substituintes na posição 2: indol, pirrol, oxazol ou indeno
 Grupo carboxílico essencial para a atividade
 Grupos metoxila em C5 e metila em C2 aumentam a atividade
 Grupos halogênios na posição 4 da fenila aumentam a potência
 Substituição do N no anel indólico por C diminui efeitos no SNC
 Inibidores da cicloxigenase-1 (COX-1)
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Fonte: Livro-texto
indometacina
sulindaco
tolmetina
cetorolaco etodolaco oxaprozin
4. Ácidos propiônicos (profenos)
 Análogos dos ácidos arilacéticos com grupo α-metil → aumento da inibição da COX 
e diminuição da toxicidade
 Atividade anti-inflamatória reside no isômero S.
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Fonte: Livro-texto
ibuprofeno naproxeno flurbiprofeno
fenoprofeno cetoprofeno suprofeno
5. Ácidos enólicos (oxicams)
 Sistema heterocíclico 4-hidroxibenzotiazina. 
 A acidez dos compostos é atribuída ao grupo 4-OH (hidroxila), pka=6,3
6. Inibidores COX-2 seletivos
 Primeiro inibidor 
seletivo para COX-2
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Fonte: Livro-texto
Fonte: Livro-textopiroxicam meloxicam
Nimesulida
Coxibes:
 São compostos o-diaril-heterocíclicos, ligados diretamente 
a um anel central heterocíclico. Apresentam, ainda, 
a presença de substituinte metilsulfona ou sulfonamida 
(bioisósteros) na posição-4 de um dos anéis fenila.
 Possui um grupo volumoso maior que os AINE’s 
anteriores, isso o impede de interagir com a COX-1.
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Fonte: Livro-texto
celecoxibe valdecoxibe
etoricoxibe
COX-1 COX-2
COX-1 COX-2
Nonselective
COX inhibitor
COX-2-
selective
inhibitor
H2N
O
O
S
NN CF3
H2N
O
O
S
O
N
S
O
O
CI
N
N
 Todos os corticosteroides que apresentam 
efeito sobre os receptores glicocorticoides 
possuem moléculas análogas 
estruturalmente ao cortisol (hidrocortisona) 
com algumas alterações para aumento da 
potencia anti-inflamatória e diminuição dos 
efeitos adversos indesejáveis.
Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs)
REA:
 Todos possuem como base estrutural 
principal o esqueleto esteroidal
 9α-F, 9a-Cl, 21-OH, 2a-CH3 → ↑ atividade 
(glico e mineralocorticoide)
 16α-OH, 16α-CH3, 16β-CH3, 16α,
17α-cetais → diminuem atividade 
mineralocorticoide
 Dupla ligação entre C1 e C2 → ↑ atividade 
glicocorticoide e anti-inflamatória
 6α-F → ↑ atividade glicocorticoide 
e anti-inflamatória
Fonte: Livro-texto
Fonte: Livro-texto
Cortisol (Hidrocortisona)
2
1
11
12 1713
16
1514
7
6
53
4
10 8
9
A B
C D
O
OH
OHHOO
REA:
 presença de 21 átomos de carbono;
 grupo cetona (carbonila –C=O) nas posições C3 e C20
 grupo hidroxila (-OH) nas posições C11, C17 (α-OH) e C21
 insaturação entre os carbonos C4 e C5
 grupos cetona em C3 e C20 e hidroxilas em C11 e C17
é essencial para interação no receptor
Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs)
Fonte: Livro-texto
Cortisol (Hidrocortisona)
Anti-inflamatórios esteroidais (AIEs)
Fonte: Livro-texto
Fonte: Livro-texto
Hidrocortisona Cortisona Prednisolona
Metilprednisolona
Dexametasona Betametasona
Valerato de Betametasona
Dipropionato de
Betametasona
Triamcinolona Triamcinolona
Acetonida
Furoato de Mometasona
Beclometasona
Para que os AINEs não seletivos tenham ação anti-inflamatória, analgésica e antipirética, 
é essencial possuírem em seu farmacóforo o seguinte grupo:
a) -NH2
b) -SH
c) -COOH
d) -CH3
e) -piperazina
Interatividade
Para que os AINEs não seletivos tenham ação anti-inflamatória, analgésica e antipirética,
é essencial possuírem em seu farmacóforo o seguinte grupo:
a) -NH2
b) -SH
c) -COOH
d) -CH3
e) -piperazina
Resposta
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal. As bases moleculares da ação 
dos fármacos. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 1988.
LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A.; FOYE, W. Principles of medicinal chemistry. 7. ed. 
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2013.
PATRICK, G. L. An introduction to medicinal chemistry. Oxford: Oxford university 
press, 2013.
Referências
ATÉ A PRÓXIMA!