MODIFICACAO MOLECULAR 2023

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Modificação molecular
COMO NASCEM OS FÁRMACOS?
AO ACASO
FONTES NATURAIS
PLANEJAMENTO RACIONAL
TRIAGEM 
EMPÍRICA
MODIFICAÇÃO MOLECULAR
NOVO FÁRMACO
NOVA MOLÉCULA
SIMPLIFICAÇÃO 
MOLECULAR
Anel excedente
Grupos funcionais em excesso
MORFINA
LEVORFANOL
METAZOCINA
SIMPLIFICAÇÃO 
MOLECULAR
F
F
GRUPO FARMACOFÓRICO 
PRESERVADO
REMOÇÃO DE GRUPOS EXCEDENTES
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013. 
CENTRO QUIRAL
SIMPLIFICAÇÃO 
MOLECULAR
REMOÇÃO DE CENTROS QUIRAIS
FÁRMACO
QUIRAL
FÁRMACO
QUIRAL
FÁRMACO
AQUIRAL
FÁRMACO
AQUIRAL
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013. 
Asperlicina (antagonista de CCK)
Possível líder para tratamento de pânico
Devazepida
Anéis excedentes removidos
EXEMPLO
SIMPLIFICAÇÃO 
MOLECULAR
BENZODIAZEPINA
INDOL
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013. 
REPLICAÇÃO MOLECULAR
GOSSIPOL
DICUMAROL
Exemplos da natureza
Fonte: WERMUTH, CG et al. – The practice of Medicinal Chemistry, 4 ed., 2015.
DUPLICAÇÃO MOLECULAR
A
A
A
A
A
A
bis-tacrina
ácido bis-acetilsalicílico
Fonte: WERMUTH, CG et al. – The practice of Medicinal Chemistry, 4 ed., 2015.
ADIÇÃO MOLECULAR
A
B
A
B
ADIÇÃO MOLECULAR
MANDELATO DE METENAMINA
HIBRIDAÇÃO
MOLECULAR
(Método Simbiótico)
BARREIRO, FRAGA – Química Medicinal: as bases moleculares da ação dos 
 fármacos. 3 ed., Porto Alegre: ArtMed, 2015. 
Viktoriya et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, v.19. p.1694-1711, 2019
Viegas-Junior et al. Current Medicinal Chemistry, v.14, p. 1829-1851, 2007 
HIBRIDAÇÃO
MOLECULAR
Associação 
de fármacos
Associação 
com dose fixa de fármacos
Hibridação 
molecular
Espaçante
Integração
Pró-fármaco 
recíproco
Hibridação 
500
Web of Science
MULTI-ALVOS
2021
HIBRIDAÇÃO
MOLECULAR
A
B
A
B
B
DIURÉTICO
b-BLOQUEADOR
Fonte: WERMUTH, CG – The practice of Medicinal Chemistry, 2008.
A
ACETAMINOSSALOL
B
CONFUNDE COM PRÓ-FÁRMACOS
 RECÍPROCOS
EXEMPLOS DE HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
ANTIPROTOZOÁRIOS
Viktoriya et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, v.19. p.1694-1711, 2019
leishmaniose, malária, doença do sono
T. cruzi
EXEMPLOS DE HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
Viktoriya et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, v.19. p.1694-1711, 2019
ANTIPARASITÁRIOS
EXEMPLOS DE HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
ANTI-ALZHEIMER
Viktoriya et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, v.19. p.1694-1711, 2019
VARIAÇÃO DE
GRUPOS ALQUILA
Barreiro EJ; Kümmerle AE; Fraga CA.
The methylation effect in medicinal chemistry. Chem. Rev., v. 111, p. 5215-5246, 2011.
Composto líder
Análogo
Bolso hidrofóbico
Interações 
van der Waals
 PARA OTIMIZAR A INTERAÇÃO
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009. 
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009. 
Região de ligação do N
Receptor 1
Receptor 2
PARA conferir seletividade na interação
INTERAÇÃO
INTERAÇÃO
INTERAÇÃO
SEM 
INTERAÇÃO
BLOQUEIO 
ESTÉRICO
Propranolol
(b-Bloqueador)
Salbutamol 
(Antiasmático)
b-Estimulante
EPINEFRINA
(ADRENALINA)
PARA conferir seletividade na interação
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013. 
RECEPTOR a-Adrenérgico
PARA conferir seletividade na interação
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009. 
EPINEFRINA
RECEPTOR a-Adrenérgico
Interação da epinefrina 
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009. 
RECEPTOR b-Adrenérgico
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009. 
EPINEFRINA
RECEPTOR b-Adrenérgico
Interação da epinefrina 
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009. 
SALBUTAMOL
RECEPTOR a-Adrenérgico
Interação Do salbutamol
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009. 
SALBUTAMOL
RECEPTOR a-Adrenérgico
Interação Do salbutamol
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009. 
SALBUTAMOL
RECEPTOR b-Adrenérgico
Interação Do salbutamol
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009. 
VARIAÇÃO DE
GRUPOS SUBSTITUINTES 
EM AROMÁTICOS
VARIAÇÃO DE
GRUPOS SUBSTITUINTES 
EM AROMÁTICOS
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013. 
Ligação de
Hidrogênio fraca
Ligação de
Hidrogênio forte
(aumento 
da atividade)
Região de ligação
(ligação H)
Região de ligação
(para Y)
Substituição em para
Substituição em meta
Sítio
de ligação
Sítio
de ligação
ADIÇÃO DE 
GRUPOS VOLUMOSOS
RECEPTOR
Região 
não usada
composto
RECEPTOR
composto
Grupo
Extra
Regiões de ligação no receptor
Grupo ligante do composto
Extensão
da molécula
ADIÇÃO DE 
GRUPOS VOLUMOSOS
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2009. 
AJUSTE AO RECEPTOR
INIBIDORES DA ECA
ADIÇÃO DE 
GRUPOS VOLUMOSOS
Bolso hidrofóbico
Vazio
Sítio de
ligação
CAPTOPRIL
GRUPO 
VOLUMOSO
Bolso hidrofóbico
Sítio de
ligação
ANÁLOGO
N
S
O
H
H
N
H
R
O
O
H
O
R
O
O
meticilina
O
nafcilina
PENICILINAS 
RESISTENTES 
A BETA-LACTAMASES
ADIÇÃO DE 
GRUPOS VOLUMOSOS
PROTEÇÃO
CONTRA
AÇÃO ENZIMÁTICA
Epinefrina
Propranolol
(b-Bloqueador)
Histamina
Cimetidina
(Antiúlcera)
ADIÇÃO DE 
GRUPOS VOLUMOSOS
TRANSFORMAÇÃO DE 
AGONISTAS EM ANTAGONISTAS
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013. 
EXTENSÃO/CONTRAÇÃO 
DE CADEIA
RECEPTOR
A
B
A
B
RECEPTOR
Regiões de ligação
Grupos ligantes
A e B
Weak
interaction
Interação forte
Extensão da cadeia
EXTENSÃO/CONTRAÇÃO 
DE CADEIA
Interação 
fraca
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013. 
N-fenetilmorfina
n ótimo = 2
Binding
group
Grupo 
de ligação
Grupo 
de ligação
EXTENSÃO/CONTRAÇÃO 
DE CADEIA
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013. 
EXPANSÃO/CONTRAÇÃO
 DO ANEL
Regiões hidrofóbicas
R
R
R
R
Expansão do anel
Melhor interação com regiões hidrofóbicas
EXPANSÃO DO ANEL
AUMENTAR INTERAÇÃO COM RECEPTOR
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013. 
VARIAÇÃO DE
ANÉIS
 
bioisosterismo
INTRODUÇÃO DE
RIGIDEZ NA MOLÉCULA
RECEPTOR 1
RECEPTOR 2
ROTAÇÃO DA LIGAÇÃO
INTRODUÇÃO DE
RIGIDEZ NA MOLÉCULA
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013. 
INTRODUÇÃO DE
RIGIDEZ NA MOLÉCULA
LIGAÇÕES FLEXÍVEIS
RIGIDEZ NA MOLÉCULA
MOLÉCULA DE MENSAGEIRO QUÍMICO
FLEXÍVEL
MOLÉCULA DE MENSAGEIRO QUÍMICO
RÍGIDA
FECHAMENTO 
DE ANEL
INTRODUÇÃO/
FECHAMENTO 
DE ANÉIS
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013. 
Impedimento
estérico
Antagonista
serotoninérgico
Introdução de
grupo metila
 
INTRODUÇÃO DE
RIGIDEZ NA MOLÉCULA
BLOQUEIO ESTÉRICO
AUMENTO DA ATIVIDADE
CONFORMAÇÃO ATIVA RETIDA
Anéis 
ortogonais
Fonte: (Patrick) - Oxford University Press, 2013. 
Antibacteriano
ENDOTELINA - MENSAGEIRO QUÍMICO PEPTÍDICO –
PRODUZIDO POR ENDOTÉLIO, CONTROLANDO A 
ATIVIDADE DO VASO SANGUÍNEO 
RECEPTOR A – CAMADA DE MÚSCULO LISO DOS VASOS
RECEPTOR B – SUPERFÍCIE DO ENDOTÉLIO
Antagonista de endotelina
Selective Optimization of Side Activities 
MÉTODO SOSA
EXEMPLO
MÉTODO SOSA
Selective Optimization of Side Activities 
BMS-193884
ETA IC50 = 1,4 nM
BMS- 207940
ETA IC50 = 0,010 nM
Fonte: WERMUTH, CG – The practice of Medicinal Chemistry, 2015.
Sulfatiazol
ETA IC50 = 69 mM
Sulfisoxazol
ETA IC50 = 0,78 mM
BMS-182874
ETA IC50 = 0,15 mM
Antagonista de endotelina
Antagonista de endotelina
46
QUADRO DE MONET
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H
O
O
H
O
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CH
3
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H
Morphine
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N
C
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H
Levorphanol
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H
O
M
e
M
e
N
C
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3
H
H
Metazocine
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P
h
Drug
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O
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C
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Drug
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Y
C
X
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Chiral
drug
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Y
C
X
Y
Ac
hiral
drug
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Ac
hiral
drug
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O
Indole
Benzodiazepine
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C
H
3
C
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O
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O
H
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O
C
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C
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O
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Cl
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O
C
H
3
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image23.wmf
ANALOGUE
C
C
H
3
C
H
3
H
3
C
van der Waals 
interactions
LEAD COMPOUND
C
H
3
Hydrophobic
pocket
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Fit
Fit
N
C
H
3
N
C
H
3
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Fit
No Fit
Steric
Block
N
C
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3
C
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N
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O
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H
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meta
 Substitution
Binding
site
O
H
Y
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para
 Substitution
Binding
site
H
O
Y
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(
I
)
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H
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BOND
ROTATION
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M
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H
H
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II
O
H
H
N
H
2
M
e
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FLEXIBLE
MESSENGER
O
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N
H
2
M
e
rotatable bonds
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RIGID MESSENGER
O
N
H
M
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H
fixed bonds
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H
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X
C
H
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X
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H
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X
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X
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X
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M
e
Introducing
rings
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C
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orthogonal
rings
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CH
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CH
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