Química Farmacêutica

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QUÍMICA FARMACÊUTICA
PROF. ME. FELIPE DE OLIVEIRA SOUZA
Reitor: 
Prof. Me. Ricardo Benedito de 
Oliveira
Pró-Reitoria Acadêmica: 
Maria Albertina Ferreira do 
Nascimento
Diretoria EAD: 
Prof.a Dra. Gisele Caroline 
Novakowski
PRODUÇÃO DE MATERIAIS
Diagramação:
Alan Michel Bariani
Thiago Bruno Peraro
Revisão Textual:
Fernando Sachetti Bomfim
Marta Yumi Ando
Simone Barbosa
Produção Audiovisual:
Adriano Vieira Marques
Márcio Alexandre Júnior Lara
Osmar da Conceição Calisto
Gestão de Produção: 
Aliana de Araujo Camolez
© Direitos reservados à UNINGÁ - Reprodução Proibida. - Rodovia PR 317 (Av. Morangueira), n° 6114
 Prezado (a) Acadêmico (a), bem-vindo 
(a) à UNINGÁ – Centro Universitário Ingá.
 Primeiramente, deixo uma frase de Só-
crates para reflexão: “a vida sem desafios não 
vale a pena ser vivida.”
 Cada um de nós tem uma grande res-
ponsabilidade sobre as escolhas que fazemos, 
e essas nos guiarão por toda a vida acadêmica 
e profissional, refletindo diretamente em nossa 
vida pessoal e em nossas relações com a socie-
dade. Hoje em dia, essa sociedade é exigente 
e busca por tecnologia, informação e conheci-
mento advindos de profissionais que possuam 
novas habilidades para liderança e sobrevivên-
cia no mercado de trabalho.
 De fato, a tecnologia e a comunicação 
têm nos aproximado cada vez mais de pessoas, 
diminuindo distâncias, rompendo fronteiras e 
nos proporcionando momentos inesquecíveis. 
Assim, a UNINGÁ se dispõe, através do Ensino 
a Distância, a proporcionar um ensino de quali-
dade, capaz de formar cidadãos integrantes de 
uma sociedade justa, preparados para o mer-
cado de trabalho, como planejadores e líderes 
atuantes.
 Que esta nova caminhada lhes traga 
muita experiência, conhecimento e sucesso. 
Prof. Me. Ricardo Benedito de Oliveira
REITOR
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UNIDADE
01
SUMÁRIO DA UNIDADE
INTRODUÇÃO .............................................................................................................................................................4
1. PRODUTOS NATURAIS NA DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS ........................................5
2. ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS ................................................................................................ 13
2.1 FORÇAS ELETROSTÁTICAS ................................................................................................................................ 14
2.2 FORÇAS DE VAN DER WAALS ........................................................................................................................... 17
2.3 LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO .............................................................................................................................. 17
2.4 LIGAÇÃO COVALENTE ........................................................................................................................................ 19
3. FATORES ESTEREOQUÍMICOS E CONFORMACIONAIS NA INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR ...............20
3.1 ESTEREOISÔMEROS ..........................................................................................................................................20
3.2 CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA E ATIVIDADE BIOLÓGICA ................................................................................. 21
3.3 OUTROS TIPOS DE ISOMERISMO ....................................................................................................................24
4. INTERAÇÃO FÁRMACO RECEPTOR E RESPOSTA BIOLÓGICA ........................................................................25
CONSIDERAÇÕES FINAIS ........................................................................................................................................30
ORIGEM E ASPECTOS GERAIS DE 
AÇÃO DOS FÁRMACOS
PROF. ME. FELIPE DE OLIVEIRA SOUZA
ENSINO A DISTÂNCIA
DISCIPLINA:
QUÍMICA FARMACÊUTICA
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INTRODUÇÃO
A Química Farmacêutica (ou Química Medicinal, nome mais difundido na atualidade) 
é a disciplina baseada na química, que envolve aspectos biológicos, médicos e farmacêuticos. 
Está relacionada à invenção, descoberta, design, identi� cação e preparação de compostos 
biologicamente ativos. Estuda o modo de ação dos fármacos a nível molecular e a relação 
estrutura/atividade (REA) deles, além de estudar suas propriedades farmacocinéticas, absorção, 
distribuição, metabolismo, excreção (ADME) e toxicidade (WERMUTH et al., 1998). 
A complexidade e di� culdade na descoberta, a invenção e a compreensão molecular 
da ação dos fármacos requerem o envolvimento de múltiplas áreas de conhecimento. Dentre 
essas áreas, destacam-se a química orgânica, síntese orgânica, físico-química, bioquímica, 
farmacognosia, farmacologia, � siologia e química computacional (Figura 1). O entrelaçamento 
multidisciplinar no campo da química e da biologia disponibiliza ao farmacêutico as ferramentas 
técnico-cientí� cas necessárias à atuação na química medicinal, com a ética e o comprometimento 
típicos do pro� ssional da saúde. 
O ponto central de estudo da química farmacêutica são os fármacos. Fármaco é qualquer 
substância apresentada para tratar, curar ou prevenir doenças em seres humanos ou em animais. 
Ainda, um fármaco pode ser usado para se fazer um diagnóstico médico ou para restaurar, 
corrigir ou modi� car funções � siológicas (a exemplo da pílula contraceptiva) (WERMUTH et 
al., 1998). 
Ocorreram grandes mudanças e avanços na sociedade com a descoberta e utilização 
dos fármacos, como a diminuição da letalidade de doenças infecciosas (em virtude do uso de 
antimicrobianos), o desenvolvimento de procedimentos cirúrgicos (possibilitado pelo uso de 
fármacos anestésicos), o controle da natalidade (pelo uso de contraceptivos hormonais) e o 
controle e a melhora no quadro de doenças crônicas, como o diabetes e a hipertensão. De modo 
geral, podemos dizer que os fármacos são, em parte, responsáveis pela melhora na qualidade de 
vida e pelo aumento da expectativa de vida da humanidade (MELO; RIBEIRO; STORPIRTIS, 
2006). 
Figura 1 - A interdisciplinaridade da química farmacêutica e sua correlação com as diversas disciplinas da formação 
do farmacêutico. Fonte: O autor.
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1. PRODUTOS NATURAIS NA DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE 
FÁRMACOS
Indiscutivelmente, os produtos naturais são a base e o início do desenvolvimento 
dos fármacos. Desde os primórdios das civilizações, o conhecimento popular sobre o efeito 
terapêutico de plantas medicinais é difundindo por diferentes culturas e gerações. Os compostos 
biologicamente ativos obtidos por origem natural podem possuir diferentes origens: vegetal, 
microbiana e, até mesmo, oriundos de organismos marinhos. Dentre todos esses, os produtos de 
origem vegetal apresentam grande destaque na história (VIEGAS JR.; BOLZANI; BARREIRO, 
2006). 
A etnofarmacologia é o ramo da ciência que se dedica ao estudo do conhecimento 
popular sobre compostos biologicamente ativos, principalmente do ponto de vista terapêutico, 
por determinadas comunidades étnicas ou sociais (ALBUQUERQUE; HANAZAKI, 2006). Esse 
conhecimento popular sobre plantas medicinais foi (e tem sido) de grande valia à descoberta 
de fármacos. Normalmente, as comunidades que se utilizam de plantas para o tratamento 
de algum sintoma ou doença as utilizam sob a forma de infusões ou veiculadas em bebidas 
alcoólicas, apresentações que, de fato, são efetivas para tratar diversos tipos de sintomas. No 
entanto, é necessário deixar claro que plantas, preparações de chás ou das chamadas garrafadas 
não são fármacos, mas fontes de metabólitos que podem ser potencialmente fármacos. Essa 
potencialidade farmacológica dos produtos naturais pode ser aproveitada com o desenvolvimento 
de metodologias farmacognósticas de extração de ativos vegetais (metabólitos) e também com 
o avanço das técnicas de separação de compostos orgânicos(como as técnicas cromatográ� cas) 
(FERREIRA; PINTO, 2010). 
Um fármaco de origem natural que trouxe grande mudança na terapêutica (mudança que 
se estende até os dias atuais) foi a mor� na, um alcaloide (classe de metabólito secundário) que 
é o principal constituinte do ópio, suco obtido do látex dos frutos imaturos da planta papoula 
Papaver somniferum L. A mor� na é um hipnoanalgésico utilizado desde a Antiguidade na 
forma de ópio para o alívio de dores de qualquer origem. Atualmente, a mor� na é prescrita 
como medicamento para o combate a dores intensas, normalmente sob o nome comercial de 
Dimorf (sulfato de mor� na pentahidratada). Sua dispensação e uso podem ocorrer em drogarias 
e ambientes hospitalares (DUARTE, 2005). 
O isolamento da mor� na em sua forma pura ocorreu em 1806, na Alemanha, pelo 
farmacêutico Friedrich Wilhelm Adam Serturner (1783–1841), sendo resultado de anos de 
pesquisa e testes. A mor� na foi o primeiro alcaloide isolado do ópio. Porém, posteriormente, 
outros alcaloides de importância farmacológica foram também isolados dessa fonte, como a 
codeína, a tebaína e a papaverina, compostos chamados de opiáceos (KRISHNAMURTI; RAO, 
2016). 
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Somente mais de cem anos após o isolamento da mor� na, sua estrutura química foi 
corretamente elucidada, o que colaborou para a obtenção sintética, em laboratório, de novos 
hipnoanalgésicos análogos estruturais, cuja estrutura química foi inspirada na mor� na. São eles: 
a meperidina, fentanila, tramadol e a metadona, importantes fármacos opioides, utilizados na 
terapêutica até os dias atuais (ver Figura 2) (BERNARDES et al., 2017). 
Análogos são fármacos estruturalmente relacionados a outros, porém, suas propriedades 
químicas e farmacológicas podem ser distintas. 
Outros alcaloides de origem vegetal foram de grande importância terapêutica ao longo da 
história. Um deles é a quinina, molécula extraída da Cinchona o� cinalis, utilizada no tratamento 
contra a malária – modelo no desenvolvimento de outros fármacos antimalariais. A pilocarpina, 
fármaco de grande importância na o� almologia (no tratamento contra o glaucoma), é um 
alcaloide imidazólico oriundo da planta Pilocarpus jaborandi, de ampla ocorrência no Brasil. 
As plantas da família Solanaceae são fontes do alcaloide tropânico escopolamina (medicamento 
butilbrometo de escopolamina, Buscopan), fármaco com propriedades antiespasmódicas, 
utilizado no tratamento contra dores abdominais e cólicas (ver Figura 3) (BERNARDES et al., 
2017). 
Ainda na classe dos alcaloides, podemos citar a vincristina e a vimblastina. Alcaloides 
bisindólicos isolados da Vinca rosea, são fármacos usados no preparo de medicamentos 
hospitalares no tratamento contra leucemias. Esses chamados alcaloides da Vinca (vincristina 
e vimblastina) são moléculas de grande complexidade estrutural, obtidas, ainda hoje, de fontes 
naturais pela indústria farmacêutica (Figura 3) (BERNARDES et al., 2017). 
A elucidação da estrutura de compostos orgânicos não é uma tarefa simples; no 
entanto, algumas ferramentas nos permitem obter informações importantes so-
bre a estrutura química desses compostos. As ferramentas mais utilizadas na 
elucidação de compostos orgânicos são as técnicas espectroscópicas, como 
a ressonância magnética nuclear (RMN), espectrometria de massas (EM) e es-
pectroscopia no infravermelho (IV). Essas técnicas instrumentais se utilizam de 
sofi sticados equipamentos que incidem energia sobre a matéria (moléculas ou 
partículas), a qual, por sua vez, pode absorver, emitir, sofrer mudança química ou 
transmitir a energia incidida. Essa energia é quantizada e transformada em grá-
fi cos, que, ao serem corretamente interpretados, dão-nos informações sobre a 
conectividade das ligações químicas, grupos funcionais e massa molar dos com-
postos orgânicos.
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Figura 2 - Opiáceos obtidos do ópio da Papaver somniferum L. (papoula): papaverina, mor� na, codeína e tebaína. 
Opioides obtidos de forma sintética, inspirados na estrutura da mor� na: tramadol, fentanil, meperidina e metadona. 
Fonte: O autor.
Figura 3 - Diferentes classes de alcaloides de importância terapêutica: quinina, pilocarpina, escopolamina, vincris-
tina e vimblastina. Fonte: O autor.
Em 1963, os pesquisadores Monroe E. Wall e Mansukh C. Wani, de um instituto de 
pesquisa na Carolina do Norte, EUA, descobriram o paclitaxel (Taxol), composto isolado das 
cascas da árvore Taxus brevifolia Nutt., efetivo no tratamento contra câncer de ovário, mama e 
alguns tipos de câncer de pulmão (GOODMAN; WALSH, 2001). 
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O paclitaxel teve atrasada a sua introdução no mercado em virtude da necessidade de se 
obtê-lo em larga escala de uma fonte diferente da original. Ocorre que havia baixa concentração 
do composto na planta (0,01% a 0,03% nas cascas de T. brevifolia Nutt.), e o crescimento da 
árvore era lento (60 a 100 anos) para ela poder ser utilizada como matéria-prima à obtenção do 
paclitaxel (BERNARDES et al., 2017). Sua obtenção por síntese total não se mostrava viável devido 
à grande complexidade da molécula. Com 11 centros estereogênicos, o preparo do composto em 
laboratório consistia em uma tarefa demasiadamente árdua, com inúmeras etapas e alto custo. 
Face a esse difícil cenário, foi identi� cada a 10-desacetilbacatina III nas folhas da espécie Taxus 
baccata L. A 10-desacetilbacatina III apresentava o mesmo núcleo tetracíclico terpênico (classe 
de metabólito secundário) que o paclitaxel e, em concentrações satisfatórias, esse fato permitiu 
o uso da 10-desacetilbacatina III como material de partida para a semissíntese do paclitaxel e, 
também, de outros fármacos derivados taxanos. O preparo do fármaco consiste em reações de 
proteção e desproteção do núcleo principal da 10-desacetilbacatina III e acoplamento de uma 
cadeia lateral peptídica para a obtenção do paclitaxel (Figura 4) (ACS, 2003).
Só em 1993 o medicamento de uso intravenoso Taxol (paclitaxel) foi trazido para o 
mercado pela Bristol-Myers Squibb. O produto tornou-se um enorme sucesso comercial, com 
vendas anuais de, aproximadamente, U$1,6 bilhão nos anos 2000 (BARREIRO; FRAGA, 2015).
Figura 4 - Representação resumida da semissíntese do paclitaxel por meio da 10-desacetilbactina III como material 
de partida. Fonte: Adaptado de Bernardes et al. (2017).
Estratégias semissintéticas são importantes na obtenção de fármacos de grande 
complexidade estrutural. Destaca-se, por exemplo, a obtenção da progesterona. O núcleo 
esteroidal, importante na obtenção de corticoesteroides e hormônios sexuais, possui grande 
complexidade estrutural devido aos seus centros estereogênicos e disposição dos anéis, aspectos 
que inviabilizam e elevam demasiadamente o custo da síntese total. Antes da década de 1940, 
o preparo desses esteroides se dava pela utilização de substâncias isoladas de animais, como 
colesterol, ácidos biliares ou extratos de ovários suínos. Os resultados eram baixo rendimento 
e alto custo devido às baixas concentrações dos intermediários presentes nos tecidos biológicos 
animais (COUTEUR; BURRESON, 2006). 
O químico norte-americano Russel E. Marker revolucionou a indústria farmacêutica nos 
anos de 1940 por meio de sua metodologia inovadora, e� ciente e de baixo custo na síntese da 
progesterona. Russel E. Marker utilizou como material de partida uma sapogenina esteroidal 
(metabólito secundário), a diosgenina encontrada em abundância nas raízes das plantas do 
gênero Dioscorea, conhecidas popularmente como cabeza-de-negro ou Yam Mexicano (ACS, 
1999b). 
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A metodologia era baseada na reatividade da cadeia lateral espirocetálica (vermelha) da 
diosgenina, a qual era rompidaem meio ácido e, após uma sequência de reações de hidrólise 
e óxido-redução, a progesterona era obtida em apenas quatro etapas, dando origem ao famoso 
nome da metodologia: degradação de Marker (MARKER; TSUKAMOTO; TURNER, 1940). 
A degradação de Marker também foi importante na obtenção de outros hormônios 
sexuais e fármacos, como a noretisterona, também conhecida como noretindrona, princípio 
ativo da primeira pílula contraceptiva oral – no Brasil, comercializada como medicamento de 
nome Micronor (Figura 5). Outro esteroide obtido pela mesma metodologia foi a cortisona, pró-
fármaco da hidrocortisona, utilizado na terapêutica como anti-in� amatório, imunossupressor e 
antialérgico (COUTEUR; BURRESON, 2006).
 
 
Figura 5 - Esteroides de importância na terapêutica e na obtenção de fármacos: diosgenina, progesterona, cortisona 
e noretisterona. Fonte: O autor.
Como já exposto, o desenvolvimento dos fármacos trouxe grandes melhorias e 
mudanças à sociedade. Uma dessas mudanças, muito emblemática, foi a intro-
dução dos contraceptivos na terapêutica e o acesso a eles. Quando falamos de 
acesso, referimo-nos ao fato de os fármacos estarem amplamente disponíveis 
no mercado farmacêutico a preços acessíveis, situação que só é possível se a 
produção desses fármacos tiver um custo viável. Nesse contexto, a rota sintética 
desenvolvida por Russel Marker não promove apenas a obtenção de uma molé-
cula bioativa, mas também foi responsável por uma mudança na sociedade, mu-
dança essa que traz a possibilidade de a mulher ter controle sobre sua gestação, 
fator que infl uenciou a inserção feminina no mercado de trabalho e revolucionou 
o comportamento feminino.
 
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A evolução da terapêutica utilizando fontes de compostos naturais não se restringiu aos 
produtos de origem vegetal. Metabólitos derivados de micro-organismos e animais também foram 
importantes no desenvolvimento de fármacos e medicamentos. Em 1965, o grupo de pesquisa 
do brasileiro Sérgio Henrique Ferreira, médico e farmacologista, descobriu que, no extrato do 
veneno da serpente brasileira Bothrops jararaca, havia peptídeos capazes de potencializar a 
ação da bradicinina (substância � siológica de ação vasodilatadora), inibindo sua degradação 
enzimática. Posteriormente, em parceria com o grupo de pesquisa do farmacologista britânico 
John Robert Vane, um dos peptídeos isolados do veneno da serpente – o teprotídeo – foi testado 
na inibição da enzima conversora de angiotensina (doravante, ECA), demonstrando potencial 
efeito no tratamento da hipertensão arterial (CUSHMAN; ONDETTI, 1991). 
John Robert Vane também era consultor da empresa farmacêutica Squibb, o que 
envolveu pesquisadores da indústria no desenvolvimento de um fármaco inibidor da ECA, 
baseado em estudos de estrutura molecular do teprotídeo e sua interação com a enzima ECA, 
levando ao design e síntese do fármaco captopril. Diferentemente do teprotídeo o captopril era 
farmacologicamente ativo em uso oral tendo em vista que, devido a sua característica peptídica, o 
teprotídeo era hidrolisado no trato gastrointestinal. Dessa forma, em 1980, a agência reguladora 
norte-americana Food and Drug Administration (doravante, FDA) aprovou o captopril sob o 
nome comercial de Capoten. O captopril é usado na terapêutica até os dias atuais e foi importante, 
também, no desenvolvimento de outros medicamentos inibidores da ECA, como o enalapril, 
lisinopril, ramipril e o perindopril (BARREIRO; FRAGA, 2015). 
Figura 6 - Captopril, estrutura idealizada a partir do teprotídeo, peptídeo extraído do veneno da serpente brasileira. 
Fonte: O autor.
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Apesar de o captopril ser uma molécula muito menor que o teprotídeo, as propriedades 
anti-hipertensivas foram mantidas pela conservação do grupo farmacofórico da molécula 
do teprotídeo (Figura 6). Grupo farmacofórico ou farmacóforo consiste em um conjunto de 
características estéricas e eletrônicas essenciais para garantir a complementaridade molecular pelo 
bioreceptor e, assim, desencadear a resposta farmacológica desejada. Não necessariamente é uma 
molécula ou um grupo funcional especí� co, mas um conceito geral que explica as capacidades 
comuns de um grupo de compostos em relação à sua estrutura-alvo (TAVARES et al., 2015).
Ainda tratando de produtos naturais como fonte de fármacos, não podemos deixar 
de mencionar a revolução terapêutica causada pela descoberta de alguns metabólitos 
farmacologicamente ativos de origem microbiológica. As epotilonas são metabólitos secundários 
derivados da bactéria Sorangium cellulosum, que possuem ação farmacodinâmica semelhante ao 
paclitaxel. Porém, as propriedades farmacocinéticas das epotilonas não eram adequadas ao seu 
uso in vivo como medicamento. Nesse contexto, a indústria farmacêutica Bristol-Myers Squibb 
desenvolveu um derivado semissintético da epotilona B, a ixabepilona (medicamento de nome 
comercial Ixempra), com farmacocinética mais estável metabolicamente, apenas trocando o 
grupo lactona (éster cíclico) pelo grupo lactama (amida cíclica) (Figura 7). A ixabepilona foi 
aprovada em 2007 pelo FDA, nos USA, para uso na quimioterapia do câncer de mama localmente 
avançado e metastático (HUNT, 2009).
Compostos biologicamente ativos derivados de micro-organismos foram importantes 
na descoberta e desenvolvimento de fármacos com diferentes � nalidades terapêuticas. Podemos 
citar outro metabólito bacteriano, a lipstanina, derivada da bactéria Streptomyces toxytricini. A 
lipstatina é um inibidor da lipase pancreática, cuja modi� cação de sua cadeia carbônica lateral 
(remoção das ligações duplas) deu origem a um análogo semissintético de maior potência, o orlistat, 
fármaco empregado como adjuvante no tratamento da obesidade (Figura 7) (RICHARDSON et 
al., 2008).
A ixabepilona e o orlistat são exemplos de fármacos me-too, termo que se refere a 
moléculas estruturalmente muito semelhantes a fármacos já conhecidos, porém, com pequenas 
diferenças farmacológicas, como biodisponibilidade, efeitos adversos e potência (BARREIRO; 
FRAGA, 2015).
 Em se tratando de fármacos originários de metabólitos microbianos, é necessário destacar 
a importância terapêutica dos compostos derivados de fungos, como a descoberta da penicilina 
nos anos de 1940, que abriu portas para a era dos antibióticos. 
Em 1928, na cidade de Londres, foi descoberta a penicilina pelo médico e professor de 
bacteriologia do Hospital St Mary´s, Alexander Fleming. Apesar do caráter acidental da famosa 
descoberta da penicilina, o professor Fleming teve a perspicácia de perceber que um bolor (o 
fungo Penicillium notatum), que contaminava suas placas de Petri, havia inibido o crescimento das 
colônias de bactérias do gênero Staphylococcus que ali estavam. Fleming realizou experimentos 
com um concentrado líquido, obtido do respectivo mofo, e concluiu que ele era capaz de matar 
outros tipos de bactérias, como Streptococcus, Meningococcus e o bacilo da diphtheria (ACS, 
1999a).
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Figura 7 - Metabólitos bacterianos epotilona, lipstatina e seus respectivos derivados semissintéticos: ixabepilona e 
orlistat. Fonte: Adaptado de Barreiro e Fraga (2015).
Somente em 1940, na cidade de Oxford, a penicilina foi isolada pelo bioquímico Ernst 
Chain e pelo farmacologista Howard Florey. Em 1941, a penicilina se tornou um potencial 
tratamento médico. 
Apesar de sua efetividade para salvar vidas contra infecções bacterianas (que, à época, 
ocasionavam grande taxa de letalidade), a obtenção da penicilina em larga escala era muito 
difícil sobretudo entre os anos de 1940 a 1945, período em que ocorria a II Guerra Mundial. 
Devido à importância terapêutica da penicilina, de um lado, somada à di� culdade de se obtê-la, 
de outro, indústrias farmacêuticas britânicase americanas trabalharam naquele período para 
desenvolver a rota fermentativa para o preparo em larga escala da penicilina e para a elucidação 
de sua estrutura química (ACS, 1999a). 
A correta estrutura da penicilina foi elucidada pela química Dorothy Crowfoot Hodgkin, 
utilizando dados de cristalogra� a de raios-X, demonstrando o núcleo β-lactâmico e a complexa 
estereoquímica dessa importante molécula. A penicilina foi um verdadeiro marco na história 
dos fármacos, sendo uma das moléculas mais importantes na terapêutica, material de partida 
na semissíntese de outros antibióticos betalactâmicos (como ampicilina, amoxicilina, oxacilina e 
meticilina (Figura 8)) e modelo na descoberta de outros fármacos por meio de micro-organismos 
(principalmente, antibióticos) (BARREIRO; FRAGA, 2015).
O estudo de produtos naturais é, sem dúvida, uma importante ferramenta na descoberta 
e desenvolvimento de fármacos. Podem ser usados diretamente (como matéria-prima de 
medicamentos, como intermediários avançados na síntese de fármacos ou insumos farmacêuticos 
ativos (IFA)) ou, até mesmo, podem servir como modelo para a obtenção de novas estruturas 
químicas com potencial ação farmacológica.
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Figura 8 - Penicilina G e seus derivados semissintéticos: amoxicilina, ampicilina, oxacilina e meticilina. Fonte: O 
autor.
2. ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Os fármacos podem ser divididos em dois grupos de ação, os estruturalmente inespecí� cos 
e os estruturalmente especí� cos. 
O primeiro grupo apresenta sua ação terapêutica exclusivamente devido a suas 
propriedades físico-químicas, como pKa, lipo� licidade, hidro� licidade e propriedades oxidantes. 
Alguns representantes desse grupo são as bases utilizadas como antiácidos, Al(OH)3 (hidróxido 
de alumínio), Mg(OH)2 (hidróxido de magnésio), a simeticona (usada como anti� atulento), a 
carmelose (utilizada em colírios lubri� cantes o� álmicos) e o KMnO4 (permanganato de potássio, 
substância utilizada como antisséptico, favorecendo a cicatrização de pequenas feridas). Outros 
exemplos clássicos são os anestésicos inalatórios halotano, iso� urano e sevo� urano, cujo 
mecanismo de ação é dependente de sua lipossolubilidade e envolve a depressão inespecí� ca de 
biomembranas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou a interação inespecí� ca com sítios 
hidrofóbicos de proteínas do sistema nervoso central (doravante, SNC), provocando perda de 
consciência (BARREIRO; FRAGA, 2015).
Contudo, nosso maior foco de estudo são os fármacos do segundo grupo, os 
estruturalmente especí� cos. São compostos farmacologicamente ativos, que possuem 
mecanismos farmacodinâmicos, interagindo seletivamente com biomacromoléculas, como 
enzimas, receptores metabotrópicos (acoplados à proteína G), receptores ionotrópicos (ligados a 
canais iônicos), receptores ligados a proteínas quinases, receptores nucleares e ácidos nucleicos. 
Salvo os ácidos nucleicos, as outras biomacromoléculas citadas como alvo de interação de 
fármacos são todas estruturalmente proteínas. Ao citarmos as palavras receptores, canais iônicos, 
quinases e enzimas, é necessário que você entenda que essas biomoléculas possuem função 
distinta, mas, estruturalmente, são proteínas e, como tal, sua unidade básica são as pequenas 
moléculas de aminoácidos. É com esses aminoácidos ou resíduos de aminoácidos que haverá a 
interação com os fármacos (micromoléculas). No caso do DNA, essa interação ocorrerá com as 
bases nitrogenadas, ribose ou fosfato (BLUMENTHAL; GARRISON, 2012).
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A interação dos fármacos com as biomacromoléculas-alvo não ocorre em qualquer região, 
mas somente nos sítios ativos dessas proteínas. É nesses sítios ativos das biomacromoléculas 
onde ocorrem as interações químicas entre os fármacos e os resíduos de aminoácidos das 
biomacromoléculas. Tais sítios ativos não existem por causa dos fármacos, mas sofrem 
interações químicas de substâncias naturais que o organismo humano produz, como hormônios 
e neurotransmissores, em geral, agonistas endógenos. Essas interações entre agonistas endógenos 
ou fármacos com os sítios ativos das biomacromoléculas levam a uma resposta celular e, 
posteriormente, a uma alteração � siológica (BLUMENTHAL; GARRISON, 2012). 
Figura 9 - Diferentes aminoácidos absorvidos e utilizados pelo organismo humano. Em destaque, os grupos funcio-
nais do grupo “R”. Fonte: O autor.
As interações entre os fármacos e os resíduos de aminoácidos são interações químicas 
intermoleculares, que ocorrem entre os grupos funcionais dessas moléculas. Essas interações 
podem possuir maior ou menor intensidade e, em alguns casos, podem variar, dependendo da 
ionização e disposição espacial das respectivas moléculas (estereoquímica).
2.1 Forças Eletrostáticas
Quando dois íons e/ou dipolos de cargas opostas são atraídos um para o outro, esse tipo de 
interação intermolecular é chamado de força eletrostática. A força desse tipo de ligação varia entre 
1 e 5 kcal/mol e diminui proporcionalmente com o distanciamento dos dois átomos. A capacidade 
de um fármaco se ligar a um receptor por interações iônicas aumenta signi� cativamente quando 
a molécula se aproxima do receptor (JOHNSON; MAHER, 2013).
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Em pH � siológico, alguns aminoácidos presentes nos biorreceptores se encontram 
ionizados, podendo interagir com fármacos cujos grupos funcionais estão carregados positiva ou 
negativamente. Os aminoácidos básicos arginina, lisina e histidina podem se ionizar, adquirindo 
carga positiva; já os aminoácidos de caráter ácido, como o ácido aspártico e o ácido glutâmico, ao 
se ionizarem, adquirem carga negativa (BARREIRO; FRAGA, 2015).
As interações eletrostáticas podem ser separadas em três categorias: as interações íon-
íon (em que há interação de moléculas com átomos de cargas opostas, sendo essas as interações 
mais fortes); as interações íon-dipolo (forças resultantes da interação de um íon e uma espécie 
química neutra polarizável, com carga oposta à do íon); e, ainda, dipolo-dipolo (interação entre 
dois grupos com polarizações de cargas opostas). Essa polarização ocorre pela diferença de 
eletronegatividade entre um heteroátomo (por exemplo, oxigênio, nitrogênio ou halogênio) e 
um átomo de carbono. O tipo de interação dipolo-dipolo aumenta a densidade eletrônica do 
heteroátomo e diminui a densidade eletrônica sobre o átomo de carbono (PATRICK, 2013).
Figura 10 - Interações eletrostáticas entre ligante (fármaco) e receptor, interações cátion dipolo (A), ânion dipolo (B) 
e dipolo-dipolo (C). Fonte: Adaptado de Barreiro e Fraga (2015).
A tendência de um átomo a participar de uma ligação iônica é determinada pela constante 
dielétrica do meio e pela distância entre as cargas. A elevada constante dielétrica da água, devido 
ao seu momento dipolo permanente, apresenta capacidade de diminuir as forças de atração e 
repulsão entre dois grupos carregados, solvatados. Na maior parte dos casos, a interação iônica 
é precedida da dessolvatação dos íons. Nesse processo, há a formação de uma rede de moléculas 
livres de água.
Figura 11 - Interação L (Ligante) e receptor solvatado, interação iônica de ligante e receptor. Fonte: Barreiro e Fraga 
(2015).
 Interações eletrostáticas do tipo íon-dipolo e dipolo-dipolo também podem ocorrer 
entre anéis aromáticos e heteroaromáticos, estruturas presentes em grande parte dos fármacos 
e em alguns aminoácidos, como a fenilalanina, tirosina, histidina e o triptofano. As interações 
dipolo-dipolo entre anéis aromáticos são chamadas de empilhamento-π, empilhamento-T ou, se 
forem interações íon-dipolo, denominar-se-ão cátion-π. Essas interações dipolo-dipolo de anéis 
aromáticos ocorrem entre regiões da molécula que possuem densidades eletrônicas opostas. 
Como ilustrado na Figura12, o anel aromático benzeno possui maior densidade de elétrons na 
parte central da molécula (região potencialmente mais negativa), representado em vermelho na 
Figura 12. 
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Porém, na extremidade do respectivo anel aromático, há menor densidade de elétrons (região 
potencialmente mais positiva), representada em azul na ilustração. As interações do tipo cátion-π 
são resultado da aproximação entre um sistema aromático rico em elétrons (região central) e uma 
molécula ionizada com carga positiva, normalmente uma amina (BARREIRO; FRAGA, 2015).
Figura 12 - Interações de anéis aromáticos, empilhamento-π (A), empilhamento-T (B) e cátion-π (C). Representa-
ção do mapa de superfície eletrostática do benzeno. Fonte: Adaptado de Barreiro e Fraga (2015).
Interações de anéis aromáticos com cadeias alquílicas hidrofóbicas semelhantes ao 
empilhamento-T também podem ocorrer. São chamadas de interações CH-π, sendo de grande 
importância ao reconhecimento fármaco receptor tendo em vista que os aminoácidos contêm 
substituintes alquil, como alanina, leucina, isoleucina e valina.
Outro tipo de interação dipolo-dipolo cuja importância vem sendo discutida na química 
farmacêutica medicinal são as ligações de halogênio. As ligações de halogênio são interações 
não covalentes, semelhantes às ligações de hidrogênio. São, em geral, decorrentes da polarização 
de uma ligação carbono-halogênio, com a formação de uma região de potencial eletrostático 
positivo na superfície do átomo de halogênio. No contexto de nossa área de estudo, somente 
participam desse tipo de interação três átomos de halogênio: cloro, bromo ou iodo. Essa região 
do átomo de halogênio polarizada positivamente pode interagir com grupos funcionais capazes 
de atuar como bases de Lewis, variando as energias entre 1 e 5 kcal/mol, dependendo do átomo 
de halogênio (WILCKEN et al., 2013). 
Figura 13 - Polarização da ligação carbono-halogênio e interações com grupos funcionais, ligações de halogênio. 
Fonte: Barreiro e Fraga (2015).
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2.2 Forças de Van Der Waals
Interações de Van Der Waals são interações muito fracas, que variam de 0,5 a 1 kcal/mol 
e envolvem interações entre regiões hidrofóbicas de diferentes moléculas. Essas regiões podem 
ser substituintes alifáticos ou, mesmo, o esqueleto carbônico das moléculas. A distribuição de 
elétrons em regiões neutras e apolares das moléculas nunca é totalmente simétrica, havendo 
sempre áreas transientes com maior e menor densidade de elétrons (normalmente, ligações 
carbono-hidrogênio ou carbono-carbono, levando à formação de dipolos temporários). Essas 
� utuações de dipolos podem induzir dipolos em uma molécula vizinha, promovendo interações 
fracas entre duas moléculas. A força dessas interações pode decrescer rapidamente com o 
afastamento das duas moléculas que interagem; portanto, o fármaco deve estar bem próximo ao 
sítio-alvo de ligação para que essas interações ocorram ou sejam relevantes (PATRICK, 2013). 
Apesar de as interações de Van Der Waals serem individualmente fracas, pode haver 
muitas dessas interações entre um fármaco e um alvo biológico (sítio do receptor ou enzima). A 
somatória de todas essas interações pode ser crucial para a interação e reconhecimento molecular 
fármaco-receptor, levando à resposta biológica.
As interações de Van Der Waals também podem ser chamadas de forças de dispersão de 
London.
Figura 14 - Interações intermoleculares entre ligações carbono-carbono e carbono-hidrogênio, interações de Van 
Der Waals. Fonte: Adaptado de Barreiro e Fraga (2015).
2.3 Ligações de Hidrogênio
As ligações de hidrogênio são interações de grande importância em sistemas biológicos, 
responsáveis pela manutenção das conformações bioativas de biomacromoléculas, como a 
α-hélice e as folhas β das proteínas e das bases nitrogenadas purinas-pirimidinas dos ácidos 
nucleicos. 
Uma ligação de hidrogênio pode variar substancialmente em força (2 a 5 kcal/mol) e, 
normalmente, acontece entre um heteroátomo rico em elétrons (como oxigênio ou nitrogênio, 
contendo pares de elétrons não compartilhados) e um hidrogênio de� ciente em elétrons, 
proveniente de ligações covalentes com átomos eletronegativos (comumente O-H ou N-H). O 
grupo funcional contendo essa característica é conhecido como doador de ligação de hidrogênio 
(DLH), porque fornece o hidrogênio para a ligação de hidrogênio. O grupo funcional que fornece 
o átomo rico em elétrons para receber a ligação de hidrogênio é conhecido como aceptor de 
ligação de hidrogênio (ALH) (JOHNSON; MAHER, 2013).
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Normalmente, a ligação C-H não apresenta polarização su� ciente para favorecer a 
formação de ligações de hidrogênio. No entanto, o forte efeito indutivo promovido pela introdução 
de dois átomos de � úor pode compensar esse comportamento, tornando o grupo di� uorometila 
(F2C-H) um bom doador de ligações de hidrogênio (BISSANTZ; KUHN; STAHL, 2010).
O átomo de enxofre também possui caráter eletronegativo, porém, é um fraco aceptor 
de hidrogênio, porque seus pares de elétrons não compartilhados estão em orbitais de terceira 
camada, que são maiores e mais difusos. Isso signi� ca que os orbitais envolvidos interagem de 
forma menos e� ciente com os pequenos orbitais 1s dos átomos de hidrogênio (BISSANTZ; 
KUHN; STAHL, 2010).
No caso do átomo de � úor e seu envolvimento em ligações de hidrogênio, também ocorre 
algo diferente, pois ele é mais eletronegativo que o oxigênio ou nitrogênio; no entanto, é um fraco 
aceptor de hidrogênio. O átomo de � úor é tão eletronegativo, que se apega de forma muito � rme 
aos seus elétrons não compartilhados, di� cultando que eles realizem interação de ligações de 
hidrogênio (BISSANTZ; KUHN; STAHL, 2010).
Íons alquilamônio são fortes doadores de hidrogênio. Íons carboxilatos e fosfatos são 
fortes aceptores de hidrogênio. Nitrogênios de grupos anilina e amida são fracos aceptores 
de hidrogênio devido à deslocalização de elétrons, ocasionada na formação de estruturas de 
ressonância (PATRICK, 2013).
 
Figura 15 - Ligações de hidrogênio mediadas por diferentes grupos funcionais, Doadores de Ligações de Hidrogênio 
(DLH) e Aceptores de Ligações de Hidrogênio (ALH). Fonte: Adaptado de Barreiro e Fraga (2015).
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Figura 16 - Representação molecular das ligações de hidrogênio entre os pares de bases nitrogenadas da estrutura do 
DNA. Representação esquemática da dupla hélice de DNA e suas bases nitrogenadas. Fonte: Adaptado de Barreiro 
e Fraga (2015) e Collins (2020).
2.4 Ligação Covalente
A mais forte das ligações envolvidas nas interações fármaco-receptor é a ligação covalente, 
de elevada energia, variando de 77 a 88 kcal/mol. No contexto da química farmacêutica medicinal, 
envolve um átomo de um fármaco e um átomo de um receptor. Esses átomos compartilham 
um par de elétrons para formar uma ligação covalente, que culmina na inibição enzimática 
irreversível ou na inativação do sítio de um receptor.
Essa interação que envolve a formação de uma ligação sigma entre dois átomos que 
contribuem cada qual com um elétron, eventualmente, ocorre com fármacos que apresentam 
grupos funcionais com acentuado caráter eletrofílico e bionucleó� los orgânicos.
Com relação ao planejamento e desenvolvimento de fármacos, não é desejável o uso de 
moléculas cuja interação com o alvo biológico (receptor, enzima etc.) do organismo humano ocorra 
por ligações covalentes tendo em vista o caráter de irreversibilidade dessas ligações, o que pode 
implicar uma resposta biológica demasiadamente prolongada e a característica potencialmente 
tóxica de grupos funcionais eletrofílicos oriundos de fármacos. Em contrapartida, ligações 
covalentes em biomoléculas-alvoocorrem com certa frequência na interação farmacodinâmica 
de fármacos antibacterianos, antiprotozoários, antifúngicos e antitumorais, em que a inibição 
irreversível do alvo molecular, principalmente do patógeno causador da doença, é algo interessante 
(BARREIRO; FRAGA, 2015).
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Figura 17 - Mecanismo simpli� cado de inibição covalente do resíduo de serina 530 (ser530) pertencente ao sítio ati-
vo da enzima Ciclo-Oxigenase pelo fármaco ácido acetilsalicílico, com formação do resíduo de serina 530 acetilado 
e de ácido salicílico. Fonte: Adaptado de Barreiro e Fraga (2015).
3. FATORES ESTEREOQUÍMICOS E CONFORMACIONAIS NA 
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
3.1 Estereoisômeros
Estereoisômeros são moléculas que contêm o mesmo número e tipos de átomos e a mesma 
conectividade de ligações, porém, apresentam diferenças em suas estruturas tridimensionais, ou 
seja, no arranjo dos átomos no espaço. Existem dois tipos de estereoisômeros, os enantiômeros e 
os diastereoisômeros. Enantiômeros são pares de moléculas em que o arranjo tridimensional dos 
átomos representa imagens espelhadas não sobreponíveis uma à outra. Diastereoisômeros são 
todos os outros estereoisômeros que não são enantiômeros (ZAVOD; KNITTEL, 2013). 
Dentre as diferenças fundamentais entre enantiômeros e diastereoisômeros, encontram-se 
as propriedades físico-químicas. As propriedades físico-químicas, como ponto de ebulição, ponto 
de fusão, solubilidade e comportamento cromatográ� co, são diferentes entre diastereoisômeros. 
Porém, entre um par de enantiômeros, essas propriedades são as mesmas, diferindo apenas quanto 
às suas características ópticas, como a capacidade de desviar a luz polarizada para a esquerda, 
(-)-levorrotatório, ou para a direita, (+)-dextrorrotatório (SOLOMONS; FRYHLE, 2012). 
Para uma melhor compreensão da interação entre fármaco-receptor, 
pequena molécula e biomacromolécula e das interações entre 
resíduos de aminoácidos e grupos funcionais dos fármacos, assista 
ao vídeo A basic introduction to drugs, drugs targets and molecular 
interactions. No vídeo, são ilustradas de forma tridimensional, por 
meio de software, as interações intermoleculares no sítio ativo do 
receptor entre fármaco e os resíduos de aminoácidos, levando a uma compreensão 
mais completa dessas interações. O link de acesso é o <https://www.youtube.
com/watch?v=u49k72rUdyc>.
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Figura 18 - Isômeros ópticos da Efedrina e suas correlações estereoisoméricas (enantiômeros e diasteroisômeros). 
Fonte: Adaptado de Zavod e Knittel (2013).
3.2 Configuração Absoluta e Atividade Biológica
Quando tratamos de atividade biológica, as diferenças de disposição espacial de 
átomos de uma molécula podem ser fundamentais para que um fármaco exerça ou não sua 
atividade biológica. É pertinente lembrar que a estrutura das macrobiomoléculas é composta 
por aminoácidos, os quais, exceto a glicina, são quirais e estão presentes em uma única forma 
enantiomérica no organismo humano. Dessa forma, quando temos um fármaco quiral, a 
interação fármaco-receptor é dependente dos grupos funcionais envolvidos, mas também de sua 
disposição espacial, sendo essa interação estereosseletiva e, portanto, in� uenciando diretamente 
a resposta farmacológica (BARREIRO; FRAGA, 2015).
Na natureza, muitas moléculas com atividade biológica são quirais e, normalmente, 
enantiomericamente puras devido ao caráter estereosseletivo das enzimas envolvidas na biossíntese 
de tais compostos. Em laboratório, a síntese estereosseletiva envolve certa complexidade e maior 
custo. Em vista disso, muitos dos fármacos cujo desenvolvimento foi totalmente sintético (ou seja, 
obtidos em laboratório por meio de reações químicas utilizando reagentes não quirais) acabam 
resultando em fármacos aquirais (sem carbono assimétrico) ou em misturas de isômeros. É muito 
comum alguns fármacos quirais serem comercializados sob a forma de uma mistura de dois 
isômeros, normalmente, um par de enantiômeros em cuja mistura há 50% de concentração de 
cada enantiômero. A essa mistura, dá-se o nome de mistura racêmica (SOLOMONS; FRYHLE, 
2012).
Para a indústria farmacêutica, é muito mais barata a produção de fármacos não quirais 
ou quirais em mistura racêmica; porém, como já explicado, na maior parte das vezes, o efeito 
farmacológico desejado é atribuído a apenas um dos isômeros da mistura racêmica, sendo outro 
isômero (antípoda) de ação farmacológica ou, ainda, possuindo ações farmacológicas distintas 
da esperada e, em alguns casos, apresentando efeitos tóxicos observados em apenas um dos 
isômeros.
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Na década de 1960, a tragédia causada em função do medicamento contendo o fármaco 
talidomida colocou em destaque a importância do estudo da con� guração absoluta dos fármacos. 
O uso do fármaco talidomida em sua forma racêmica, cuja indicação inicial era para diminuir 
o enjoo matinal de gestantes, resultou no nascimento de 12.000 crianças com malformações 
congênitas. Posteriormente, o estudo do metabolismo desse par de enantiômeros permitiu 
evidenciar que o enantiômero (S) era seletivamente oxidado, levando à formação de espécies 
eletrofílicas reativas do tipo areno-óxido, que reagem com nucleó� los bio-orgânicos, induzindo 
teratogenicidade enquanto o antípoda (R) era responsável pelas propriedades hipnótico-sedativas 
(SARKER; NAHAR, 2011; BARREIRO; FRAGA, 2015). 
Após esse triste episódio, a quiralidade passou a ser ponto de destaque no 
desenvolvimento de novos fármacos, tanto na in� uência em etapas farmacocinéticas como em 
etapas farmacodinâmicas, sendo detalhada a investigação da interação de fármacos quirais frente 
a essas etapas antes de sua liberação para uso clínico (SARKER; NAHAR, 2011).
Figura 19 - Enantiômeros da talidomida e suas respectivas atividades biológicas. Fonte: O autor.
Em 1933, Easson e Stedman racionalizaram que diferenças na atividade biológica entre 
enantiômeros resultam da reatividade seletiva de um enantiômero com o receptor. Eles postularam 
que essas interações requerem um mínimo de três pontos para o encaixe e reconhecimento do 
receptor. Na Figura 20, segue a representação de dois estereoisômeros hipotéticos, cujos átomos 
ou grupos funcionais estão representados pelas letras A, B, C e D. O hipotético receptor onde 
esses estereoisômeros se encaixariam são os pontos A´, B´ e C´. O primeiro estereoisômero 
(Isômero 1) apresenta todos os pontos complementares aos do receptor, lembrando que 
essa complementaridade se dá por meio de interações intermoleculares. Porém, o segundo 
estereoisômero (Isômero 2) apresenta uma disposição espacial diferente do primeiro, sendo que, 
no ponto onde deveria haver o substituinte A, há o substituinte D, o qual não consegue interagir 
com o ponto A´ do receptor. Com isso, ocorre diminuição da atividade biológica do Isômero 2 
ou, até mesmo, a falta de qualquer efeito biológico por não haver um dos pontos de interação 
complementar com o receptor-alvo (ZAVOD; KNITTEL, 2013). 
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Figura 20 - Representação de Easson e Stedman sobre a interação tridimensional entre fármaco e receptor. Fonte: 
Adaptado de Zavod e Knittel (2013).
Na teoria de Easson-Stedman, é possível aplicar o exemplo do reconhecimento 
estereoespecí� co do propranolol pelos receptores β-adrenérgicos. O enantiômero S-propranolol 
é reconhecido por esses receptores por meio de três principais pontos de interação: (I) ponto de 
interação hidrofóbica, que reconhece o grupamento lipofílico na� ila; (II) um ponto aceptor de 
ligação de hidrogênio (resíduo de aspartato ionizado), que reconhece o átomo de hidrogênio 
da hidroxila da cadeia lateral ligada ao carbono quiral do propranolol; e (III) a interação íondipolo entre um resíduo de asparagina e o grupamento amina do propranolol, ionizada em pH 
� siológico. 
O enantiômero R-propranolol é desprovido de atividade β-bloqueadora, importante 
terapeuticamente no tratamento da hipertensão arterial devido ao fato de não ter um dos pontos 
de interação com o receptor β-adrenérgico, especi� camente a interação por ligação de hidrogênio 
da hidroxila do R-propranolol com o resíduo de aspartato ionizado, justamente pela disposição 
tridimensional da hidroxila ligada ao carbono quiral (BARREIRO; FRAGA, 2015).
Figura 21 - Con� guração absoluta dos enantiômeros do fármaco propranolol em suas formas catiônicas, S-Propra-
nolol e R-Propranolol. Fonte: O autor.
Em contrapartida, o R-propranolol apresenta como efeito adverso a capacidade de inibir 
a conversão do hormônio da tireoide tiroxina (T4) à tri-iodotironina (T3). 
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Figura 22 - Interação tridimensional entre os enantiômeros do propranolol e o receptor β-adrenérgico. A) Interação 
de ligação de hidrogênio entre a hidroxila do S-propranolol e resíduo de aspartato do receptor, interação de ligação 
de hidrogênio entre o grupo amina do S-propranolol e o resíduo de asparagina do receptor. B) Interação da ligação 
de hidrogênio entre o grupo amina do R-propranolol e o resíduo de asparagina do receptor, não ocorre a ligação de 
hidrogênio do grupo hidroxila devido à disposição espacial do R-propranolol. Fonte: Adaptado de Barreiro e Fraga 
(2015).
3.3 Outros Tipos de Isomerismo
O reconhecimento fármaco-receptor também pode ser afetado por outros tipos de 
isomerismo, como isomerismo cis/trans e E/Z, fenômeno que ocorre em compostos cíclicos ou 
que contêm ligação dupla. 
Variações do arranjo espacial envolvendo a rotação de ligações covalentes sigma 
caracterizam conformações, aspecto de grande relevância, principalmente no reconhecimento 
molecular de subtipos diferentes de receptores (por exemplo, D1/D2/D3/D4/D5, 5-HT1/5-
HT2/5-HT3, H1/H2/H3, muscarínicos e nicotínicos, respectivamente) (ZAVOD; KNITTEL, 
2013).
Para mais informações sobre conceitos de estereoquímica e sua 
correlação com a atividade farmacológica, ler o artigo: 
LIMA, V. L. E. Os fármacos e a quiralidade: uma breve abordagem. 
Química Nova, São Paulo, v. 20, n. 6, 1997. 
O material está disponível no link <http://www.scielo.br/scielo.
php?script=sci_arttext&pid=S0100-40421997000600015>.
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4. INTERAÇÃO FÁRMACO RECEPTOR E RESPOSTA BIOLÓGICA
As interações intermoleculares e a disposição espacial dos grupos funcionais de 
uma molécula serão determinantes para o seu reconhecimento no sítio de ligação de uma 
biomacromolécula, in� uenciando diretamente na atividade farmacológica de um fármaco. 
O químico alemão Emil Fischer propôs um modelo para ilustrar essa situação. É o modelo 
conhecido como chave-fechadura. Nele, a chave representa o fármaco, a micromolécula, e a 
porta representa o alvo molecular, como receptor ou enzima, biomacromolécula. A fechadura da 
porta representa o sítio de ligação da biomacromolécula. Na analogia dessa ilustração, a abertura 
da porta utilizando-se de uma determinada chave signi� ca que houve uma resposta biológica. 
Mas, antes de prosseguirmos com o entendimento do modelo chave-fechadura de Emil Fischer, 
é necessária a sedimentação de alguns conceitos farmacológicos (BARREIRO; FRAGA, 2015). 
Vamos a eles.
- Agonista: substância endógena ou exógena que interage com um bioreceptor especí� co, 
provocando uma resposta � siológica ou farmacológica, respectivamente, resultando em 
ativação ou inibição da atividade celular, mediada pelo bioreceptor envolvido.
- Antagonista: substância endógena ou exógena que interage com um bioreceptor 
especí� co sem ativá-lo, provocando o bloqueio da resposta � siológica ou farmacológica, 
respectivamente. Ao nível do bioreceptor, é a entidade química que bloqueia as respostas 
associadas ao agonista.
Após a compreensão dos termos agonista e antagonista, podemos retomar o modelo 
chave-fechadura, o qual apresenta três tipos principais de chaves. 
O primeiro tipo de chave é a chave original, que possui encaixe perfeito com a fechadura 
e promove a abertura da porta. Essa chave original seria uma substância endógena (ou 
agonista natural) ou um substrato natural que interage no sítio receptor da biomacromolécula, 
desencadeando uma resposta biológica. 
O segundo tipo de chave é a chave modi� cada, que possui semelhanças estruturais com 
a chave original, permitindo o seu acesso à fechadura e a abertura da porta, correspondendo 
ao agonista modi� cado, que pode ser de origem sintética ou natural, capaz de ser reconhecido 
pelo bioreceptor e de gerar uma resposta biológica qualitativamente similar àquela do agonista 
natural, mas com diferenças quantitativas. 
O terceiro tipo de chave é a chave falsa, que possui as propriedades mínimas para o acesso 
à fechadura, porém, não é capaz de abrir a porta, correspondendo ao antagonista, sintético ou de 
origem natural, que pode se ligar ao sítio do receptor, sem gerar resposta biológica e bloqueando 
e/ou modi� cando a ação do agonista endógeno (BARREIRO; FRAGA, 2015).
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Figura 23 - Representação esquemática do modelo de interação fármaco-receptor, chave-fechadura, proposto por 
Emil Fischer. Fonte: Fraga (2001).
Na Figura 24, estão descritas três moléculas que nos ajudam a exempli� car o modelo 
chave-fechadura de Emil Fischer. A adrenalina é um agonista natural, � siológico, que se liga 
aos receptores α e β adrenérgicos, desencadeando respostas biológicas. Já o salbutamol é um 
agonista modi� cado de origem sintética, que se liga aos receptores β-adrenérgicos, porém, 
com maior a� nidade pelos receptores β2-adrenérgicos, apresentando como principal resposta 
farmacológica a broncodilatação e, com isso, sendo utilizado na terapêutica para o tratamento da 
asma brônquica. O sotalol é um antagonista não seletivo de receptores β-adrenérgicos, porém, 
com maior a� nidade por receptores β1-adrenérgicos, favorecendo a diminuição da frequência e 
da força do batimento cardíaco devido ao bloqueio do sítio de ligação da adrenalina no receptor 
β1-adrenérgico. O sotalol é utilizado na terapêutica para o tratamento de pacientes cardiopatas, 
principalmente quando há casos de arritmia associados (WESTFALL; WESTFALL, 2012).
É necessário destacar que, nos três casos (agonista natural, agonista modi� cado e 
antagonista), há similaridade estrutural entre as moléculas. Tais similaridades são requisitos para 
o reconhecimento molecular no sítio do receptor biológico. Mesmo o antagonista que não gera 
uma resposta biológica intrínseca deve possuir características estruturais mínimas para o encaixe 
no sítio do receptor. 
 
Figura 24 - Similaridade estrutural da adrenalina, agonista natural de receptores adrenérgicos, salbutamol fármaco, 
agonista de receptores β-adrenérgicos, e sotalol, antagonista de receptores β-adrenérgicos. Fonte: O autor.
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Após o exemplo da Figura 24, podemos entender outras variações nos conceitos de 
agonista e antagonista. Na Figura 24, temos a adrenalina como agonista natural. Sua estrutura 
química possui as características estruturais para o reconhecimento e ativação plena de todos os 
receptores adrenérgicos, como α1, α2, β1, β2 e β3. Dessa forma, além de ser um agonista natural, 
também podemos chamar a adrenalina de agonista total ou pleno, pois, quando ela se liga aos 
receptores adrenérgicos, é capaz de desencadear a maior resposta biológica esperada devido à sua 
grande a� nidade com os receptores biológicos (WESTFALL; WESTFALL, 2012). 
Há, também, o agonista parcial, uma substância incapaz de induzir a ativação máxima 
de uma populaçãode receptores, independentemente da concentração de fármaco administrada. 
Como exemplo, citemos o salbutamol, que é um agonista parcial de receptores β1 e β2 com maior 
a� nidade por receptores β2. Isso porque, quando comparado com a adrenalina, a resposta de 
ativação desses dois receptores é menor. Mesmo em se aumentando a concentração de salbutamol, 
os efeitos biológicos promovidos pela adrenalina, que é um agonista total, serão maiores.
De forma mais rara, há os agonistas inversos, substâncias que se ligam ao mesmo receptor 
que um agonista, mas que produzem um efeito biológico oposto. Apesar de o conceito parecer 
semelhante ao de antagonista, as de� nições de atividade intrínseca auxiliam nessa distinção 
(WESTFALL; WESTFALL, 2012).
Atividade intrínseca é a medida (α) da capacidade do fármaco em produzir um efeito 
farmacológico ao se unir ao seu bioreceptor. Fármacos capazes de ativar um bioreceptor são 
considerados agonistas e possuem atividade intrínseca diferente de zero (agonista total: α = 1; 
agonista parcial: α > 0 e < 1). Fármacos que bloqueiam os receptores possuem atividade intrínseca 
escassa ou nula e são considerados antagonistas (α = 0). Agonistas inversos possuem atividade 
intrínseca oposta à do agonista (α < 0) (BARREIRO; FRAGA, 2015).
A diferença entre o agonista total e o parcial está na a� nidade com o receptor biológico. 
Devido ao fato de o agonista total possuir maior a� nidade pelo receptor, há maior atividade 
intrínseca; no entanto, esses diferentes parâmetros não podem ser confundidos, pois, muitas 
vezes, é possível que um antagonista, que não possui atividade intrínseca, possua maior a� nidade 
pelo bioreceptor do que o próprio agonista. Portanto, a a� nidade somente é parâmetro relevante 
em termos de resposta farmacológica quando se compara um agonista total a um agonista parcial. 
A� nidade é a tendência de uma molécula se associar à outra. A a� nidade de um fármaco 
é sua capacidade de se ligar ao seu alvo biológico (receptor, enzima, sistema de transporte etc.). 
Para receptores farmacológicos, pode ser considerada a frequência com que um fármaco, quando 
trazido para a proximidade de um receptor por difusão, residirá em uma posição de menor 
energia livre dentro do campo de força desse receptor.
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Figura 25 - A� nidade e atividade intrínseca de moléculas que interagem com o receptor GABAA, benzodiazepíni-
cos, diazepam, midazolam e � umazenil e a β-carbolina β-CCM. A� nidade atividade intrínseca. Fonte: Adaptado de 
Barreiro e Fraga (2015).
Fármacos agonistas benzodiazepínicos são moléculas resultantes da fusão de um 
anel benzênico com um anel diazepínico de 7 membros. São utilizados na terapêutica como 
sedativos, ansiolíticos e anticonvulsivantes, dentre outras indicações. Seu mecanismo de ação 
se dá pela ligação com receptores GABA e potencialização da ligação do agonista natural ácido 
γ-aminobutírico aos receptores GABA do subtipo GABAA, que existem como canais de cloreto. 
A abertura desses canais e o subsequente in� uxo de íons cloreto geram a hiperpolarização da 
membrana biológica, levando ao efeito farmacológico (MIHIC; HARRIS, 2012).
No exemplo anterior, tivemos como agonistas benzodiazepínicos os fármacos Diazepam 
e midazolam. O � umazenil é um antagonista benzodiazepínico, utilizado na reversão da sedação 
induzida por agonistas benzodiazepínicos e no tratamento de overdose, também induzida por 
agonistas benzodiazepínicos. Outra molécula que se liga aos receptores GABAA, porém, sem 
possuir núcleo benzodiazepínico é a β-CCM (3-metilcarboxilato de β-carbolina), que atua 
como agonista inverso e promove respostas biológicas ansiogênicas e convulsivantes (Figura 25) 
(OGRIS et al., 2004; VENAULT; CHAPOUTHIER, 2007).
Na Figura 25, temos a comparação da medida de a� nidade de alguns fármacos em 
receptores benzodiazepínicos, utilizando como ferramenta o ensaio de Binding ou Ligand 
Bindind Assays (doravante, LBA) (ensaios de ligação ao ligante). Os LBA, ou ensaios de 
Binding, são métodos analíticos de quanti� cação de alta a� nidade e seletivos para interações 
macromoleculares entre reagentes (anticorpos, receptores ou ligantes) e o produto. Assim, temos 
duas medidas explicitadas na � gura: a medida de a� nidade pelo receptor (LBA), representada 
pela constante de a� nidade Ki, expressa em nM (nano molar); e a medida da atividade intrínseca 
do ligante (ANVISA, 2017).
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Ainda tratando da Figura 25, deve-se salientar que são necessários requisitos estruturais 
químicos para a ligação do fármaco ao receptor biológico. Há grande similaridade estrutural 
entre os agonistas Diazepam e midazolam, e o antagonista � umazenil apresenta a preservação do 
grupo farmacofórico benzodiazepínico. O agonista inverso β-CCM, apesar de possuir a estrutura 
química diferenciada, ainda preserva similaridades estruturais com os benzodiazepínicos, como 
o anel benzênico fundido a um anel heterocíclico contendo um nitrogênio. As características 
estruturais dessas moléculas são determinantes no reconhecimento do receptor, na a� nidade ou 
força de ligação a esse receptor e na resposta biológica ou atividade intrínseca. Em se tratando de 
a� nidade com os receptores GABAA, é possível observar na Figura 25 que a molécula com maior 
a� nidade é o Flumazenil, pois necessita de apenas 1,4 nM para gerar resposta biológica. Porém, 
sua atividade intrínseca é como antagonista. Quando analisamos diretamente dois agonistas de 
receptores GABAA (caso do Diazepam e Midazolam), é possível estabelecer um comparativo de 
potência de ação apesar de esse termo envolver outras variáveis. Nesse caso especí� co, se fosse 
necessária a escolha do sedativo mais potente, baseado nos dados disponíveis na Figura 25, a 
escolha seria pelo midazolam, que necessita de apenas 3,1 nM para gerar resposta farmacológica. 
Por sua vez, o Diazepam necessita de uma concentração muito maior (11,0 nM) para gerar a 
mesma resposta (OGRIS et al., 2004).
 
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CONSIDERAÇÕES FINAIS
Inicialmente, na Unidade 1, trouxemos alguns conceitos gerais sobre química 
farmacêutica (ou química medicinal). Em seguida, � zemos uma abordagem sobre a origem 
dos fármacos, com ênfase nos produtos naturais. Nesse contexto, é necessário que você não se 
esqueça de que os fármacos podem ser obtidos de forma totalmente sintética por meio de reações 
químicas utilizando reagentes de menor complexidade para formar estruturas mais complexas. 
É o caso dos fármacos. Os fármacos também podem ser de origem totalmente natural, extraídos 
e puri� cados de fontes vegetais, animais ou microbiológicas. É possível, ainda, que os fármacos 
sejam semissintéticos, quando metabólitos de origem natural sofrem pequenas modi� cações 
químicas em laboratório, preservando seu núcleo principal natural.
Discutimos, também, a interação de fármacos com as biomacromoléculas, enzimas, 
receptores, DNA e outras moléculas de caráter proteico. Essas interações ocorrem entre os grupos 
funcionais dos fármacos e os resíduos de aminoácidos dos alvos das biomacromoléculas por meio de 
ligações intermoleculares, dipolo-dipolo, íon-dipolo, ligações de hidrogênio, ligações de Van Der 
Walls (ou hidrofóbicas), dentre outros tipos de interações. Como os alvos biomacromoleculares 
são quirais, as interações entre fármacos e os alvos ocorrem de forma tridimensional. Assim, os 
estereoisômeros de fármacos quirais podem se ligar de forma diferente no mesmo receptor ou 
podem se ligar em receptores diferentes, desencadeando respostas farmacológicas distintas.
Ainda, estudamos a correlação de resposta biológica, a� nidade e atividade intrínseca, 
compreendendo o modelo tradicional de encaixe chave-fechadura proposto por Emil Fischer. 
Baseando-se nesse modelo, foram conceituadosos termos de agonista natural (endógeno), 
fármaco agonista e antagonista, compreendendo as diferentes respostas biológicas geradas 
com a interação do alvo biomolecular. Para a ligação do alvo biológico, faz-se necessário o 
reconhecimento da estrutura do fármaco, ou seja, que ele possua a� nidade com o receptor, sendo 
uma estratégia amplamente empregada no desenho de fármacos com similaridade estrutural aos 
agonistas naturais.
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UNIDADE
02
SUMÁRIO DA UNIDADE
INTRODUÇÃO ............................................................................................................................................................32
1. LIPOFILICIDADE ...................................................................................................................................................33
1.1 O EFEITO DO HALOGÊNIO NO ANEL AROMÁTICO .........................................................................................37
2. IONIZAÇÃO DE FÁRMACOS .................................................................................................................................39
2.1 CÁLCULO DE IONIZAÇÃO ................................................................................................................................45
3. A INFLUÊNCIA DOS SAIS NO PERFIL FARMACOCINÉTICO E BIOFARMACÊUTICO .....................................48
3.1 POLIMORFISMO E HIGROSCOPICIDADE .........................................................................................................48
3.2 PONTO DE FUSÃO ..............................................................................................................................................51
3.3 SOLUBILIDADE ...................................................................................................................................................52
CONSIDERAÇÕES FINAIS ........................................................................................................................................54
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS 
FÁRMACOS: INFLUÊNCIA FARMACOCINÉTICA E 
BIOFARMACÊUTICA
PROF. ME. FELIPE DE OLIVEIRA SOUZA
ENSINO A DISTÂNCIA
DISCIPLINA:
QUÍMICA FARMACÊUTICA
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INTRODUÇÃO
Como visto na Unidade 1, a estrutura química dos fármacos in� uencia diretamente em 
sua ação farmacodinâmica, ou seja, na interação fármaco receptor, desencadeando resposta 
biológica. Porém, as características estruturais e moleculares dos fármacos também promovem 
in� uência nos aspectos farmacocinéticos, como absorção, distribuição, metabolismo e excreção 
(ADME). Essas características são importantes no momento de se determinar a melhor via de 
administração de um fármaco, qual a frequência de administração (posologia) ou mesmo aspectos 
toxicológicos. As propriedades farmacocinéticas dos fármacos são normalmente in� uenciadas 
por suas propriedades físico-químicas, como massa molar, lipo� licidade e pKa.
A relação entre estrutura química e as propriedades físico-químicas de um fármaco é 
fator de grande importância tecnológica, in� uenciando na preparação farmacotécnica e, até 
mesmo, na escolha de em qual forma ou apresentação farmacêutica o fármaco será veiculado. 
As etapas farmacocinéticas sofrem in� uência direta das propriedades físico-químicas 
dos fármacos: sua absorção; distribuição pelos diversos órgãos e tecidos biológicos; sequestro ou 
depósito dos fármacos ou metabólitos no organismo; tendência de os fármacos sofrerem reações 
de biotransformação; facilidade, ou não, de os fármacos serem excretados pelo organismo 
humano. Modi� cações na estrutura dos fármacos podem in� uenciar suas propriedades físico-
químicas, aumentando a velocidade de absorção, aumentando a distribuição dos fármacos ou, 
ainda, tornando mais seletiva essa distribuição. Tais modi� cações podem ampliar o tempo de 
ação dos fármacos ou alterar sua via de administração.
Essas modi� cações estruturais culminam em mudanças nas propriedades físico-químicas, 
as quais podem ser mensuradas por valores de grandezas que representam a lipo� lia, ionização 
ou acidez. 
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1. LIPOFILICIDADE
Lipo� licidade se refere à capacidade de uma substância se dissolver em gordura, óleo, 
lipídios e solventes não polares, como hexano ou tolueno. A lipo� licidade é um fator de grande 
importância no desenvolvimento de fármacos e em seu sucesso em testes clínicos até sua 
introdução no mercado. Essa importância se justi� ca pelo fato de contermos, em nosso organismo, 
membranas hidrofóbicas lipídicas celulares que os fármacos necessitam transpor para chegarem 
aos locais ou alvos de ação, aspecto de grande importância no conceito de biodisponibilidade, 
farmacocinética, potência, seletividade, promiscuidade (na farmacologia e na bioquímica, o termo 
promiscuidade é utilizado para exempli� car moléculas, fármacos ou substratos que interagem 
com vários receptores ou enzimas, não apresentando seletividade) e toxicidade. Essa relevância 
ocorre pelo fato de que a maioria dos fármacos permeia as membranas celulares por transporte 
passivo, dependendo de propriedades físico-químicas, como a lipo� licidade (NOGUEIRA; 
MONTANARI; DONNICI, 2009).
Além das membranas hidrofóbicas lipídicas celulares, outro fator importante referente 
à lipo� licidade é a solubilidade nos líquidos corporais, como sangue, suco gástrico, sais biliares 
e urina. A relação da lipo� licidade dos fármacos com sua solubilidade em meio a esses líquidos 
corporais pode in� uenciar parâmetros farmacocinéticos, principalmente na absorção, quando se 
trata de medicamentos de uso oral. Como já citado, a lipo� licidade é fator importante para que 
os fármacos permeiem membranas biológicas e para que tenham boas biodisponibilidades e boas 
características farmacocinéticas. Porém, se determinado fármaco for demasiadamente lipofílico, 
isso também pode gerar características indesejáveis, como baixa solubilidade (culminando em 
baixa absorção, extensiva metabolização, formando metabólitos inativos ou tóxicos) e baixa 
seletividade (levando ao excesso de efeitos colaterais, di� culdade de excreção do fármaco, 
promovendo aumento excessivo da meia vida). Por isso, a estrutura química de um fármaco deve 
ter um balanço das propriedades lipofílicas e hidrofílicas; mais especi� camente, o fármaco deve 
ter solubilidade em meio lipídico, mas também certa solubilidade em meio aquoso para que suas 
propriedades farmacocinéticas (ADME), toxicidade, potência e seletividade sejam adequadas 
clinicamente (JAMBHEKAR, 2013).
A membrana plasmática celular é formada por uma camada dupla de lipídios an� páticos 
(moléculas an� páticas, ou an� fílicas, são moléculas que apresentam a característica de possuírem 
uma região hidrofílica e uma região hidrofóbica), com suas cadeias de ácidos graxos orientadas 
para o interior, formando uma fase hidrofóbica contínua enquanto seus polos hidrofílicos estão 
orientados para o exterior. Essa bicamada lipídica confere à membrana � uidez, � exibilidade, 
elevada resistência elétrica e impermeabilidade relativa às moléculas altamente polares e altamente 
hidrofílicas, com exceção da água em virtude de particularidades inerentes a ela, que não serão 
mencionadas nesta disciplina (BUXTON; BENET, 2012).
Como normalmente os fármacos atravessam as membranas biológicas por meio de 
transporte passivo, e as membranas biológicas têm como característica majoritária a constituição 
lipídica em cujas estruturas químicas predominam as cadeias carbônicas de ácidos graxos, 
é necessário que a estrutura química dos fármacos tenha capacidade de realizar interações 
intermoleculares com essas cadeias carbônicas dos ácidos graxos para que seja possível permear 
essas membranas biológicas. Não se pode pensar que basta ser altamente lipofílica para a molécula 
ter boa absorção: há um equilíbrio, umbalanço nessas propriedades (JAMBHEKAR, 2013). 
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A lipo� licidade é determinada experimentalmente como o coe� ciente de partição óleo/
água (log P), um parâmetro molecular que descreve o equilíbrio de um soluto entre a água e um 
solvente orgânico imiscível. O coe� ciente de partição (P) pode ser de� nido pela razão entre a 
concentração da substância na fase orgânica e sua concentração na fase aquosa em um sistema de 
dois compartimentos sob condições de equilíbrio (Figura 1) (ARNOTT; PLANEY, 2012). 
 
Figura 1 - Representação do experimento para determinação do coe� ciente de partição óleo/água. Fase orgânica (C. 
org), fase aquosa (C. aq.), P (coe� ciente de partição). Fonte: Adaptado de Barreiro e Fraga (2015).
Normalmente, esse coe� ciente de partição (P) é determinado utilizando-se n-octanol 
como fase orgânica devido à sua semelhança estrutural com os fosfolipídios de membrana. 
Porém, outros solventes orgânicos ou misturas de solventes orgânicos podem ser utilizados nesse 
tipo de experimento.
Os valores do logaritmo do coe� ciente de partição (Log P) são normalmente 
correlacionados à atividade biológica, descrevendo um modelo que, em escala, pode variar de -2 
até 5, sendo ótima a indicação de lipo� licidade entre os valores de 1 a 3, expressando requisitos 
farmacocinéticos e farmacodinâmicos ideais. Valores de Log P abaixo da faixa ótima caracterizam 
moléculas com grande hidro� licidade e propriedades farmacocinéticas pobres. Valores de Log P 
acima de 3, normalmente, culminam em redução da absorção do fármaco em administração 
por via oral devido à sua demasiada lipo� lia, comprometendo a dissolução do fármaco no trato 
gastrointestinal (BARREIRO; FRAGA, 2015). 
Para uma compreensão mais completa acerca da constituição e 
funcionamento da membrana plasmática e da difusão passiva, 
é importante que você assista ao vídeo Membrane Transport: 
Animation. O vídeo é uma animação em 3D, que demonstra o 
comportamento da membrana plasmática nos diferentes tipos de 
transporte. Ele auxilia na visualização de como o fármaco atravessa 
as biomembranas celulares, além de retomar o conteúdo de biologia celular, 
importante também na Química Farmacêutica. O link de acesso é o <https://www.
youtube.com/watch?v=I1MZG6508IM>.
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Figura 2 - Parâmetros farmacocinéticos e coe� ciente de partição (CHCl3/MeOH:H2O [16:84]) dos fármacos cardio-
tônicos digoxina e digitoxina. Fonte: Adaptado de Barreiro e Fraga (2015).
Na Figura 2, há a estrutura química de dois fármacos heterosídeos cardioativos 
extraídos das plantas Digitalis lanata Ehrh. e Digitalis purpurea L.: a digoxina e a digitoxina. 
Elas são utilizadas clinicamente pelo seu efeito cardiotônico no tratamento da insu� ciência 
cardíaca (IC) e de outras disfunções cardíacas. Ainda na Figura 2, tem-se uma pequena tabela 
que contém alguns parâmetros farmacocinéticos, como absorção e meia-vida. Há também os 
valores de lipo� licida expressos em coe� ciente de partição (P) e Log P. A estrutura química das 
substâncias citadas é muito semelhante, diferindo apenas quanto à presença de uma hidroxila 
(ilustrada em vermelho com círculo verde), presente em um dos anéis hexagonais da digoxina. 
Quanto à digitoxina, no mesmo anel há a ausência de hidroxila, contendo apenas o grupo CH2 
(circulado em azul) do referido ciclohexano. Essa pequena diferença estrutural tem re� exos na 
lipo� licidade das moléculas, sendo a digitoxina mais lipofílica que a digoxina justamente pela 
ausência do grupamento hidroxila. Isso ocorre por fatores que já estudamos, que são as interações 
intermoleculares. Porém, nesse caso especi� camente, as interações que mencionaremos não se 
tratarão de interações farmacodinâmicas, que ocorrem com as macrobiomoléculas-alvo, mas se 
tratarão de lipossolubilidade e permeabilidade dos fármacos nas membranas biológicas, as quais 
são bicamadas lipídicas (FRAGA; BARREIRO, 1996).
A ausência do grupamento hidroxila na digitoxina torna a molécula mais lipofílica. 
Chega-se a isso pelos valores de coe� ciente de partição (P) e log P. No entanto, isso poderia 
ser inferido apenas ao se analisar a estrutura química da molécula, pensando nas interações 
intermoleculares com as membranas biológicas. A hidroxila realiza interações do tipo ligações 
de hidrogênio, íon dipolo. Já o grupo CH2 do anel ciclohexano (circulado em azul na Figura 2) é 
capaz de realizar interações de Van Der Walls, tornando a digitoxina mais solúvel e permeável à 
membrana do que a digoxina.
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Essa diferença de lipo� licidade entre a digitoxina e a digoxina causa diferenças nos 
aspectos farmacocinéticos, como a absorção gastrointestinal, sendo a digitoxina totalmente 
absorvida, e a digoxina, parcialmente. Entretanto, a diferença mais expressiva está no tempo 
de meia-vida (tempo gasto para que a concentração plasmática de um fármaco no organismo 
se reduza à metade), que, no caso da digitoxina, é mais de três vezes maior que o da digoxina 
(FRAGA; BARREIRO, 1996).
Em muitos casos, fármacos mais lipofílicos possuem maior capacidade de absorção, 
porém, outros fatores farmacocinéticos se alteram também, como a excreção. É o que acontece de 
forma mais acentuada no caso da digitoxina. No processo de depuração renal, alguns fármacos 
mais lipossolúveis, ao chegarem aos túbulos proximais e distais, podem ser reabsorvidos e 
retornarem para a circulação sistêmica, continuando seu efeito farmacológico. Esse processo 
pode se repetir por várias vezes até que o referido fármaco seja totalmente eliminado. Outros 
fatores também in� uenciam o tempo de meia-vida de um fármaco, como a taxa de ligação às 
proteínas plasmáticas e o metabolismo. No exemplo dos heterosídeos cardioativos, trataremos 
apenas da lipo� lia (BUXTON; BENET, 2012).
A classe farmacológica dos heterosídeos cardioativos possui índice terapêutico estreito, 
podendo causar intoxicação em doses pouco acima da terapêutica. O fato de a digitoxina possuir 
tempo de meia-vida demasiadamente elevado di� culta o cálculo da frequência de administração 
(posologia). Assim, a digoxina acaba normalmente sendo o fármaco de escolha, pois seu tempo 
de meia-vida facilita sua administração ao paciente. 
Em geral, quando se deseja o aumento da lipo� lia de um fármaco, a estratégia consiste em 
aumentar o número de átomos de carbono na molécula. Isso pode ocorrer pela introdução direta 
de grupos apolares, como alquila (cadeia carbônica alifática saturada, derivada de um alcano, 
com diferentes tamanhos de cadeia) ou arila (radical aromático derivado do benzeno), inserindo-
os em grupos funcionais polares de forma a, de um lado, remover ou reduzir a polaridade desses 
grupos (hidroxila, ácido carboxílico, amina), e, de outro, aumentar o número de carbonos no 
fármaco (Figura 3) (BARREIRO; FRAGA, 2015).
Figura 3 - Modi� cações químicas (reações de alquilação e acilação) de grupos funcionais no aumento da lipo� lici-
dade (log P). Fonte: Adaptado de Barreiro e Fraga (2015).
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1.1 O Efeito do Halogênio no Anel Aromático
Uma estratégia muito comum no desenvolvimento de fármacos é a introdução de átomos 
de alguns halogênios especí� cos (F, Cl, Br) em anéis aromáticos com o intuito de aumentar a 
lipo� licidade do respectivo fármaco. 
Para que possamos entender esse efeito eletrônico, que acaba promovendo características 
de lipo� licidade e lipossolubilidade, usaremos o benzeno como exemplo para demonstrar como 
a introdução direta (substituição aromática) de átomos eletronegativos (como F, Cl, Br e o grupo 
CF3 –tri� uorometila) pode aumentar a lipo� lia de um anel aromático. 
O benzeno, assim como outros anéis aromáticos, possui duplas ligações