Aspectos micro e macroscópicos do câncer

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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Introdução
● Câncer é um conjunto de doenças correlacionadas que
são caracterizadas por proliferação do crescimento
celular
● Resultado de modificações do material genético,
levando células a gradualmente perderem sua
habilidade de crescer de forma regulada
Termos:
● Tumor é um crescimento tecidual anormal → Coleção
de células e estroma que compõem um novo
crescimento→ tbm chama de neoplasma
○ 2 componentes → células neoplásicas
(parêncquima tumoral) + estroma reativo
(tecido conjuntivo) → A classificação dos
tumores e seu comportamento biológico
baseiam-se no componente parenquimatoso o
crescimento e sua propagação dependem do
estroma.
○ Em alguns tumores, o tecido conjuntivo é
escasso→ consistência macia e carnosa.
○ Em outros casos, as células do parênquima
estimulam a formação de estroma colagenoso
abundante→ desmoplasia.
■ Alguns tumores desmoplásicos – por
exemplo, alguns cânceres da mama
feminina – são duros→ cirrosos.
● Neoplasia representa a proliferação autônoma de um
conjunto celular
○ Distúrbio genético do crescimento celular,
que é desencadeado por mutações adquiridas
ou, com menos frequência, herdadas, que
afetam uma única célula ou sua progênie
clonal.
Tumor Benigno
● Permanecem restritos ao seu local de origem →
maioria passível de remoção cirúrgica.
● Maioria dos pctes sobrevive → exceções quando
ocorrem em locais vulneráveis, como o encéfalo
● Tumores benignos de células mesenquimais →
acrescenta-se o sufixo “-oma” ao nome do tipo de
célula a partir do qual se origina o tumor.
○ Tumor benigno de células semelhantes aos
fibroblastos→ fibroma
○ Tumor cartilaginoso benigno → condroma, e
assim por diante.
● Tumores epiteliais benignos → alguns são classificados
com base em sua célula de origem, outros com base em
sua aparência microscópica, e outros com base em sua
arquitetura macroscópica.
○ Adenoma → derivadas de tecidos
glandulares, mesmo quando as células
tumorais não formam estruturas glandulares.
○ Se produzem projeções digitiformes ou
verrucosas a partir da superfície epitelial →
papilomas
○ Se formam grandes massas císticas, como as
que ocorrem no ovário→ cistadenomas.
○ Tumores que produzem projeções papilares
que fazem protrusão nos espaços císticos →
cistadenomas papilares.
○ Quando uma neoplasia (benigna ou maligna)
gera uma projeção macroscopicamente visível
acima de uma superfície mucosa → pólipo. Se
o pólipo tiver tecido glandular, ele é
denominado pólipo adenomatoso
Tumores Malignos
● Podem invadir e destruir estruturas adjacentes e
metastatizar.
● A nomenclatura dos tumores malignos obedece ao
mesmo esquema utilizado para as neoplasias benignas,
com alguns acréscimos.
● Epitélio→ carcinoma
○ Carcinóide → neuroendócrina → carcinoma
de baixo grau → carcinóide pq parecia com
carcinoma
○ Podem ser ainda mais qualificados.
○ No carcinoma de células escamosas, as
células tumorais assemelham-se ao epitélio
escamoso estratificado, ao passo que, no
adenocarcinoma, as células epiteliais
neoplásicas crescem de acordo com um
padrão glandular.
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○ Algumas vezes, o tecido ou órgão de origem
pode ser identificado e é acrescentado como
descritor, como no adenocarcinoma de células
renais ou no carcinoma de células escamosas
broncogênico.
● Mesênquima→ sarcoma
● Sangue linfoma/leucemia
○ Sistema hematopoiético
○ Eventualmente formam massas
○ Leucemia q forma massa sarcoma
granulocítico
● Em cerca de 2% dos casos, os cânceres são compostos
por células de origem desconhecida e precisam ser
designados meramente como tumores malignos
indiferenciados
Tumores mistos
● A grande maioria das neoplasias, como os tumores
mistos, é composta de células de uma única camada
germinativa (mesoderma, endoderma ou ectoderma).
● Teratoma é exceção → contém células maduras ou
imaturas reconhecíveis ou tecidos que pertencem a
mais de uma camada de células germinativas (e, algumas
vezes, todas as três). → origina-se de células
germinativas totipotentes, que costumam estar
presentes no ovário e no testículo e, algumas vezes,
também são encontradas em restos embrionários
anormais da linha média.
● Hamartomas são massas desorganizadas, compostas
por células endógenas do tecido acometido. →
apresentam, em sua maioria, aberrações
cromossômicas clonais, que são adquiridas por meio de
mutações somáticas → c/ base nesse aspecto, são
atualmente considerados como neoplasias benignas.
● O coristoma é o termo aplicado a um resto
heterotópico (de localização incorreta) de células. Por
exemplo, um pequeno nódulo de tecido pancreático bem
desenvolvido e organizado pode ser encontrado na
submucosa do estômago ou do intestino delgado.
Características Neoplásicas
Alterações morfológicas
Diferenciação e anaplasia → semelhança de neoplasia com seu
tecido de origem
● Semelhança morfológica ou funcional
● Ausência de diferenciação→ anaplasia
● Em geral, os tumores benignos são bem diferenciados .
○ As células neoplásicas de um lipoma, uma
proliferação benigna de adipócitos, podem
assemelhar-se tanto aos adipócitos normais
que são irreconhecíveis como a um tumor ao
exame microscópico. Apenas o crescimento
dessas células em uma massa distinta revela
sua natureza neoplásica.
○ Nos tumores benignos bem diferenciados, as
mitoses são raras e de configuração normal.
(Tireoide normal)
● Neoplasias malignas exibem, em sua maioria, alterações
morfológicas que revelam seu potencial de
comportamento agressivo. → natureza maligna
revelada pela invasão dos tecidos adjacentes e por sua
capacidade de metastatizar.
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● Tem tb, tumores pouco diferenciados e altamente
anaplásicos, que exibem pouca ou nenhuma evidência de
diferenciação, uma característica morfológica
altamente preditiva de comportamento maligno.
● E tbm tumores genericamente referidos como
moderadamente diferenciados.
Pleomorfismo
● Variação no tamanho e no formato das células.
● Células dentro do mesmo tumor não são uniformes →
variam desde pequenas células com aspecto
indiferenciado até células gigantes tumorais, muitas
vezes maiores do que as células vizinhas.
○ Algumas células gigantes tumorais
apresentam um único núcleo polimórfico
enorme, enquanto outras podem apresentar
dois ou mais núcleos hipercromáticos grandes
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Morfologia nuclear anormal
● Células cancerosas apresentam núcleos
desproporcionalmente grandes, com uma razão
núcleo:citoplasma que pode se aproximar de 1:1
● Forma do núcleo variável→ muitas vezes irregular
● Cromatina muitas vezes está grosseiramente
condensada e distribuída ao longo da membrana nuclear
ou apresenta coloração mais escura do que o normal
(hipercromática).
● Comum a observação de nucléolos anormalmente
grandes
Mitoses.
● Cânceres indiferenciados com frequência apresentam
muitas células em mitose → elevada taxa de
proliferação.
● Presença de mitoses não indica um processo maligno.
● Células que sofrem mitose costumam ser observadas
em tecidos normais que apresentam rápida renovação,
como o revestimento epitelial do intestino e as
proliferações não neoplásicas, como as hiperplasias.
● Mais importantes como característica morfológica de
neoplasia maligna são as figuras mitóticas atípicas e
bizarras (Figura 7.8 lá em cima mostra)
Perda da polaridade.
● Alteração na orientação das células anaplásicas entre
elas ou com as estruturas de sustentação do tecido,
como as membranas basais.
● Lâminas ou grandes massas de células tumorais
crescem de maneira desorganizada
Velocidade de crescimento → geralmente associada à
diferenciação maneira inversamente proporcional
● Resposta ao ambiente→ influência hormonal
● Isquemia→ pode levar à necrose tumoral
○ Enquanto as células tumorais em crescimento
precisam ter um suprimento sanguíneo, o
estroma vascular é insuficiente → cânceres
de crescimento rápido desenvolvem áreas de
necrose isquêmica.🤔 Células transformadas bem diferenciadas têm maior
probabilidade de conservar as capacidades funcionais de suas
equivalentes normais. Os tumores benignos quase sempre são
bem diferenciados e, com frequência, retêm as funções normais,
assim como muitos cânceres bem diferenciados.
Metaplasia, displasia e carcinoma in situ
● Descrevem alterações morfológicas reconhecíveis na
diferenciação, que representam de maneira variada uma
adaptação à lesão crônica (metaplasia), uma alteração
pré-maligna (displasia) ou uma neoplasia que ainda não
causou invasão (carcinoma in situ)
● Metaplasia → definida como a substituição de um tipo
de célula por outro
○ Quase sempre é encontrada em associação ao
dano, reparo e regeneração de tecidos.
○ Com frequência, o tipo celular responsável
pela substituição está mais bem adaptado para
fazer frente a alguma alteração do ambiente
local.
● Displasia → crescimento desordenado → encontrada
sobretudo nas células epiteliais e reconhecida com base
em várias alterações morfológicas.
○ As células displásicas podem exibir um
considerável pleomorfismo e podem conter
grandes núcleos hipercromáticos, com alta
razão núcleo:citoplasma.
○ Superfícies epiteliais displásicas também
exibem uma desorganização da arquitetura e
perda da diferenciação ordenada e polaridade
tecidual.
○ As figuras mitóticas são mais abundantes do
que no epitélio escamoso normal e podem ser
observadas em toda a espessura do epitélio
displásico, em vez de estarem confinadas à
camada basal, como normalmente é o caso
● Carcinoma in situ → Quando a displasia é grave e
acomete toda a espessura do epitélio, porém a lesão
não penetra na membrana basal → é observado com
frequência na pele, nas mamas, na bexiga e no colo do
útero → exibem todas as características citológicas de
um processo maligno e, a não ser que sejam tratados,
têm alta probabilidade de progressão para cânceres
invasivos.
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Invasão local
O crescimento dos cânceres é acompanhado de invasão
progressiva, destruição do tecido circundante e disseminação
sistêmica, ao passo que quase todos os tumores benignos
crescem como massas expansivas e coesas, que permanecem em
seu local de origem e que não possuem capacidade de invadir ou
formar metástases a distância.
Tumores benignos crescem e sofrem expansão lenta
● Costumam desenvolver uma faixa de tecido fibroso
comprimido na periferia → cápsula→ separa do tecido
normal circundante → matriz extracelular depositada
pelas células do estroma, como fibroblastos, que são
ativados por dano hipóxico, em consequência da
pressão do tumor em expansão. → Cria um plano
tecidual de clivagem, que torna o tumor distinto,
prontamente palpável, móvel (não fixo) e de fácil excisão
por enucleação cirúrgica.
Tumores malignos → pouco demarcados em relação ao tecido
normal circundante e carecem de planos de clivagem bem
definidos
● Quando crescimento lento podem desenvolver uma
cápsula fibrosa que aparentemente envolve o tumor e
também empurra estruturas normais adjacentes. →
histológico dessas massas “pseudoencapsuladas” quase
sempre revela fileiras de células tumorais que
penetram na margem e infiltram as estruturas
adjacentes, constituindo um padrão de crescimento
semelhante a um caranguejo, que corresponde à
imagem popular do câncer.
Capacidade de invasão representa característica confiável para
distinguir tumores malignos de benignos.
● A maioria dos tumores malignos não reconhece os
limites anatômicos normais → capacidade de invasão
dificulta ou mesmo impossibilita sua ressecção cirúrgica
completa e, mesmo que o tumor seja bem circunscrito, é
necessário remover uma ampla margem de tecido
adjacente aparentemente normal para assegurar uma
excisão local completa.
Metástase
Disseminação de um tumor para áreas que são fisicamente
descontínuas do tumor primário→ define tumor como maligno.
● Capacidade de invasão dos cânceres permite que eles
penetrem nos vasos sanguíneos, vasos linfáticos e
cavidades corporais, possibilitando sua disseminação.
● Todos os tumores malignos podem metastatizar, porém
alguns o fazem muito raramente.
● De modo global, cerca de 30% dos tumores sólidos
(excluindo os cânceres de pele que não os melanomas)
manifestam-se como doença metastática.
🚗 Em geral, a probabilidade de metástase de um tumor sólido
correlaciona-se com outras características de malignidade,
como falta de diferenciação, invasão local agressiva, crescimento
rápido e tamanho grande.
A disseminação metastática reduz acentuadamente a
possibilidade de cura;.
Vias de disseminação
● Implante direto nas cavidades ou superfícies corporais,
disseminação linfática e disseminação hematogênica.
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○ Pode ocorrer disseminação iatrogênica de
células tumorais em instrumentos cirúrgicos
→ rara
● Implante em cavidades e superfícies corporais.
○ Neoplasia maligna penetra em um “campo
aberto” natural que carece de barreiras
físicas.
○ A cavidade peritoneal é o local acometido com
mais frequência, porém qualquer cavidade
corporal pode ser afetada.
○ As células tumorais podem permanecer
confinadas à superfície das vísceras
abdominais, sem penetrar em sua substância.
● Disseminação linfática.
○ Via mais comum para a disseminação inicial
dos carcinomas
○ Algumas vezes, os sarcomas também utilizam
essa via.
○ Os tumores não contêm vasos linfáticos
funcionais, porém os vasos linfáticos
localizados nas margens dos cânceres
invasores são suficientes para a disseminação
linfática das células tumorais.
○ O padrão de disseminação segue as vias
naturais de drenagem linfática.
○ Os linfonodos locais podem não ser
acometidos → metástase saltada –
possivelmente pelo fato de que as metástases
microscópicas são omitidas ou devido a uma
variação nos padrões normais de drenagem
linfática.
○ Um linfonodo sentinela é definido como o
primeiro linfonodo de uma cadeia linfática
regional que recebe o fluxo linfático
proveniente do tumor primário. Pode-se
efetuar o mapeamento dos linfonodos
sentinelas por meio da injeção de marcadores
radioativos ou corantes, e o exame de cortes
congelados do linfonodo sentinela realizado
durante a cirurgia pode guiar o cirurgião para
a terapia apropriada. O exame do linfonodo
sentinela também tem sido utilizado para
avaliar a disseminação de melanomas,
cânceres de cólon e outros tumores.
○ Em muitos casos, os linfonodos regionais
atuam como barreiras efetivas contra a
disseminação adicional do tumor, pelo menos
durante certo tempo.
● Disseminação hematogênica.
○ Típica dos sarcomas, mas também é observada
nos carcinomas.
○ As evidências histológicas de invasão de
pequenos vasos no local da neoplasia primária
constituem uma característica ameaçadora
associada à metástase hematogênica.
○ Os vasos acometidos costumam ser pequenas
veias, → artérias têm paredes mais espessas
e são mais resistentes à penetração.
○ Pode ocorrer disseminação arterial quando as
células tumorais atravessam os leitos
capilares pulmonares ou as derivações
arteriovenosas pulmonares, ou quando o
câncer no pulmão (primário ou metastático) dá
origem a êmbolos tumorais.
○ Diversos fatores influenciam os padrões de
metástases vasculares. Com a invasão venosa,
as células tumorais transportadas pelo sangue
frequentemente se detêm no primeiro leito
capilar que elas encontram.
○ É compreensível que o fígado e os pulmões
sejam afetados com mais frequência por
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disseminação hematogênica, visto que toda a
drenagem da área portal flui para o fígado e
todo o sangue da veia cava flui para os
pulmões.
○ Os cânceres que surgem em estreita
proximidade com a coluna vertebral costumam
embolizar através do plexo paravertebral →
essa via produz metástases vertebrais
frequentes de carcinomas de tireóide e de
próstata.
Objetivos do Anatomopatológico:
Diagnóstico
● Proteico imuno-histoquímica ou citometria de fluxo
○ Imuno-histoquímica→ categorização de
tumores malignos indiferenciados,
determinação do local de origem de
metástases, detecção de moléculas que
apresentam significado prognóstico ou
terapêutico
○ Citometria → mede rápida e
quantitativamente diversas características
celulares → identificar antígenos celulares
expressos por tumores “líquidos” →
possibilidade de avaliar simultaneamente
múltiplos antígenos em células individuais,
utilizando combinações de anticorpos
específicos ligados a diferentes corantes
fluorescentes
● DNA ISH e PCR→ análises da genética do tumor→
menos utilizadas
○ Diagnóstico das neoplasias, prognóstico,
detecção de doença residual mínima,
diagnóstico de predisposição hereditária,
orientação da terapia com fármacos
direcionados para oncoproteínas, identificação
dos mecanismos de resistência a fármacos
(biópsias líquidas)
Gradação
● Baseia-se no grau de diferenciação das células
tumorais e, em alguns cânceres, no número de mitoses
ou nas características arquiteturais.
● Foram desenvolvidos esquemas de gradação para cada
tipo de neoplasia maligna, que geralmente variam de
duas (baixo grau e alto grau) a quatro categorias.
● Os critérios para cada grau variam em diferentes tipos
de tumor → julgar a extensão em que as células
tumorais se assemelham ou deixam de se assemelhar às
células correspondentes normais.
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● Embora a gradação histológica seja útil, a correlação
entre o aspecto histológico e o comportamento
biológico não é perfeita. → prática comum é
caracterizar uma determinada neoplasia em termos
descritivos
Estadiamento Cirúrgico
● Baseia-se no tamanho da lesão primária, em sua
propagação para linfonodos regionais e na presença ou
ausência de metástases hematogênicas.
● TNM → a depender da topografia
○ T para tumor primário, N para
comprometimento de linfonodos regionais e M
para metástases
Informações moleculares
● Sequenciamento do genoma
● Avaliar modificações epigenéticas em todo o genoma
→ o epigenoma
● Quantificar todos os RNA expressos em uma
população de células→ transcriptoma
● Medir simultaneamente muitas proteínas→ proteoma;
● Obter um instantâneo de todos os metabólitos da
célula→ metaboloma)
● O principal impacto do sequenciamento do genoma do
câncer até hoje tem sido na área de pesquisa.
Entretanto, o sequenciamento do DNA de última
geração de genomas de cânceres está rapidamente
passando para a prática clínica padrão. O
sequenciamento “direcionado” está sendo realizado
rotineiramente em muitos centros acadêmicos
especializados em câncer e laboratórios de referência,
a custos razoáveis e com tempos de execução de alguns
dias a algumas semanas. Normalmente, esses testes
cobrem os éxons de várias centenas de genes-alvo em
“profundidade” suficiente (cobertura maior da
sequência em questão) para detectar com segurança
qualquer mutação que possa estar presente em até 5%
das células tumorais. Um objetivo dessas análises é a
identificação de lesões genéticas terapeuticamente
“acionáveis”. Essas abordagens são particularmente
aplicáveis a tumores como os carcinomas de pulmão,
que são geneticamente diversos e que exigem uma
abordagem “personalizada” para que a terapia-alvo
tenha sucesso. Entretanto, são obtidas outras
informações clinicamente úteis.
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