Aula_6 (5)

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João Ximenez
Bioequivalence 
Lecture 6
CGF2071 
2023
Outline
๏Conceitos e critérios para a condução de estudos de Bioequivalência
๏Etapas do estudo de Bioequivalência

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Conceitos
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๏Biodisponibilidade (BD): 
- velocidade e extensão da absorção de um princípio ativo proveniente de 
uma forma farmacêutica, a partir de sua  curva concentração/tempo na 
circulação sistêmica ou sua excreção na urina, medida com base no pico 
de exposição e na magnitude de exposição ou exposição parcial
๏Biodisponibilidade Relativa (BDR): 
- comparação da biodisponibilidade de dois produtos sob um mesmo 
desenho experimental
๏Bioequivalência (BE): 
- demonstração de biodisponibilidades equivalentes entre produtos, quando 
estudados sob um mesmo desenho experimental
Conceitos
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๏Lei 9787 de 10 de fevereiro de 1999
-  Estabelece o medicamento genérico
๏Resolução RDC n0 742, de 10 de agosto de 2022 
- Dispõe sobre os critérios para a condução de estudos de biodisponibilidade 
relativa/bioequivalência (BD/BE) e estudos farmacocinéticos
- Registro de medicamentos 
‣ genéricos 
‣ similares 
‣ novos
‣ inovadores 
‣ produtos biológicos 
Conceitos
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๏Medicamento Teste:
- medicamento submetido ao estudo de BD/BE ou estudo farmacocinético 
de produtos biológicos que é comparado a um medicamento comparador
๏Medicamento Comparador:
- medicamento com o qual o produto teste será comparado
Dos medicamentos em Estudo
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๏A diferença de teor do fármaco entre os medicamentos teste e comparador, 
quando estes forem de uma mesma concentração, não deve ser superior a 
5,00% (cinco por cento)
๏Equivalência farmacêutica e perfil de dissolução
Etapas da Bioequivalência
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๏Resolução RDC n0 742, de 10 de agosto de 2022 
- Dispõe sobre os critérios para a condução de estudos de 
biodisponibilidade relativa/bioequivalência (BD/BE) e estudos 
farmacocinéticos
- Etapas
‣ Clínica 
‣ Analítica 
‣ Estatística
Etapa Clínica
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๏Número de participantes  (>12):
- coeficiente de variação estimado intra-indivíduo
- nível de significância desejado (5%)
- poder estatístico de no mínimo 80%
- possíveis desistentes 
Etapa Clínica
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๏Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
- O protocolo de estudo e o TCLE devem ser aprovados por um Comitê de 
Ética em Pesquisa (CEP) ou instituição de função equivalente, previamente 
à admissão dos participantes de pesquisa
- Os procedimentos com cada participante de pesquisa do estudo somente 
poderão ser iniciados após a obtenção do consentimento livre do 
participante de pesquisa ou de seu representante legal
Etapa Clínica
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๏População de Estudo:
- participantes saudáveis
- com idade igual ou superior a 18 anos e capazes de fornecer seu 
consentimento livre e esclarecido
- possuir um Índice de Massa Corporal (IMC) entre 18,5 e 30 kg/m2
- evitar indivíduos fumantes ou com histórico de abuso de álcool ou drogas
- grávidas ou lactantes não devem participar dos estudos
Etapa Clínica
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๏Os participantes de pesquisa devem passar por uma avaliação clínica antes 
do início do estudo e após sua finalização:
- avaliação clínica deve abranger histórico médico, exame físico, 
eletrocardiograma (ECG) 
- avaliações laboratoriais incluindo sorologia, hematologia, bioquímica e 
urinálises
- dependendo do fármaco, podem ser necessárias outras avaliações clínicas 
antes do início do estudo
Etapa Clínica
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๏O delineamento do protocolo e a condução do estudo devem considerar as 
advertências, precauções, contraindicações, interações medicamentosas, eventos 
adversos esperados e outras informações constantes na bula do medicamento 
comparador
๏Todo evento adverso deve ser avaliado sob: 
- intensidade (leve, moderada ou intensa/severo)
- gravidade (grave ou não grave)
- causalidade (esperada ou não esperada)
- relação com a droga do estudo (não relacionado, improvável, possível, provável 
ou relacionada)
- evolução (recuperado, em recuperação, não recuperado, fatal ou desconhecido) 
- intervenção (medicamentosa, acompanhamento clínico, repetição de exame, 
internação ou encaminhamento)
Delineamento do Estudo 
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๏Cruzado 2x2 (Crossover) 
- Os sujeitos envolvidos no estudo são divididos em dois grupos I e II. O 
grupo I recebe o produto A e o grupo II recebe o produto B. Após o período 
de washout, o grupo I deve receber o produto B e o grupo II deve receber o 
produto A. Desta forma são eliminadas a variação individual e a variação 
devido à sequência de administração do medicamento
- Majoritariamente dose única. Dose múltipla somente quando justificada
Delineamento do Estudo 
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๏Cruzado 2x2 (Crossover) 
Delineamento do Estudo 
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๏Cronograma de coleta
- deve contemplar a coleta pré-dose 
- estender por um tempo igual ou superior a três vezes a meia-vida de 
eliminação do fármaco ou metabólito 
- devem ser previstos tempos de coleta para adequada caracterização da 
fase de absorção 
- devem ser previstos tempos de coletas na região de Cmax para a 
caracterização deste parâmetro 
- a fase de eliminação deve ser evidenciada com, no mínimo, três pontos de 
coleta para a correta extração dos parâmetros farmacocinéticos
Delineamento do Estudo 
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๏Cronograma de coleta
Efeito MínimoEfeito Mínimo
Efeito MáximoEfeito Máximo
CCmaxmax
C
on
ce
nt
ra
çã
o 
p
la
sm
á
tic
a
 (
C
)
C
on
ce
nt
ra
çã
o 
p
la
sm
á
tic
a
 (
C
)
Tempo (t)Tempo (t)
AUCAUC
TmaxTmax
Delineamento do Estudo 
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๏Washout
- intervalo de, no mínimo, 5 meias-vidas
Delineamento do Estudo 
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๏Concentração plasmática de um fármaco
AUC0-t: AUC from time 
zero to the last sample
AUC0-∞: AUC 
extrapolated to time 
infinity
Cpmax: maximum 
plasma concentration
tmax: time to achieve 
maximum plasma 
concentration
Delineamento do Estudo 
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๏Delineamento Paralelo
- desenho experimental paralelo em que o medicamento teste e o 
medicamento de referência são administrados a dois grupos diferentes de 
voluntários
- a adoção de um delineamento paralelo, em substituição ao cruzado, 
poderá ser realizada para fármacos que apresentam meia vida longa, 
desde que seja feita uma padronização dos dois grupos de participantes 
de pesquisa, de forma a minimizar a variabilidade. 
- os testes de fenotipagem e genotipagem podem ser considerados em 
estudos de desenhos paralelos com fármacos que apresentem 
metabolismo ligado ao fenótipo, permitindo que metabolizadores lentos e 
rápidos sejam distribuídos entre os dois grupos de participantes 
Delineamento do Estudo 
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๏Medicamentos de liberação convencional
- Via e modo de administração descritos em bula:
‣ estudos em jejum (8 h antes e 4 h após) 
‣ com alimento (30 min antes) 
‣ ou em jejum e com alimento 
Delineamento do Estudo 
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๏Medicamentos de liberação modificada
- Formas farmacêuticas orais de liberação prolongada:
‣ estudos em jejum e com alimento 
- Formas farmacêuticas orais de liberação retardada com revestimento 
gastro-resistente:  
‣ estudos em jejum ou com alimento de acordo com a bula 
Etapa Analítica
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๏Resolução-RE no 27, de 17 de maio de 2012
- Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos 
‣ Precisão 
‣ Exatidão 
‣ Linearidade
‣ Estabilidade 
‣ Limite de Quantificação
‣ Efeito Matriz
Etapa Analítica
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๏Analito para Estabelecimento da Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência 
- Lista 2 (https://www.gov.br/anvisa/pt-br/setorregulado/regularizacao/
medicamentos/equivalencia-terapeutica/bioequivalencia/listas) 
‣ Fármaco inalterado 
‣ Metabólito 
Etapa Analítica
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Etapa Estatística
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๏Análise de Variância (ANOVA)
- Os parâmetros farmacocinéticos AUC0-t e Cmax log transformados devem 
ser analisados empregando ANOVA
- Modelo ANOVA inclui os fatores de variabilidade que dependem de: 
‣ sequência 
‣ voluntário dentro da sequência
‣ período 
‣ tratamento 
- Análise de variância é feita para testar as suposições do desenho do 
estudo
Etapa Estatística26
๏Procedimento de Dois Teste Unilaterais
- Para determinar se os parâmetros farmacocinéticos (AUC0-t e Cmax) após 
o teste e os produtos de referência são comparáveis.
- Estabelecer bioequivalência, os intervalos de confiança de 90% calculados 
para a razão entre a AUC0-t e a Cmax médias transformadas em log 
devem situar-se entre 80-125%. Produtos com intervalos de confiança fora 
desta faixa não são considerados bioequivalentes.
Etapa Estatística
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๏Conclusão de bioequivalência
- IC 90% de AUC0-t e Cmax compreendidos entre 80 e 125% 
Quais formulações (A –H) são bioequivalentes?
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Medicamento de Alta Variabilidade
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๏A extensão da ampliação deve ser definida com base na variabilidade intra - 
individual do medicamento comparador, observada no estudo de 
bioequivalência, de acordo com a equação 
- LS é o limite superior do intervalo de confiança 
- LI é o limite inferior do intervalo de confiança 
- k constante regulatória de valor igual a 0,760 
- sWR é o desvio padrão intra-individual do produto comparador para o 
parâmetro Cmax em escala logarítmica
[LI, LS] = exp[±k·sWR]
Medicamento de Alta Variabilidade
๏A ampliação de intervalo de confiança para Cmax deve estar previamente 
prevista no protocolo do estudo, sendo aceitável somente para fármacos com 
ampla variabilidade intra-individual e desde que não seja clinicamente 
significativa 
๏A variabilidade intra-individual a ser considerada é aquela obtida no estudo 
considerando o coeficiente de variação (CV%) intra-individual com valor 
superior a 30% para o medicamento comparador
๏A possibilidade de ampliação de intervalo baseada em alta variabilidade intra-
individual não se aplica à AUC 
๏A razão da média geométrica dos medicamentos teste e comparador deve 
situar-se dentro do intervalo de aceitação convencional de 80,00-125,00%
๏A extensão máxima de ampliação aceita é 69,84-143,19%
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Medicamento de Alta Variabilidade
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Medicamento de Alta Variabilidade
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Parâmetros IC 90%
AUC 0-t (razão teste/
comparador) 0,89 - 1,09
Cmax 
(razão teste/comparador) 0,71 - 0,95
๏Terbinafina 
- IC 90% para Cmax 69.84 – 143.19
- N = 18
Medicamentos de índice terapêutico estreito (MITE) 
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๏ Intervalos de aceitação para AUC0-t e Cmax ajustados para 
- IC 90% para AUC0-t e Cmax 90,00-111,11% 
Etapa Estatística
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Etapa Estatística
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Etapa Estatística
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Etapa Estatística
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๏Efeito de período (valor de P < 0,05)
๏Não existe efeito de sequência ou de tratamento com relação ao parâmetro 
ln(Cmax)
Etapa Estatística
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๏Efeito de período (valor de P < 0,05)
๏Não existe efeito de sequência ou de tratamento com relação ao parâmetro 
ln(AUC0-t )
Etapa Estatística
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๏ IC de 90% para os parâmetros Cmax e AUC0-t dentro dos limites 
estabelecidos de 80 a 125%. • 
๏Conclusão: Bioequivalência entre os Medicamentos Teste e Referência.
Exercício
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Um estudo de bioequivalência foi desenvolvido envolvendo o medicamento 
teste olanzapina (T) e o medicamento comparador olanzapina Zyprexa® (C) 
contendo 5 mg de olanzapina. As formulaçõres T e C foram administradas em 
jejum e com alimentação. O estudo foi conduzido em 48 participantes sadios 
(24 em jejum e 24 com alimentação) de forma randomizada, aberta  e cruzada 
com um período de washout de 16 dias.
Exercício
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Um estudo de bioequivalência foi desenvolvido envolvendo o medicamento teste olanzapina (T) e o medicamento comparador 
olanzapina Zyprexa® (C) contendo 5 mg de olanzapina. As formulaçõres T e C foram administradas em jejum e com 
alimentação. O estudo foi conduzido em 48 participantes sadios (24 em jejum e 24 com alimentação) de forma randomizada, 
aberta  e cruzada com um período de washout de 16 dias.
Exercício
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a. As formulações olanzapina teste e olanzapina Zyprexa® são bioequivalentes 
quando administradas em jejum? Por que?
b. As formulações olanzapina teste e olanzapina Zyprexa® são bioequivalentes 
quando administradas com alimentação? Por que?