Genética do Câncer: Alterações Somáticas

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BIOMEDICINA
ATIVIDADES PRÁTICAS SUPERVISIONADAS
Título: Genética do Câncer:
Alterações somáticas X Alterações germinativas
Autores: RA:
2023/1
BIOMEDICINA
ATIVIDADES PRÁTICAS SUPERVISIONADAS
Título: Genética do Câncer:
Alterações somáticas X Alterações germinativas
Trabalho de pesquisa apresentado
como requisito para aprovação na
disciplina de Atividades Práticas
Supervisionadas, curso de Biomedicina
da Universidade Paulista - UNIP.
Orientador: Prof.
Jundiaí
2023/1
1. Resumo
Segundo a secretaria de saúde do estado do Paraná Câncer (ou tumor
maligno) é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum
o crescimento desordenado de células. Essas células têm como característica a
invasão de tecidos e podem invadir órgãos vizinhos e até distantes da origem do
tumor (metástases). Neste trabalho será apresentado estudos sobre o câncer,
enfatizando o câncer de esôfago. Serão abordados assuntos como Estudo do
Genoma em Pacientes com Câncer, Marcadores Séricos e Espectrometria de
Massa, Variantes Somáticas e Germinativas. Também serão relatados artigos que
relacionem variantes genéticas com a origem do câncer de esôfago.
Palavras-chave: Câncer, Esôfago, Genoma, Doença, Tumores.
2. Introdução
Câncer é o nome dado a um grupo de doenças que surgem devido a uma
multiplicação desordenada de células capazes de invadir tecidos e de espalhar-se
para outras partes do corpo. (SECRETARIA..., 2023)
O câncer não apresenta uma única e exclusiva causa e pode ser
desencadeado por fatores externos e internos ao nosso organismo. A grande
maioria dos casos de câncer está associada a fatores externos, os quais incluem o
meio ambiente e também nossos hábitos de vida. (SECRETARIA..., 2023)
O câncer de esôfago é uma neoplasia maligna caracterizada por dois grandes
tipos histológicos que podem acometer diversas regiões do esôfago. Possui, em
geral, prognóstico ruim e alta letalidade. O câncer de esôfago é relativamente
incomum, e é mais prevalente após a quinta década de vida – esperando ocorrendo
antes dos 30 anos. (SANARMED, 2019)
A neoplasia de esôfago geralmente apresenta sintomas inespecíficos, de
evolução insidiosa , geralmente caracterizados por desconforto retroesternal,
emagrecimento, desnutrição, disfagia e preservação progressiva do órgão.
(SANARMED, 2019)
De forma geral, os pacientes com tumores até o estágio II são potencialmente
tratáveis com ressecção cirúrgica. Tumores de estágio III são incertos quanto à
possibilidade de operação, porém não devem ser descartados.
Logo, a presença de metástase a distância torna a doença potencialmente
incurável e irressecável, devendo ser feito controle paliativo dos sintomas e com
substituição de prótese ou terapia de fulguração endoscópica com laser para
desobstrução do esôfago. Quimio ou radioterapia devem ser indicados, embora o
prognóstico ainda seja bem reservado, especialmente para os pacientes com tumor
estagiário IV, grupo no qual a sobrevida em 5 anos é de cerca de 5%. (SANARMED,
2019)
3. Discussão
3.1 A Importância do Estudo do Genoma em Pacientes Com Câncer
Um marco fundamental na ciência contemporânea é o Projeto Genoma
Humano (PGH). (PROJETO GENOMA HUMANO, 2002, p. 277).
Dentre os mais de 100 trilhões de células que compõem nosso organismo,
cada uma delas carrega 46 cromossomos, 23 vindos do nosso pai e 23 de nossa
mãe. (PROJETO GENOMA HUMANO, 2002, p. 277).
O PGH é um consórcio internacional de pesquisa que envolveu 18 países e
16 instituições públicas de pesquisa iniciado em 1990, tendo como objetivo
determinar as sequências de seus pares de bases, bem como mapear todos os
genes existentes, com a promessa de que em 15 anos, o DNA seria decifrado.
(PROJETO GENOMA HUMANO, 2002, p. 277).
Em meados de 2000, os pesquisadores obtiveram 500 mil segmentos de
sequências de genes humanos expressos em tumores de mama, estômago,
intestino, cabeça e pescoço, dos quais 280 mil foram depositados no GenBank.
(GENOMA CLÍNICO, FAPESP). Como se tornou conhecido e divulgado, a saída de
um dos coordenadores do PGH para criar uma empresa privada voltada para a
mesma proposta, acelerou o processo de finalização do sequenciamento, sendo
esta atribuída a ambos, consórcio público e empresa privada (Celera Genomics).
A seguir, em 2001, também sob a forma de consórcio, envolvendo 19 equipes
de pesquisadores e voltado para o estudo diagnóstico e tratamento de alguns
cânceres, de forma independente ao PGH, por iniciativa e coordenação da Fapesp e
do Instituto Ludwig de Pesquisas sobre Câncer desenvolveu-se, no Brasil, o Projeto
Genoma do Câncer, que já sequenciou cerca de um milhão de genes de células
tumorais. (PROJETO GENOMA HUMANO, 2002, p. 279).
Com a conclusão do sequenciamento do genoma humano, fica claro que
existem profundas diferenças no fenótipo entre as pessoas, mas a similaridade do
genoma chega a 99,9% e a diferença individual é de apenas 0,1%. (SOCIEDADE
BRASILEIRA DE GENÉTICA, 2017).
Essas variações são causadas principalmente por mudanças discretas na
sequência do DNA, conhecidas como polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs).
Os SNPs podem levar a mudanças na função, localização, estrutura e quantidade de
proteínas codificadas. Existe também o potencial de alterar características físicas,
podendo desencadear o desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis,
como os cânceres. (SOCIEDADE BRASILEIRA DE GENÉTICA, 2017).
A era pós-genoma permitiu avanço no diagnóstico e prognóstico e na
terapêutica do câncer, devido a determinação de fenômenos moleculares, que
acompanham a carcinogênese e os eventos que caracterizam o comportamento de
diferenciação de uma neoplasia e suas lesões, sendo marcadores dos processos de
oncogênese. (TIBURTINO, 2012).
A proteômica é a ciência que estuda a distribuição, a abundância, as
modificações, as interações e as funções de uma ou de um grupo de proteínas, ou
do conjunto de proteínas em uma célula ou organismo (FIOCRUZ), tendo grande
importância, devido às atividades das proteínas estarem proximamente associadas
às funções dos genes, já que são os produtos finais da regulação da atividade
gênica. (CARVALHO et al., 2006)
A maioria dos cânceres está associada à desregulação de proteínas,
geralmente por meio de mutações genéticas, levando à superexpressão ou
deficiência de inibidores endógenos. (CARVALHO et al., 2006)
Após a conclusão do sequenciamento do genoma, inúmeros laboratórios
iniciaram a busca para identificar as proteínas expressas em organismos, tecido,
fluido corporal ou célula humana e atribuir a essas moléculas uma função. A
pretensão de conhecer os genes, mRNAs, metabólitos e proteínas da célula em
determinadas condições constitui um dos maiores desafios das ciências biológicas.
(CARVALHO et al., 2006)
3.2 Marcadores Séricos
Marcadores séricos são proteínas secretadas por tumores, que podem ser
observadas em concentrações femtomolares, por medidas de espectrometria de
massa, servindo para diagnóstico do câncer. A espectrometria de massa aplicada
para determinação de fluidos biológicos tem como objetivo identificar biomarcadores
para diagnóstico, rastrear em segundos padrões moleculares diferentes entre
pessoas normais e com câncer. Os resultados da literatura destacam a
espectrometria de massa como método promissor no futuro do diagnóstico de
doenças. (TIBURTINO, 2012).
3.3 Espectrometria de Massa
O espectrômetro de massa é um instrumento analítico capaz de converter
moléculas neutras em íons na forma gasosa e separá-las de acordo com a sua
razão massa/carga (m/z), utilizando para isso campos eletromagnéticos. Esse
equipamento atua como uma balança de íons de altíssima precisão. (CARVALHO et
al., 2006).
Em 2002, o grupo de Lance Liotta, do National Institutes of Health (NIH),
publicou uma metodologia inovadora para o diagnóstico do câncer de ovário. Na
ocasião foi analisado o perfil proteômico do soro de 50 portadoras de câncer de
ovário e de 50 mulheres não afetadas. Os resultados permitiramdiscriminar picos no
espectro de massa correspondente a peptídeos específicos para cada grupo.
Posteriormente foi mostrado que o padrão proteômico encontrado era específico de
câncer de ovário e diferente dos obtidos em soro de pacientes com neoplasia
benigna ou maligna de próstata. Por essas razões foi concluído que a técnica era
capaz também de fornecer diagnóstico diferencial. (CARVALHO et al., 2006).
Desta maneira, podemos analisar que a partir da conclusão do mapeamento
do genoma humano a ciência entrou em uma nova etapa da sua evolução que nos
traz muitos benefícios, desde a promoção da saúde, diagnóstico e tratamento,
através de alimentos, exames e fármacos, cada vez mais especializados e precisos
em prol da saúde proporcionando longevidade e bem estar dos seres
humanos.(CARVALHO et al., 2006).
3.4 Câncer de esôfago
O câncer de esôfago é um tipo de câncer que se origina nas células do
esôfago, um órgão que liga a garganta ao estômago. (PINTO, Luis Felipe Ribeiro;
ALMEIDA, Tatiana)
Diversos fatores de risco ambiental estão associados ao aparecimento da
doença. O principal deles, separadamente, é o tabaco, responsável em aumentar de
2 a 4 vezes o risco para o câncer – tanto mascado quanto fumado. O álcool também
é apontado como fator predisponente importante para o câncer de esôfago, agindo
em sinergia com o fumo e aumentando as chances nos pacientes quanto maior para
o consumo dessas duas substâncias. (SANARMED, 2019)
Histologicamente, uma neoplasia pode ser dividida em carcinoma escamoso
(ou epidermóide) e adenocarcinoma.(SANARMED, 2019)
O Carcinoma Escamoso é o tipo mais comum. Está mais associado aos
fatores de risco supracitados e é derivado da mucosa natural do esôfago (epitélio
estratificado não-queratinizado), acometendo de forma preferencial os terços médio
e superior do esôfago. (SANARMED, 2019)
O Adenocarcinoma é uma neoplasia geralmente originada da metaplasia do
epitélio por refluxo gástrico (esôfago de Barret) e, portanto, é mais comum em
obesos e na extremidade distal do órgão. (SANARMED, 2019)
3.5 Variantes somáticas e Germinativas
O termo mutação diz respeito às mudanças no material genético, o que
constitui a principal fonte de variação genética existente. As mutações podem ser
benéficas, neutras ou prejudiciais e, portanto, não são direcionadas, ocorrendo de
forma aleatória. Isso quer dizer que uma mudança no DNA pode proporcionar uma
melhoria no organismo, não causar nenhuma vantagem ou prejuízo ou ainda
desencadear problemas, como no caso das doenças genéticas. (Revista Brasileira
de Cancerologia, 2006)
Podemos classificar as mutações em somáticas e germinativas. As somáticas
são aquelas que ocorrem em células responsáveis pela formação de tecidos e
órgãos (células somáticas) e, portanto, normalmente, não são transmitidas. As
germinativas, por sua vez, ocorrem em células que originam gametas, sendo,
portanto, mutações que podem ser transmitidas à geração seguinte. (Revista
Brasileira de Cancerologia, 2006)
No caso do câncer as mutações somáticas (adquiridas) são a causa mais
comum de câncer e resultam de danos acumulados no DNA ao longo da vida, nas
células somáticas, que são todas as células do nosso corpo com exceção das que
dão origem aos óvulos e espermatozoides. (Revista Brasileira de Cancerologia,
2006)
Esses danos podem ocorrer devido a vários fatores internos do organismo
(exemplo: erros de divisão da própria célula) ou fatores externos, agentes
carcinógenos (exemplos: tabagismo, exposição a produtos químicos, infecções, e
radiação solar). (Revista Brasileira de Cancerologia, 2006)
As mutações da linhagem germinativa são muito menos comuns,
representando cerca de 5% a 10% de todos os cânceres. Uma variante da linhagem
germinativa está presente nas células germinativas (gametas: espermatozóide e
óvulo) e é passada diretamente de um pai/mãe para um filho no momento da
concepção. À medida que o embrião se desenvolve, a variante patogênica é copiada
para todas as células do corpo, incluindo nas células germinativas do bebê. (Revista
Brasileira de Cancerologia, 2006)
3.6 Variantes somáticas e germinativas no câncer de esôfago
Existem vários tipos de câncer de esôfago, e suas variantes somáticas são
caracterizadas pelas alterações genéticas ou mutações que ocorrem nas células
cancerosas durante o desenvolvimento da doença. Algumas das variantes
somáticas mais comuns do câncer de esôfago incluem:
1. Carcinoma de células escamosas: este tipo de câncer de esôfago é o mais
comum em todo o mundo, e é geralmente associado ao consumo de tabaco e álcool.
As células cancerosas têm uma aparência escamosa e tendem a se desenvolver na
parte superior do esôfago.
2. Adenocarcinoma: este tipo de câncer de esôfago é mais comum nos países
ocidentais e geralmente ocorre na parte inferior do esôfago, perto do estômago. É
frequentemente associado ao refluxo ácido crônico e à obesidade. As células
cancerosas se desenvolvem a partir das células glandulares do revestimento do
esôfago.
3. Carcinoma de células pequenas: este é um tipo raro de câncer de esôfago,
que se desenvolve a partir das células neuroendócrinas no esôfago. É mais comum
em fumantes e pode se espalhar rapidamente para outras partes do corpo.
4. Carcinoma de células grandes: este é outro tipo raro de câncer de esôfago,
que se desenvolve a partir de células grandes e indiferenciadas. É mais agressivo e
tem pior prognóstico do que outras variantes. (PINTO, Luis Felipe Ribeiro;
ALMEIDA, Tatiana)
Existem muitas outras variantes somáticas do câncer de esôfago, cada uma
com suas próprias características genéticas e clínicas. O tratamento do câncer de
esôfago depende do tipo de câncer, da extensão da doença e das características
individuais do paciente.(MALUF, Fernando Cotait; BUZAID, Antonio Carlos;
VARELLA, Drauzio.)
As variantes somáticas do câncer de esôfago são importantes na avaliação
do risco de recorrência do câncer em pacientes já diagnosticados. No entanto, elas
têm pouca ou nenhuma importância no aconselhamento genético familiar, que se
concentra nas variantes germinativas dos genes associados ao câncer de esôfago.
(MALUF, Fernando Cotait; BUZAID, Antonio Carlos; VARELLA, Drauzio.)
As variantes germinativas são aquelas que são herdadas dos pais e estão
presentes em todas as células do corpo. Elas podem aumentar o risco de
desenvolvimento de câncer em indivíduos e suas famílias. No caso do câncer de
esôfago, algumas variantes germinativas dos genes BRCA1, BRCA2 e PALB2 foram
associadas a um maior risco de desenvolvimento da doença. (Revista Brasileira de
Cancerologia, 2006)
Portanto, no aconselhamento genético familiar para o câncer de esôfago, é
importante identificar essas variantes germinativas dos genes associados à doença.
Os indivíduos portadores dessas variantes têm um maior risco de desenvolver
câncer de esôfago e podem se beneficiar de medidas de prevenção e detecção
precoce. Além disso, seus familiares podem ser aconselhados a realizar testes
genéticos para identificar se também possuem essas variantes e, assim, tomar
medidas preventivas apropriadas. (Revista Brasileira de Cancerologia, 2006)
3.7 Artigos que relacionem variantes genéticas com a origem do Câncer
de esôfago
Segundo o estudo “Cancro do esófago: identificadas quatro variantes
genéticas” publicado em 13 de Outubro de 2013, no jornal acadêmico Nature
Genetics investigadores identificaram quatro variantes genéticas associadas com um
aumento do risco do câncer de esófago e o seu precursor o esófago de Barrett.
(ALERT Life Sciences Computing, S.A. 2013)
Foram analisados 15 estudos anteriores relacionados à doença que foram
realizados nos últimos 20 anos, para estimar a hereditariedade dessas condições e
identificar as variantes genéticas associadas a um maior risco, a fim de compreender
melhor o papel da genética no câncer de esôfago. No total, foram recolhidas
amostras de DNA e dados de 8.000 participantes, incluindo 5.500 com câncer deesôfago ou esófago de Barrett, e 3.200 indivíduos sem estas condições, os quais
funcionaram como grupo de controle. (ALERT Life Sciences Computing, S.A. 2013)
Através da genotipagem das amostras, foram identificadas variantes
genéticas em três locais, no cromossomo 3, 9 e 19, que estavam associadas a um
risco aumentado de adenocarcinoma do esôfago, e também foi descoberta uma
variante genética no cromossoma 16 que já tinha sido previamente associada ao
esófago de Barrett e também ao risco aumentado de adenocarcinoma do esófago.
(ALERT Life Sciences Computing, S.A. 2013)
O estudo apurou ainda que o papel da suscetibilidade herdada parecia ser
mais relevante nos estádios iniciais do desenvolvimento do esófago de Barrett, do
que durante a sua progressão. (ALERT Life Sciences Computing, S.A. 2013)
Os investigadores acreditam que estes resultados irão contribuir para o
desenvolvimento de novas ferramentas de rastreio, as quais poderão ajudar a
identificar quem se encontra em elevado risco de desenvolver adenocarcinoma do
esófago, ou o seu precursor, particularmente quando combinado com fatores de
risco bem estabelecidos como a obesidade e o refluxo gástrico. (ALERT Life
Sciences Computing, S.A. 2013)
Um segundo estudo recente também sobre o assunto, mostra as alterações
do gene TP53 em carcinomas esofágicos, o qual explica que tal gene é responsável
por controle de crescimento e divisão celular é encontrado em aproximadamente
50% de todos os tumores humanos. É estudado especificamente as mutações
presentes nos éxons 5, 6, 7, 8 e 9 a partir dos DNAs extraídos das biópsias
esofágicas de pacientes com carcinoma de células escamosas esofágicas usando a
técnica de salting out e PCR. (PACHECO, Luísa Silva, 2016)
Em média quarenta e nove amostras viáveis foram observadas tendo nove
casos de mutações, sendo quatros amostras mutações no éxon 5 (44,4%), duas
amostras no éxon 7 (22,2%) e três amostras no éxon 8 (33,3%), sendo que
nenhuma apresentou mutações nos éxons 6 e 9. As mutações mais pontuais foram
encontradas em oito amostras, sendo a maioria G:C>A:T. O presente estudo está
tendo prevalência de mutações no gene TP53 de 18,36%, resultando num padrão de
mutações heterogêneo. (PACHECO, Luísa Silva, 2016)
4. Conclusão:
Neste trabalho foi apresentado o que se sabe sobre o câncer, sua formação,
mais especificamente sobre o câncer de esôfago, estudo genoma e sua importância
e artigos para estudo do tema.
Através desse estudo pudemos detectar alguns fatores de risco para
surgimento da doença, mas não sua causa em si. E como o câncer inicial é
silencioso (sem sintomas aparentes ou com sintomas leves) os pacientes tendem a
ter uma piora gradativa do caso sem ter a consciência do diagnóstico, tornando seu
tratamento menos eficaz a longo prazo.
Portanto, notamos que o câncer está se tornando uma doença cada vez mais
comum na sociedade, mas como pouco se sabe sobre suas causas, se torna uma
doença de difícil prevenção.
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