Genética do câncer

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Genética
Aula 10: Genética do câncer
Apresentação
Os cânceres são responsáveis por milhões de mortes todos os anos. O estudo da biologia do câncer é, portanto, uma das
maiores áreas de interesse cientí�co. As células cancerígenas desenvolvem marcas especí�cas através de uma série de
mutações em ambos os oncogenes e genes supressores de tumores. Não há cura de�nitiva para ele, e a maioria dos
tratamentos serve para prolongar a vida dos que sofrem de câncer. 
O câncer é uma doença genética, isto é, o câncer é causado por certas mudanças nos genes que controlam a maneira
como nossas células funcionam, especialmente, como elas crescem e se dividem. 
Os genes carregam as instruções para produzir proteínas, que fazem grande parte do trabalho em nossas células. Certas
alterações genéticas podem fazer com que as células evitem os controles normais de crescimento e se tornem câncer.
Por exemplo, algumas alterações genéticas causadoras de câncer aumentam a produção de uma proteína que faz as
células crescerem. Outras resultam na produção de uma forma disforme e, portanto, não funcional, de uma proteína que
normalmente repara o dano celular. 
As alterações genéticas que promovem o câncer podem ser herdadas de nossos pais se as alterações estiverem
presentes nas células germinativas, que são as células reprodutivas do corpo (óvulos e espermatozoides). Tais mudanças,
chamadas de mudanças germinativas, são encontradas em todas as células da prole.
Objetivos
Identi�car a base genética do câncer;
Explicar a importância dos oncogenes em relação às síndromes de cânceres hereditários ou do câncer esporádico;
Reconhecer os papéis dos genes supressores tumorais.
O que é câncer?
Os cânceres são um fardo enorme para a saúde humana,
com a organização mundial de saúde (OMS) estimando
cerca de 8,2 milhões de mortes atribuídas a essas doenças
todos os anos.
Células cancerosas replicam incontrolavelmente, livres dos
mecanismos de segurança do corpo.
Grandes massas de células cancerígenas são conhecidas
como tumores. Esses tumores podem ser benignos, menos
perigosos e raramente invasivos, ou malignos. Os tumores
malignos são invasivos e podem se espalhar para outras
partes do corpo.
 Fonte: Shutterstock por anttoniart
Células cancerosas podem ser de�nidas por vários comportamentos,
conhecidos como marcas do câncer. Essas marcas se desenvolvem
após uma série de mutações em genes-chave.
 Aspectos gerais do câncer
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Aspectos gerais do câncer
A primeira relação direta de causa-efeito entre proteína alterada (hemoglobina) e doença humana (anemia falciforme)
foi estabelecida em 1956, enquanto o primeiro gene causador de câncer (oncogene), o sarcoma causador de Src, foi
descoberto em 1970.
Estudos genéticos continuaram a descobrir genes que contribuem para traços especí�cos e de�nem paisagens
mutacionais subjacentes que causam várias doenças. Em mais de 40 anos, desde 1970, passamos a apreciar a
complexidade da genética e das doenças humanas.
Mutações em um único gene podem causar várias doenças, enquanto várias mutações em múltiplos genes podem
contribuir para uma única doença. Algumas mutações podem ser herdadas, enquanto outras podem surgir devido a
vários fatores externos, ou seja, estresse, dieta, comportamento, exposição a mudanças ambientais etc.
A transformação cancerosa requer o acúmulo de mutações em múltiplos genes. A combinação de mutações oferece
vantagens especí�cas às células tumorais em termos de crescimento descontrolado, crescimento contínuo em
ambientes com baixo teor de nutrientes, divisão celular acelerada, aumento das capacidades de autorrenovação, entre
outros.
A maior incidência de cânceres em indivíduos relacionados revelou um padrão de herança em lesões genéticas
subjacentes. Por exemplo, se várias mulheres de um lado de uma família desenvolverem câncer de mama, isso pode
indicar a presença de mutações herdadas nos genes BRCA-1 ou BRCA-2.
Se mais de dois indivíduos em uma única família desenvolveram carcinoma medular de tireoide, isso pode indicar a
presença de mutações no gene da neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2/RET).
Cânceres herdados representam de 5% a 10% de todos os cânceres e as mutações hereditárias geralmente não são
su�cientes para o desenvolvimento do câncer, mas, aumentam o risco ou predispõem os portadores ao câncer.
Uma história familiar de tais tipos de câncer frequentemente leva o médico a recomendar testes genéticos para
planejar estratégias e�cazes de gerenciamento de risco patológico:
Coleta e armazenamento adequado de amostras de pacientes;
Realização de testes relevantes;
Garantia de padrões de alta qualidade para precisão;
Interpretação clínica;
Aconselhamento guiado por conhecimento adequado são parâmetros críticos para o sucesso dos testes
genéticos e aconselhamento.
A escolha da fonte corporal relevante (por exemplo, sangue, medula óssea, expectoração, biópsia do tumor etc.) para
recolher uma quantidade adequada de tecido/material e assegurar o armazenamento em condições que preservem o
material genético até o início do teste é um desa�o clínico.
Vários protocolos estabelecidos baseados em diferentes princípios cientí�cos podem questionar diferentes aspectos
das aberrações genéticas. Por exemplo, uma técnica chamada hibridização �uorescente in-situ permite a detecção de
aberrações genéticas em larga escala, enquanto ensaios baseados em reação em cadeia da polimerase podem
detectar pequenas alterações no DNA.
Na era pós-genômica (desde 2001, quando o primeiro esboço do genoma humano foi publicado), grandes avanços no
sequenciamento de DNA levaram ao desenvolvimento de avaliações altamente precisas de sequências genéticas a um
custo acessível. Isso também deu origem a análises genéticas em toda a população e ao estabelecimento de diretrizes
para a interpretação clínica de mutações observadas em amostras individuais.
O ritmo acelerado de gerar informações clinicamente signi�cativas torna difícil para os conselheiros genéticos
manterem-se atualizados com o conhecimento mais atualizado.
Apesar de tais desa�os, o processo geral de testes genéticos que detectam anormalidades hereditárias, combinado
com cuidadoso aconselhamento genético de indivíduos portadores, é uma ferramenta inestimável para orientar
indivíduos de alto risco.
 Célula cancerosa| Fonte: https://www.inca.gov.br/en/node/463
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Alterações genéticas causadoras de câncer
Alterações genéticas causadoras de câncer também podem ser adquiridas durante a vida, como resultado de erros que
ocorrem quando as células se dividem ou da exposição a substâncias carcinogênicas que dani�cam o DNA, como certas
substâncias químicas presentes na fumaça do tabaco e na radiação, como os raios ultravioleta do Sol.
Mudanças genéticas que ocorrem após a concepção são chamadas
mudanças somáticas (ou adquiridas).
Existem muitos tipos diferentes de alterações no DNA. Algumas mudanças afetam apenas uma unidade de DNA, chamada
nucleotídeo. Um nucleotídeo pode ser substituído por outro, ou pode estar faltando completamente. Outras mudanças
envolvem trechos maiores de DNA e podem incluir rearranjos, deleções ou duplicações de longos trechos de DNA.
Às vezes, as mudanças não estão na sequência real do DNA. Por exemplo, a
adição ou remoção de marcadores químicos, chamadas modi�cações
epigenéticas, no DNA podem in�uenciar se o gene é expresso, isto é, se e
quanto RNA mensageiro é produzido. O RNA mensageiro, por sua vez, é
traduzido para produzir as proteínas codi�cadas pelo DNA.
Em geral, as células cancerígenas têm mais alterações genéticas do que as células normais. Mas o câncer de cada pessoa tem
uma combinação única de alterações genéticas. Algumas dessas mudanças podem ser o resultado do câncer, e não a causa.
Como o câncer continua a crescer, mudanças adicionais ocorrerão. Mesmo dentro do mesmo tumor, as células cancerosas
podem ter diferentes alterações genéticas.
 Aparecimento do câncer | Fonte:Oncológica do Brasil
Marcadores do câncer
Células cancerosas exibem várias marcas que as de�nem e a patologia do câncer dado.
A apoptose é uma morte celular controlada induzida pelo organismo para impedir a replicação de células dani�cadas e
potencialmente cancerígenas. Mutações cancerosas podem contornar esses mecanismos, permitindo que as células evitem a
apoptose.
Células cancerosas, para evitar os mecanismos de desligamento à prova de falhas do corpo, devem ser capazes de se replicar
continuamente na ausência de sinais de crescimento e na presença de sinais anticrescimento.
Angiogênese é o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos. Isso é
exigido pelas células cancerosas para vascularizar o tumor, permitindo a
entrega contínua de nutrientes.
Os tumores benignos são relativamente fáceis de tratar, devido à natureza não invasiva e incapacidade de se mover. Para
progredir para tumores cancerígenos malignos, eles devem ser capazes de invasão tecidual e metástase (movimento).
Finalmente, para um câncer representar continuamente um problema, ele deve ter um potencial replicativo ilimitado, ao
contrário de suas contrapartes celulares saudáveis.
Os dois tipos de genes envolvidos no desenvolvimento das características do câncer são os oncogenes e os genes
supressores de tumor.
Síndromes hereditárias do câncer
Mutações genéticas herdadas desempenham um papel importante em cerca de 5 a 10% de todos os cânceres. Pesquisadores
associaram mutações em genes especí�cos com mais de 50 síndromes de câncer hereditário, que são doenças que podem
predispor os indivíduos a desenvolver certos tipos de câncer.
Testes genéticos para síndromes de câncer hereditário podem dizer se uma pessoa de uma família que apresenta sinais de tal
síndrome tem uma dessas mutações. Esses testes também podem mostrar se os membros da família sem doença óbvia
herdaram a mesma mutação que um membro da família que carrega uma mutação associada ao câncer.
Muitos especialistas recomendam que o teste genético para o risco de câncer seja considerado quando alguém tiver uma
história pessoal ou familiar que sugira uma condição de risco hereditário, contanto que os resultados possam ser
adequadamente interpretados (isto é, eles podem dizer claramente se uma alteração genética especí�ca está presente ou
ausente) e quando os resultados fornecem informações que ajudarão a guiar os futuros cuidados médicos de uma pessoa.
Atenção
Os cânceres que não são causados por mutações genéticas hereditárias podem, às vezes, parecer administrados em famílias.
Por exemplo, um ambiente ou estilo de vida compartilhado, como o uso de tabaco, pode causar câncer semelhante entre
membros da família. Entretanto, certos padrões em uma família, como os tipos de câncer que se desenvolvem, outras condições
não cancerosas que são vistas e as idades em que o câncer se desenvolve, podem sugerir a presença de uma síndrome de
câncer hereditário.
Mesmo que uma mutação predisponente ao câncer esteja presente em uma família, nem todos que herdam a mutação
necessariamente desenvolverão câncer.
Genes que podem desempenhar um papel nas síndromes de
câncer hereditário
O gene mais comumente mutado em todos os cânceres é o TP53, que produz uma proteína que suprime o crescimento de
tumores. Além disso, as mutações germinativas nesse gene podem causar a síndrome de Li-Fraumeni, um distúrbio hereditário
raro que leva a um risco maior de desenvolver certos tipos de câncer.
Mutações herdadas nos genes BRCA1 e BRCA2 estão associadas à
síndrome hereditária da mama e do câncer de ovário, que é um
distúrbio marcado pelo aumento do risco de câncer de mama e de
ovário durante a vida em mulheres. Vários outros tipos de câncer
foram associados a essa síndrome, incluindo câncer de pâncreas e
próstata, bem como câncer de mama masculino.
Outro gene que produz uma proteína que supõe o crescimento de tumores é o PTEN. Mutações nesse gene estão associadas à
Síndrome de Cowden, um distúrbio hereditário que aumenta o risco de câncer de mama, tireoide, endométrio e outros tipos de
câncer.
Testes genéticos para síndromes de câncer hereditário�
Testes genéticos para mutações que causam síndromes de câncer hereditário geralmente são solicitados pelo médico de uma
pessoa ou outro pro�ssional de saúde. O aconselhamento genético pode ajudar as pessoas a considerarem os riscos,
benefícios e limitações dos testes genéticos em suas situações particulares.
Saiba mais
Um conselheiro genético, médico ou outro pro�ssional de saúde treinado em genética pode ajudar um indivíduo ou família a
entender os resultados dos testes e explicar as possíveis implicações dos resultados dos testes para outros membros da família.
As pessoas que consideram o teste genético devem entender que seus resultados podem ser conhecidos por outras pessoas
ou organizações que tenham acesso legítimo e legal a seus registros médicos, como sua companhia de seguros ou
empregador, se o empregador fornecer o seguro de saúde do paciente como um benefício.
Proteções legais estão em vigor para prevenir a discriminação genética, incluindo a Lei de não discriminação de informações
genéticas de 2008 e a Regra de Privacidade da Lei de Portabilidade e Responsabilidade da Informação de Saúde de 1996.
Identi�cando alterações genéticas no câncer
Testes de laboratório chamados testes de sequenciamento de DNA podem ler o DNA. Ao comparar a sequência de DNA nas
células cancerígenas com as células normais, como sangue ou saliva, os cientistas podem identi�car alterações genéticas nas
células cancerígenas que podem estar impulsionando o crescimento do câncer de um indivíduo.
Essa informação pode ajudar os médicos a descobrir quais terapias podem
funcionar melhor contra um tumor em particular. O sequenciamento do DNA
tumoral também pode revelar a presença de mutações herdadas. Em alguns
casos, o teste genético de tumores mostrou que o câncer de um paciente
pode estar associado a uma síndrome de câncer hereditário da qual a
família não tinha conhecimento.
LAssim como no teste de mutações especí�cas em síndromes de câncer hereditário, o sequenciamento clínico de DNA tem
implicações que os pacientes precisam considerar. Por exemplo, eles podem aprender incidentalmente sobre a presença de
mutações herdadas que podem causar outras doenças, nelas ou em seus familiares.
Oncogenes
Embora a maioria dos casos de câncer não seja familiar, todos são doenças do material genético das células somáticas.
Estudos de um grande número de cânceres familiares e esporádicos levaram à conclusão de que o câncer é uma doença de
mutações sucessivas, agindo em conjunto para desregular o crescimento celular normal, fornecer suprimento sanguíneo
adequado ao tumor em crescimento e, �nalmente, permitir o movimento das células tumorais além do normal.
Muitos dos agentes que causam câncer (por exemplo, raios X, certos
produtos químicos) também causam mutações ou anormalidades
cromossômicas. Por exemplo, descobriu-se que uma grande fração de
tumores esporádicos contém oncogenes, formas alteradas de genes
normais (proto-oncogenes) que sustentaram uma mutação somática
de ganho de função.
Um oncogene pode ser transportado por um vírus, ou pode resultar de um rearranjo cromossômico, como é o caso da
leucemia mieloide crônica, um câncer dos leucócitos caracterizado pela presença do chamado cromossomo Filadél�a nas
células afetadas.
O cromossomo Filadél�a surge de uma translocação na qual metade do braço longo do cromossomo 22 �ca preso ao �nal do
braço longo do cromossomo 9, criando o oncogene dominante BCR/abl no ponto de junção. A função especí�ca da proteína de
fusão BCR/abl ainda não é totalmente clara.
Exemplo
Linfoma de Burkitt, no qual um rearranjo entre os cromossomos coloca o gene myc do cromossomo 8 sob a in�uência de
sequências regulatórias que normalmente controlam a expressão de genes de imunoglobulina. Essa desregulação do myc, uma
proteína envolvida na mediação da progressão do ciclo celular, é considerada uma das principais etapas na formaçãodo linfoma
de Burkitt.
Proto-oncogenes
Os proto-oncogenes codi�cam proteínas com papéis reguladores na célula.
Essas funções incluem progressão através do ciclo celular e
estabelecimento de adesão celular. Mutações em proto-oncogenes podem
convertê-las em oncogenes.
 Surgimento do câncer | Fonte: INCA
Os oncogenes impulsionam o desenvolvimento de cânceres,
ampli�cando os papéis de sinalização dos proto-oncogenes.
Um exemplo de um oncogene chave é src. O produto
proteico, Src, está envolvido em uma variedade de
atividades de sinalização a jusante, regulando várias
funções-chave como sobrevivência celular, passagem
através do ciclo celular e migração celular. Mutações no
gene src levam à sua ativação constitutiva e subsequente
transdução do sinal constitutivo.
A Src é uma proteína quinase, responsável por regular uma
variedade de atividades a jusante. Mutações que causam
mudanças importantes de aminoácidos nessa proteína
levam à sua ativação constitutiva, regulando positivamente
suas funções a jusante.
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Genes supressores de tumor
Os genes supressores de tumores do tipo selvagem são responsáveis por prevenir a progressão do câncer. O p53 é talvez o
mais diversi�cado TSG que serve uma variedade de funções, dando-lhe o título coloquial de o guardião do genoma.
A p53 é uma fosfoproteína nuclear ativa como um tetrâmero. Quando
ativado, serve como um fator de transcrição, regulando a expressão de
várias funções supressoras de tumor. Também regula a expressão da
proteína mdm2, que inibe a p53, formando um ciclo de feedback negativo.
Praticamente todas as atividades da célula estão sob o controle da p53 de uma forma ou de outra. O p53 responde a estresses
para regular a transcrição de genes-chave que impedem o desenvolvimento do câncer a jusante.
Ciclo do câncer
Crescimento celular descontrolado é a marca do câncer. A taxa e o tempo de divisão celular no corpo são normalmente
altamente regulados. No entanto, se os genes que regulam diretamente o ciclo celular são mutados, essa regulação é perdida e
a divisão celular descontrolada ocorre do seguinte modo:
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Numerosas mutações nos genes que controlam o ciclo celular permitem que as células se multipliquem fora de controle.
PRIMEIRO 
Isso leva a uma massa de células que continua a crescer e crescer, eventualmente se desenvolvendo em um tumor.
SEGUNDO 
Inicialmente, o tumor está con�nado ao tecido em que está localizado, por exemplo, o tecido mamário. No entanto, à
medida que o tumor se torna maior, requer mais nutrientes, então começa a desenvolver sua própria rede de vasos
sanguíneos. Esse processo é chamado de angiogênese.
TERCEIRO 
As células cancerosas, em seguida, desenvolvem a capacidade de migrar em todo o corpo através da circulação
sanguínea ou vasos linfáticos. Esse processo é chamado de metástase.
QUARTO 
Predisposição
Alguns indivíduos herdam uma predisposição para certos tipos de câncer, por exemplo, indivíduos com polipose adenomatosa
familiar ou câncer colorretal hereditário não polipoide têm genes mutantes que os predispõem ao câncer de cólon.
Como resultado, os pacientes são frequentemente diagnosticados com câncer em uma idade mais jovem em comparação
com aqueles que não são predispostos e o câncer tenderá a correr na família.
Mutações predisponentes frequentemente afetam genes envolvidos
no reparo do DNA e na regulação da divisão e crescimento celular.
Indivíduos predispostos ao câncer frequentemente desenvolvem múltiplos tumores. Em geral, menos mutações novas são
necessárias para o câncer se desenvolver do que em indivíduos que não são predispostos.
Fatores ambientais
O câncer é uma doença complexa, o que signi�ca que é in�uenciado por
fatores ambientais e de estilo de vida, além de fatores genéticos.
As exposições ambientais podem incluir fatores como luz UV, produtos químicos (por exemplo, fumaça de cigarro) e radiação.
Fatores de estilo de vida incluem tabagismo, consumo excessivo de álcool e dieta.
Certos tipos de exposições estão vinculados a cânceres especí�cos. Por exemplo, a exposição a carcinógenos do tabaco está
ligada a vários tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão, bexiga, boca e garganta.
As ligações entre fatores ambientais e câncer são complexas e variam dependendo do indivíduo.
 Fatores relacionados com o desenvolvimento do câncer | Fonte: VENCER O CÂNCER
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Atividades
1. Quando falamos em câncer, pensamos em uma única doença. Entretanto, o termo é utilizado para de�nir um conjunto de mais
de cem doenças. Todas essas enfermidades têm em comum o fato de apresentarem células:
a) Maiores que o normal.
b) Menores que o normal.
c) Que migram por todo o corpo.
d) Com crescimento desordenado.
e) Que não sofrem divisão celular e formam tumores.
2. Quando um câncer se espalha para além do local de surgimento, dizemos que ocorreu:
a) Reação tumoral
b) Metástase
c) Translocação
d) Neoplasia
e) Carcinoma
3. (COVEST) Sob certas circunstâncias, as células podem passar a se dividir de forma anormal e descontrolada. Essa
multiplicação anômala dá origem a uma massa tumoral que pode invadir estruturas além daquelas onde se originou.
Com relação a este assunto, analise as proposições a seguir:
Células tumorais malignas podem se disseminar por todo o corpo do indivíduo, através da corrente sanguínea ou do sistema
linfático.
Radiação solar em excesso, exposição a radiações ionizantes e certas substâncias químicas se apresentam como fatores de
risco para o surgimento do câncer.
Diversas formas de câncer diagnosticadas em pulmão, laringe, esôfago e bexiga urinária, no homem, estão associadas ao
tabagismo.
Estão corretas:
a) I e II
b) I e III
c) II e III
d) III apenas
e) I, II e III
4. (UFTM) A Organização Mundial de Saúde classi�ca 432 agentes como cancerígenos ou potencialmente cancerígenos. Eles
estão divididos em três grupos. No grupo 1, estão agentes comprovadamente associados ao desenvolvimento de câncer. Entre
eles podem ser citados: bebidas alcoólicas, tabaco,radiação ultravioleta, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C e outros.
Adaptado de: Revista Veja, 8 jun. 2011.
Dos agentes que são comprovadamente associados ao desenvolvimento de câncer, podemos a�rmar que: 
a) As bebidas alcoólicas e o tabaco causam câncer especificamente em órgãos dos sistemas digestório e circulatório.
b) A radiação ultravioleta danifica moléculas de RNA, presentes no interior do núcleo das células epiteliais, e isso desencadeia o câncer de
pele.
c) Uma vez desencadeado o câncer em uma pessoa, que consiste em divisões meióticas descontroladas, seus descendentes também
herdarão essa característica.
d) Somente o etanol, álcool presente em bebidas destiladas, pode desencadear sucessivas divisões celulares, enquanto o metanol,
presente em bebidas fermentadas, não possui efeito mutagênico.
e) Os vírus, ao se reproduzir no interior das células hepáticas, podem alterar o controle gênico celular e, com isso, promover divisões
celulares descontroladas.
Notas
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Referências
MICAS, A. Genética. 1. ed. Rio de Janeiro: SESES, 2015.
SANTOS, Vanessa Sardinha dos. Exercícios sobre câncer. Disponível em: : https://exercicios.brasilescola.uol.com.br/exercicios-
biologia/exercicios-sobre-cancer.htm Acesso em 9 set. 2019.
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