APOSTILA ESTADIAMENTO DE TUMORES MÉTODOS DIAGNÓSTICOS E TRATAMENTO 68 paginas

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ESTADIAMENTO DE TUMORES, MÉTODOS DIAGNÓSTICOS E TRATAMENTO
NOSSA HISTÓRIA
A nossa história inicia com a realização do sonho de um grupo de empresários, em atender à crescente demanda de alunos para cursos de Graduação e Pós-Graduação. Com isso foi criado a nossa instituição, como entidade oferecendo serviços educacionais em nível superior. 
A instituição tem por objetivo formar diplomados nas diferentes áreas de conhecimento, aptos para a inserção em setores profissionais e para a participação no desenvolvimento da sociedade brasileira, e colaborar na sua formação contínua. Além de promover a divulgação de conhecimentos culturais, científicos e técnicos que constituem patrimônio da humanidade e comunicar o saber através do ensino, de publicação ou outras normas de comunicação.
A nossa missão é oferecer qualidade em conhecimento e cultura de forma confiável e eficiente para que o aluno tenha oportunidade de construir uma base profissional e ética. Dessa forma, conquistando o espaço de uma das instituições modelo no país na oferta de cursos, primando sempre pela inovação tecnológica, excelência no atendimento e valor do serviço oferecido.
Sumário
NOSSA HISTÓRIA	2
1.	INTRODUÇÃO	4
2.	CÂNCER E CRESCIMENTO CELULAR	7
3.	CÂNCER: TIPOS DE CRESCIMENTO CELULAR	7
4.	CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS	8
5.	CARCINOMA IN SITU	10
6.	A FORMAÇÃO DO CÂNCER	15
7.	ONCOGÊNESE	15
8.	GENES CONTROLADORES DO TEMPO DE VIDA CELULAR	21
9.	GENES ENVOLVIDOS NA PROGRESSÃO E METASTATIZAÇÃO À DISTÂNCIA	23
10.	INSTABILIDADE GENÔMICA	25
11.	ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS	26
12.	PERSPECTIVAS DIAGNÓSTICAS E TERAPÊUTICAS	27
13.	ESTADIAMENTO DO CÂNCER	29
14.	RASTREAMENTO	37
15.	RECOMENDAÇÕES PARA DETECÇÃO PRECOCE	37
16.	DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO	42
17.	FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS QUIMIOTERÁPICOS:	45
18.	QUIMIOTERAPIA	46
19.	DROGAS UTILIZADAS EM QUIMIOTERAPIA	47
20.	QUIMIOTERAPIA E O CICLO CELULAR	48
21.	RADIOTERAPIA	57
22.	CONCLUSÃO	59
23.	REFERÊNCIAS	60
1. INTRODUÇÃO
A palavra câncer vem do grego karkínos, que quer dizer caranguejo (Figura 1), e foi utilizada pela primeira vez por Hipócrates, o pai da medicina (Figura 2), que viveu entre 460 e 377 a.C. O câncer não é uma doença nova. O fato de ter sido detectado em múmias egípcias comprova que ele já comprometia o homem há mais de 3 mil anos antes de Cristo.
Atualmente, câncer é o nome geral dado a um conjunto de mais de 100 doenças, que têm em comum o crescimento desordenado de células (Figura 3), que tendem a invadir tecidos e órgãos vizinhos.
Figura 1,2 e 3
Como outras doenças crônicas, o câncer é um dos mais antigos males da humanidade. Estima-se que 10 milhões de casos novos tenham sido diagnosticados durante o ano 2000 em todo o mundo, cerca de 900 mil só nos EUA. 42 
Apesar de todo progresso que a compreensão dos mecanismos moleculares trouxe ao diagnóstico, à terapêutica e à prevenção da doença, em especial nos últimos 25 anos, a sobrevida do paciente com câncer pouco mudou. 
A cada ano, cerca de 400 mil americanos morrem de neoplasias diversas (1). No Brasil, o Ministério da Saúde registrou 114 óbitos por câncer para cada 100 mil habitantes em 1999. 43 
Mais ainda, quando diagnosticados em fase de metástases, mesmo os tumores mais comuns, como os de origem epitelial, são difíceis de curar. Entretanto, dados do National Cancer Institute mostram que as mortes por câncer de pulmão, cólon, mama, próstata e estômago têm diminuído cerca de 1% ao ano. 44
Ao menos em parte, essa diminuição decorre do fato de que, durante as últimas décadas, temos compreendido melhor os mecanismos moleculares pelos quais danos genéticos, adquiridos ou herdados, conferem uma vantagem de crescimento a uma célula, a qual consegue transmitir às suas células filhas esta vantagem, dando origem a um clone de células que escapa dos controles normais de crescimento e diferenciação. 45
Sabemos como ocorre o processo de transformação celular e o papel de diferentes genes na sucessão de eventos que se adicionam e se sobrepõem, levando a célula a tornar-se independente dos mecanismos controladores do ciclo celular. 
É este conhecimento que vem provendo a base para novas estratégias diagnósticas, proporcionando não apenas um diagnóstico mais precoce como a possibilidade de prever alguns tipos de tumores e de evitá-los. 
É este conhecimento que tem proporcionado delinear esquemas terapêuticos mais eficazes e seguros, traçando um perfil do comportamento do tumor. Finalmente, é este conhecimento que tem possibilitado a terapia gênica que, embora ainda embrionária, emerge como a esperança para a cura do câncer nos próximos anos.
1.1- METODOLOGIA
	Para a construção deste material, foi utilizada a metodologia utilizada de pesquisa bibliográfica, com o intuito de proporcionar um levantamento de maior conteúdo teórico a respeito dos assuntos abordados.
	Através de pesquisa bibliográfica em diversas fontes, o estudo se desenvolve com base na opinião de diversos autores, concluindo que a formação e a motivação são energias que conduzem a atividade humana para o alcance dos objetivos de excelência na prestação de serviços públicos e podem também se converter nos principais objetivos da gestão de pessoas no setor público e no fundamento de sua existência.
	A pesquisa bibliográfica consiste em um levantamento de informações e conhecimentos acerca de um tema a partir de diferentes materiais bibliográficos já publicados, colocando em diálogo diferentes autores e dados.
	Entende-se por pesquisa bibliográfica a revisão da literatura sobre as principais teorias que norteiam o trabalho científico. Essa revisão é o que chamamos de levantamento bibliográfico ou revisão bibliográfica, a qual pode ser realizada em livros, periódicos, artigo de jornais, sites da Internet entre outras fontes.
	
2. CÂNCER E CRESCIMENTO CELULAR
As células normais que formam os tecidos do corpo humano são capazes de se multiplicar por meio de um processo contínuo que é natural. A maioria das células normais cresce, multiplica-se e morre de maneira ordenada, porém, nem todas as células normais são iguais: algumas nunca se dividem, como os neurônios; outras – as células do tecido epitelial – dividem-se de forma rápida e contínua. Dessa forma, a proliferação celular não implica necessariamente presença de malignidade, podendo simplesmente responder a necessidades específicas do corpo.
O crescimento das células cancerosas é diferente do crescimento das células normais. As células cancerosas, em vez de morrerem, continuam crescendo incontrolavelmente, formando outras novas células anormais. 
Diversos organismos vivos podem apresentar, em algum momento da vida, anormalidade no crescimento celular – as células se dividem de forma rápida, agressiva e incontrolável, espalhando-se para outras regiões do corpo – acarretando transtornos funcionais. O câncer é um desses transtornos.
O câncer se caracteriza pela perda do controle da divisão celular e pela capacidade de invadir outras estruturas orgânicas.
3. CÂNCER: TIPOS DE CRESCIMENTO CELULAR
A proliferação celular pode ser controlada ou não controlada. No crescimento controlado, tem-se um aumento localizado e autolimitado do número de células de tecidos normais que formam o organismo, causado por estímulos fisiológicos ou patológicos. 
Nele, as células são normais ou com pequenas alterações na sua forma e função, podendo ser iguais ou diferentes do tecido onde se instalam. O efeito é reversível após o término dos estímulos que o provocaram. A hiperplasia, a metaplasia e a displasia são exemplos desse tipo de crescimento celular (Figura 4).
Figura 4:
No crescimento não controlado, tem-se uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é quase autônomo, persistindo dessa maneira excessiva após o término dos estímulos que o provocaram. As neoplasias (câncer in situ e câncer invasivo) correspondem a essa forma não controlada de crescimento celular e, na prática, são denominados tumores.
4. CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS
A neoplasia é uma proliferação anormaldo tecido, que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos agressivos sobre o homem. Neoplasias podem ser benignas ou malignas (Figura 5).
As neoplasias benignas ou tumores benignos têm seu crescimento de forma organizada, geralmente lento, expansivo e apresentam limites bem nítidos. Apesar de não invadirem os tecidos vizinhos, podem comprimir os órgãos e tecidos adjacentes. O lipoma (que tem origem no tecido gorduroso), o mioma (que tem origem no tecido muscular liso) e o adenoma (tumor benigno das glândulas) são exemplos de tumores benignos.
As neoplasias malignas ou tumores malignos manifestam um maior grau de autonomia e são capazes de invadir tecidos vizinhos e provocar metástases, podendo ser resistentes ao tratamento e causar a morte do hospedeiro.
Figura 5:
O câncer é uma neoplasia maligna.
Quadro 1:
 
O câncer não invasivo ou carcinoma in situ é o primeiro estágio em que o câncer pode ser classificado (essa classificação não se aplica aos cânceres do sistema sanguíneo). Nesse estágio (in situ), as células cancerosas estão somente na camada de tecido na qual se desenvolveram e ainda não se espalharam para outras camadas do órgão de origem. 
A maioria dos cânceres in situ é curável se for tratada antes de progredir para a fase de câncer invasivo. No câncer invasivo, as células cancerosas invadem outras camadas celulares do órgão, ganham a corrente sanguínea ou linfática e têm a capacidade de se disseminar para outras partes do corpo. Essa capacidade de invasão e disseminação que os tumores malignos apresentam de produzir outros tumores, em outras partes do corpo, a partir de um já existente, é a principal característica do câncer. Esses novos focos de doença são chamados de metástases (Figura 6).
Figura 6:
A capacidade invasiva das neoplasias malignas é a principal responsável pela dificuldade da erradicação cirúrgica das mesmas.
5. CARCINOMA IN SITU DE MAMA
Carcinoma in situ constitui um conjunto de lesões da mama caracterizado pela proliferação de células neoplásicas limitadas pela membrana basal, isto é, ausência de invasão do estroma. 1,2 
São divididos em 2 grandes grupos por terem apresentação clínica e morfológica distintas: o carcinoma ductal in situ e o carcinoma lobular in situ. O carcinoma lobular in situ foi descrito por Foote & Stewart em 1941, mas a terminologia é considerada imprópria, devido ao caráter de risco desta lesão. 
É reconhecido como um indicador biológico de aumento de risco para o desenvolvimento de um tumor invasor; é caracterizado por multicentricidade e bilateralidade. Geralmente, seu diagnóstico se faz por um achado ocasional de biópsia ou peça de mamoplastia. 1,2 
Não tem expressão ao exame clínico, nem pode ser identificada à macroscopia de peça cirúrgica. 1 O acompanhamento das pacientes é considerado fundamental, tendo em vista que em 25% dos casos poderá haver associação com carcinoma invasivo da mesma mama ou da mama contralateral, mesmo que tardiamente.
O carcinoma ductal in situ ou intraductal (CDIS) corresponde a um grupo heterogêneo de lesões com variado potencial de malignidade. Em razão disto, permanece ainda grande controvérsia quanto à classificação e ao tratamento. 2 A incidência de CDIS aumentou nos últimos anos. Na década de 80, correspondia a 2% dos novos casos de câncer de mama; 3 atualmente, corresponde a 25 - 30% nos países desenvolvidos. O aumento também se explica pelo aprimoramento das técnicas mamográficas e pela introdução de programas de rastreamento por mamografia para detecção de lesões precoces, não palpáveis em mulheres após 50 anos de idade. 1,2
Patologia 
O CDIS é caracterizado pela proliferação de células epiteliais malignas no interior do sistema ducto-lobular, sem evidência, no entanto, de invasão do estroma circunjacente. 1,2,4 
Dentre as possibilidades de classificação, é aceito para fins práticos subdividi-lo em 2 subgrupos: o tipo comedo – crescimento sólido intra-epitelial e presença de necrose central –, e tipo não-comedo – com padrão arquitetural cribiforme, micropapilar, papilar e sólido. 4 
A preferência por esta classificação é baseada na observação de que o tipo comedo mostra-se mais maligno citologicamente, é mais associado com microinvasão e mais frequentemente exibe marcadores biológicos indicativos de alto grau de malignidade que os demais tipos nãocomedo. 5 
Lesões comedonianas frequentemente são receptores estrogênio negativos, apresentam alto índice proliferativo, exibem aneuploidia, superexpressão do oncogene HER-2/ neu (c-erbB2), mutação do gene supressor p53 e angiogênese no estroma adjacente. 5 
Outra diferença entre os 2 subgrupos refere-se à extensão da lesão quando avaliada sob ponto de vista mamográfico (microcalcificações) e histopatológico. A extensão mamográfica das calcificações nas lesões não-comedonianas pode subestimar aquela da avaliação do espécime cirúrgico quando o estudo mamográfico não for complementado por magnificação. 6,7 
Apesar desses achados, esta classificação é limitada e representa uma simplificação da questão, pois a coexistência destas lesões e diferenças em comportamento biológico dentro dos subgrupos ocorre com certa frequência. 1 
O diagnóstico diferencial entre CDIS e hiperplasia ductal atípica pode ser uma tarefa árdua para o patologista, principalmente com lesões não-comedonianas. A distinção de CDIS com lesões francamente invasoras também pode não ser percebida. O carcinoma lobular in situ, em raras ocasiões, pode não ser facilmente diferenciado do CDIS, assim como pode coexistir na mesma mama ou unidade ducto-lobular. 1
Apresentação clínica 
A apresentação clínica mais comum do CDIS é através de achados anormais em mamografias, expressos como lesões não palpáveis. 8 Apenas 10% dos pacientes apresentam-se com massas palpáveis. Mais de 80% dos casos manifestam-se como microcalcificações com ou sem distorção dos tecidos circunjacentes. 7
Tratamento 
O estreito entendimento entre o médico e a paciente, a consciência do risco, o tipo histológico e as condições de seguimento são fatores a considerar na tomada da decisão e norteiam a indicação terapêutica. 1 O tratamento envolve desde excisão isolada, excisão seguida por radioterapia até a mastectomia. 1,2 
Mastectomia simples é um tratamento curativo em 98% das pacientes com CDIS, diagnosticado através de lesões palpáveis ou mamografia. 1 Apesar de ser altamente efetiva, a mastectomia simples é uma abordagem agressiva para lesões que podem não progredir a carcinoma invasor. Associado a isso, parece um contra-senso que pacientes com carcinoma invasor em estágios iniciais possam submeter-se à cirurgia com preservação da sua mama enquanto pacientes com CDIS devam ir à mastectomia. 
A tendência atual é encontrar uma alternativa dentro do tratamento conservador com manejo menos agressivo localmente e, em especial, não mutilante. 1 Em razão disso, a cirurgia conservadora vem se tornando o tratamento mais utilizado no manejo do CDIS. 10,11 
São indicações para uma terapêutica mais agressiva: contra-indicação à radioterapia, tumores multicêntricos, microcalcificações difusas, impossibilidade ou incerteza de obter margens livres na cirurgia, indisponibilidade de tratamento radioterápico complementar e desejo da paciente. 2 
O tratamento conservador tem sua indicação nos casos de resultado estético aceitável, margens livres e adequadas (idealmente 10 mm), acesso à radioterapia complementar, padrão mamário favorável a seguimento clínico e mamográfico e consciência do risco por parte da paciente e do médico. 2 
O tratamento mais aceito é a cirurgia conservadora seguida de radioterapia. 10-14 
Fischer et al. em 1993, através dos resultados do protocolo NSABP B17, mostraram que a adição de radioterapia complementar associou-se com redução significativa na recidiva local global (84,4% x 73,8%, P = 0,001), bem como reduziu significativamente o número de recorrência na forma de carcinoma invasor (10,5% x 2,9%, P < 0,001). 
Tabela 1: 
O uso de tamoxifeno, conforme estudorealizado por Fischer em 1999, reduz a taxa de recorrência ipsilateral, bem como a ocorrência de novo tumor contralateral e, ainda, reduz a recidiva na forma de carcinoma invasor. 15 A recomendação é, portanto, o emprego de tamoxifeno por 5 anos como tratamento complementar. 2 
A linfadenectomia axilar é desnecessária visto que não tem papel terapêutico nem adiciona informação relevante no manejo do CDIS. 2,16 A recorrência locorregional em paciente com CDIS tratados com tumorectomia e radioterapia é similar a daqueles pacientes com carcinoma invasor em estágio inicial tratados com cirurgia conservadora, porém o tempo para recorrência locorregional é significativamente mais longo em pacientes com CDIS. 14 
Pacientes com CDIS tratados com tumorectomia e radioterapia necessitam de acompanhamento clínico e radiológico rigoroso mantidos por toda a vida em razão da recidiva local ser a maior ameaça a essas pacientes, especialmente na forma de doença invasora (50% dos casos de recorrência). 17,18 
Vários autores 46-54 têm relatado que o grau nuclear, a presença ou não de comedonecrose, o tamanho do tumor e o limite das margens são importantes fatores preditivos para recorrência após manejo primário conservador. Na tentativa de padronizar condutas foram adotado os parâmetros do Índice Prognóstico de Van Nuys (IPVN) propostos por Silverstein et al. em 1996 19 (tabela 1).
Este índice divide as categorias em relação ao baixo risco 3-4, grau intermediário 5-7 e ao alto risco 8-9 de recorrência após tratamento conservador. É um importante instrumento para avaliação no tratamento do CDIS e deve ser utilizado para melhorar os índices de sucesso cirúrgico bem como a sobrevida das pacientes. 2,19 
Silverstein et al. 19 verificaram em 1996 que quando o IPVN era de valor 3 ou 4, a taxa de recorrência local não diferiu se a retirada do tumor foi complementada ou não por radioterapia. Pacientes com escore 5, 6 ou 7 tiveram nítido benefício com acréscimo de radioterapia complementar à tumorectomia, e pacientes com escore de 8 ou 9 apresentaram altas taxas de recorrência, indicando assim mastectomia como melhor opção terapêutica. 
O IPVN, por incluir margem cirúrgica de segurança entre seus parâmetros, permite que o tratamento cirúrgico influencie decisivamente na redução do escore. É possível, assim, reduzir o escore através da reexcisão ou ampliação de margens nos casos de margens pontuadas com 2 ou 3 no IPVN. Dessa forma, um paciente com escore 8 ou 9 poderia mudar de faixa de risco, realizando assim um tratamento conservador com baixo risco de recidiva local. 2 
A associação da idade com o risco de recorrência local após cirurgia conservadora vem sendo demonstrada em vários estudos. 20,21 Em razão disto, recentemente vem sendo proposto uma modificação do IPVN, acrescentando-se a idade como um dos parâmetros de pontuação. Pacientes jovens receberiam escore maior em relação a pacientes com idade mais avançada por apresentarem maior recorrência local.
Quanto ao manejo do carcinoma lobular in situ, está definido que não é preciso realizar abordagem cirúrgica, e não estão indicadas radioterapia nem quimioterapia. Pacientes portadoras destas lesões apresentam redução significativa na taxa de câncer com o uso de tamoxifeno. Após o diagnóstico, deve-se realizar controle clínico semestral e mamografias anuais. 2
6. A FORMAÇÃO DO CÂNCER 
Uma célula normal pode sofrer uma mutação genética, ou seja, alterações no DNA dos genes. As células cujo material genético foi alterado passam a receber instruções erradas para as suas atividades (Figura 7). 
Independentemente da exposição a agentes cancerígenos ou carcinógenos, as células sofrem processos de mutação espontânea, que não alteram seu desenvolvimento normal. 
As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados proto-oncogenes, que, a princípio, são inativos em células normais. Quando ativados, os proto-oncogenes transformam-se em oncogenes, responsáveis pela malignização (cancerização) das células normais. Essas células diferentes são denominadas cancerosas.
Figura 7:
7. ONCOGÊNESE 
O processo de formação do câncer é chamado de carcinogênese ou oncogênese e, em geral, acontece lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa se prolifere e dê origem a um tumor visível. Os efeitos cumulativos de diferentes agentes cancerígenos ou carcinógenos são os responsáveis pelo início, promoção, progressão e inibição do tumor. 
A carcinogênese é determinada pela exposição a esses agentes, em uma dada frequência e período de tempo, e pela interação entre eles. 
Devem ser consideradas, no entanto, as características individuais, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular. Esse processo é composto por três estágios: 
• Estágio de iniciação, no qual os genes sofrem ação dos agentes cancerígenos. 
• Estágio de promoção, no qual os agentes oncopromotores atuam na célula já alterada. 
• Estágio de progressão, caracterizado pela multiplicação descontrolada e irreversível da célula.
Figura 8:
O período de latência varia com a intensidade do estímulo carcinogênico, com a presença ou ausência dos agentes oncoiniciadores, oncopromotores e oncoaceleradores, e com o tipo e localização primária do câncer.
O câncer é uma doença genética no sentido de que o fenótipo maligno resulta de uma alteração genética que é transmitida da célula alterada para suas células filhas. Todos os dias, milhões de células se dividem no organismo adulto normal. 
A cada divisão celular, estamos expostos a sofrer o efeito dos inúmeros carcinógenos ambientais. No entanto, o aparecimento e desenvolvimento de um clone de células tumorais é um evento relativamente raro. 
Isto ocorre porque a célula necessita romper uma série de barreiras fisiológicas para se tornar cancerígena. As barreiras mais primárias são os próprios pontos de controle do próprio ciclo celular. 
Na figura 8, está esquematizado alguns destes pontos de controle. Esta sequência de fases, com seus respectivos pontos de controle, permite que a célula complete seu ciclo normal, replicando-se sem dar origem a células anormais. 
A divisão celular normal é positivamente regulada ou estimulada através de vias sinalizadoras. Estas vias respondem a fatores extracelulares, os quais agem através de uma sequência de proteínas - por exemplo: receptores → proteína G → proteíno-quinases → fatores de transcrição. 
A progressão pelo ciclo celular a seguir é, em parte, controlada, por uma série de proteínas chamadas “quinases dependentes de ciclinas” (CDKs), particularmente nas transições de fases, tanto de G1 para S quanto de G2 para M. 55 Os níveis de ciclinas oscilam durante as fases do ciclo, determinando o momento apropriado de sua ligação com CDKs.
Figura 8:
Este grupo de enzimas, por sua vez, fosforila uma série de substratos-chave que permitirão a progressão de uma fase a outra do ciclo celular, como exemplificamos através de esquema na figura 9. 55 
Por outro lado, um grupo de inibidores do ciclo atuam impedindo ou regulando negativamente as vias sinalizadoras de tal progressão no ciclo de divisão celular. À semelhança dos fatores estimuladores que levam à produção de ciclinas/CDKs, os reguladores negativos ativarão inibidores dos CDKs: os CDKIs. Podemos distinguir duas famílias de CDKIs, de acordo com seu mecanismo de ação, homologia e CDK alvo: 1) o grupo do p21, p27 e p57 e 2) o grupo do p16, p15, p18 e p19. 55 
Este circuito de indutores e de bloqueadores do ciclo celular está representado na figura 10. Anormalidades tanto nos genes estimuladores de divisão celular (chamados de oncogenes), como nos protetores ou bloqueadores do ciclo celular (chamados de genes supressores tumorais), podem conferir a uma célula vantagens de crescimento e desenvolvimento sobre as células normais. 
Cada uma das proteínas envolvidas no ciclo celular é codificada por um gene. Mutações nestes genes podem levar à desregulação do ciclo celular. 
Os genes que atuam de forma positiva, induzindo ou estimulando a progressão do ciclo, são chamadosproto-oncogenes pois ao sofrerem mutações se tornarão oncogenes, cuja ação permitirá ganho de função à célula mutante. 
Ao contrário, as proteínas envolvidas no controle negativo do ciclo celular são codificadas pelos assim chamados genes supressores tumorais. Mutações neste grupo de genes se manifestarão pela sua falta de ação, mas o efeito final será similar: perda dos mecanismos controladores do ciclo celular normal. 56 Já se sabe há muito tempo que expressão imprópria de fatores de crescimento ou de seus receptores contribui para o desenvolvimento de neoplasias.
Figura 9:
Figura 10:
Mais recentemente, demonstrou-se que hiper-expressão da ciclina D1 induz progressão de hiperplasia a carcinomas em camundongos. 55 Amplificações da ciclina D1 também foram encontradas em tumores primários e linhagens celulares tumorais. 55 
No ser humano, medidas indiretas baseadas na prevalência de tumores em diferentes faixas etárias, permitem inferir que são necessárias cerca de cinco a seis mutações sucessivas para que uma célula se torne maligna e agressiva. 57 As mutações envolvendo oncogenes são mutações ativantes e podem ocorrer por uma série de mecanismos: translocação cromossômica, amplificação gênica, inserção retroviral, mutação pontual. 56
Os produtos resultantes da ativação destes genes atuam de forma dominante, isto é, a mutação de um único alelo poderá ser suficiente para conferir à célula uma vantagem em termos de crescimento ou transformação, levando à neoplasia em uma série de tecidos humanos. 
A primeira identificação de tal ação oncogênica foi na leucemia mielóide crônica (LMC) onde Nowell e cols. mostraram que uma translocação 9:22 faz com que se forme um gene fundido bcr-abl e uma proteína, uma tirosino-quinase, cuja função fosforiladora contribui para a sobrevida e o fenótipo neoplásico das células da LMC. 57 
Os genes supressores tumorais, ao contrário, agem inibindo ou prevenindo a expressão do fenótipo maligno. Assim, os genes supressores tumorais atuam de forma recessiva, isto é, ambos os alelos devem estar perdidos ou não-funcionantes. 58 O exemplo clássico do gene supressor tumoral é o gene defeituoso herdado no retinoblastoma familiar. 
Da observação de famílias portadoras de retinoblastoma, Knudson desenvolveu uma explicação para a ocorrência de tumores familiares que se tornou um paradigma na compreensão do câncer. 59 
Mesmo quando não se herdou um dos alelos do gene Rb ou se herdou um alelo não-funcionante, o alelo normal restante do gene supressor tumoral é suficiente para proteger o organismo do desenvolvimento de um câncer. 
Este só se manifestará por perda ou inativação deste alelo normal, ocorrência eventual durante a proliferação celular, particularmente porque a herança deste alelo anômalo causa instabilidade do genoma ou induz fenômenos epigenéticos, como veremos mais adiante. 59 
Esta é a base da teoria dos 2 golpes de Knudson: um primeiro golpe seria a herança do gene supressor defeituoso ou perdido e um segundo golpe envolveria a perda do segundo alelo levando à formação do câncer. 
Os GST são os mais frequentemente mutados na maior parte das neoplasias humanas, com a notável exceção dos cânceres de linhagem hematológica. Os exemplos mais conhecidos de genes supressores tumorais são os genes p53 e Rb que exercem um estreito controle interligado da divisão celular, como demonstramos na figura 11.
Figura 11:
8. GENES CONTROLADORES DO TEMPO DE VIDA CELULAR 
Os genes que controlam o tempo de vida ou programam a morte celular, como o gene da telomerase, os genes envolvidos no processo da apoptose e os genes de reparo do DNA também intervém diretamente no processo de tumorigênese. Quanto mais tempo uma célula viver, maior será sua chance de adquirir mutações vantajosas em termos de crescimento e diferenciação. 
Sabemos que todas as células carregam programas de controle de seu tempo de vida. Entre estes mecanismos, o da apoptose provê rápida eliminação de células desnecessárias ou perigosas ao organismo. Assim, durante o desenvolvimento, o tamanho dos órgãos é regulado, em parte, pelo rígido controle do número de células de cada tecido, eliminando-se células excessivas por apoptose.
 É por esse mecanismo que eliminamos a hemoglobina fetal após o nascimento. Outro exemplo importante é a eliminação pelo timo de muitas células T que têm potencial autoimune. Muitos tumores sobrevivem e se desenvolvem graças a mecanismos moleculares que lhes permitem resistir ao comando para entrar em apoptose. 60 
O gene bcl2 é um exemplo de gene que, ao permitir prolongamento da vida da célula, faz com que ela tenha mais oportunidade para adquirir novas mutações vantajosas. O produto de bcl2 interage fisicamente com uma ou mais proteínas estruturalmente relacionadas (como Bax) que promovem atividade apoptótica. As anormalidades moleculares que impedem a apoptose de algumas células tumorais humanas resultam de defeitos em via de sinalização/transdução. 61 
Os componentes desta via, inicialmente demonstrados por Horvitz em estudos com nemátodes, foram preservados evolutivamente apontando para sua importância no desenvolvimento orgânico. 61 Outro gene que merece destaque no grupo dos determinantes do tempo de vida e da morte celular é o gene da telomerase. 
Este gene codifica a produção de uma enzima responsável pela produção da sequência repetitiva de nucleotídeos que recobre os telômeros, isto é, as extremidades distais do cromossoma. 
A cada replicação cromossômica, os telômeros são consumidos de forma e, a não ser que eles sejam recompostos por ativação da telomerase, após determinado número de divisões celulares a célula não consegue mais se replicar. 
Cooke, em 1986, sugeriu que o desgaste do DNA telomérico poderia explicar um programa de vida mais curta em algumas células, como as hemácias. 62 Surgiu assim a ideia de que o gene da telomerase seria um relógio biológico celular. A perda telomérica, por outro lado, protegeria as células humanas de se tornarem tumorais e darem origem a linhagens imortais. 
Realmente, imortalização de células humanas em cultura se acompanha invariavelmente de ativação da telomerase ou de outro mecanismo pelo qual os telômeros são protegidos. 63 Uma função telomérica normal protege o cromossoma permitindo reparo de eventuais danos e estabilizando o genoma.64 
Entretanto, a telomerase não está ativada em muitos tipos de câncer enquanto que, em outros, parece ser apenas parte de uma constelação maior de outros genes afetados, como o BRCA-1 e o Rb. 64
9. GENES ENVOLVIDOS NA PROGRESSÃO E METASTATIZAÇÃO À DISTÂNCIA 
Para que um tumor progrida, uma série de genes, afora os que iniciaram o processo de transformação celular, devem se alterar. Sabemos que o processo de metástase é seletivo para as poucas células que conseguem produzir vasos (angiogênese), já que, após atingirem um certo tamanho, os tumores não mais podem sobreviver por simples adsorção de nutrientes do parênquima adjacente. 
As células tumorais devem se mover vencendo barreiras e invadindo as células vizinhas, tecidos, cápsulas etc. Para isto necessitam destacar-se das outras células, perdendo, portanto, sua adesão que, durante a fase do crescimento tumoral, era essencial para prover sobrevivência e proliferação. 
Uma vez capazes de atravessar paredes como a dos vasos, as células tumorais deverão embolizar e sobreviver na corrente sanguínea, onde estarão vulneráveis ao ataque de uma série de mecanismos imunológicos de reconhecimento e eliminação. Se conseguirem realizar tal façanha, estas células ainda terão de parar em leitos capilares distantes, extravasar e se multiplicar dentro do parênquima de outros órgãos. 
Todos estes passos requerem produtos originários de ativação e/ou desativação de uma série de genes. Alguns cânceres produzem fatores químicos que atraem plaquetas, as quais aderem ao seu redor e as escondem do sistema imunológico, além de prover um rico suprimento de fatores de crescimento que ajudarão na sobrevida da célula tumoral em circulação. 
A circulação sanguínea explica em grandeparte porque metástases ocorrem preferencialmente em determinados tecidos. As células tumorais que atingem o leito vascular geralmente seguem o fluxo que, primariamente, levará aos pulmões; somente os intestinos mandam seu fluxo sanguíneo primeiro para o fígado que é, após os pulmões, o órgão mais frequentemente acometido por metástases. 
Entretanto, algumas células cancerígenas preferem determinados tecidos para se alojar, como por exemplo o câncer de próstata que metastatiza para osso. Estas células cancerígenas devem possuir moléculas de adesão à parede interna dos vasos sanguíneos que atravessam determinados tecidos para onde seletivamente conseguem migrar. 
A caracterização e reconhecimento de genes envolvidos no reconhecimento, reparo ou programação da morte celular de células anômalas; de genes envolvidos no controle imunológico de reconhecimento e reparo/destruição das células danificadas; de genes capazes de interferir na capacidade de multiplicação à distância (p.ex. o gene nm23); de invadir tecidos circunjacentes (p.ex. o gene da sialoproteína, o gene da mucina, da galectina-3, etc); de fatores angiogênicos capazes de prover aporte nutricional a estas células de crescimento acelerado (p.ex. o gene VEGF) e de vários outros fundamentais para a progressão de um clone tumoral primário para fenótipos mais agressivos com invasão e metastatização à distância permite reconhecimento destes diferentes fenótipos auxiliando no diagnóstico e caracterização de padrões diferentes de comportamento tumoral. 65 
O acúmulo de anormalidades vantajosas para células tumorais durante seu processo de desenvolvimento e progressão foi mais extensa e detalhadamente descrito no câncer de cólon. 66 
Neste tumor, quando o gene supressor tumoral APC é inativado, pode ocorrer proliferação da mucosa epitelial normal de forma anômala formando um pequeno pólipo. 
Mutações em oncogenes como K-ras, ou em outros genes supressores tumorais como p53 e DCC ocorrem sucessivamente a seguir transformando este pólipo em um adenoma maior a partir do qual aparecerá em seguida o carcinoma. 
Em indivíduos que têm genes reconhecedores e reparadores de defeitos no DNA (mismatch-repair genes) inativados ou não-funcionantes, a prevalência destas mutações é acelerada. 
O gene APC foi descrito como o guardião do epitélio colônico e existem fortes evidências de que alterações em APC sejam os eventos iniciadores do processo neoplásico. 67 
Entretanto, em outros tumores, a perda ou inativação de genes supressores tumorais provavelmente seja um fenômeno final ou muito tardio do processo de carcinogênese. 67 
10. INSTABILIDADE GENÔMICA
 Instabilidade do genoma tem sido considerada como importante fator na formação e progressão da neoplasia. Como vimos, para se tornar neoplásica, a célula deve sofrer uma, ou mais de uma, alteração no seu genoma, usualmente na forma de mutações nos genes envolvidos no ciclo celular, o que leva a um relaxamento dos mecanismos de controle do crescimento e divisão. 
Células nas quais os mecanismos de controle foram alterados têm maior chance de desenvolver novas anormalidades genéticas, isto é, se tornam instáveis. Quando a célula sofre grandes danos, que sobrepujam a sua capacidade de reparação, torna-se sujeita a sofrer alterações grosseiras, como translocações, perdas de material cromossômico, amplificações, duplicações ou inversões de genes, substituição de pares de bases. 
Na sequência codificadora, inserções, deleções, duplicações e inversões geralmente resultam na produção de produtos gênicos truncados, ou encurtados, enquanto que as trocas de bases alteram a sequência de aminoácidos do produto gênico ou também resultam em produto truncado. 
Mutações externas à região codificadora podem afetar a transcrição, a tradução e o splicing do RNA mensageiro e seu processamento. Assim, existe uma relação entre o agente causador deste dano e o grau de heterogeneidade do clone celular que se desenvolverá, o que, por sua vez, guarda estreita relação com a capacidade de algumas destas células adquirirem resistência terapêutica e, portanto, definam pior prognóstico ao tumor. 68 
A variabilidade encontrada nas células tumorais é resultado da instabilidade genômica que usualmente ocorre no processo de tumorigênese. Estas anormalidades, quando grosseiras, são chamadas de instabilidade cromossômica e podem ser evidenciadas por estudos citogenéticos, corando-se o cromossoma com compostos fluorescentes (FISH), por hibridização genômica comparativa (CGH) ou por métodos baseados na comparação entre sequências normais e tumorais amplificadas por PCR (reação em cadeia da polimerase). 68
Estudos baseados na perda de heterozigose (LOH), isto é, na perda de segmentos cromossômicos em tecidos tumorais em relação ao tecido normal de fragmentos repetitivos de sequências espalhadas pelo nosso genoma, chamadas microssatélites, têm permitido identificar uma série de genes supressores importantes como o p53, APC, DPC4 e p16, no processo carcinogênico de diversos tecidos. 68 
11. ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS 
Embora menos compreendidas, alterações epigenéticas também devem ser importantes no processo de tumorigênese. Alterações epigenéticas são anormalidades hereditárias da função gênica que são mediadas por outros fatores que não as alterações que ocorrem primariamente na sequência do DNA. 
Um exemplo é a metilação do DNA na região promotora, um fenômeno que pode alterar a expressão de um determinado gene. Genes que são ativamente transcritos tendem a ter baixos níveis de metilação das suas regiões promotoras enquanto que genes silenciosos, isto é, que não se expressam em determinados tecidos ou circunstâncias, têm sua região promotora altamente metilada. 69,70 
Existem evidências de que a metilação do DNA pode ser um mecanismo não-mutacional pelo qual a função de genes supressores tumorais fica desregulada, predispondo à perda de função do segundo alelo protetor, como Knudson preconizou em sua teoria dos dois golpes. 59,69,70 Anormalidades de metilação também podem levar a aumento na expressão de proto-oncogenes aumentando a frequência de mutações e a instabilidade genômica. 70 
Outra alteração epigenética é o imprinting genômico, uma modificação do DNA reversível que causa expressão diferente de genes homólogos herdados da mãe ou do pai. 69-71 A perda do imprinting fisiológico faz com que genes que não deveriam estar normalmente expressos possam estar ativados produzindo substâncias vantajosas para o crescimento celular ou, ao contrário, genes supressores tumorais que deveriam ser normalmente transcritos sejam silenciados, permitindo a progressão de ciclo celular anormal. 70,71 
12. PERSPECTIVAS DIAGNÓSTICAS E TERAPÊUTICAS 
A possibilidade de identificar células neoplásicas usando técnicas de genética molecular foi inicialmente demonstrada por Sidransky e cols. em 1991, através da detecção de células em urina de pacientes com câncer de bexiga que tinham uma mutação de p53 similar à detectada nas células do tumor primário. 72 
Desde então, sucederam-se inúmeros estudos mostrando detecção de câncer através de pesquisa em plasma, saliva, fezes, líquido peritoneal e virtualmente qualquer amostra de secreção ou tecido humano, delineando-se um painel crescente de marcadores moleculares de diagnóstico e detecção precoce. 73 
De forma similar, temos marcadores moleculares capazes de proporcionar detecção precoce, numa fase pré-clínica de doença ou mesmo antes de seu aparecimento. A própria mutação de p53 em células coletadas na urina pode aparecer anos antes do câncer de bexiga. 74 
De forma similar, mutação no gene K-ras detectada em suco pancreático pode preceder o adenocarcinoma pancreático e mutações oncogênicas em lavados colônicos podem predizer risco para câncer de cólon. 69 
A identificação de mutações pode determinar uma vigilância maior com detecção mais precoce e consequente melhor prognóstico para alguns tipos de tumores, como os genes BRCA1 e BRCA2 que identificam pacientes de risco para os cânceres de mama e ovário. 75 
Talvez o mais importanteexemplo de como tal previsão de risco de malignidade pode causar impacto no prognóstico de um indivíduo seja a mutação do gene ret. 
A identificação de mutações permite identificar indivíduos de risco para desenvolvimento de carcinoma medular da tiróide. 76 Estes indivíduos podem ser tiroidectomizados e jamais virem a apresentar este tipo de câncer agressivo e potencialmente letal. 81 
Não apenas identificamos grupos de risco para câncer, como, traçando o perfil genético de um determinado tumor, podemos classificá-lo e delinear diferentes estratégias de tratamento. Assim, o câncer de mama pode ser dividido em subtipos com base nas características moleculares de suas células. Cada um destes subtipos tem propriedades diferentes, comportamento clínico diferente e características de sobrevida diferentes. 77 
A decorrência natural da genética molecular é o desenvolvimento de inúmeras drogas, como o STI571, recentemente aprovado pelo FDA, que poderá revolucionar o tratamento da leucemia mielóide crônica. Este inibidor de tirosina-quinase talvez também possa bloquear outros cânceres onde esta via de sinalização está ativada. 78 
Outros alvos moleculares para terapia gênica, como o c-kit e PDGFR, estão em fases avançadas de testes. Compreendendo o mecanismo de ação dos genes envolvidos na tumorigênese em breve poderemos desativar oncogenes inadequadamente ativados, reintroduzir GST defeituosos, induzir as células mutadas a sofrer apoptose, impedir proliferação e metastatizacão à distância etc. 
Experimentos in vitro e in vivo sugerem que a reintrodução de um cromossoma, do segmento ou do gene perdido pode reverter a célula maligna ao seu fenótipo normal. Por exemplo, a reintrodução do cromossoma 11 e do cromossoma 6 intactos em células tumorais de cultura abole completamente a capacidade destas células produzirem tumores em camundongos. 79 
De forma similar, a introdução de gene intacto do RB em linhagens celulares derivadas de retinoblastoma e de osteossarcoma resulta em supressão do fenótipo neoplásico. 80 
A possibilidade de aplicar tal tipo de estratégia abre novas perspectivas no tratamento do câncer humano. De fato, centenas de projetos, alguns em fase 2 ou 3 de experimentação, estão sendo desenvolvidos por várias empresas pelo mundo. 
Podemos prever que, em breve, a terapia do câncer será dirigida para a correção dos defeitos genéticos envolvidos, reintroduzindo genes supressores tumorais perdidos, bloqueando os oncogenes erroneamente ativados, restaurando a apoptose ou restaurando o equilíbrio genômico. 
Já se demonstrou tanto in vitro como in vivo que o tratamento com inibidores da DNA metiltransferase e histona deacetilase pode reverter danos na metilação do DNA e diminuir os fenômenos epigenéticos. 71 
Alternativamente, genes “suicidas” carregando potentes quimioterápicos, terapia imunogenética visando aumentar antigenicidade da célula tumoral, introdução de genes virais nas células tumorais para matá-las e muitas outras estratégias deverão estar ao nosso alcance.
13. ESTADIAMENTO DO CÂNCER 
Estadiamento é o processo para determinar a localização e a extensão do câncer presente no corpo de uma pessoa. É a forma como o médico determina o avanço da doença no organismo de um paciente. Para a maioria dos tipos de câncer, os médicos usam informações que ajudam a planejar o tratamento e a determinar o prognóstico do paciente. 
Embora cada caso seja diferente, cânceres com o mesmo estadiamento tendem a ter prognósticos semelhantes e, muitas vezes, são tratados da mesma forma. O estadiamento do câncer é também uma maneira que os médicos utilizam para descrever a extensão do câncer, por exemplo, ao referir-se a um determinado caso e discutir suas possibilidades terapêuticas. Importância do estadiamento 
Os médicos precisam conhecer a extensão da doença e sua localização para poder definir as melhores opções de tratamento. Por exemplo, o tratamento para um câncer em estágio inicial pode consistir em cirurgia ou radioterapia, enquanto um tumor em fase mais avançada pode precisar ser tratado com quimioterapia. 
Os médicos também utilizam o sistema de estadiamento para prever o curso da doença. Em um sentido mais amplo, os médicos usam as informações do estadiamento quando estão estudando as opções de tratamentos contra a doença. 
O estadiamento permite que os pesquisadores se certifiquem se alguns grupos participantes de um estudo são, na verdade, similares quando recebem novos tratamentos contra o câncer, comparando-os com outros que já são realizados. 
Nem todos os cânceres são estadiados. Por exemplo, a leucemia pode estar disseminada por todo o organismo. A maioria dos tipos de leucemia não são estadiados da forma como são estadiados cânceres que formam tumores sólidos.
Ao determinar a extensão do câncer no organismo, os médicos primeiramente observam o tumor primário, seu tamanho, localização, e se cresceu em áreas próximas à lesão. Eles também investigam a existência de outros tumores nas proximidades. Estudam os linfonodos próximos para verificar se o tumor se espalhou até eles. Os linfonodos são pequenos nódulos, que contêm células do sistema imunológico. Muitos tipos de câncer, frequentemente se disseminam para os linfonodos próximos antes de atingir outras partes do corpo. Os médicos também podem verificar se o câncer se disseminou para outras áreas do organismo. 
Quando o câncer se dissemina para partes do corpo distantes do tumor primário, é denominado câncer metastático. Em alguns tipos de câncer, outros fatores também são utilizados para determinar o estágio, como o tipo celular e o grau (quão anormais as células cancerígenas são observadas ao microscópio) ou ainda os resultados de determinados exames de sangue.
Os médicos utilizam diferentes tipos de exames e testes para determinar o estadiamento do câncer. Dependendo da localização do tumor, o exame físico pode dar algumas pistas. 
Exames de imagem, como raios X, tomografia computadorizada, ressonância magnética, ultrassom e PET scan, também podem fornecer informações precisas sobre a localização da doença e sua disseminação. Uma biópsia é necessária para confirmar o diagnóstico de câncer. 
Biópsias também podem ser necessárias para determinar se a imagem observada em um exame de imagem corresponde, por exemplo, à disseminação da doença. Durante a biópsia, o médico remove fragmentos do tumor para serem estudados sob um microscópio. Algumas biópsias são feitas durante a cirurgia. Mas, existem vários tipos de biópsias, nas quais o médico pode remover pequenos fragmentos do tumor com auxílio de uma agulha fina ou endoscópio.
O estadiamento é realizado quando um paciente recebe o diagnóstico inicial de câncer, antes de qualquer tratamento ser iniciado. Os principais tipos de estadiamento são: 
Estadiamento clínico. Esse na verdade é uma estimativa da extensão da doença com base nos resultados do exame físico, exames de imagem (raios X, tomografia computadorizada, etc.) e biópsia de tumor. Para alguns tipos de câncer, os resultados de outros exames, como os de sangue, também são utilizados no estadiamento. O estágio clínico é uma parte fundamental do diagnóstico para decidir o melhor tratamento a ser iniciado. É também a linha de base utilizada comparativa para ver se a doença responde ao tratamento. 
Estadiamento patológico. Se o tratamento cirúrgico foi realizado, os médicos podem determinar o estadiamento patológico, também denominado estadiamento cirúrgico. O estadiamento patológico baseia-se nos resultados dos exames e testes mencionados anteriormente, bem como o que foi observado durante a cirurgia. A cirurgia pode ser realizada para retirar o tumor e os linfonodos próximos. Mas, às vezes a cirurgia é realizada para ver o quanto a doença está disseminada e para retirar amostras de tecido. Às vezes, o estadiamento patológico pode ser diferente do estadiamento clínico, por exemplo, se a cirurgia mostra que o câncer se disseminou mais do que pensava.
O estadiamento patológico oferece à equipe médica, informações mais precisas que podem serutilizadas para prever a resposta ao tratamento e seus resultados (prognóstico). 
Sistemas de estadiamento 
Existem diferentes sistemas de estadiamento, mas o mais comum e útil para a maioria dos tipos de cânceres é o sistema TNM. Sistema TNM A American Joint Committee on Cancer (AJCC) e a União Internacional de Controle do Câncer (UICC) utilizam o sistema de classificação TNM como uma ferramenta para os médicos estadiarem diferentes tipos de câncer com base em determinadas normas. Ele é atualizado a cada 6 a 8 anos para incluir os avanços na compreensão de uma doença como o câncer. 
No sistema TNM, a cada tipo de câncer é atribuída uma letra ou número para descrever o tumor, linfonodos e metástases. T para o tumor primário. N para linfonodos. O câncer que se disseminou para os linfonodos próximos. M para metástase. O câncer que se disseminou para partes distantes do organismo. 
A categoria T fornece informações sobre aspectos do tumor primário, como seu tamanho, quão profundamente se desenvolveu no órgão em que se originou e quanto invadiu os tecidos adjacentes: 
TX significa que o tumor não pode ser avaliado 
T0 significa que não existe evidência de tumor primário (não pode ser encontrado). 
Tis significa que as células cancerígenas estão se desenvolvendo apenas na camada mais superficial do tecido, sem invadir tecidos mais profundos. Também pode ser chamado de câncer in situ. 
Os números que aparecem após o T (como T1, T2, T3 e T4) descrevem o tamanho do tumor e/ou a disseminação da doença nas proximidades. Quanto mais alto o número atribuído a T, maior o tumor e/ou mais disseminado nos tecidos próximos se encontra. 
A categoria N descreve se o câncer se disseminou para os linfonodos próximos: 
NX significa que os linfonodos não podem ser avaliados. 
N0 significa que os linfonodos vizinhos não contêm câncer. 
Os números que aparecem após o N (por exemplo, N1, N2 e N3) descrevem o tamanho, localização e/ou o número dos linfonodos com a doença. Quanto mais alto o número atribuído a N, mais o câncer está disseminado para os linfonodos. 
A categoria M descreve se o câncer se disseminou (metástases) para locais distantes do corpo: 
M0 significa que nenhuma disseminação foi encontrada. 
M1 significa que o câncer se disseminou para tecidos e órgãos distantes (metástases à distância foram encontradas). 
A maioria dos tipos de câncer tem sua própria versão desse sistema de classificação, logo as letras e os números não significam sempre o mesmo para cada tipo de câncer. Por exemplo, em alguns tipos, as categorias T descrevem o tamanho do tumor principal, enquanto em outros, eles descrevem quão profundamente o tumor se desenvolveu, ou se o tumor cresceu nas estruturas adjacentes (independentemente de seu tamanho). Alguns tipos de câncer também têm agrupamentos especiais que são diferentes de outros. Por exemplo, existem classificações que podem ter subcategorias, como T3a e T3b, enquanto outros podem não ter uma categoria N3. 
Agrupamento dos estágios 
Uma vez determinados o T, N e M, são combinados para atribuir uma nota global. Para a maioria dos cânceres, o estágio utiliza um número romano de I a IV, onde o estágio IV (4) é o mais elevado e significa que o câncer é mais avançado do que a fase imediatamente anterior e assim sucessivamente. 
Algumas vezes os estágios são subdivididos, usando letras como A e B. 
Estágio 0 é o carcinoma in situ, para a maioria dos cânceres. Isso significa que o câncer se encontra numa fase muito precoce, localizado apenas na área onde originalmente se iniciou e não se disseminou. Nem todos os cânceres têm um estágio 0. 
Estágio I corresponde ao estágio seguinte e têm um bom prognóstico. Lembrando que o prognóstico vai piorando à medida que o estágio aumenta. Outros fatores que podem afetar o estadiamento 
Para alguns tipos de câncer, os valores de T, N e M não são os únicos que determinam o estágio da doença. Alguns outros fatores que devem ser considerados são: Grau. Para a maioria dos cânceres, o grau mede quão anormal as células cancerígenas aparecem ao microscópio, o que é denominado diferenciação. 
O grau pode ser importante porque cânceres com mais alterações tendem a crescer e se disseminarem mais rápido. Geralmente é atribuída uma graduação. 
No baixo grau (células bem diferenciadas) as células cancerígenas se parecem muito com as células normais. Em geral, esses cânceres tendem a crescer lentamente. 
Em cânceres (mal diferenciados) de alto grau, as células cancerosas parecem muito diferentes das células normais. Cânceres de alto grau, tendem a crescer mais rapidamente e têm um prognóstico pior, portanto podem precisar de tratamentos diferentes do que os cânceres de baixo grau.
Mesmo quando o grau não afeta o estágio do câncer, ele ainda pode afetar o prognóstico e/ou tratamento. Tipo de célula. Alguns tipos de câncer podem ter diferentes tipos de células. De modo que o tipo celular pode afetar o tratamento e o prognóstico, esse é um fator importante no estadiamento. 
Por exemplo, os cânceres de esôfago são principalmente cânceres de células espinocelulares ou adenocarcinomas. O câncer espinocelular do esôfago é estadiado de forma diferente do que o adenocarcinoma de esôfago. Localização do tumor. 
Para alguns tipos de câncer, a localização do tumor afeta o prognóstico e deve ser considerada no estadiamento da doença. O estadiamento do câncer do esôfago, por exemplo, depende se o tumor está localizado no terço superior, médio ou inferior do órgão. Marcadores tumorais. Em alguns tipos de câncer, os níveis sanguíneos de determinadas substâncias, denominadas marcadores tumorais, podem afetar o estadiamento da doença. Por exemplo, no câncer de próstata, o nível do antígeno prostático específico (PSA) no sangue é considerado no estadiamento da enfermidade.
Outros sistemas de estadiamento 
Nem todos os cânceres são estadiados usando o sistema TNM. Alguns tipos de câncer crescem e se disseminam de forma diferente. Por exemplo, muitos cânceres em ou ao redor do cérebro não são estadiados usando o TNM, já que esses tumores costumam se disseminar para outras partes do cérebro e não para os linfonodos ou outras partes do organismo. 
Outros sistemas de estadiamento são usados frequentemente para a doença de Hodgkin e outros linfomas, assim como para alguns tipos de câncer infantil. 
A Federação Internacional de Ginecologistas e Obstetras (FIGO) tem um sistema de estadiamento para cânceres dos órgãos reprodutivos femininos. O estadiamento TNM se parece com os estágios da FIGO, o que facilita a conversão entre esses dois sistemas.
 Outros sistemas de estadiamento mais antigos, como o sistema de Dukes para o câncer colorretal, ainda são usados por alguns médicos. Se seu médico utiliza outro sistema de estadiamento, você pode querer saber se esse estágio corresponde a algum no sistema TNM. 
Isso só ajudará você se deseja saber mais sobre sua doença e o tratamento, já que o sistema TNM é mais amplamente utilizado. O estágio do tumor não muda. 
Um ponto importante que alguns pacientes têm dificuldade em entender é que o estágio do câncer é determinado apenas quando (ou logo depois) o câncer ser diagnosticado. 
O estágio não muda ao longo do tempo, mesmo se o tumor diminuir de tamanho, crescer, se disseminar ou recidivar após o tratamento. O câncer é ainda referido pelo estágio que foi atribuído quando foi diagnosticado, embora informações sobre a extensão atual do câncer possam ser adicionadas (e evidentemente o tratamento é ajustado conforme necessário). Por exemplo, digamos que uma mulher é diagnosticada com câncer de mama estágio II. O câncer poderá desaparecer com o tratamento, mas depois ele volta e agora se disseminou para os ossos. O tumor ainda é denominado câncer de mama estágio II, agora com doença recorrente nos ossos. 
Se o câncer de mama não desaparece com o tratamento e se dissemina para os ossos será denominado câncer de mama estágio II com metástase óssea. Em ambos os casos, o estágio original não muda e não será chamado de câncer de mama estágio IV. 
O câncer demama em estágio IV refere-se a um câncer que já se disseminou para alguma região distante do corpo, no momento do diagnóstico. É importante compreender que as estatísticas de sobrevida e a informação sobre o tratamento segundo o estágio da doença para alguns tipos específicos de câncer se referem ao estágio da doença quando diagnosticada inicialmente. 
As estatísticas de sobrevida relacionadas ao estágio do câncer de mama estágio II que recidivou nos ossos não são as mesmas que para o câncer de mama estágio IV. 
Em algum momento, você pode ouvir o termo "reestadiamento". Que é o termo usado para a realização de exames que permitam avaliar a doença, uma vez feito o tratamento. 
O reestadiamento pode ser usado para determinar a resposta ao tratamento ou avaliar se o câncer voltou e vai precisar de mais intervenções terapêuticas. Muitas vezes, os mesmos exames que foram feitos quando o câncer foi diagnosticado pela primeira vez, como, por exemplo, exame físico, biópsia e exames de imagem, serão feitos novamente.
 Após esses exames um novo estágio pode ser determinado. E estará descrito com uma letra “r” minúscula antes do novo estágio, o que denota um estágio diferente ao do diagnóstico inicial. O estágio inicial sempre permanece o mesmo. Exames para determinar a extensão da doença são comuns durante e após o tratamento, no entanto atribuir um novo estágio raramente é feito, exceto em estudos clínicos.
Detecção precoce 
De modo geral, sabe-se que, quanto antes o câncer for detectado e tratado, mais efetivo o tratamento tende a ser, maior a possibilidade de cura e melhor será a qualidade de vida do paciente. 
Agora, veremos as ações que fazem parte da detecção precoce. Nessa etapa do cuidado, o objetivo é detectar lesões pré-cancerígenas ou cancerígenas quando ainda estão localizadas no órgão de origem e antes que invadam os tecidos circundantes ou outros órgãos. A seguir, você vai conhecer as duas estratégias utilizadas na detecção precoce: 
• Diagnóstico precoce.
 • Rastreamento.
Diagnóstico precoce O diagnóstico precoce é realizado com o objetivo de descobrir o mais cedo possível uma doença por meio dos sintomas e/ou sinais clínicos que o paciente apresenta. A exposição a fatores de risco é umas das condições a que se deve estar atento na suspeição de um câncer, principalmente quando o paciente convive com tais fatores. O Programa Nacional para o Controle do Câncer da OMS (2002) recomenda que todos os países promovam uma conscientização para os sinais de alerta que alguns tipos de cânceres são capazes de apresentar. Os dois principais componentes de programas nacionais para o controle do câncer são: informação para a população e informação para profissionais. Fique atento, suspeite! A prevenção e a detecção precoce são as melhores armas para o controle do câncer.
14. RASTREAMENTO 
O rastreamento (screening) é o exame de pessoas saudáveis (sem sintomas de doenças) com o objetivo de selecionar aquelas com maiores chances de ter uma enfermidade por apresentarem exames alterados ou suspeitos e que, portanto, devem ser encaminhadas para investigação diagnóstica. 
De acordo com a OMS (2003), o rastreamento pode ser oferecido de três formas diferentes: 
• Rastreamento organizado – dispensado, por meio de planejamento ativo, a pessoas convidadas, tendo frequência e faixa etária pré-definidas. 
• Rastreamento seletivo – de modo seletivo, para um subgrupo já identificado como de maior risco de ter uma doença. 
• Rastreamento oportunístico – oferecido, de modo oportuno, ao indivíduo que, por outras razões, procura os serviços de saúde. Deve-se ter sempre em mente que a finalidade de qualquer tipo de rastreamento é a redução da morbimortalidade pela doença.
15. RECOMENDAÇÕES PARA DETECÇÃO PRECOCE 
Veja a seguir alguns tipos de cânceres para os quais existem recomendações para detecção precoce: rastreamento populacional e/ou diagnóstico precoce. As recomendações e orientações apresentadas não reproduzem, necessariamente, programas governamentais de detecção precoce; mas, uma vez que se baseiam nas melhores evidências científicas disponíveis na atualidade, servem como sugestões que podem ser incorporadas às ações dirigidas ao controle do câncer.
Quadro 2:
No Brasil, o INCA/ MS recomenda o rastreamento populacional para os cânceres de mama e do colo do útero.
Quadro 3:
Quadro 4:
Quadro 5:
Quadro 6:
Quadro 7:
Quadro 8:
Quadro 9:
Quadro 10:
16. DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO 
Até aqui, foram examinadas duas modalidades de atenção para controle do câncer: prevenção e detecção precoce. As estratégias de detecção precoce aumentam a possibilidade de cura para alguns tipos de cânceres e reduzem a morbidade resultante da doença e de seu tratamento.
O próximo passo fundamental para o tratamento adequado do câncer é o diagnóstico, incluindo o estadiamento, ou seja, a avaliação da extensão do comprometimento do organismo, na qual se baseará o planejamento terapêutico. 
Para isso, é essencial que a rede de serviços de saúde conte com especialistas nas áreas clínica, cirúrgica, laboratorial e nos demais métodos de apoio diagnóstico. 
O diagnóstico de câncer é feito a partir da história clínica e exame físico detalhados, e, sempre que possível, de visualização direta da área atingida, utilizando exames endoscópicos como broncoscopia, endoscopia digestiva alta, mediastinoscopia, pleuroscopia, retossigmoidoscopia, colonoscopia, endoscopia urológica, laringoscopia, colposcopia, laparoscopia e outros que se fizerem necessários, como a mamografia para a detecção do câncer de mama. 
O tecido das áreas em que for notada alteração deverá ser biopsiado e encaminhado para confirmação do diagnóstico por meio do exame histopatológico, realizado pelo médico anatomopatologista. 
A confirmação diagnóstica pelo exame histopatológico, a determinação da extensão da doença e a identificação dos órgãos por ela acometidos constituem um conjunto de informações fundamentais para: 
• Obtenção de informações sobre o comportamento biológico do tumor. 
• Seleção da terapêutica. 
• Previsão das complicações. 
• Obtenção de informações para estimar o prognóstico do caso. 
• Avaliação dos resultados do tratamento. 
• Investigação em oncologia: pesquisa básica, clínica, epidemiológica, translacional, outras. 
• Publicação dos resultados e troca de informações.
 Além de estadiar a doença, deve-se avaliar também a condição funcional do paciente. Deve-se determinar se esta, quando comprometida, é devida à repercussão do câncer no organismo, se é anterior à neoplasia, se é decorrente do tratamento ou de outra doença concomitante.
Principais formas de tratamento 
A quimioterapia é a forma de tratamento sistêmico do câncer que usa medicamentos denominados “quimioterápicos” (ou antineoplásicos) administrados em intervalos regulares, que variam de acordo com os esquemas terapêuticos. Finalidades da quimioterapia: 
• Quimioterapia prévia, neoadjuvante ou citorredutora: indicada para a redução de tumores loco e regionalmente avançados que, no momento, são irressecáveis ou não. Tem a finalidade de tornar os tumores ressecáveis ou de melhorar o prognóstico do paciente. “Neoadjuvante”, prévia ou citorredutora é a quimioterapia indicada antes da cirurgia ou radioterapia, com a finalidade de reduzir o risco de metástases ou promover a redução de tumores possíveis de tratamento locorregional. 22,23,25,29
• Quimioterapia adjuvante ou profilática: indicada após o tratamento cirúrgico curativo, quando o paciente não apresenta qualquer evidência de neoplasia maligna detectável por exame físico e exames complementares. A quimioterapia é dita “adjuvante” quando indicada após a retirada cirúrgica completa do tumor ou após radioterapia curativa e na ausência de metástases detectáveis. 22,23,25,29
 • Quimioterapia curativa: tem a finalidade de curar pacientes com neoplasias malignas para os quais representa o principal tratamento (podendo ou não estar associada à cirurgia e à radioterapia). Alguns tipos de tumores no adulto, assim como vários tipos de tumores que acometemcrianças e adolescentes, são curáveis com a quimioterapia. “Curativa” é a quimioterapia indicada com finalidade de cura; 22,29
• Quimioterapia para controle temporário de doença: indicada para o tratamento de tumores sólidos, avançados ou recidivados, ou neoplasias hematopoéticas de evolução crônica. Permite longa sobrevida (meses ou anos), mas sem possibilidade de cura; sendo, porém, possível obter-se o aumento da sobrevida global do doente. 
• Quimioterapia paliativa: indicada para a paliação de sinais e sintomas que comprometem a capacidade funcional do paciente, mas não repercute, obrigatoriamente, na sua sobrevida. Independente da via de administração, é de duração limitada, tendo em vista a incurabilidade do tumor (doença avançada, recidivada ou metastática), que tende a evoluir a despeito do tratamento aplicado. É “paliativa” quando visa o controle de sintomas (melhoria da qualidade de vida) não repercutindo na sobrevida dos pacientes. Pode ser empregada para "controle temporário da doença", indicada em casos específicos, como são o câncer de ovário, o melanoma múltiplo e as leucemias crônicas, que se mantêm sob controle durante até anos, quando tratados, mesmo que haja recaída posteriormente. 22,29
 A hormonioterapia é considerada um tipo de tratamento quimioterápico. Consiste no uso de substâncias semelhantes ou inibidoras de hormônios para tratar as neoplasias que são dependentes desses. A finalidade desse tratamento é definida pelo oncologista clínico, conforme a doença do paciente.
As principais metas do tratamento são: cura, prolongamento da vida útil e melhora da qualidade de vida. Existem tratamentos curativos para um terço dos casos de câncer, particularmente para os cânceres de mama, colo do útero, cavidade oral e cólon, quando são detectados precocemente e tratados de acordo com as melhores práticas clínicas.
Alguns tipos de câncer, como, por exemplo, o seminoma metastático (um tumor do testículo) e alguns tumores em crianças, como a leucemia aguda e os linfomas, mesmo não possuindo métodos de detecção precoce, apresentam alto potencial de cura. 
Existem três formas principais de tratamento do câncer: quimioterapia, radioterapia e cirurgia. Elas podem ser usadas em conjunto, variando apenas quanto à suscetibilidade dos tumores a cada uma das modalidades terapêuticas e à melhor sequência de sua administração. Atualmente, poucas são as neoplasias malignas tratadas com apenas uma modalidade terapêutica.
17. FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS QUIMIOTERÁPICOS:
Quanto às formas de administraçào, estas podem ser “sistêmica” quando aplicada endovenosamente, ou "regional", quando instalada dentro de fluidos orgânicos específicos (medula espinhal, peritônio, pleura), com a finalidade de atingir espaços que a quimioterapia sistêmica não consegue atingir (chamados santuários), ou por via de cateterização arterial. 22,29 
Quimioterapia de “altas doses” é o emprego de grandes doses de uma droga no início da doença, se seu emprego for efetivo, tendo em vista que, para algumas drogas, o número de células tumorais eliminadas está diretamente relacionado à dose da droga administrada, e a resistência à droga está relacionada à intensidade da terapia inicial. 22,29 
Para que haja cura do câncer, Calabresi e Chabner 82 dizem que é necessário que toda a população de células neoplásicas seja erradicada. Para os autores, o conceito de “morte celular total” deve aplicar-se à quimioterapia tanto quanto às outras formas de tratamento.
 Assim, para aumentar a eficácia da quimioterapia, uma estratégia que vem sendo adotada no sentido de se conseguir a erradicação de células cancerosas é o uso da poliquimioterapia 45 como forma de tratamento. 
Poliquimioterapia é descrita por Bonassa 45 como a “utilização de mais de um agente citostático em combinação”. Essa combinação tem sido utilizada com a finalidade de se retardar o mecanismo de resistência tumoral, frequentemente observado na aplicação de quimioterápicos antineoplásicos, uma vez que se sabe que as células cancerosas são capazes de sofrer mutações, adquirindo resistência às drogas. 45, 83 
Além de retardar o mecanismo de resistência tumoral, outras vantagens da poliquimioterapia são o sinergismo ou efeito ativo aditivo, correspondente à somatória dos benefícios obtidos com o emprego isolado e a possibilidade do uso de doses menores das drogas empregadas. 45,83
A principal desvantagem desta modalidade de emprego dos quimioterápicos é a sobreposição de sua toxicidade. 83 Para controle desta desvantagem busca-se agrupar drogas com toxicidades diferentes, na tentativa de não se sobreporem problemas. 45 
Três critérios devem ser observados na administração de poliquimioterapia: que as drogas empregadas possuam diferentes mecanismos de ação, que possuam diferentes toxicidades e que sejam efetivas quando empregadas isoladamente. 84 Para a composição de esquemas ou protocolos de poliquimioterapia, baseando-se nestes critérios, são associados dois ou mais agentes, administrados em intervalos regulares. 45
18. QUIMIOTERAPIA 
A quimioterapia é um dos principais tipos de tratamento oferecido a pacientes com câncer. Sua eficácia é comprovada a cada dia e novas substâncias, protocolos e associações são constantemente desenvolvidos 1,2. Apesar desta constante evolução, estas drogas ainda representam um dos mais tóxicos grupos farmacológicos conhecidos. 
A elas são implicadas lesões estruturais e modificações da fisiologia e bioquímica normal do ser humano, algumas irreversíveis, que até podem se tornar o fator limitante do próprio tratamento 3-5. Para os anestesiologistas, conhecer os quimioterápicos, suas complicações e interações medicamentosas é de importância capital em cirurgias com pacientes em tratamento de neoplasias.
A quimioterapia tem como objetivos:
a) Destruição total de todas as células malignas, através da administração da mais alta dose de QT possível, simples ou combinada, agindo por diferentes mecanismos, sem gerar efeitos tóxicos superpostos. Procura-se assim evitar que a sobrevivência de uma única célula maligna possa gerar outra linhagem progênica capaz de desenvolver novo tumor;
b) Administração por curtos períodos de tratamento específico, denominados "ciclos". Este princípio é baseado na observação de que células sãs recuperam-se mais rapidamente que as malignas após pulsoterapia máxima e a imunossupressão é menor 4.
19.  DROGAS UTILIZADAS EM QUIMIOTERAPIA
O quadro I mostra a classificação das principais drogas utilizadas em quimioterapia 7,8.
Tabela 2:
Mais de 100 quimioterápicos são usados no tratamento do câncer - isoladamente ou em combinação com outros medicamentos ou tratamentos. Esses medicamentos apresentam diferente composição química, formas de administração, ação específica contra o câncer e efeitos colaterais.
20. QUIMIOTERAPIA E O CICLO CELULAR
Os medicamentos quimioterápicos têm como alvo as células em diferentes fases do processo de formação denominado ciclo celular. É importante entender esse mecanismo para a escolha dos medicamentos que provavelmente responderão bem quando administrados.  Assim como para o planejamento das doses e frequência de cada tratamento.
As células cancerígenas tendem a formar novas células mais rapidamente do que as células normais o que as torna um alvo ideal para os medicamentos quimioterápicos. No entanto, a quimioterapia não diferencia as células saudáveis ​​das células cancerígenas, causando danos inclusive às células normais o que leva aos efeitos colaterais. O tratamento quimioterápico visa o equilíbrio entre destruir as células cancerígenas (para curar ou controlar a doença) e poupar as células normais (para diminuir os efeitos colaterais).
Tipos de Quimioterapia
Os quimioterápicos podem ser agrupados de acordo com sua estrutura química e como interagem com os outros medicamentos. Alguns medicamentos atuam de mais de uma maneira e podem pertencer a mais de um grupo. Saber como um medicamento atua é importante para prever seus efeitos colaterais. Isso ajuda a decidir quais medicamentos provavelmenteresponderão bem quando administrados combinados.
Alquilantes
Os alquilantes promovem rompimento do anel purínico e consequente quebra do DNA molecular, gerando bloqueio da mitose e assim impedem a célula de se reproduzir por danificar seu DNA. Constituem o maior grupo de drogas citotóxicas em uso. A maioria dos efeitos colaterais abaixo relacionados são compartilhados por todas as outras substâncias. 
Esses medicamentos agem em todas as fases do ciclo celular e são usados para tratar muitos tipos de câncer, incluindo o câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de ovário, bem como a leucemia, linfoma, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e sarcoma.
Como esses medicamentos causam danos ao DNA, podem afetar as células da medula óssea que produzem as novas células sanguíneas. Em casos raros, isso pode levar à leucemia. O risco de leucemia por agentes alquilantes é dependente da dose, o que significa que esse risco é pequeno com doses menores, mas aumenta se a dose total usada for alta. O risco de leucemia após o tratamento com agentes alquilantes é maior em 5 a 10 anos após o tratamento.
Exemplos de agentes alquilantes incluem:
· Altretamina.
· Busulfan.
· Carboplatina.
· Carmustine.
· Clorambucil.
· Cisplatina.
· Ciclofosfamida.
· Dacarbazina.
· Lomustina.
· Melfalano.
· Oxaliplatina.
· Temozolomida.
· Tiotepa.
Antimetabólitos
Os antimetabólitos interferem no DNA e do RNA substituindo os blocos de construção normais de RNA e DNA. Esses agentes provocam danos as células durante a fase em que os cromossomos da célula são copiados. Eles são comumente usados ​​para tratar leucemias, câncer de mama, câncer de ovário e cânceres do trato intestinal, bem como outros tipos de câncer.
Exemplos de antimetabólitos incluem:
· 5-fluorouracil (5-FU).
· 6-mercaptopurina.
· Capecitabina.
· Citarabina.
· Floxuridine.
· Fludarabina.
· Gemcitabina.
· Hidroxiureia.
· Metotrexato.
· Pemetrexede.
Antibióticos Antitumorais
Esses medicamentos não são como os antibióticos usados ​​para tratar infecções. Eles alteram o DNA dentro das células cancerígenas para evitar que elas cresçam e se multipliquem.
Antraciclinas. 
As antraciclinas são antibióticos antitumorais que interferem nas enzimas envolvidas na cópia do DNA durante o ciclo celular. Elas são amplamente usadas para diversos tipos de câncer.
Exemplos de antraciclinas incluem:
· Daunorrubicina.
· Doxorrubicina.
· Epirrubicina.
· Idarubicina.
Uma das principais preocupações ao administrar esses medicamentos é que eles podem provocar danos permanentes ao coração se administrados em altas doses. Por essa razão, são definidos limites de dose para esses medicamentos.
Os antibióticos antitumorais que não são antraciclinas incluem:
· Actinomicina-D.
· Bleomicina.
· Mitomicina-C.
· Mitoxantrona.
· Inibidores da Topoisomerase
Esses medicamentos interferem nas enzimas denominadas topoisomerases, que separam os filamentos de DNA para que possam ser copiados. Os inibidores de topoisomerase são usados ​​para tratar determinadas leucemias, bem como câncer de pulmão, câncer de ovário, tumores gastrointestinais e outros.
Os inibidores da topoisomerase são agrupados de acordo com o tipo de enzima que afetam.
Os inibidores da topoisomerase I incluem:
· Topotecano.
· Irinotecano.
Os inibidores da topoisomerase II incluem:
· Etoposido.
· Teniposido.
· Mitoxantrona.
Os inibidores da topoisomerase II podem aumentar o risco de um segundo câncer - leucemia mieloide aguda (LMA) - de 2 a 3 anos após a administração do medicamento.
Inibidores Mitóticos
Os inibidores mitóticos são compostos derivados de produtos naturais, como plantas. Eles agem impedindo as células de se dividirem para formar novas células, mas podem danificar as células em todas as fases do ciclo, ao impedirem que as enzimas produzam as proteínas necessárias para a reprodução celular.
Exemplos de inibidores mitóticos incluem:
· Docetaxel.
· Estramustina.
· Ixabepilona.
· Paclitaxel.
· Vinblastina.
· Vincristina.
· Vinorelbine.
Eles são usados ​​para tratar tipos diferentes de câncer, incluindo o câncer de mama, câncer de pulmão, mieloma múltiplo, linfomas e leucemias. Esses medicamentos podem provocar problemas neurológicos, por isso a quantidade do medicamento a ser administrada deve ser limitada.
Corticosteroides
Os corticosteroides (ou simplesmente esteroides) são hormônios úteis no tratamento de muitos tipos de câncer, bem como de outras doenças. Quando são usados como parte do tratamento do câncer são considerados medicamentos quimioterápicos.
Exemplos de corticosteroides incluem:
· Prednisona.
· Metilprednisolona.
· Dexametasona.
Os esteroides também são comumente usados ​​para prevenir as náuseas e vômitos provocados ​​pela quimioterapia. Eles também são usados ​​antes da quimioterapia para prevenir reações alérgicas.
Outros Medicamentos Quimioterápicos
Alguns medicamentos quimioterápicos agem de maneira ligeiramente diferente e não se encaixam bem em nenhuma das outras categorias.
Exemplos incluem medicamentos como L-asparaginase, que é uma enzima, e o bortezomibe que é um inibidor de proteassoma.
Outros tipos de Medicamentos para Tratar o Câncer
Outros medicamentos e terapias biológicas também são usados no tratamento do câncer. Eles geralmente têm menos efeitos colaterais do que a quimioterapia convencional. Muitos são usados junto com a quimioterapia:
Terapia Alvo. As terapias alvo atacam as células cancerígenas mais especificamente do que os medicamentos quimioterápicos convencionais. Essas terapias podem ser usadas como parte do tratamento principal ou após o tratamento para manter a doença sob controle ou evitar a recidiva.
Agentes de Diferenciação. Esses medicamentos atuam nas células cancerígenas para torná-las maduras em células normais. Esses medicamentos incluem os retinoides, a tretinoina e o bexaroteno, bem como o trióxido de arsênio.
Hormonioterapia. Esses medicamentos são usados para retardar o crescimento do câncer de mama, próstata e endométrio, que normalmente crescem em resposta a hormônios naturais no corpo. Eles impedem que as células cancerígenas usem o hormônio necessário para crescer ou impedem que o corpo produza hormônio.
Imunoterapia. Alguns tratamentos são administrados em pacientes para ajudar o sistema imunológico a reconhecer e atacar as células cancerígenas.
Também são exemplos de quimioterápicos: 
As mostardas nitrogenadas causam náuseas, vômitos, síndrome de secreção inapropriada de ADH, herpes zoster, tromboflebite e mielossupressão. A principal limitação ao uso clínico é o aparecimento de leucopenia e trombocitopenia.
As etilenaminas e metilmelaminas, desenvolvidas a partir das mostardas nitrogenadas, possuem menos efeitos colaterais que estas, embora ainda provoquem mielossupressão.
As triazenes, drogas desenvolvidas para o tratamento do melanoma e Doença de Hodgkin, possuem as menores taxas de mielossupressão, porém causam náuseas e vômitos em mais de 90% dos pacientes.
Os sulfonatos de alquila causam mielossupressão e trombocitopenia, e, em menor grau, náuseas, vômitos, diarréia e hiperuricemia.
As nitrosureias têm seu uso clínico limitado pela intensa mielossupressão que causam. Podem causar lesão tubular renal e conseqüente insuficiência renal em 70% dos pacientes 6.
Antimetabólitos
Os antimetabólicos dividem-se em análogos do ácido fólico, da purina e da pirimidina. São estruturalmente semelhantes a estas substâncias, sendo necessários ao metabolismo celular e sua divisão. Com esta característica, atuam em determinadas enzimas, inibindo-as e provocando a síntese de compostos aberrantes e sem atividade, que bloqueiam os ciclos celulares normais. As principais células-alvos destas drogas são as da medula óssea e epiteliais do trato gastrointestinal. Conseqüentemente causam inflamações, ulcerações e são potentes imunossupressores.
Alcalóides da "Vinca"
O seu mecanismo de ação é a ruptura dos microtúbulos que participam do ciclo da mitose. A rápida ação destas drogas gera hiperuricemia, o que exige tratamento prévio com alopurinol. São potentes agentes neurotóxicos.
Antibióticos Antraciclínicos