Faramcologia do Sistema Nervoso Autônomo

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Sistema Nervoso Autônomo
Controle inconsciente, inerva músculo liso, cardíaco e tecido glandular. Regula diversas funções como pressão sanguínea, frequência cardíaca, motilidade intestinal, diâmetro pupilar. É essencial para a homeostasia. 
Simpático ou adrenérgico, parassimpatico ou colinérgico e sistema nervoso entérico (plexos nervosos intrínsecos do TGI, intimamente interconectado com simpático e parassimpático) são os componentes do SNA. 
Simpático: Localização toracolombar (T1-L3), gânglios pré ganglionares curtos e pós longos, medula adrenal tem gânglio especializado, receptores alfa e beta. O pré-ganglionar que é curto vai conseguir interagir com vários órgãos efetores ao mesmo tempo. 
Aumenta frequência cardiaca e pressão arterial, mobiliza reservas de energia do organismo, aumento do fluxo sanguíneo para m e coração, dilatação das pupilas e brônquios e afeta a motilidade GI e a função da bexiga e dos órgãos sexuais. 
Parassimpático: Localização craniossacral, mesencéfalo, bulbo e porção sacral da medula cranial, nervo oculomotor (III), facial (VIII), glossofaríngeo (IX), vago (X). Gânglios se localizam praticamente no interior dos órgãos ou muito próximos a ele, pré-ganglionares longas e pós curtas, receptores muscarínicos e nicotínicos. Inerva a maioria dos órgãos da cavidade torácica e abdominal. 
Repouso e digestão, homeostasia do organismo, constrição dos brônquios, diminui frequência cardíaca e pressão arterial. 
Transmissão colinérgico- a ação colinérgica da acetilcolina surgiu de trabalhos com as glândulas supra-renais. Quando tiraram desse extrato (glândula renal) perceberam que a pressão reduzia ao invés de aumentar, Hunt atribui essa queda de pressão a presença da colina, mais tarde ele mesmo conclui que essa ação seria de um derivado mais potente, com função de transmissão. 
Envolve 6 etapas para a obtenção:
Síntese de ACh, estocagem, liberação, ligação da ACh ao receptor, degradação do neurotransmissor na fenda sináptica pela acetilcolinesterase, reciclagem da colina até 50%. 
Receptores nicotínicos: sinapse colinérgica entre neurônio e músculo esquelético (sist nervoso periférico), sinapse colinérgica ganglionar.
Receptores muscarínicos: neuromiocárdica, neuromuscular lisa, neuroglandular, neuro-neuronal.
* Os m impares estão acoplados à proteína Gq, produção de DAG (efeito excitatório) e IP3 (aumenta concentração de cálcio)
ACh- M1- Gq e PLC ativando IP3 e DAG -estomago e SNC - excitação e secreção de HCL
ACh- M2 - Gi associados a canais iônicos - coração - queda de AMPc e Ca, aumento de cond K (deixa o neurônio mais negativo do que é, o que faz com que o neurônio não receba um estimulo)- hiperpolarização, inibição neural e inibição cardíaca. 
ACh- M3- Glândulas e musc liso- G e PLC- IP3 e DAG- secreção, contração, síntese de NO a partir da arginina (dilata o vaso) é indireta pelo receptor não estar no músculo propriamente dito e sim no endotélio. 
*Toda vez que há aumento de GMPc há relaxamento.
ACh- nic - junção neuromuscular e neur. gânglios - bomba Na/K - despolariza - excitação neur. e contração músculo esquelético. 
Agentes anticolinesterásicos ou colinérgicos indiretos
Anticolinesterásticos- São fármacos responsáveis pela inibição das colinesterases, ou seja são fármacos que inibem o metabolismo da acetilcolina, exercem seu efeito primário no sítio ativo dessa enzima, embora alguns também possuam ações diretas nos receptores nicotínicos. 
Tipos de colinesterases: 1- Butirilcolinesterase (pseudocolinesterase) presente no plasma. 2-Acetilcolinesterase que se liga na membrana basal na fenda sináptica está no SNC, específica para Ach, sua função consiste em hidrolisar o transmissor liberado. 
Os anticolinesterásicos podem se ligar até nos dois sítios existentes e em consequência terá mais ACh na fenda tendo efeito mais prolongado ou exacerbado. 
Anticolinesterásicos (agonistas indiretos), classificação química: Aminas mono e biquaternárias: edrofônio, ambenômio, demecário- ação mais rápida.
Carbamatos: neostigmina, fisostigmina, piridostigmina - ação mais demorada - várias horas. Reversíveis, pelo tempo de duração.
Compostos organofosforados: Paration, malation, isofluorofato - ação muito demorada - vários dias. Irreversíveis, pelo tempo de duração.
Anticolinesterásicos de ação irreversível- Substâncias tóxicas utilizadas como armas químicas e/ou inseticidas, representados pelos organofosforados paration, malation, sarin, soman e tabun. Apenas o ecotiofato é utilizado na terapêutica.
Re-ativadores da Colinesterase:
 Pralidoxima: Reativa a Ach-E bloqueada, tema alta afinidade pelo fósforo formando uma fosforiloxima - desloca o organofosforado, desde que administrada antes do envelhecimento da ligação. O o2 quando se liga ao ferro é de difícil reversão, quase q irreversível. 
Uso terapêutico (do carbamato fosforado): antiparasitários (tricloform), glaucoma, miastenia gravis, reversão do bloqueio neuromuscular, íleo paralítico, atonia da bexiga. 
Bloqueadores colinérgicos
Antagonistas colinérgicos, grupo de fármacos que reduzem a atividade da Ach e/ou agonistas colinérgicos. 
Antagonistas muscarínicos: Alcalóides naturais atropina e escopolamina. Derivados semi-sintéticos desses alcalóides. Congêneres sintéticos, dentre os quais alguns mostram seletividade para determinados subtipos de receptores muscarínicos. 
Ach e atropina são antagonistas competidoras. 
*propriedades farmacológicas da atropina
Uso terapêutico: Tratamento de úlceras, medicação pré-anestésica, cinetose (doença do movimento relacionada ao sistema vestibular), bradicardia, relaxamento musculatura da uretra/bexiga, tratamento intoxicação com anticolinesterásico, broncodilatação na asma. 
Pressão arterial
N. vago estimulado libera Ach endógena. Cch tem ação similar à Ach. Colinérgico de ação indireta deixa o Ach disponível por mais tempo. 
No gânglio o receptor é nicotínico
Adrenérgico
O neuroreceptor é a noradrenalina e adrenalina. 
Biossíntese: tirosina- dopa- dopamina- naradrenalina- adrenalina. Para ser transformado em noradrenalina é preciso que uma enzima a leve para dentro de uma vesícula, a noradrenalina sai da vesícula forma a adrenalina com a atuação da enzima e retorna à vesícula só assim o adrenalina (na medula adrenal) será formada. Os constituintes serão liberados na corrente sanguínea. Usa 3 enzimas para síntese da adrenalina e o sist colinérgico só 1, a ACH é sintetizada e depois vai para uma vesícula diferente da noradrenalina. 
Estímulo- liberação de NE- exocitose. Interrupção da ação. Re-captação pelos terminais nervosos, onde a noradrenalina que n exerceu sua função e não foi modificada é re-captada para ser re-utilizada. 90% é re-captada, por ter uma síntese complexa então ela re-aproveita optimizando o neurotransmissor. Re-captação extra-neural. Transformação metabólica COMT faz a metilação e MAO que faz a desaminação. 
O receptor alfa 2 está presente no neurônio pré-sináptico. 
A degradação pode ocorrer pelas enzimas (MAO e COMT) de forma isolada ou em conjunto, tanto da dopamina, noradrenalina ou adrenalina. 
As catecolaminas apresentam um anel aromático com 2 OH. Noradrenalina é um neurotransmissor, adrenalina um hormônio secretado pela medula, Dopamina que é um precursor da NA e A, e neurotransmissor do SNC, Issoproterenol um derivado sintético da NA, ausente no organismo. Toda substância liberada em um local para ter ação em outro é um hormônio. 
Ações das catecolaminas:
1. Ação excitátoria periférica (glândulas sudoríparas),
2. Ação inibitória periférica (parede interstinal),
3. Ação excitatória cardíaca,
4. Ação metabólica,
5. Ação endócrina (modulação secreção da insulina),
6. Ação SNC (redução apetite/aumento vigília),
7. Ação pré-sináptica (inibe a liberação de neurotransmissor).
 
Anfetamina quando utilizada consegue entrar dentro do neurônio e faz com que aja a liberação de noradrenalina. Ação indireta.
O impedimento do processo de re-captação, quando maior de 90%, há acumulo de noradrenalina, como a cocaína que bloqueia a re-captação. 
A reserpina provoca a depleçãode noradrenalina, não há estimulo para a re-captação. Efeito não imediato. Reserpina administrada, vai na vesícula e impede que mais noradrenalina seja liberada. A NE que foi liberada permanece na fenda pois não há liberação de mais nem como armazenar já que toda NE foi descartada, sem o retorno à vesícula não há liberação de mais. 
MAO sempre atua dentro do neurônio e COMT na fenda.
Receptores 
· a1- pós-sináptico excitatório
· a2- pré-sináptico inibitório
· b1- função metabólica e cardíaca (isoproterenol > epinefrina >- noraeprinefrina a epinefrina >- noraepinefrina >> isoproterenol)
· b2- relaxamento musculatura lisa (noraepinefrina praticamente não exerce efeito)
colinérgico contrai adrenérgico relaxa.
a1- Gq- fosfolipase C- PIP, IP3 e DAG -Ca- contração do m liso 
a2- adenililciclase - ATP e cAMP - contração do m liso. ou Ca- inibição de transmissores
b- adenililciclase - ATP e cAMP- Contração do m cardíaco, relaxamento do m liso, glicogenólise. 
Ações das catecolaminas
Cardíacas: Ação inotrópica positiva, ação cronotrópica positiva, aumento do trabalho cardíaco, aumentando a demanda de oxigênio que será suprido pelo fluxo sanguíneo. 
Vasculares- a1 excitatório aumenta a resistência fazendo uma vasoconstrição- receptores a ação b é moderada- NE E- doses baixas - relaxamento vasodilatação - b2
Dopamina- atua em receptores D- vasodilatação- leitos renal, coronariano, mesentérico e cerebral- baixa concentração - atua em receptores a - vasocontrição - alta concentração. Se a dose de dopamina for baixa primeiro ela se liga a um receptor dopaminíco, depois alfa, depois beta. 1º a substância se liga ao receptor q ela tem mais afinidade. 
Gastrointestinal: Diminuição do tônus, motilidade e secreção gástrica e intestinal. Receptores envolvidos: a 1 e 2 e b2. a1 é responsável pela contração dos esfíncteres pilórico e ileiocecal. 
Rins e trato urinário: Doses moderadas de dopamina - aumentam o fluxo sanguíneo renal, a filtração glomerular e a diurese, adrenalina relaxa a musculatura da bexiga b2 e contrai o esfincter a1. 
Aparelho respiratório: Broncodilatação- receptores b2, diminui a secreção brônquica- receptores a.
Ocular: Midríase- receptores a 1- diminui a pressão ocular (glaucoma)- receptores b2. 
Metabólicos: Aumento da liberação de glicose e ácidos graxos. Ação em receptor b2 no hepatócito- aumenta a degradação do glicogênio. Ação em receptores b3 - lipólise. Ação em receptores a2 células pancreáticas- inibe a secreção de insulina. 
Indicações terapêuticas:
Em arritmias causadas por parada cardíaca, aumento do batimento que a m fibrila, fibrilação ventricular - administra ADRENALINA. B1 
Hipotensão, não pode administrar drogas que interajam com a1 para não aumentar mais ainda a pressão pela vasocontrição.
Choque (insuficiência de perfusão nos tecidos), por uma hipotensão pelo comprometimento dos órgãos. Podem ser causados por hipovolemia, insuficiência cardíaca, arritmias graves, disfunção circulatória periférica por uma hipotensão grave. Associação de agonista a (pela vasocontrição para reduzir o efeito contensor) com b (ação inotrópico e cronotrópico positiva) e dopamina (pelo aumento do influxo sanguíneo nos rins).
Hipertensão, agonistas a2 (autorreceptores, noradrenalina não seria liberada), usa clonidina - hipotensão e bradicardia. 
ICC- respostas de b são insuficientes - mecanismo compensatório
Asma, agonistas b2- broncodilatação
Tocolítico, agonista b2 - redução tônus do útero gravídico.
Reação alérgica- adrenalina- reduz edema glote, hipotensão e o choque. 
Uso oftálmico, contração do m radial da iris- midríase
Contenção animal, agonistas a2 - xilazina - analgesia, sedação, miorelaxamento e agente pré-anestésico.
Indicações terapêuticas
ICC/hipertensão (vasoconstritores intensos), prazosina antagonista a1
Hiperplasia prostática, estimula a ação de resistência ao fluxo da urina- prazosina
Reversão da sedação ou anestesia em a2, ioimbina
Arritmias (humanos no pós-infarto)
Glaucoma, redução da produção de humor aquoso- timolol
Cardiovasculopatias, taquicardia ventricular induzida por digitálicos, taquicardia idiopática. 
Efeitos indesejáveis dos antagonistas
Broncoconstrição - asmático pode ser fatal, depressão cardíaca, bradicardia, hipoglicemia, fadiga, extremidades frias. 
Pressão arterial- Colinérgico
N. vago libera Ach que aumenta pressão (endógena). Carbacol colinérgico direto, ação similar à Ach. Eserina é um cabarmato inibe acetilcolinesterase, ação indireta. Atropina antagonista muscarínico. C6 hexametônio antagonista nicotínico ganglionar. 
Houve estimulo com liberação de Ach, queda da pressão arterial que o vasodilata. Uso de Ach exógena com queda na pressão com queda mais acentuada e retorno mais rápido, a acetilcolinesterase degrada/retira a Ach restante. Uso do carbacol que causou queda da pressão com retorno da pressão mais lento por ele durar mais tempo. Há um leve aumento da pressão como ação do simpático para o equilíbrio do organismo. Eserina utilizada bloqueia acetilcolinesterase, com ach perdurando por mais tempo. Ach utilizada com retorno mais lento que o anterior e por mais tempo. Carbacol menos intenso e por menos tempo. Estimulo novamente muito intenso por ter muita ach. Atropina que bloqueia os receptores muscarinicos, afinidade é maior. Ach novamente com carbacol e estimulo e não houve resposta (queda na pressão). A ação do simpático que libera adrenalina, noradrenalina faz com que tenha resposta novamente aumentando a pressão. A resposta é do simpático porque o parasimpático está bloqueado pela atropina. Uso do C6 para provar que o aumento que houve da pressão foi causado pelo receptores nicotínicos. Uso de Ach e carbacol que gerou suave queda da pressão mesmo sendo uma alta dose, pois houve o bloqueio dos nicotínicos. 
Pressão arterial- Adrenérgico
Oclusão da carótida primitiva= 'aperta' a carótida bifurcada. Dibenamina que antagonista adrenérgica alfa 1até irreversível por uma ligação covalente. Isoproterenol que agonista de betas. Propanolol antagonista de betas. 
Utilização de Ach que leva a queda de pressão pela vasodilatação. Estímulo vagal. Noradrenalina aumento da pressão pela vasoconstrição interação alfa 1. Oclusão da carótida com aumento da pressão, pela noradrenalina ser exógena. Uso do C6 houve queda na pressão, organismo chega no basal, redução do simpático e parassimpático. Uso da Ach com queda na pressão. Estimulo vagal sem resposta pois o gânglio está bloqueado então não vai haver liberação de Ach. Uso de noradrenalina com aumento da pressão. Oclusão da carótida sem resposta pois o receptor do gânglio já esta ligado. Uso da adrenalina (liberada na corrente sanguínea, não tem direcionamento específico) queda, aumento, cai, cai mais um pouco, volta a normalidade pois a adrenalina se ligou com quem ela tem mais afinidade (beta 2), depois em alfa 1 porque a quantidade aumentou ai a pressão sobe, depois cai pela interação em beta 2 porque a quantidade caiu. Isoproterenol causa queda na pressão por ser agonista de beta 1 e 2. Dibenamina causa parada de 30 minutos, é um antagonista alfa, precisa de produção de um metabólito (etileniol) para antagonizar por isso esperar 30 min. Uso da noradrenalina sem resposta. Adrenalina com queda de pressão. Isoproterenol com queda na pressão. Propanolol que bloqueou beta 2 fazendo com que noradrenalina, adrenalina e isoproterenol não tenham resposta. 
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