Agentes Anti-Hipertensivos

Farmacologia I

•

UNIP

Alyane Caroline

15/05/2024

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Anti-hipertensivos
Farmacologia Geral (Universidade Federal de Lavras)
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Farmacologia, 8 de março de 2018
AGENTES ANTI-
HIPERTENSIVOS
Caso Clínico
Um homem de 35 anos apresenta pressão arterial de
150/95 mmHg [hipertensão]. Em geral, parece uma
pessoa saudável, é sedentário, toma alguns drinques
por dia e não fuma. Tem história familiar de
hipertensão, com morte do pai por infarto do
miocárdio aos 55 anos. No exame físico, só é notável
a presença de obesidade moderada. O nível de
colesterol total é de 220 mg/dL e o de colesterol das
lipoproteínas de alta densidade (HDL), de 40 mg/dL
[limite baixo], o nível de glicose em jejum é de 105
mg/dL [pré-diabético]. A radiografia de tórax
[procura por aumento do mediastino, indicando
aumento da área cardíaca] é normal e o
eletrocardiograma revela aumento do ventrículo
esquerdo. Como você trataria esse paciente?
 Observação: tendência a dislipidemia.
Existe um comitê nacional que diz exatamente o que
vai acontecer com pacientes com hipertensão arterial.
Há uma preocupação com isso.
Até que ponto tem um jeito de tratar essa hipertensão
arterial? O fator de risco cardiovascular nesse homem
inclui a história familiar de doença coronariana e alto
índice de colesterol (foi visto também que o alto índice
de colesterol está presente em paciente com doença
coronariana). O alargamento do EKG indica também
uma hipertrofia do VE. A forte história familiar sugere
que esse paciente tem uma hipertensão essencial.
“É possível estabelecer uma causa específica para a
hipertensão em apenas 10 a 15% dos pacientes.
Considera-se o diagnóstico de hipertensão essencial ou
primária em pacientes nos quais não é possível identificar
nenhuma causa específica de hipertensão. Os pacientes com
etiologia específica são considerados portadores de
hipertensão secundária. É importante considerar as causas
específicas em cada caso, visto que algumas delas são
passíveis de tratamento cirúrgico definitivo: constrição da
artéria renal, coarctação da aorta, feocromocitoma,
doença de Cushing e aldosteronismo primário. ”
“A hereditariedade da hipertensão essencial é estimada em
cerca de 30%. Mutações em vários genes foram
associadas a diversas causas raras de hipertensão. As
variações funcionais dos genes do angiotensinogênio, da
enzima conversora de angiotensina (ECA), dos receptores
β 2-adrenérgicos e da α -aducina (uma proteína
citoesquelética) parecem contribuir para alguns casos de
hipertensão essencial. ”
A hipertensão essencial era mais classificada antes de
se entender melhor sobre algumas etiologias da
hipertensão. No Davidson’s Principles and Practice of
Medicine, um livro clássico de medicina interna do
Reino Unido, é colocada como uma das causas de
doenças cardiovasculares, inclusive a hipertensão, a
intolerância ao glúten, o que ninguém considerava a
alguns anos atrás. Era considerada apenas doença
celíaca, quando na verdade leva a diabetes,
hipertensão, doença coronária, por exemplo. O glúten
afeta a estrutura endotelial devido aos anticorpos
produzidos.
~ Às vezes a hipertensão essencial não era tão
essencial como a gente achava que era, perfeito? ~
O paciente de passar por uma avaliação de screening,
incluindo função renal, de tireóide, pedido de
eletrólitos do sangue, um Ecocardiograma (dizendo o
tamanho da parede do VE, se há uma alteração
valvular, hipertrofia).
O controle inicial desse paciente pode ser
comportamental, dieta, exercícios aeróbicos, sono
adequado (fundamental, pois regula apetite,
comportamento sexual, memória, secreção hormonal,
dentre várias coisas). No entanto, muitos pacientes
requerem medicação.
O que fazem os diuréticos tiazídicos? Não fazem
muita diurese, mas reduzem a pressão arterial por
meio de grande espoliação de sódio. Outros de
primeira linha são os inibidores da enzima
conversora da angiotensina, bloqueadores do
receptor de angiotensina, bloqueadores de canal de
cálcio e β-bloqueadores.
Um único agente deve ser prescrito e então o paciente
será reavaliado após 1 mês. Se um segundo agente
por necessário, ou um terceiro, um deles deve ser o
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diurético tiazídico. O paciente deve ser
periodicamente avaliado.
O quadro apresentado em sala mostra as diferentes
classificações de hipertensão de acordo com a pressão
sistólica e diastólica e aponta que quando se tem uma
classificação diferente da sistólica para diastólica,
você considera a maior para classificar aquele
paciente.
~ Lembrando que nunca é uma única medida. Deve-
se olhar para pupila, ver se há dilatação, pois a
colocação do aparelho pode dilatar a pupila por
lançar na corrente sanguínea alguns milimols de
adrenalina...~
Professor fala da classificação abaixo:

*Estágio 2  tem que ser tratada e controlada!!
 Teste
Que 5 informações podem ser obtidas do gráfico.
Controle –
diurese basal.
1. A
administração
de 2 diuréticos
aumentou a taxa
de eliminação
de sódio na
diurese.
2. A
hidroclorotiazida
produziu
aumento na taxa
de eliminação de sódio em doses baixas, abaixo de
0,1 mg/kg, enquanto com a furosemida foram
necessárias doses na faixa de 2-5 mg/kg até
próximo de 10 mg/kg.
3. A hidroclorotiazida atinge o platô (sistema de
transporte não pode ser inibido mais) da taxa de
eliminação de sódio e depois não aumenta mais, não
passando de 6-7 mEq/kg, enquanto a furosemida
requer doses mais altas, mas tem um aumento
exponencial, com taxa de eliminação que é o dobro
da hidroclorotiazida.
*(Não consegui escutar muito dessa parte.) O que a
furosemida faz no paciente além do efeito diurético?
Aumento o fluxo no vasa reta, fazendo perder muita
água. Mas faz o que principalmente? Se você tirar o
rim do paciente e injetar furosemida na veia, o que
acontece? A pressão cai. O que aquela menina do
Brasileirinho, aquela saltadeira de quadra (Daiane
dos Santos) usou para melhorar a performance dela e
foi banida e suspensa, perdeu a pontuação? Acharam
no sangue dela furosemida. A furosemida diminui a
hipertensão pulmonar, aumenta a captação de
oxigênio (abre a via respiratória e abre o fluxo
sanguíneo pulmonar),aumenta o fluxo sanguíneo no
músculo esquelético, então ela sai do chão, ela voa.
Entenderam agora? Aumenta a força muscular dela,
mesmo que perca sódio um pouco, ela compensa isso.
Principalmente pelo poder dilatador de músculo liso
que ela tem via prostaciclina e óxido nítrico. Perfeito?
Então a furosemida ela não é só um diurético, ela é
uma substância com vários potenciais.
*A leve descida na curva da hidroclorotiazida após o
platô é consequente da computação do gráfico, não
houve queda, mantem o nível alto. Com 100 mg/Kg
você não tem mais sódio para trocar, os carreadores
estão saturados. Em uma curva dose x resposta, após
a subida há saturação e não consegue mais atingir
aquela resposta. Fica alto, mas não é tão alto quanto
aquela primeira alta que veio. Você tem que
considerar a quantidade de sódio que você tá
consumindo, os carreadores que foram inibidos, a
intensidade da resposta. Se os carreadores estão
todos inibidos, como é que pode aumentar mais o
sódio? Então para de aumentar tanto, a diferença vai
dando uma diminuída. (Depois de muito caos, é isso).
Outro ponto gerado pelo aumento do tiazídico é que
não melhora a resposta, mas você vai ter efeitos
colaterais, como hiponatremia, aumento de ácido
Dose (mg/kg)
Q
ua
nt
id
a
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e
d
e
só
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xc
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úrico, aumento de cálcio, em homens, diminuição da
libido, da ereção.
A eficácia da furosemida é muito maior que da
hidroclorotiazida. Quais os efeitos colaterais da
furosemida numa taxa alta? Hipopotassemia,
hiponatremia, ototoxicidade... Para entender a
hipertensão arterial, tem que estudar a substância.
Quando for necessário intervir, tem que pensar no
benefício que isso vai trazer você tratando a
hipertensão arterial do paciente com o fármaco. Todo
fármaco vai trazer algum problema.
Aqui tem uma coisa muito interessante, quando você
pensa em pressão arterial você tem que pensar nisso:
PA = DC x RVP.
O que faz a Resistência Vascular Periférica? Você
pode pensar, positivamente, α1, α2, angiotensina II,
endotelina. O que vai relaxar? Óxido nítrico, receptor
β2.
O Débito Cardíaco depende do volume sistólico e da
frequência cardíaca. O que você pode usar pra
diminuir o DC? Bloqueio β1. Então se você usar uma
substância que bloqueia β e bloqueia um pouco α,
você consegue controlar razoavelmente a pressão
arterial.
Mas todo mundo sabe que a RVP depende da
quantidade de canal de cálcio presente. Então você
pode pensar em interferir nesses canais. Posso
interferir na FC com bloqueador do canal de cálcio.
Posso interferir na fração de ejeção com o bloqueador
do canal de cálcio.
O gráfico abaixo é do Guyton (insira aqui sotaque
francês), que é um livro de fisiologia SÉRIO.

Temos a pressão arterial em mm Hg, oscilando de 80
a 120. Essa curva de pressão é na aorta, o sangue é
ejetado na aorta, sobre a pressão, atinge um pico, de
repente o sangue tende a voltar. Quem faz isso? A
diástole. Por que sangue não volta para o ventrículo?
A pressão não cai rapidamente? Pois a válvula aórtica
fecha (incisura observada no gráfico).
A tendência da pressão diastólica é ficar em um nível
sempre abaixo de 100 mm Hg. A pressão sistólica
sobe, ela acompanha as mudanças. O que sobre essa
pressão diastólica? Ingesta maciça de sódio.

Gráfico pressão x Idade
O que chama atenção nesse gráfico? Paulo Melo tem
60 anos, o que você espera que seja a pressão dele?
120, 130 por 80, 90. Ela é 120/80 mm Hg, às vezes
aumenta quando fica chateado com a gente (a gente
também, mas a gnt tem arma branca, vlw Tailani).
Existe algo muito importante que regula essa
sensibilidade, a maneira como essa frequência é feita,
a fração de ejeção, o volume que é bombeado e o
tônus vascular. Isso tudo é controlado e regulado em
reflexo ao tônus vascular periférico através do sistema
simpático.
Então, a primeira ideia que veio foi: se impedir a
atividade simpática eu regulo a pressão arterial.
Grande besteira. Substâncias como Reserpina que
desnervam, multilam, tiram toda a atividade
simpática, não era capaz de regular a pressão
arterial, continuava hipertenso. Professor cita caso em
que a pressão do paciente foi controlada, mas a
qualidade de vida ficou muito ruim. É importante uma
alimentação leve, sem sódio, caminhar (não é pra
correr, nem todo mundo aguenta o impacto).
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Hipertensão arterial
Diminuir a
resistência
vascular é
fundamental,
mas mexer
no vaso e
capacitância
também.
Pode ser
feita isso
aqui: você
melhorar a
perda de
sódio, interromper esse sistema renina-angiotensina-
aldosterona, mexer na inervação adrenérgica (p.e., a
reserpina), não sobra nada aqui, os receptores ficam
todos vazios. A própria secreção de renina depende
dessa inervação, a resposta simpática faz secretar
renina. O drive simpático é importante, ele permite a
vocês ter mudança de humor, alegria, tristeza,
reação de dor, náusea, vômito. Quando você abole o
sistema adrenérgico você tira a emoção das pessoas.
~ Relatos de dor e sofrimento sobre aula prática em
cachorros~
Após o uso de Reserpina, ao injetar adrenalina o cão
tinha um pico hipertensivo. Por que isso ocorria ao
injetar uma catecolamina? Você aumenta a expressão
de receptores.
Como intervir?

Fármacos usados na hipertensão (lista do Katzung com
nomes citados pelo professor):
 Diuréticos: tiazídicos, diuréticos de alça,
espironolactona, eplerenona;
 Simpaticoplégicos de ação central: clonidina,
metildopa;
 Bloqueadores dos terminais nervosos simpáticos/
Inibidores de catecolaminas: reserpina,
guanetidina, moxonidina;
 α-bloqueadores: prazosina, terazosina,
doxazosina;
 β-bloqueadores: metoprolol, carvedilol, nebivolol,
propranolol, atenolol;
 Vasodilatadores: verapamil, diltiazem, nifedipino,
anlodipino, di-hidropiridinas, hidralazina,
minoxidil;
 Agentes paraenterais: nitroprusseto, fenoldopam,
diazócido, labetalol;
 Inibidores da enzima conversora de angiotensina
(ECA): captopril;
 Bloqueadores dos receptores de Angiotensina II:
losartana;
 Inibidores da renina: alisquireno.
A fenilalanina é um ácido aromático ingerido na dieta,
ele atravessa a barreira hematocefálica e tem um
carreador especial, fenilalaniltransferase (as crianças
que nascem com deficiência da enzima dão teste do
pezinho positivo). Se a fenilalanina sobre uma
hidroxilação pela fenilalanina hidroxilase,
transformando em outro aminoácido, a tirosina. Com
mais outra hidroxila você cria o grupamento catecol,
formando o dihidroxifenilalanina, ou DOPA. Dentro da
vesícula na região do controle da pressão arterial, a
DOPA sofre uma descarboxilação e esse hidrogênio
muda de lugar, a DOPA deixa de ser um aminoácido
e passa ser uma catecolamina, chamada DOPAmina.
Dentro da vesícula essa catecolamina sofre a ação de
uma enzima chamada dopamina beta-hidroxilase,
passa a forma noradrenalina, que atua em α1, α2,
β1, β2, dopamina a1, dopamina a2, N... (?) atua em
vários lugares, dependendo da concentração. A
síntese desses aminoácidos é essencial a vida!
Existe uma parte do seu corpo que produz uma enzima
chamada feniletanolamina N-metiltransferase,
presente nas células cromafins adrenais. O córtex da
adrenal tem todo um sistema porta especial, que
drena todo o cortisol e faz formar a feniletanolamina
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N-metiltransferase. Então, o cortisol faz com que
mantenha esse drive de catecolaminas.
No bulbo, existe um núcleo chamado núcleo do trato
solitáriocom regiões sensíveis a essas substâncias. O
que tem de tão importante aqui que é um receptor α2?
Quando você dá a metildopa (que é a L-dopa com um
metil no carbono α, formando α-metildopa). Qual a
importância da metildopa como anti-hipertensivo? É
o recomendado para mulheres gestantes. A
hidralazina, que é um vasodilatador inespecífico e a
metildopa são fundamentais para mulheres
hipertensas. Ninguém dá importância a isso até que
você fique grávida e esteja hipertensa.
Discussão do Artigo do New England
Journal of Medicine
Trata-se de um artigo do Jornal, de abril de 1993,
que fala sobre a monoterapia para hipertensão em
homens, com a comparação de 6 agentes anti-
hipertensivos e um placebo (desprovida de atividade
farmacológica, sem relação dose x efeito).
Características como a idade e a raça são
determinantes da reposta da pressão sanguínea ao
específico agente anti-hipertensivo, mas esta questão
clinicamente importante não foi examinada em estudos
suficientemente grandes, envolvendo todos os
tratamentos padrão, para determinar o efeito de tais
fatores.
Métodos: Em um estudo duplo-cego randomizado em
15 clínicas, nós atribuímos 1292 homens com pressão
arterial diastólica de 95 a 109 mm Hg, após um
período de uso de placebo, para receber placebo
(PLAC) ou um dos seis medicamentos:
 HCTZ - Hidroclorotiazida (12,5 a 50 mg por dia)
– Diurético [reduz sódio];
 ATEN - Atenolol (25 a 100 mg por dia) – β-
bloqueador [diminui FC e força cardíaca];
 CAPT - Captopril (25 a 100 mg por dia) – Inibidor
da ECA [reduz o sistema renina-angiotensina, que
mantem o drive simpático, o sódio e o tônus
vascular, além disso sem a angiotensina a
placenta não funciona];
 CLON - Clonidina (0,2 a 0,6 mg por dia) –
Simpaticoplégicos de ação central [atua no centro
vasomotor, no núcleo solitário];
 DILT - uma preparação de liberação prolongada
de Diltiazem (120 a 360 mg por dia) –
Bloqueador de canal de Ca2+ [atua no vaso e no
coração];
 PRAZ - Prazosina (4 a 20 mg por dia) –
Bloqueador de receptor de α1 [mexe na
resistência vascular]
*Segundo o professor serão cobradas cada uma
dessas substâncias, rs.
As doses de fármacos foram tituladas para uma meta
de menos de 90 mmHg para a pressão diastólica
máxima, e os pacientes continuaram a receber terapia
por pelo menos um ano.
Resultados: A idade média dos pacientes
randomizados foi de 59±10 anos e 48% eram negros.
A pressão arterial média na linha de base foi de
152±14/99±3 mm Hg. [±Erro padrão]
A terapia com Diltiazem teve a maior taxa de
sucesso: 59% dos pacientes tratados atingiram a
meta de pressão arterial no final da fase de titulação
[ajuste] e tiveram uma pressão arterial diastólica de
menos de 95 mmHg em um ano. Atenolol foi bem
sucedido por esta definição em 51% dos pacientes,
Clonidina em 50%, Hidroclorotiazida em 46%,
Captopril em 42% e Prazosina em 42%. Todos esses
agentes foram superiores ao placebo (taxa de sucesso
de 25%) [olha que doidera]. Diltiazem ficou em
primeiro lugar em desempenho para negros mais
jovens (<60 anos) e negros mais velhos (≥ 60
anos), entre os quais a taxa de sucesso foi de 64%,
Captopril para brancos mais jovens (taxa de
sucesso, 55%) e Atenolol para brancos mais velhos
(68%). A intolerância medicamentosa foi mais
frequente com Clonidina (14%) e Prazosina (12%)
do que com os demais medicamentos.
 A Clonidina, além de ser um anti-hipertensivo ruim,
em algumas pessoas induz o comportamento de
suicídio, isso é uma praga, não sei como ainda
prescrevem isso. No entanto (não é pra queimar a
Clonidina, tá?), ela é usada injeta líquor para dar
analgesia em pacientes com depressão com dor
neuropática, não como anti-hipertensivo, mas
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numa quantidade mínima que dará esse efeito
opioide, atuando no receptor α2 ativando todo o
sistema de opióides endógenos. O opióde apaga
memória, tira a tristeza, mexe no centro do
prazer, que é o núcleo Accumbens. Em dose muito
alta tem o efeito oposto, por isso como anti-
hipertensivo é perigoso. Sempre que tiver
Clonidina no estudo, olhem com cuidado.
 A Prazosina também mexe no sistema
adrenérgico.
Conclusão: Entre os homens, a raça e a idade têm um
efeito importante na resposta à terapia com uma
única droga para a hipertensão. Além do custo e da
qualidade de vida, esses fatores devem ser
considerados na escolha inicial de um
medicamento.
Em 1988, havia um comitê (Comitê Nacional Conjunto
de Detecção, Avaliação e Tratamento da Hipertensão
Arterial) tentando estabelecer uma substância que
fosse única.
A característica da amostra que foi estudada é que o
grupo é composto por veteranos de guerra do
Department of Veterans Affairs, que são fichados,
controlados ano a ano no hospital de veteranos
militares. Tem toda a identificação do paciente. Na
metodologia diz que no desenho do estudo e seleção
dos pacientes esses veteranos foram escolhidos,
estando distribuindo por todo o país.
A entrevista para obter informações sobre efeitos
colaterais foi conduzida a cada visita, além de
perguntas sobre como o paciente se sentia, dormia,
alimentação, vários critérios foram colocados.
A pressão arterial de parâmetro foi calculada como a
média das leituras obtidas nas duas últimas visitas
clínicas no período anterior à randomização. A adesão
do paciente foi determinada com base no atendimento
clínico do paciente e na contagem de comprimidos. Os
pacientes foram randomizados se sua pressão arterial
diastólica média em duas visitas consecutivas foi entre
95 e 109 mm Hg e se os valores não diferiram em mais
de 6 mm Hg entre as visitas.
 Professor fala da importância do duplo-cego
nesses tipos de pesquisa, na qual nem o paciente
nem o avaliador sabem o fármaco que está sendo
dado. Cita caso em que participou de uma
pesquisa sobre benzodiazepínicos e a amnésias,
isso antes do escândalo do uso de “boa noite
Cinderela”, já sabendo que isso poderia ocorrer.

A tabela 1 trata das características dos pacientes
randomizado, quanto ao número de pacientes, idade,
pressão sistólica, diastólica, frequência cardíaca,
massa corporal, tabagismo e consumo de etanol.
Percebe-se que os valores são em geral bem
parecidos (FC, massa corporal...), são pessoas normais,
com atividades normais.

 Professor passa por essa tabela, sem mais
explicações.
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Sobre essa
tabela, o
Atenolol é a
substância
que atua
direto no
débito
cardíaco
que deveria
interferir
mais na
pressão
sistólica. No
entanto,
não foi o
observado.
A pressão
sistólica
está ligada
à que?
Uma descarga simpática, liberação de adrenalina,
aumenta muito a força de ejeção do ventrículo,
aumenta a fração de ejeção, faz cair a resistência
vascular periférica via β-2 com receptor da
adrenalina. No gráfico, mostra que a Clonidina
interfere no drive simpático reduzindo de maneira
significativa a pressão sistólica. Daí o grande sucesso
das substâncias antiadrenérgicas, apesar de ser a
Clonidina, essa desgraça.
A Hidroclorotiazida diminui a pressão sistólica pela
perda de sódio, consequentemente diminuição de
volume e também aumento da resposta ao hormônio
adrenérgico (ninguém consegue explicar isso direito).

Em todos os grupos houveram respostas (pela
legenda, uma resposta foi definida como uma
pressão diastólica menor que 90 mm Hg ao final do
período de tilulação e menos de 95 mm Hg ao final
de 1 ano de tratamento), inclusive no uso de placebo.
41% dos 1292 dos pacientes inicialmente
randomizados completaram o estudo.

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“O perfil de resposta para cada dose de medicação
durante a fase de titulação mostrou que uma alta
proporção de pacientes com resposta atingiu a meta
para essa fase na menor dosagem.”
Quanto aos efeitos colaterais, chamam atenção:
 Nos pacientes tratados com Hidroclorotiazida,
as comparações por pares demonstraram que o
aumento do colesterol sérico de 3,3 mg por
decilitro (0,086 mmol por litro) foi
significativamente diferente do decréscimo de
9,3 mg por decilitro (0,24 mmol por litro) no
grupo prazosina, mas não foi diferente das
alterações no grupo placebo ou nos outros
grupos, e não persistiu em um ano [se você
observar, a Hidroclorotiazida foi ótimo, mas
gerou efeito colateral de aumento do colesterol,
mais que outros]
 A glicemia de jejum aumentou significativamente
em 6,7 mg por decilitro (0,37 mmol por litro) no
grupo hidroclorotiazida em comparação com os
grupos placebo, captopril e atenolol, e
permaneceu elevada em dois anos [além do
aumento do colesterol, também apresentou
aumento na glicemia].
 Esse aumento da glicemia em jejum é acarretado
pela ativação de canais de K+ em células β
pancreáticas, levando a uma hiperpolarização,
diminuindo a secreção de insulina.
 Isso mostra que é importante que a dose seja
ajustada, evitando os efeitos colaterais.

Nesses gráficos, chama atenção que em homens
negros mais velhos o Captopril teve uma resposta
inferior ao placebo. Essa informação é importante,
principalmente considerando o nosso país. Além
disso, o Captopril estava no auge quando essa
pesquisa foi levantada, isso arrebentou com o
Captopril. Já em jovens brancos, o Captopril
apresentou o melhor resultado.
É extremamente difícil fazer esse tipo de análise [no
Brasil] porque esse trabalho é muito grande, nos EUA
você consegue dividir os indivíduos afrodescendentes
e causasianos, indo na genealogia de 3 ou 4
gerações. Aqui no Brasil é muito dificil isso, saber o
que predomina. Por isso na prática é mais difícil
fazer essa separação. Um teste deve ser feito com o
paciente.
Qual a lição desse trabalho para a gente?
Medicamento deve ser ajustado ao paciente, não
existe a pílula mágica para todo mundo. A
prescrição do fármaco é individualizada.
No Goodman & Gilman, o último pedaço da terapia
anti-hipertensiva é voltado para melhora da
qualidade de vida das pessoas, atividades que
causam prazer. Além de sexo, idade e raça, a
hipertensão envole padrão de vida, nível
socioeconômico, tudo isso deve ser considerado. Esse
artigo mostra também a importância da adesão ao
tratamento, uma vez que os pacientes eram
acompanhados periodicamente.
Isso aqui ficou solto mesmo: o Alisquireno é um
antagonista da Renina, produzida no rim pelo
aparelho justaglomerular, atua convertendo
angiotensinogênio em angiotensina.
Por que o critério do estudo foi utilizando a pressão
diastólica e não a sistólica?
O objetivo da urinoterapia anti-hipertensiva no
mundo inteiro é abaixar a pressão diastólica. Toda
vez que você aumenta a pós-carga, o coração
hipertrofia, todos tem EKG com hipertrofia do VE. A
pressão sistólica aumenta em resposta a diastólica.
Se você abaixar a diastólica, progessivamente o VE
vai adaptando. Eventualmente tem pessoas que
desde jovem tem hipertensão sistólica, já tem
hipertrofia de VE, isso é uma patologia própria que
é menos frequente.
β-bloqueadores
A hipertensão arterial é uma mina de ouro para a
indústria farmacêutica. Apareceram vários até o
Baixado por Alyane Caroline (alyanemartins28@gmail.com)
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Carvedilol, ficou mais ou menos 20 anos sem
aparecer um bloqueador β de novo. O Carvedilol
bloqueia α e β, mas por que ele é tão importante?

Na imagem acima todo controlam a hipertensão
sistêmica, esses marcados em especial são seletivos,
bloqueiam mais β1, alguns podem ser por via
intravenosa, de efeito rápido, na emergência
hipertensiva.
4 mecanismos anti-hipertensivos dos β-bloqueadores:
 Diminuição da fração de ejeção, pressão sistólica
 Diminuição da frequência cardíaca
 Diminui a secreção de Renina
 Diminui o drive simpático (qual o melhor ansiolítico
sem ser o benzodiazepínico? Propanolol)
Nosso maior pavor é a hipertensão arterial durante a
cirurgia. O cirurgião às vezes está manipulando uma
estrutura do intestino e faz um clamp, o drive simpático
aumenta, isso é uma resposta isquêmica. Isso deve ser
controlado com a anestesia e controlar a PA.
Por que é importante bloquear o receptor β? Ele
controla a velocidade do encurtamento e relaxamento,
no inotropismo cardíaco. Esse acoplamento nas
proteínas contráteis, Ca2+ liberando e sendo
recaptado, é controlado por um receptor β via adenilil
ciclase com a proteína G. A fosforilação que o AMPc
causa aqui, levando a essa resposta metabólica é
fundamental, vai controlar e diminuir o Ca2+. Aqui
entra o Diltiazem, protegendo o coração e o vaso.

Bloqueio β adrenérgico mexe com tudo isso, diminui a
frequência cardíaca, volume sistólico e o débito
cardíaco no final, diminui a Renina. Isso responde a
pergunta da importância.

Deve ser seletivo ou senão terá mais efeitos
pulmonares e periféricos.
Um paciente com hipertensão arterial e extrassístole,
e tem doença coronária. Foi passado um beta-
bloqueador para ele que regulou a pressão arterial e
retirou o desconforto cardíaco e as extrassístoles. Ele
não tem asma, qual o bloqueador beta que poderia
ser usado, ainda mais que ele é motorista da 1001 e
dirige às vezes 8 horas por dia?

O Propanolol é potente, 80 mg é a dose de
referência. Ele só tem bloqueio (não tem atividade
agonista, atividade simpática intrínseca, etc). Tem
meia-vida de 2-6 horas, a atuação no plasma é muito
rápida. É lipossolúvel, rapidamente passa a barreira
hematocefálica e se ele é uma substância ansiolítica
tem grande chance de ser uma substância que dá
sonolência. Não pode ser dada a esse motorista.
Uma pessoa com muita bradicardia você procura
aquele que tenha atividade intrínseca, que ele mesmo
possa aumentar a frequência. Sobre a função
hepática é muito importante, principalmente agora
que se usa beta-bloqueador para tratar hipertensão
porta.
O professor apresentou uma imagem do Review of
Pharmacology mostrando a variabilidade da
membrana celular, nos domínios celulares. Algumas
pessoas apresentam um polimorfismo, que a resposta
é muito individual aos beta-bloqueadores.
No indivíduo basal, a resposta beta1 acoplado a
Adenilil ciclase gera essa resposta do AMPc. Quando
tem um agonista ele aumenta 3x. O indivíduo tomando
Carvedilol bloqueia completamente isso. Já o
indivíduo que tem uma variante genética, a atividade
basal dele é diferente. Com o agonista, a resposta é
baixa. A hipertensão arterial dele não vem da
atividade basal do receptor dele, não está sendo
contribuída pela atividade beta, esse anti-hipertensivo
não é o adequado, e isso pode ser difícil de descobrir.
O bloqueador interfere na resposta beta-1, na
resposta periférica, no metabolismo lipídico, mexe na
resposta pré-sináptica, modulando essa fase de
liberação da resposta pré-sinaptica também.
Professor passa vários slides dizendo que já vimos isso,
inclusive a resposta coronária.
Dizem que o Brasil deu de bandeja o Captopril para
o mundo, o cara descobriu a ação do veneno da
Jararaca e a indústria farmacêutica roubou. Não foi
nada disso, o cara que descobriu o peptídeo
potencializadorde bradicinina (PPB), Sérgio Ferreira,
era um amigo pessoal do PM, ele queria trazer ele em
Macaé, mas ele morreu em 2016 (triste história).
Ele saiu do Brasil em 1965, ele era muito ativista, logo
quando o Governo Militar assumiu. Levou o PPB e 3
trabalhos para o John R. Vane, que ganhou um Nobel
por isso. Não deu o Captopril por que o Sérgio
Ferreira é o colaborador dele e ele liberou para a
indústria fazer. Milhões de dólares foram investidos e
conseguiram reduzir a molécula. A história do
Captopril foi uma Odisséia (teve muito mais história,
tentei reduzir, viu).
Inibidores da ECA e Bloqueadores do
receptor da Angiotensina II
Eles aumentam a Bradicinina, que faz recuperação do
tecido, é importante manter ela alta. O uso do inibidor
da ECA é importante pra reduz a angiotensina, mas
alguns pacientes não toleram o aumento de
Bradicinina, gerando tosse, dispneia, alergia com
resposta cutânea.
Baixado por Alyane Caroline (alyanemartins28@gmail.com)
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Usar antagonista do receptor de angiotensina protege
da ação da aldosterona, porém sem aumentar a
Bradicinina. Eles não estavam naquele estudo, por isso
está sendo chamado atenção agora. A idéia é
preservar a respota, não deixar que ocorra destruição
do miócito cardíaco.
Muitos desses remédios são pró-fármacos, sendo
transformados em sustância ativa. O mais comum dele
é Inalapril, que usamos mais.
Eles podem causar tosse, hiperpotassemia, em algumas
pessoas pode causar hipotensão (na maioria não dá).
 A angiotensina regula também a sede.
Todo mundo pensa que o sistema renina-angiotensina
é só periférico, atuando no sangue. Não, tem uma
função fundamental de regular nosso comportamento
e a resposta hipertensiva. O que acontece no cérebro
de um indivíduo que tem hipertensão arterial
essencial? Nós não sabemos, por isso eles tem efeitos
importantes.
 Se você bloquear muito a angiotensina, você pode
destruir o rim.
Pontos importantes no tratamento da
Hipertensão Arterial
o Mexer com o tônus vascular
o Mexer com a função cardíaca
o Mexer com o sistema renina-angiotensina
(não deixar de pensar que isso mexe com
o cérebro também)
Substâncias que podem ser usadas na
emergência hipertensiva
Na semana seguinte seria feito um painel
apresentando isso.
 É preciso pensar no SNC. Na emergência
hipertensiva, quando tem trauma cerebral, edema
cerebral, o cérebro está preso em uma caixa,
qualquer coisa que aumente essa pressão dentro
da caixa, as carótidas tem que vencer uma
pressão, com aumento da resistência, para
perfundir melhor o cérebro. A pressão sobe para
“salvar” o cérebro até o processo inflamatório
diminuir.
Eclâmpsia
Aumento da pressão arterial na mulher grávida, com
albuminúria e edema. É usado sulfato de magnésio,
hidrolasina e metildopa para manter a pressão
sistólica menor que 90 mm Hg.