Hematologia Clínica 3

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Leucemias linfoides crônicas
As neoplasias hematológicas são proliferações clonais, originadas de uma linhagem celular pluripotente e que sofreram mutações na sequência de DNA, rearranjos cromossômicos e/ou inibição dos mecanismos fisiológicos de proliferação. Essas células alteradas substituem progressivamente as células normais e se infiltram na maioria dos tecidos.
De modo geral, as leucemias são classificadas quanto à sua cronicidade, em leucemias agudas e crônicas, que, por sua vez, se subdividem de acordo com a origem do clone, em linfoide ou mieloide.
As leucemias crônicas apresentam uma progressão mais lenta, permitindo o crescimento de um maior número de células, uma vez que a sua capacidade de maturação não é afetada. Sendo assim, as leucemias crônicas são caracterizadas pela presença de blastos e células com diferentes graus de maturação no sangue periférico.
Além disso, as leucemias são classificadas de acordo com o tipo de leucócitos que elas afetam, sendo denominadas de linfoides (afetam células linfoides) ou mieloides (afetam células mieloides).
Existem várias neoplasias hematológicas que estão incluídas no grupo das leucemias linfoides crônicas, cuja principal característica é o acúmulo de linfócitos maduros no sangue de tipo celular B ou T. De modo geral, essas neoplasias apresentam linfocitose crônica persistente como uma característica em comum, porém elas se diferem pela morfologia celular, pelo imunofenótipo e pelas análises citogenéticas. O Quadro 1 mostra a classificação das leucemias linfoides crônicas: 
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a principal e mais comum das leucemias linfoides crônicas, cuja maior incidência ocorre entre 60 e 80 anos, predominantemente no sexo masculino. É importante entender que esse tipo de leucemia não está associado à radiação ionizante, substâncias químicas, drogas e infecções.
Neste caso, as células neoplásicas são pequenas células B com aspecto maduro, que expressam antígenos específicos, como o CD5, CD19 e CD23. Morfologicamente, os linfócitos B pequenos encontrados no sangue periférico apresentam alta relação núcleo-citoplasma, cromatina condensada em blocos ou em mosaico, membrana nuclear regular, nucléolo ausente e citoplasma escasso e pálido.
As células de LLC apresentam uma diminuição da apoptose e sobrevida prolongada, promovendo um acúmulo no sangue, na medula óssea, no fígado, no baço e nos linfonodos.
A LLC pode ser classificada de acordo com os aspectos morfológicos dos linfócitos em:
· LLC comum: Predomínio de linfócitos maduros pequenos;
· LLC mista: Proporção variável de linfócitos atípicos e menores que 10% de pró-linfócitos;
· LLC com transformação pró-linfocítica: Pró-linfócitos maiores que 10% e menores que 55%;
· LLC pró-linfocítica: Pró-linfócitos maiores que 55%.
A Figura 1 apresenta um esfregaço sanguíneo da LLC, composta por uma população de linfócitos pequenos e maduros, com borda delgada de citoplasma, arredondados, com cromatina nuclear grosseira e raros nucléolos. Além disso, também é possível observar a presença de células esmagadas típicas (células em cesto ou restos nucleares, também chamadas de manchas nucleares de Grumprecht), que indicam uma fragilidade dessas células, que acabam se rompendo durante o processo de confecção da lâmina:
A LLC também é caracterizada por outros achados laboratoriais que auxiliam no seu diagnóstico, tais como:
· Linfocitose crônica relativa (acima de 70% de linfócitos maduros) e absoluta (acima de 5000 linfócitos//μL);
· Leucometria: 25.000 e 100.000 leucócitos//μL, podendo chegar a valores superiores a 300.000 leucócitos//μL;
· Trombocitopenia, mas também podem ser encontrados contagens normais de plaquetas e trombocitose (mais raro);
· Anemia normocítica e normocrômica, com grau de variabilidade;
· Medula óssea com hiperplasia da linhagem linfoide, com o percentual de linfócitos acima de 30% entre as células nucleadas;
· Citogenética e genética molecular: as alterações cromossômicas mais frequentes são deleção de 13q14 (mais encontrada e de prognóstico mais favorável), trissomia 12 (risco intermediário), deleções 11q23 e 17p (prognóstico desfavorável). É importante destacar que a deleção no braço longo do cromossomo 13 está relacionada com a resistência à apoptose dos linfócitos acometidos.
O diagnóstico da LLC também pode ser confirmado com a detecção de um imunofenótipo característico na citometria de fluxo do sangue periférico. As células da LLC são tipicamente positivas para CD5, CD19 e CD23 e fracamente positivas para CD20, enquanto são negativas para CD10, ciclina D1 e CD103. Os critérios de diagnóstico da leucemia linfocítica crônica estão descritos no Quadro 2:
O estadiamento clínico é útil para determinar a extensão da doença e para a escolha do tratamento, podendo ser realizado pelos sistemas de classificação de Binet ou Rai-Sawitski, conforme mostra o Quadro 3:
De modo geral, os casos iniciais de LLC são assintomáticos, sendo que o diagnóstico é feito por meio de um hemograma de rotina. No entanto, os pacientes com LLC acabam desenvolvendo linfonodomegalias (aumento simétrico de linfonodos cervicais, axilares ou inguinais), hepatomegalia e esplenomegalia. Além disso, pode haver sinais e sintomas de anemia, e pacientes com trompocitopenia podem apresentar manifestações púrpuras. 
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA
A transformação para leucemia prolinfocítica (LPL) pode ocorrer tardiamente em cerca de 10% dos pacientes com leucemia linfocítica crônica. Desse modo, na fase inicial, a leucemia prolinfocítica é semelhante à leucemia linfocítica crônica, mas seu diagnóstico é realizado por meio do predomínio de prolinfócitos no sangue periférico. As principais características da LPL incluem a esplenomegalia (sem linfadenopatias) e a contagem elevada de linfócitos.
As leucemias prolinfocíticas são classificadas de acordo com o tipo de linfócito afetado:
· Leucemia prolinfocítica de células B (B-LPL): É um tipo de leucemia mais rara, cuja principal característica é o predomínio de linfócitos grandes, geralmente CD5-, com núcleo jovem e nucléolo bem evidente. A progressão é rápida, com esplenomegalia acentuada e má resposta à quimioterapia;
· Leucemia prolinfocítica de células T (T-LPL): Predomínio de linfócitos de tamanho médio com ou sem nucléolos parentes. As células são geralmente CD4+. Os pacientes podem apresentar lesões cutâneas e efusões nas serosas. 
Os principais achados laboratoriais da leucemia prolinfocítica incluem:
· Contagem de prolinfócitos superior a 55%;
· Morfologia dos prolinfócitos: tamanho médio, núcleo redondo, cromatina intermediária, nucléolo proeminente (um ou dois) e citoplasma sem ramificações;
· Leucocitose (> 100.000/mm3) e proliferação linfocitária mais rápida;
· Presença de anemia e plaquetopenia;
· Biopsia da medula óssea mostra um padrão de infiltração intersticial ou nodular;
· Imunofenotipagem positiva para imunoglobulinas de superfície;
· Imunofenotipagem negativa ou fracamente positiva para CD5;
· Análise citogenética: trissomia 3 e quebras cromossômicas envolvendo 14q32.
A Figura 2 mostra um esfregaço de sangue periférico de um paciente com leucemia prolinfocítica, em que é possível observar prolinfócitos com nucléolo central proeminente e citoplasma abundante e pálido:
Os pacientes com LPL apresentam hepatomegalia, adenomegalia, envolvimento do sistema nervoso central, ascite e derrame pleural (HAMERSCHLAK, 2010). Além disso, a anemia é sinal de mau prognóstico.
LEUCEMIA DE CÉLULAS PILOSAS
A leucemia de células pilosas (LCP), também denominada de leucemia de células cabeludas (hairy cell) ou tricoleucemia, é uma variante de leucemia de células B. Esse tipo de leucemia é caracterizado pela presença de células com projeções citoplasmáticas e infiltração difusa de medula óssea e baço.
 O diagnóstico da LCP é confirmado por meio da avaliação morfológica do sangue periférico e da medula óssea. Os principais achados laboratoriais são:
· Pancitopenia e monocitopenia acentuada;
· Anemia normocítica;
· Contagem deleucócitos raramente superior a 20.000/μL, com neutropenia;
· Trombocitopenia moderada;
· As células da LCP são linfócitos B grandes e com evidentes projeções ou franjas citoplasmáticas. O núcleo pode ser redondo, oval, em formato de halteres ou bilobulado;
· Medula óssea é hipercelular, com infiltração difusa e aspecto de fibrose (leve a moderada). Vale ressaltar que essa fibrose dificulta a obtenção do aspirado medular;
· Imunogenotipagem positiva para CD11c, CD25, CD22, FMC7 e CD103;
· Imunofenotipagem negativa para CD5, CD10 e CD23.
A Figura 3 mostra um esfregaço de sague periférico na leucemia de células pilosas, cujos linfócitos apresentam citoplasma abundante com margens irregulares e finas projeções de aspecto piloso:
Vale ressaltar que, inicialmente, o paciente com LCP não apresenta achados clínicos anormais e o diagnóstico é feito pela presença de citopenias. No entanto as principais manifestações clínicas incluem: anemia, esplenomegalia (raramente linfoadenopatia) e infecções causadas pela neutropenia. 
A LCP possui uma forma variante que, embora apresente aspectos clínicos semelhantes, ela se difere pelos aspectos hematológicos, citológicos e imunofenotípicos. O Quadro 4 mostra alguns aspectos que permitem a distinção entre a LCP e a sua forma variante:
Na Figura 4, é possível evidenciar que as células neoplásicas da forma variante apresentam características citoplasmáticas semelhantes às da LPC, porém o seu nucléolo é vesicular e proeminente:
LEUCEMIA DE CÉLULAS T DO ADULTO E LEUCEMIA DE LINFÓCITOS GRANDES E GRANULARES
A leucemia de linfócitos grandes e granulares (L-LGG) é caracterizada por linfocitose (entre 4000 e 20.000/μL), cujos linfócitos apresentam citoplasma abundante e grânulos azurófilos. As células envolvidas são derivadas da linhagem de linfócitos T citotóxicas ou da linhagem de linfócitos natural killer (NK).
Morfologicamente, os linfócitos grandes e granulares possuem citoplasma abundante fracamente basófilo, grânulos azurófilos finos ou grossos e com núcleo pequeno com cromatina condensada, conforme mostra a Figura 5:
As principais características da L-LGG incluem a presença de mutações STAT3 (50% dos casos), citopenias (principalmente neutropenia), anemia, esplenomegalia (leve a moderada) e artropatia (artrite reumatoide). 
A imunofenotipagem é um exame utilizado quando há dúvidas em relação ao diagnóstico, além de ser útil para a distinção entre L-LGG de células T e células NK. Nos casos dos linfócitos T, há expressão de CD3, CD8, CD16 e CD57, mas não de CD4 e CD56. Em casos de linhagens NK há expressão de CD11b, CD16, CD56 e CD57 e não há expressão de CD3, CD4 e CD8.
A leucemia/linfoma de células T no adulto (LLTA) é uma neoplasia hematológica que está relacionada a um retrovírus humano (HTLV-1, do inglês human T-cell lymphotropic vírus), que é endêmico em algumas áreas do Japão e Caribe. O vírus HTLV-1 leva a uma proliferação descontrolada de linfócitos T com fenótipo CD4+, em vez de destruí-los.
O hemograma caracteriza-se por linfocitose, com presença de linfócitos com morfologia alterada e núcleo convoluto com formato de folha de trevo, conforme mostra a Figura 6. A imunofenotipagem também é útil para o diagnóstico diferencial, uma vez que, em geral, o CD25 é positivo na LLTA e negativo em outras leucemias de células T maduras.
É importante ressaltar que somente 5% das pessoas infectadas com o vírus desenvolvem a doença e, em geral, isso ocorre após um longo período de latência. O quadro clínico da LLTA envolve hipercalcemia, lesões de pele, hepatoesplenomegalia e linfonodopatias. De acordo com Bittencourt e Farré (2008), as manifestações clínicas da LLTA podem ser divididas em quatro grupos:
· Indolente: Presença de 5% ou mais de linfócitos T anormais, ausência de linfocitose, desidrogenase lática (LDH) aumentada e envolvimento de fígado, baço, sistema nervoso central e trato gastrintestinal;
· Crônica: Presença de linfocitose, aumento do LDH e envolvimento linfonodal, do fígado, baço, pele e/ou pulmão;
· Linfomatosa: Linfadenomegalia, sem linfocitose e com 1% ou menos de linfócitos T anormais;
· Aguda: Forma mais agressiva, caracterizada pela presença de hipercalcemia, hepatoesplenomegalia e lesões cutâneas. Nessa condição, pode ocorrer evolução rápida para o óbito.
Linfomas
Os linfomas formam um grupo de neoplasias causadas por linfócitos malignos que se acumulam nos nódulos linfáticos e podem, por muitas vezes, invadir o sangue periférico e a medula óssea. Antes de conhecer os principais tipos de linfomas, vamos ver, brevemente, a estrutura dos linfonodos, que são envolvidos externamente por um tecido conectivo denso, que, por sua vez, se projeta para o seu interior formando trabéculas. O parênquima do linfonodo é dividido em duas regiões:
· Região cortical: O córtex é altamente celular e o espaço subcapsular é chamado de seios corticais. O córtex periférico é composto pelos folículos primários constituídos por linfócitos pequenos, que se proliferam e se diferenciam, formando os folículos secundários (centros germinativos). Ambos os folículos possuem linfócitos B responsáveis pela produção de imunoglobulinas. Além disso, nos centros germinativos são encontrados os centroblastos (células grandes e ativadas) e os centrócitos (células pequenas);
· Região medular: A medula apresenta menor celularidade e o espaço subcapsular é denominado de seios medulares. Essa região é formada por agregados de linfócitos dispostos em forma de cordões, onde se encontram as células plasmática.
De modo geral, os linfomas podem ocorrer em qualquer estágio da vida, mas costumam ser mais comuns em adultos, principalmente do sexo masculino. Os linfomas podem ser divididos em dois grupos principais: linfomas de Hodgkin e linfomas não Hodgkin. 
LINFOMA DE HODGKIN
O linfoma de Hodgkin é uma neoplasia do sistema linfático derivada de linfócitos B, que é caracterizada pela presença de células de Hodgkin e Reed-Sternberg, que são células anormais com falta de expressão de vários antígenos associados à linhagem B.
Essa doença acomete, em maior quantidade, indivíduos do sexo masculino (2:1) e pode ocorrer em qualquer idade, sendo mais rara em crianças e mais comum em adultos jovens.
As manifestações clínicas da doença começam com um aumento assimétrico dos linfonodos cervicais (60 a 70% dos casos), axilares (10 a 15%) ou inguinais (6 a 12%), denominadas de lindadenomegalias, que são firmes, indolores e separadas. Pode haver discreta esplenomegalia e envolvimento hepático com hepatomegalia.
Pacientes com doença disseminada costumam apresentar sintomas sistêmicos, tais como febre (contínua ou cíclica), prurido, perda de peso, sudorese profusa, fraqueza, fadiga, anorexia e caquexia. Os principais achados hematológicos e bioquímicos do linfoma de Hodgkin são:
· Anemia normocítica e normocrônica, mas pode ser microcítica e hipocrômica;
· Hemograma: leucocitose, neutrofilia, eosinofilia, lipopenia e trombocitose;
· Esfregaço sanguíneo: presença de rouleaux e intensificação da coloração de fundo;
· Contagem de plaquetas normal ou aumentada na fase inicial e diminuída na fase tardia;
· Medula óssea: infiltração;
· Velocidade de sedimentação globular (VSG) e proteína C reativa aumentadas;
· Desidrogenase láctica aumentada;
· Ferro e capacidade ferropéxica diminuídas;
· Ferritina normal ou elevada.
O diagnóstico e a classificação do linfoma de Hodgkin são realizados por meio do exame histológico do linfonodo acometido, que pode ser feito por biópsia excisional ou por biópsia por agulha grossa, cujo objetivo é identificar a presença de células de Reed-Sternberg e células mononucleares de Hodgkin, de acordo com as suas características morfológicas.
As células de Reed-Sternberg apresentam citoplasma abundante com dois ou mais núcleos e dois nucléolos grandes, conforme mostra a Figura 7. Em relação à imunofenotipagem, as células de Reed-Sternberg são positivas para CD15 e CD30, e negativas para a expressão de antígenos B, como CD19, CD20 e CD79a. 
A classificação histológica permite dividir os linfomasde Hodgkin em duas categorias principais: linfoma de Hodgkin de predominância linfocítica nodular e linfoma de Hodgkin clássico.
O linfoma de Hodgkin de predominância linfocítica nodular (5% dos casos) não apresenta células de Reed-Sternberg, uma vez que, nesse caso, ocorre a proliferação nodular e difusa de grandes células B neoplásicas. Os achados histológicos se baseiam na predominância linfocítica e na presença de células B tumorais. As células neoplásicas exibem o imunofenótipo: CD20+, CD79a+, CD45+ e CD15-.
O linfoma de Hodgkin clássico é o tipo mais comum (cerca de 95% dos casos), que pode ser subdivido em quatro categorias conforme as proporções relativas de células de Reed-Sternberg, linfócitos e fibrose:
· Linfoma tipo esclerose nodular (70%, o mais frequente) apresenta padrão nodular com bandas fibrosas e, nele, são encontradas muitas células lacunares características, que são uma variante da célula de Reed-Sternberg;
· Linfoma de Hodgkin tipo celularidade mista (20%) Apresenta padrão nodular, porém sem as bandas fibrosas. Possui grande quantidade de células de Reed-Sternberg e o número de linfócitos é intermediário;
· Linfoma de Hodgkin tipo depleção linfocítica (5%) Apresenta padrão de crescimento difuso e, algumas vezes, pode parecer hipocelular, devido à fibrose ou necrose. Pode ser encontrada uma grande quantidade de células de Reed-Sternberg;
· Linfoma de Hodgkin predomínio linfocitário (5%) Apresenta padrão de crescimento nodular. Há poucas células de Reed-Sternberg e numerosos linfócitos pequenos.
O estadiamento da doença de Hodgkin é realizado com base no exame clínico, laboratorial (histologia e testes sanguíneos) e de imagem (tomografia por emissão de pósitrons combinada com tomografia computadorizada). O Quadro 5 mostra o sistema de estadiamento mais utilizado, que é o de Ann Harbor:
LINFOMA NÃO HODGKIN
Os linfomas não Hodgkin formam um grupo de neoplasias linfoides clonais bastante heterogêneo, que podem derivar tanto de proliferação de células B maduras (85%) quanto de células T maduras ou natural killer (15%). De modo geral, os linfomas não Hodgkin se caracterizam por um padrão de disseminação irregular e que evolui significativamente como doença extranodal.
Os linfomas desse grupo podem ser classificados de acordo com a velocidade proliferativa em: baixo grau, em que tumores altamente proliferativos e agressivos necessitam de tratamento imediato, uma vez que podem ser rapidamente fatais; e alto grau, com são tumores mais lentos, ou indolentes, e que respondem bem ao tratamento, embora sejam difíceis de curar. Dessa forma, os linfomas mais comuns podem ser divididos em:
· Indolentes: Linfoma linfocítico, linfoma folicular, linfoma MALT e linfoma da zona marginal;
· Agressivos: Linfoma difuso de grandes células e linfoma de células do manto;
· Altamente agressivos: Linfoma linfoblástico e linfoma de Burkitt.
Os fatores etiológicos da maioria dos casos de linfomas não Hodgkin ainda são desconhecidos, embora exista uma correlação com agentes infecciosos virais, bacterianos e protozoários, tais como:
· Epstein-Barr vírus (EBV) Linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin e distúrbios linfoproliferativo pós-transplante;
· Herpes-vírus humano 8 (HHV-8) Linfoma primário de efusão e doença de Castleman multicêntrica;
· Vírus da imunodeficiência humana (HIV-1) Linfoma de células B de alto grau, linfoma primário do sistema nervoso central e linfoma de Hodgkin;
· Hepatite C Linfoma da zona marginal;
· 𝘏𝘦𝘭𝘪𝘤𝘰𝘣𝘢𝘤𝘵𝘦𝘳𝘵𝘱𝘺𝘭𝘰𝘳𝘪 Linfoma gástrico (MALT – tecido linfoide associado à mucosa);
· 𝘗𝘭𝘢𝘴𝘮𝘰𝘥𝘪𝘶𝘮 sp. Linfoma de Burkitt.
As manifestações clínicas dos linfomas não Hodgkin dependem do grau de comprometimento da medula óssea, que é o local mais comum da doença, bem como o comprometimento de outras regiões e órgãos, como, por exemplo, fígado, baço, linfonodo retroperitoneais e mesentéricos. Os principais sinais e sintomas são:
· Linfonodopatia superficial: Aumento assimétrico e indolor de linfonodos;
· Sintomas sistêmicos: Febre, sudorese noturna e perda de peso são mais presentes quando a doença é disseminada;
· Envolvimento orofaríngeo: Dor de garganta ou de respiração ruidosa ou obstruída;
· Manifestações das citopenias: Anemia e infecções devido à neutropenia ou trombocitopenia;
· Doença abdominal: Aumento do fígado e baço. Os pacientes podem apresentar sintomas abdominais agudos, uma vez que o trato gastrintestinal é local de doença extranodal mais acometido depois da medula óssea;
· Outros órgãos: Lesões de pele, como micose fungoide e síndrome de Sézary.
O diagnóstico dos linfomas não Hodgkin são realizados por meio da biópsia excisional ou incisional de linfonodo ou de outro tecido afetado. Os estudos de imuno-histoquímica são úteis para diferenciar os linfomas B dos T, além de fornecer informações importantes para a sua classificação e prognóstico.
Os achados laboratoriais incluem anemia, neutropenia ou trombocitopenia (doença avançada); presença de células linfomatosas no sangue periférico; desidrogenase láctica sérica aumentada; hiperuricemia; e pico de paraproteína no proteinograma sérico. Além disso, os linfomas não Hodgkin têm sido relacionados a alterações citogenéticas, principalmente, às translocações cromossômicas. Desse modo, o diagnóstico e o prognósticos dos diferentes subtipos de linfomas têm como base os fatores citogenéticos e as características imunofenotípicas, conforme mostra o Quadro 6. Os principais subtipos de linfoma não Hodgkin são:
Linfoma linfoplasmocítico
É uma condição rara (5% dos casos), que apresenta paraproteína IgM e, por isso, pode ser denominada de macroglobulinemia de Waldenström. De modo geral, a doença começa de forma insidiosa, com fatigabilidade e perda de peso. É comum ocorrer a síndrome de hiperviscodidade, distúrbios visuais, anemia, hemorragias, linfodomegalia, esplenomegalia e hepatomegalia. Além disso, sintomas neurológicos, dispneia e suficiência cardíaca podem ser observados como sintomas iniciais. A leucociotese é leve, com presença de linfócitos pequenos e médios e com morfologia característica de linfoplasmócito (estágio intermediário entre linfócitos e plasmócitos). A alteração genética observada em quase todos os casos é a mutação no gene MYD88;
Linfoma MALT (tecido linfoide associado à mucosa)
São linfomas de baixo grau, derivados de células B da zona marginal dos folículos germinais. Esses linfomas surgem no estômago, no trato gastrintestinal (mais comum), na pele e nas glândulas salivares. As células neoplásicas envolvem os folículos reativos e infiltram a mucosa, formando um aspecto de céu estrelado;
Linfoma folicular
É um linfoma que ocorre mais em indivíduos de meia-idade ou idosos e tem curso clínico indolente. É classificado de acordo com a proporção relativa de centrócitos e centroblastos em: estágio I, estágio II e estágio III. Pacientes em estágio I se apresentam com a doença localizada e podem ser facilmente tratados com radioterapia. Já os pacientes em estágio III apresentam o pior prognóstico, uma vez que a doença é disseminada e o tratamento só é iniciado quando surgem complicações. A principal mutação envolvida é a translocação t(14;18), que provoca a expressão constitutiva do gene BCL-2, com diminuição do processo de morte celular (apoptose) e aumento da sobrevida celular;
Linfoma de células do manto
É uma condição que se origina de células centrofoliculares pré-germinativas localizadas nos folículos primários ou na região do manto de folículos secundários. A alteração genética envolvida é a translocação t(11;14), que junta o gene da ciclina D1 ao gene de cadeia pesada da imunoglobuliona, provocando uma aumento da expressão da ciclina D1. Apresenta linfócitos pequenos com núcleos angulares (centrócitos). As manifestações clínicas envolvem linfodenopatias e infiltração da medula óssea;
Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)
É um linfoma de alto grau, caracterizado pela presença de células tumorais grandes com nucléolos proeminentes. Os locais de envolvimento são heterogêneos, poispodem acometer a medula óssea, o trato gastrintestinal, o cérebro, a medula espinhal, os rins e outros órgãos;
Linfoma de Burikitt
É um linfoma de células B imunologicamente maduras, que pode ocorrer de três formas: endêmica (malária), esporádica ou associada ao HIV. É uma condição que acomete principalmente crianças que apresentam linfonodopatia volumosa (mandíbula é o sítio preferencial). O quadro histológico é caracterizado por uma proliferação muito alta e com morfologia bastante específica (céu estrelado).
Mieloma múltiplo
O mieloma múltiplo, também denominado de mieloma plasmocítico, é uma neoplasia hematológica (cerca de 10 a 15% dessas doenças) caracterizada pela proliferação e acúmulo de plasmócitos anormais na medula óssea e pela produção excessiva de imunoglobulinas ou cadeias leves monoclonais (proteína M ou paraproteína), que se depositam nos tecidos e provocam, principalmente, destruição óssea. Essa neoplasia é mais comum em indivíduos idosos do sexo masculino e da raça negra (2:1).
Vale ressaltar que os plasmócitos são células que produzem imunoglobulinas ou anticorpos, e a sua forma neoplásica apresenta uma produção excessiva desses produtos, o que explica o aparecimento da proteína M no plasma. A imunoglobulina monoclonal é detectada no sangue (soro), já a cadeia leve monoclonal é excretada pela urina e recebe o nome de proteína de Bence-Jones.
É importante entender que, geralmente, os pacientes com mieloma múltiplo desenvolvem essa doença a partir de uma condição pré-maligna clonal de plasmócitos secretores de imunoglobulina denominada de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI).
A origem do clone neoplásico do mieloma múltiplo ainda é desconhecida, porém algumas alterações cromossômicas parecem ter uma papel significativo no desenvolvimento da doença, tais como: del13q14, del17p13, anormalidades 11q, t(11;14)(q13;q32) e translocação t(4;14). Além disso, alguns casos têm sido associados à exposição à radiação, ao benzeno e aos outros solventes orgânicos. 
De modo geral, os plasmócitos neoplásicos apresentam morfologia normal, porém podem ser observadas algumas alterações atípicas, como, por exemplo, assincronia entre os núcleos e citoplasma, células grandes, células binucleadas ou células trinucleadas (células de Mott).
ASPECTOS CLÍNICOS
O quadro clínico é bastante heterogêneo, podendo ser crônico e lento ou agressivo. Os sinais e sintomas são provocados pelos plasmócitos neoplásicos que causam e lesões ósseos, como, por exemplo, fraturas patológicas, fragilidade óssea, osteoporose lesões líticas.
Desse modo, grande parte dos pacientes diagnosticados com mieloma múltiplo apresentam dor ósseas,(desencadeada pelo movimento) e hipercalcemia (> 10,5 mg/dL).
Além disso, também podem ocorrer outras manifestações clínicas, tais como:
· Anemia: Causada por infiltração medular e diminuição da produção de eritropoetina, cujos sinais e sintomas são letargia ou fraqueza;
· Insuficiência renal crônica: Provocada por lesão tubular resultante de proteinúria de cadeia leve monoclonal, cujos sinais e sintomas incluem polidipsia, poliúria, anorexia, vômitos, constipação e transtornos mentais;
· Suscetibilidade a infecções recorrentes: Predisposição a infecções por microrganismos encapsulados, como Streptococcus pneumoniaeI e Haemophilus influenzae. Essas infecções são provocadas devido à produção insuficiente de anticorpos, imunidade celular alterada e neutropenia;
· Plasmocitomas: As células neoplásicas formam tumores que comprimem a medula espinhal;
· Amiloidose (5% dos casos): Macroglossia, síndrome do túnel carpo e diarreia;
· Síndrome de hiperviscosidade (2% dos casos): Púrpura, hemorragias, perda de visão, sintomas neurológicos centrais, neuropatias periféricas e insuficiência cardíaca.
ACHADOS LABORATORIAIS
De modo geral, o diagnóstico de mieloma múltiplo é realizado por meio da infiltração de plasmócitos clonais na medula óssea, da detecção e quantificação de proteína monoclonal (proteína M) no sangue e na urina, além da avaliação da presença de lesões nos órgãos-alvo (por exemplo, lesões renais). Os principais achados laboratoriais incluem:
· Presença de plasmócitos na medula óssea superior a 10%, com presença de formas anormais;
· Eletroforese de proteínas séricas (proteinograma): presença de proteína M IgG (60% dos casos), IgA (20% dos casos), IgD (menos de 1%) e IgM;
· Níveis de β2-microglobulina (secretados pelas células tumorais) aumentados, sendo que valores acima de 3,5 mg/L estão relacionados com uma piora da sobrevida;
· Aumento de cadeias leves (k ou λ) de imunoglobulinas livres no soro;
· Velocidade de hemossedimentação (VHS) aumentado (> 50 mm na primeira hora);
· Anemia normocrômica/normocítica moderada (Hb < 10 g/dL) ou levemente macrocítica;
· Esfregaço de sangue periférico: formação de rouleaux (empilhamento) nos eritrócitos (Figura 8a) e presença de reação leucoeritroblástica;
· Leucograma normal ou com neutropenia;
· Plaquetas normais ou leve trombocitopenia;
· Imunofenótipico: forte expressão de CD38 e CD138;
· Urina: presença de cadeias leves k e λ e proteinúria de Bence Jones.
O aspirado de medula óssea apresentado na Figura 8b mostra a presença de infiltração de plasmócitos imaturos com elevado tamanho celular, citoplasma abundante e basofílico, além da presença de nucléolos visíveis:
Conhecer os aspectos clínicos e laboratoriais característicos do mieloma múltiplo são importantes não só para o seu diagnóstico, como também para o estadiamento e monitoramento dos pacientes. O Quadro 7 mostra o estadiamento clínico clássico de Durie e Salmon:
É muito importante diferenciar o mieloma múltiplo (sintomático) de outras duas condições, que são a gamopatia monoclonal de significado indeterminado e o mieloma assintomático (smouldering). Os principais critérios para o diagnóstico diferencial do mieloma múltiplo estão descritos no Quadro 8:
SINTETIZANDO
As leucemias são neoplasias hematológicas que se iniciam na medula óssea e, posteriormente, invadem o sangue periférico e outros órgãos. De acordo com a cronicidade, as leucemias podem ser classificadas em agudas ou crônicas. Além disso, elas são subdivididas de acordo com a sua célula de origem em mieloide ou linfocítica. 
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é caracterizada por um crescimento descontrolado de células linfoides na medula óssea, que levam ao aumento do número de linfócitos maduros no sangue. O diagnóstico da LLC é feito a partir de exames laboratoriais, como a avaliação do esfregaço sanguíneo de sangue periférico (linfocitose > 5.000/μL) e a punção da medula óssea (> 30% de linfócitos). 
A leucemia prolinfocítica (LPL) se origina de células B ou células T, sendo que suas principais características são: presença de prolinfócitos (superior a 55%) no sangue periférico e esplenomegalia sem linfodenopatia. 
A leucemia de células pilosas é caracterizada pela presença de células com projeções citoplasmáticas e pela infiltração difusa na medula óssea. As manifestações clínicas mais frequentes são anemia, esplenomegalia e suscetibilidade a infecções. 
A leucemia de células T do adulto é uma doença relacionada ao vírus HTLV-1, caracterizada pela proliferação excessiva de linfócitos T CD4+. O hemograma é característico com presença de linfocitose e linfócitos com formato de trevo. 
A leucemia de linfócitos grandes e granulares envolvem os linfócitos T e a linhagem de linfócitos NK. Morfologicamente, os linfócitos apresentam citoplasma abundante com grânulos azurófilos e núcleo com cromatina condensada. Os linfomas podem ser divididos em dois grandes grupos: linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin. 
Os linfomas de Hodgkin são caracterizados pela presença de células de Hodgkin e células de Reed-Sternberg. O linfoma de Hodgkin é dividido em linfoma com predominância de linfocitária nodular e linfoma clássico, sendo que a forma clássica apresenta quatro subtipos histopatológicos: esclerose nodular, rico em linfócitos, celularidade mista e depleção linfocitária.
Os linfomas não Hodgkin apresentam um padrãode disseminação irregular e evoluem como doença extranodal, que pode ser classificada de acordo com o estágio proliferativo em que se encontra. Eles são agrupados de acordo com o tipo de linfócito afetado, ou seja, se o linfócito é B ou T. Os principais tipos de linfomas não Hodgkin são: linfoplasmocítico, tecido linfoide associado à mucosa, folicular, células do manto, difuso de células B grandes e linfoma de Burikitt. 
O mieloma múltiplo é um tipo de neoplasia causada pelo acúmulo de plasmócitos na medula óssea que, por sua vez, promove um aumento de proteínas M no sangue e na urina. O quadro clínico do mieloma múltiplo é composto, principalmente, por lesões ósseas, anemia e insuficiência renal. O diagnóstico é feito com base na presença de infiltração de plasmócitos na medula óssea e de proteínas M no sangue e na urina. 
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