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Pró-Reitoria Acadêmica Curso de Medicina Veterinária ENDOCRINOLOGIA ASSOCIADA AO TGI Autor: Elisângela Bastos Teixeira, Helen Cristina de Souza, Jorge Anderson Guimarães, Rodrigo Aguiar Franceschini. Orientador: Fábio Langsch Brasília - DF 2023 Elisângela Bastos Teixeira Helen Cristina de Souza Jorge Anderson Guimarães Rodrigo Aguiar Franceschini ENDOCRINOLOGIA ASSOCIADA AO TGI Seminário apresentado a disciplina de práticas em clínica médica de pequenos animais ao curso de graduação de medicina veterinária da Universidade Católica de Brasília, como requisito parcial para obtenção da nota final do semestre - turma GPS11N0558. Orientação: Ms Fábio Langsch Brasília 2023 2 Sumário 1. Introdução...............................................................................................................4 3. Materiais e métodos...............................................................................................5 4. Desenvolvimento....................................................................................................5 I. Hormônios relacionados ao sistema gastrointestinal....................................5 II. Hormônios pancreáticos e intestinais............................................................6 A. Secretina....................................................................................................... 7 B. Glucagon, GLP e GIP....................................................................................7 C. Gastrina.........................................................................................................8 D. Colecistoquinina (CCK).................................................................................8 E. Somatostatina............................................................................................... 9 F. Motilina...........................................................................................................9 G. Grelina.......................................................................................................... 9 H. Serotonina.....................................................................................................9 III. Doenças......................................................................................................10 A. Insulinoma...................................................................................................10 B. Gastrinoma..................................................................................................12 C. Glucagonoma..............................................................................................14 D. Carcinoma pancreático e Adenoma pancreático........................................ 16 5. Conclusão............................................................................................................. 18 6. Referências........................................................................................................... 19 3 1. Introdução Os problemas hormonais em pets podem afetar diferentes sistemas do corpo, como o sistema endócrino, o sistema cardiovascular, o sistema nervoso e o sistema gastrointestinal. Sintomas comuns na disfunção hormonal são variação drástica de peso, lesões na pele, beber muita água, urinar muito e aumento de apetite. É importante ressaltar que essas condições podem afetar cães e gatos de todas as idades e raças (MORAILLON et al, 2013). A interseção entre endocrinologia e o trato gastrointestinal (TGI) em animais é fascinante e essencial para a compreensão abrangente da saúde e bem-estar dos pacientes veterinários. O sistema endócrino, responsável pela produção e regulação de hormônios, desempenha um papel crucial na modulação das funções gastrointestinais, influenciando desde a digestão até a absorção de nutrientes (MORAILLON et al, 2013). No âmbito da endocrinologia gastrointestinal, glândulas como o pâncreas e a tireoide desempenham papéis fundamentais na regulação do metabolismo e na resposta adaptativa do organismo às variações alimentares. Hormônios como a insulina e o glucagon, secretados pelo pâncreas, influenciam diretamente a utilização de glicose e outros nutrientes, impactando a homeostase energética (MORAILLON et al, 2013). Além disso, a tireoide, ao liberar hormônios como a tiroxina, desempenha um papel significativo na modulação do trânsito gastrointestinal, influenciando a motilidade e a absorção de nutrientes. Desregulações nesses processos endócrinos podem resultar em distúrbios gastrointestinais, como a síndrome do intestino irritável (SII) em animais, destacando a importância da compreensão interdisciplinar na prática veterinária (MORAILLON et al, 2013). A associação da endocrinologia com o TGI é vital para o diagnóstico preciso e o desenvolvimento de estratégias terapêuticas eficazes. Compreender como os distúrbios endócrinos podem influenciar diretamente as condições gastrointestinais permite aos veterinários adotar abordagens mais holísticas no tratamento de pacientes, considerando não apenas os sintomas gastrointestinais, mas também as disfunções hormonais subjacentes (MORAILLON et al, 2013). Neste cenário, compreender a ligação entre endocrinologia e TGI torna-se imperativo na prática veterinária. Distúrbios hormonais podem manifestar-se em uma gama de sintomas gastrointestinais, e, inversamente, desequilíbrios no TGI podem impactar a homeostase hormonal. 4 Esta intrincada rede de regulação é o foco desta exploração desta revisão, onde discutiremos a endocrinologia associada ao trato gastrointestinal em animais, elucidando esse mecanismo tão essencial para a saúde e o bem-estar dos animais. 2. Objetivo Revisar a literatura sobre endocrinologia do trato gastrointestinal (TGI) de pequenos animais, com ênfase na descrição do mecanismo de ação dos principais hormônios responsáveis por auxiliar na digestão, assim como as desordens e patologias associadas. 3. Materiais e métodos Foram utilizados meios de pesquisa referentes ao assunto com base na: Revisão de artigos científicos, livros, revistas científicas e vídeos educativos da plataforma youtube. Por ser um material com rastreabilidade e confiabilidade podendo assim compreender o conteúdo disponibilizado para desenvolver o trabalho final da matéria de prática em clínica médica de pequenos animais. 4. Desenvolvimento I. Hormônios relacionados ao sistema gastrointestinal As funções endócrinas do pâncreas e trato gastrointestinal são diversas e envolvem mais de 30 hormônios responsáveis pela integração e coordenação dos processos fisiológicos que regulam apetite, digestão e metabolismo energético. Estes são os verdadeiros hormônios que entram na corrente sanguínea para agir em tecidos alvo distante do seu local de origem. Alguns produtos têm função parácrina ou neurotransmissora. Alguns hormônios têm múltiplas isoformas e outros produzem diferentes ações dependendo do tecido-alvo (ETTINGER et al., 2017). A diversidade bioquímica dos hormônios produzidos pelo trato gastrointestinal e pâncreas é tão ampla quanto às funções que eles regulam, resultando uma endocrinologia clínica complexa. Dentro de algumas famílias hormonais, tais como gastrina e glucagon, tal diversidade é possível pela produção de RNAm variado e a produção de pré pró hormônios por genes específicos que por sua vez passam por várias modificações pós-tradução para produzir uma variedade de produtos proteicos estruturalmente relacionados, mas com funções 5 distintas. De acordo com Ettinger et al. (2017), vários hormônios pancreáticos e gastrointestinais compartilham similaridades bioquímicas e estruturais que permitem classificação em várias famílias hormonais (Tabela 1). Em uma perspectiva clínica, secretina, insulina e a família das gastrinas estão entre as mais relevantes. Outros hormônios, como a serotonina, que causa síndromes definidas em humanos, têm papel menos relevante em animais. Alguns como a grelina e o Glucagon Like peptide -1 (GLP-1), podem terpapéis importantes em doenças endócrinas (ETTINGER et al., 2017). Tabela 1. Hormônios e sua liberação fisiológica, local de ação e efeito fisiológico Fonte: (SILVERTHORN, 2017) II. Hormônios pancreáticos e intestinais Esta família de hormônios inclui vários produtos com origem no trato gastrointestinal ou nas ilhotas pancreáticas. Membros clinicamente importantes da família da secretina incluem secretina, glucagon, peptídeo semelhante ao glucagon (GLP) e peptídeo inibidor gástrico (GIP). Outros hormônios importantes neste grupo incluem gastrina, colecistoquinina (CCK), somatostatina, motilina, grelina e serotonina (ETTINGER et al., 2017). 6 A. Secretina A Secretina, um hormônio peptídeo pelas células S localizadas principalmente no duodeno, é liberado em resposta a íons de hidrogênio (H+) contidos em secreções gástricas. Como alguns hormônios intestinais (por exemplo, CCK), a secretina circula em uma das várias formas moleculares (27-,28-,30 e 71- polipeptídios tem sido descrito). Cada polipeptídeo pode servir com uma função ligeiramente diferente (ETTINGER et al., 2017). As maiores ações endócrinas da secretina são estimulação de um fluido contendo bicarbonato e bile, respectivamente, das células do ducto pancreático e do epitélio biliar. Outros efeitos incluem inibição da secreção gástrica, produção do ácido gástrico, e motilidade gastrointestinal. Expressões da secretina ou de seu receptor têm sido relatadas em neurônios do sistema nervoso central (SNC), coração e pulmões, mas precisam de mais estudos para definir o seu papel nestes locais não-entéricos (ETTINGER et al., 2017). B. Glucagon, GLP e GIP O glucagon das ilhotas pancreáticas alfa e das células L dos enteroglucagons são produtos do mesmo gene. A diversidade desta família de peptídeos vem do tecido específico que transcreve o gene primário. Nas células da ilha, células alfa, primeiramente codifica o RNAm em glucagon, enquanto nas células L o RNAm derivado do mesmo gene decodifica GLP, GIP, enteroglucagon e glicentina. Glucagon, um hormônio vital para energia da homeostasia e metabolismo de nutrientes, tem ações que geralmente são contrárias às ações anabólicas da insulina. Glucagon, é o principal estímulo hormonal para a glicogenólise hepática e gliconeogênese, ações contrárias às da insulina (ETTINGER et al., 2017). GLP (GLP-1e GLP-2) e GIP são enteroglucagons conhecidos como incretinas por suas ações aumentam a secreção de insulina induzida por nutriente. Das incretinas, GLP-1 é a mais potente secretora de insulina. Tem sido estudada profusamente para ajuda terapêutica no tratamento da Diabetes Mellitus (DM). GLP-1 e GLP-2 são liberadas das células L em resposta a nutrientes no lúmen intestinal e também modulam a absorção intestinal da glicose pela inibição da motilidade intestinal e GLP-2 mediam a regulação de transportadores de glicose (ETTINGER et al., 2017). 7 C. Gastrina De acordo com Ettinger et al. (2017), a Gastrina, sintetizada e secretada pelas células G neuroendócrinas localizadas no antro estomacal e duodeno, é estimulada pela ingestão de proteínas e distensão gástrica e inibida pelo pH intraluminal baixo (menor que 3). A gastrina circula em várias formas moleculares que se distinguem pelo peso molecular (exemplo, gastrina-34, -17 e -14) que se liga à superfície do tecido alvo. Gastrina-34 é a gastrina de maior circulação, mas a menos abundante a gastrina-17 tem efeitos biológicos mais potentes na secreção do ácido gástrico, que a função primária deste hormônio. A Gastrina age juntamente com acetilcolina das terminações nervosas autonômica parassimpáticas e histamina para regular a secreção de H+ das células parietais gástricas. A Gastrina tem efeitos tróficos no epitélio gástrico e estimula o fluxo sanguíneo na mucosa, liberação de pepsinogênio e motilidade antral. A Gastrina tem também influências na produção de enzimas pancreáticas e tem efeitos tróficos no tecido pancreático e duodenal (ETTINGER et al., 2017). D. Colecistoquinina (CCK) A CCK, sintetizada por células 1 localizadas no duodeno e jejuno, é liberada em resposta a uma variedade de substâncias entrando no duodeno, especialmente H +, ácidos graxos, e aminoácidos. Durante a produção de CCK, a transcrição passa um processo que resulta em uma variedade de isoformas circulantes. Dos 7 tipos de isoformas de CCK identificadas, CCK-33, CCK-39, e CCK-58 são os responsáveis pelos principais efeitos gastrointestinais. CCK-8, expresso em neurônios, serve como um neurotransmissor peptídico no sistema nervoso entérico. Outras isoformas, tais como CCK-5, CCK-12 e CCK-63 tem funções gastrintestinais menos importantes (ETTINGER et al., 2017). As maiores ações da CCK incluem a estimulação da contração da vesícula biliar e secreção enzimática do pâncreas, ambas mediadas via neurônios colinérgicos pré-sinápticos .CCK também serve para coordenar o processo digestório de uma forma ampla incluindo estimulação de secreções fluidas pancreáticas (na presença de níveis estimulatórios de secretina), inibição do esvaziamento gástrico, relaxamento do esfíncter de Oddi, e estimulação do crescimento pancreático (ETTINGER et al., 2017). 8 E. Somatostatina O peptídeo somatostatina é sintetizado no hipotálamo, células delta das ilhotas pancreáticas, células D do trato gastrointestinal e subunidades dos neurônios do SNC e sistema nervoso entérico. Células D intestinais liberam somatostatina em resposta a nutrientes (gorduras e proteínas) e bile no lúmen intestinal. Os efeitos endócrinos, parácrinos e neurotransmissor da somatostatina são principalmente inibição do ácido gástrico ,pepsinogênio, contração da vesícula biliar, secreção da insulina, funções exócrinas pancreáticas, motilidade gastrintestinal e absorção de nutrientes (aminoácidos e glicose) (ETTINGER et al., 2017). F. Motilina O hormônio peptídico sintetizado no trato gastrointestinal, é estruturalmente relacionado à grelina. Secreção é cíclica, dependente se está em jejum ou alimentado, mas a sua principal ação ocorre durante o jejum. Entre refeições, a motilina inicia e coordena os Complexos Motilidade Migratória (MMCs), que serve para liberar o intestino em estados inter digestivos. Após comer, a motilina é liberada em resposta ao ácido gástrico (H+) ou lipídeos entrando no intestino delgado. Em estado de alimentação, a motilina serve para coordenar secreções gástricas, pancreáticas e biliares (ETTINGER et al., 2017). G. Grelina O hormônio grelina, estruturalmente relacionado à motilina, foi recentemente identificado como um importante mediador de apetite e metabolismo energético. Sintetizado e secretado no estômago, estimula apetite, crescimento de adipócito e síntese e secreção de GH pituitário. A grelina faz uma ligação entre nutrientes dietéticos, energia calórica, e o eixo pituitária-GH vital para a regulação do crescimento (ETTINGER et al., 2017). H. Serotonina Serotonina é um neuropeptídeo e hormônio localizado nos neurônios entéricos e células enterocromafins distribuídas pelo trato gastrointestinal. A origem da serotonina das enterocromafins age como um agente parácrino e endócrino para estimular a musculatura lisa do trato gastrointestinal e secreção intestinal (ETTINGER et al., 2017). 9 III. Doenças A. Insulinoma É um tipo de tumor funcional nas células beta, presentes nas ilhotas de Langerhans do pâncreas. O insulinoma é uma doença pouco comun em cães, mas quando ocorre, acomete as raças grandes (Pastor Alemão, Golden, Boxer, etc.), geriatras e não apresenta correlação com o sexo do animal (RYAN et al., 2021). É uma doença rara em gatos, tendo sido descrita em poucos animais, sendo todos idosos, com idade variando de 12 a 17 anos (GUNN-MOORE & SIMPSON, 2013). A porção endócrina do pâncreas se concentra na ilhotas de Langerhans, a qual é composta pelas células alfa, responsável pela produção de glucagon, as células beta (produção de insulina) e as células delta, que produzem a somatostatina. As célulasbeta são as mais abundantes, representando 70% das células das ilhotas. Sendo assim, por serem mais abundantes acabam sendo as mais acometidas por neoplasias, como o insulinoma (HESS, 2013). A maioria dos insulinomas tende a ser maligno, do tipo carcinoma, geralmente solitário e localizado em uma das extremidades do pâncreas. Frequentemente causando metástase, conforme demonstrado em um estudo envolvendo 179 cães, dos quais, metade desenvolveu metástase (HESS, 2013; ETTINGER et al., 2017). O insulinoma em cães foi descrito inicialmente no ano de 1935 (SLYE & WELLS, 1935), como uma proliferação de células neoplásicas beta pancreáticas que fazem com haja um excesso na produção e secreção de insulina, levando a um quadro típico de hipoglicemia no paciente (FELDMAN et al., 2015; ETTINGER et al., 2017). Geralmente, a produção de insulina é feita com base na concentração de glicose do sangue e o corpo tende a compensar a produção deste hormônio com a secreção de glucagon e somatostatina para que haja um balanço na concentração de glicose e uma homeostase do organismo. Entretanto, as células do tumor produzem insulina independentemente do nível de glicose sanguínea, levando a picos de insulina no organismo mesmo sem a presença de altas concentrações de glicose. Este fato leva a eventos esporádicos de hipoglicemia no animal, que culminam em diferentes sinais clínicos (ETTINGER et al., 2017). Dessa forma, a hipoglicemia é o fator preponderante no quadro de insulinoma, que tem como consequências efeitos em outros sistemas, como o sistema nervoso central, 10 principalmente o cérebro, que é um órgão que depende da glicose para todas as suas funções (HESS, 2013; ETTINGER et al., 2017). Ryan et al. (2021) revisaram a literatura sobre insulinoma em 198 cães e verificaram que os principais sintomas relacionados à doença são: convulsão, com ataque epiléptico, ocorrendo em 48% dos relatos, seguidos de colapso (40%), fraqueza generalizada (37%), espasmos e tremores musculares (20%), ataxia (20%), intolerância ao exercício (15%), fraqueza dos membros pélvicos (14%) e desorientação (10%). Além disso, deve-se ressaltar que a maioria dos pacientes tende a apresentar múltiplas manifestações clínicas. De forma geral, essa doença é diagnosticada quase sempre tardiamente, quando os sinais neurológicos mais severos se apresentam e quando já há metástase do tumor para os órgãos vizinhos. Geralmente, leva-se de 3 semanas (CLELAND et al. 2020) até 21 semanas (TRIFONIDOU et al., 1998) para que o tutor perceba os sinais da doença no animal e tome providências para encaminhar o paciente para tratamento. Este fato ainda demonstra que o tempo de encaminhamento do paciente com insulinoma está menor nos dias atuais quando comparado com o observado na década de 1990. Isso se deve ao maior cuidado e atenção que os animais de estimação vem recebendo nos dias atuais, o que pode ajudar bastante no tratamento desta doença (CLELAND et al. 2020; RYAN et al., 2021). O diagnóstico do insulinoma é desafiador, sendo o exame físico do animal geralmente normal. Alguns animais apresentam ganho de peso, sequelas pós-ictais decorrentes de uma convulsão recente, paresia, tetraparesia e redução ou ausência dos reflexos apendiculares (HESS, 2013; ETTINGER et al., 2017) Sendo assim, devido aos sinais inespecíficos da doença, o diagnóstico é baseado principalmente nos achados obtidos no exame de sangue (HC), com base na detecção do quadro de hipoglicemia e nas concentrações séricas de insulina dentro ou acima dos intervalos de referência. O paciente com insulinoma geralmente apresenta concentração de glicose abaixo de 60mg/dL e hiperinsulinemia (ETTINGER et al., 2017). Todos os demais exames, como urinálise, bioquímicos são inespecíficos para o diagnóstico do insulinoma (ETTINGER et al., 2017). Outro exame que pode auxiliar no diagnóstico é a ultrassonografia do abdômen, no qual é possível identificar a presença de tumores pancreáticos, sendo o exame com contraste mais eficiente para detectar o insulinoma (ETTINGER et al., 2017). 11 O tratamento para o insulinoma é a ressecção cirúrgica do tumor das áreas de metástase circunvizinhas, a fim de conter a secreção excessiva de insulina. O tumor extirpado deve ser enviado para análise e confirmação do diagnóstico e malignidade. Após a remoção do tumor, geralmente o animal tende a desenvolver uma hiperglicemia transitória que tende a se normalizar. Outros pacientes tendem a adquirir diabetes tipo 2, que requer aplicação de insulina exógena surgical (HESS, 2013; ETTINGER et al., 2017). No entanto, para pacientes idosos ou debilitados, incapazes de se submeterem à cirurgia, o tratamento é feito com medicamentos citotóxicos, a fim de tentar a destruição medicamentosa do tumor aliado ao tratamento para aliviar os sintomas da hipoglicemia. Dentre os medicamentos citotóxicos tem-se a estreptozocina, um antibiótico que destrói as massas presentes nas células beta do pâncreas de forma seletiva. No entanto, a droga é nefrotóxica e pode levar a problemas renais crônicos no paciente. Além disso, é preciso tratar os efeitos da hipoglicemia no organismo, e para isto são prescritos corticóides (prednisolona 0,5 mg/Kg/dia), ativadores de canais de potássio - diazóxido (10 a 40 mg/kg/dia) e a somatostatina sintética, octreotide (50 mcg/cão - SC), a fim de inibir a secreção de insulina pelo tumor (HESS, 2013; ETTINGER et al., 2017). O prognóstico do paciente é dependente do estágio da doença e do tipo de tratamento, sendo maior nos casos onde houve intervenção cirúrgica precoce (estágio I da doença), com o pacientes apresentando sobrevida de até 5 anos, com média de 12 a 14 meses (HESS, 2013; ETTINGER et al., 2017). B. Gastrinoma O gastrinoma é um raro tumor que se desenvolve nas ilhotas de Langerhan do pâncreas, que leva a produção exagerada de gastrina (RUAUX & CARNEY, 2013). No entanto, deve-se salientar que a gastrina de animais adultos normais não é produzida no pâncreas, mas sim das células G neuroendócrinas presentes no estômago e no duodeno (RUAUX & CARNEY, 2013). O gastrinoma é geralmente um tumor maligno, que leva a superprodução de gastrina, de forma autônoma e independente dos mecanismos regulatórios da digestão (MYERS-NODES & MAZEPA, 2022). É um tumor incomum em cães e é muito raro em gatos, com menos de 50 casos descritos na literatura (MICHAEL et al., 2016, ETTINGER et al., 2017). Geralmente, 12 acomete os animais de meia idade, sem predileção de raça ou sexo, acima dos 8 anos nos cães e acima de 12 anos em gatos (RUAUX & CARNEY, 2013). Os animais que apresentam a doença geralmente possuem sinais clínicos relacionados à acidez excessiva do estômago causada pela produção excessiva de gastrina, levando a quadros de gastrite, duodenite erosiva, hiperplasia da mucosa gástrica e ulceração da mucosa gástrica. Sendo assim, os tutores de pacientes com gastrinoma tendem a apresentar queixas relacionadas com episódios de vômito (90%), perda de peso (81%), diarreia (50%), mucosas pálidas (24%), dor abdominal (14%), sangramento gastrointestinal, melena, polidipsia, constipação e refluxo (RUAUX & CARNEY, 2013, ETTINGER et al., 2017). O diagnóstico com base no exame físico do animal depende do estágio da doença e, geralmente, não permite chegar a uma conclusão, pois os gastrinomas são tumores pequenos que não podem ser percebidos pela palpação abdominal e todos os demais sintomas são inespecíficos da doença. Apenas um gato com gastrinoma apresentou um tumor palpável no exame abdominal. Animais com esofagite, causada pela regurgitação, úlceras gástricas perfuradas exibem dor na palpação abdominal, quadro de desidratação, febre e sinais de choque (ETTINGER et al., 2017). Os exames de triagem convencionais, tais como hemograma completo e bioquímicos apresentam resultados inespecíficos para a doença e muitos podem ser confundidos com úlceras gástricas de origem diversas. A anemia regenerativa é muito comum nos pacientescom gastrinoma e é atribuída a hemorragia causada pelas úlceras gástricas e duodenais. Leucocitose, neutrofilia são comuns, mas estão associadas à inflamação gastrointestinal (ETTINGER et al., 2017). Sendo assim, é preciso recorrer a testes de diagnóstico específicos, tais como a mensuração da secreção ácida gástrica basal e a concentração basal da gastrina sérica, testes provocativos como estímulo da secretina e do cálcio, além da cintilografia do receptor da somatostatina (ETTINGER et al., 2017). Dos testes acima, os mais usados para fechar o diagnóstico de gastrinoma são: a mensuração da concentração basal da gastrina sérica e os desafios com secretina e Ca. No caso da mensuração da gastrina sérica, os pacientes com gastrinoma têm concentração sérica de gastrina de 3 a 100x maior que o valor normal do teste, indicando a presença do tumor. No entanto, animais com insuficiência renal também podem apresentar valores aumentados de gastrina. Sendo assim, juntamente com este teste é necessário realizar os testes provocativos 13 de secretina e cálcio. Os desafios de secretina e cálcio se baseiam na injeção destas substâncias nos pacientes, onde, os saudáveis não apresentam aumento de gastrina no organismo, enquanto que doentes aumentam o nível de gastrina após as injeções. Portanto, o diagnóstico final de gastrinoma é obtido quando o animal apresenta valores de gastrina sérica acima do normal (geralmente acima de 10x) e quando for reativos aos desafios de secretina e cálcio (ETTINGER et al., 2017). Exames de imagem também podem ajudar no diagnóstico da doença, sendo a ultrassonografia abdominal a mais indicada para detecção de massas tumorais no pâncreas, assim como para auxiliar a identificar a presença de metástases extra-pancreáticas, no fígado e nos linfonodos (ETTINGER et al., 2017). Exames de endoscopia são de limitado valor para o diagnóstico da doença, porém, podem ajudar na avaliação dos danos na mucosa do esôfago, presença de úlceras no estômago (ETTINGER et al., 2017). O tratamento do gastrinoma é a ressecção cirúrgica do tumor e das possíveis metástases produtoras de gastrina (KIMURA et al., 2022). Fluidoterapia adequada no pós-cirúrgico para manter a microcirculação pancreática. Adicionalmente ao processo cirúrgico, deve-se realizar um tratamento para aliviar os sintomas causados pela gastrite e as úlceras gástrica e duodenal. Recomenda-se o uso de omeprazol (1 mg/kg, 24 h), antagonistas de H2 (ranitidina 2 mg/kg IV/SC/12 h), protetor gástrico Sucralfato (0.5–1.0 g) (RUAUX & CARNEY, 2013). O uso de quimioterapia é pouco comum em cães e gatos com gastrinoma, mas pode ser feito com uso de ocreotide (Sandostatin), na dose de 2–20 μg/kg SC 8–12 h. Ocreotide é um análogo da somatostatina que ajuda a inibir a secreção das células neuroendócrinas do pâncreas e do estômago (RUAUX & CARNEY, 2013; MYERS-NODES & MAZEPA, 2022). O prognóstico dos pacientes com gastrinoma é reservado para a maioria dos casos, tendo em vista a malignidade do tumor e o grau de metástase para outros órgãos. Esse prognóstico pode ser melhorado caso a doença seja diagnosticada mais precocemente (ETTINGER et al., 2017). C. Glucagonoma O glucagonoma é um tipo de neoplasia neuroendócrina pancreática funcional, são compostos de células produtoras de peptídeos derivados de glucagon e pré-proglucagon com secreção de glucagon, causando a síndrome de glucagonoma (LLOYD et al. 2017). Sendo que esse tumor aumenta os níveis de açúcar (glicose) no sangue e causa uma erupção cutânea 14 característica. Essa combinação de sintomas é conhecida como síndrome do glucagonoma. Os sintomas incluem o distúrbio cutâneo eritema migratório necrolítico (ENM), diabetes mellitus, estomatite, perda de peso e anemia, tromboembolismo venoso, diarreia e, raramente, cardiomiopatia dilatada. Aproximadamente 80% dos glucagonomas são malignos (LLOYD et al. 2017). Os animais afetados, geralmente, apresentam lesões hiperqueratóticas, eritematosas e crostosas em região de coxins plantares (Figura 1), plano nasal, região periorbital (Figura 2) e perianal, junções mucocutâneas (Figura 3) e em pontos de pressão (ELDOR et al., 2011; MOREIRA et al., 2017; OLIVEIRA, 2020; LI et al., 2022; SANTOS et al., 2023); crostas melicéricas e/ou hemorrágicas, espessas e firmemente aderidas em cima de uma base eritematosa, é um achado bastante característico (OLIVEIRA, 2020). Figura 1 - Crostas hiperqueratóticas em região de coxim palmar Fonte: SANTOS & SALZO (2023). Figura 2 - Crostas hiperqueratóticas periorbital, região de plano nasal e lesões ulcerativas faciais Fonte: SANTOS & SALZO (2023). 15 Figura 3 - Crostas hiperqueratóticas perilabiais e alopecia em região periorbital Fonte: SANTOS & SALZO (2023). Pensa-se que esta síndrome esteja diretamente relacionada com níveis elevados de glucagon, com as manifestações cutâneas provavelmente resultantes de hiponutrição e deficiência de aminoácidos como resultado de glucagon e catabolismo induzido por tumor (OLIVEIRA, 2020). O diagnóstico é feito por meio de exames de sangue e de imagem, é geralmente identificado quando os níveis de glucagon no sangue estão elevados e deve ser diferenciado dos tumores de células α pancreáticas não funcionais. Pacientes com síndrome de glucagonoma e níveis elevados de glucagon podem ser diagnosticados com glucagonoma. Exames de sangue podem apresentar aumento das atividades séricas da ALT, FA. Diminuição de ureia e colesterol. Exames de imagem: o ultrassom é bastante usado para averiguar anormalidades no pâncreas (OLIVEIRA, 2020). A cirurgia é atualmente o único método de cura do glucagonoma. Análogos da somatostatina (SSA) e infusão de solução de aminoácidos podem resultar no rápido alívio dos sintomas. Quimioembolização transarterial, radioterapia e terapia com radioligantes de receptores peptídicos também podem ser tratamentos úteis (OLIVEIRA, 2020). D. Carcinoma pancreático e Adenoma pancreático O carcinoma neuroendócrino, também chamado de carcinoide intestinal, é uma neoplasia que já foi reportada em caninos, felinos, equinos e bovinos. Devido ao pequeno número de casos há sugestão de que esse neoplasma tenha um comportamento agressivo e múltiplas metástases, principalmente no fígado (SAHANI et al, 2009). 16 Carcinomas pancreáticos são neoplasmas malignos de origem epitelial originados das células do pâncreas exócrinos, especialmente dos ductos pancreáticos, dos quais suas células são responsáveis pela produção de mucina (SAHANI et al, 2009). Dentre os neoplasmas de origem epitelial que podem surgir nessa região destacam-se o adenoma pancreático e carcinoma pancreático. Os neoplasmas mucinosos intraductais pancreáticos destacam-se como uma entidade morfológica particular, caracterizada pela proliferação intraductal de células mucinosas cursando com a dilatação cística dos ductos pancreáticos (TORÍBIO, 2008). O adenocarcinoma do pâncreas é a neoplasia mais frequente desse órgão, em todas as espécies (JONES et al., 2000). Pascon et al. (2004) afirmam que estes tumores são geralmente pequenos e dificilmente palpáveis. Ressaltam ainda que comumente as concentrações séricas de amilase e lipase estão normais, exceto quando os tumores são invasivos, resultando em sinais de pancreatite. Esta neoplasia frequentemente desenvolve metástases para o fígado, peritônio, pulmões e linfonodos locais. Acomete animais mais velhos, não apresentando predileção por raça. Os sinais clínicos são inespecíficos e ao exame físico ocasionalmente é palpável um aumento de volume na região epigástrica cranial. Muitas vezes o animal encontra-se ictérico, devido à obstrução dos ductos biliares ou pelas metástases hepáticas. Podendo assim apresentar também: anorexia, depressão e vômitos (SAHANI et al, 2009; ARAÚJO, 2018). Segundo Jones et al., (2000) o adenocarcinoma pode surgir do epitélio acinar ou ductular, frequentemente apresentando características dos dois tipos de epitélio. A diferenciação pode ser feitaobservando que tumores com origem nas células tubulares tendem a se constituir por células com citoplasma bastante claro, enquanto que tumores de origem nas células acinares tendem a ser menores, e a formar estruturas acinares. O seu diagnóstico é desafiador na clínica médica de pequenos animais em virtude da sintomatologia, por vezes inespecífica. Dessa maneira o diagnóstico de afecções pancreáticas em cães é dada pela associação dos sinais clínicos e resultados de exames complementares, com ou sem confirmação histopatológica (DOSSIN, 2011). Alguns exames complementares podem auxiliar no diagnóstico, como: ➢ Radiologia: Os tumores exócrinos poderão exibir, em certos casos, modificações como diminuição do contraste no abdômen cranial, transposição do baço caudalmente e efeito de sombra na região pilórica (STEINER, 1998). Além disso, pode existir 17 baixo esvaziamento 13 gástrico e indicação de compressão ou invasão do duodeno (WATSON, 2007). ➢ Ultrassonografia: A imagem ultrassonográfica mais comum da neoplasia pancreática exócrina é de uma massa hipoecogénica na região pancreática; porém, a ecografia não permite uma diferenciação diretamente entre neoplasia e inflamação pancreática. Em insulinomas, a ultrassonografia não se mostrou um método muito sensível (SILVA et al., 2016). ➢ Tomografia Computadorizada (TC): Para a realização da TC é preciso que o animal seja anestesiado (deixando o exame com um custo mais alto) e capacidade técnica do operador, tornando seu uso restrito a centros de especialidade ou Hospitais (STEINER, 2003). Entretanto, apesar das limitações, a TC poderá se tornar futuramente mais útil que a ultrassonografia para a avaliação do pâncreas, principalmente em casos mais severos (BELOTTA, 2015). ➢ Laparotomia: A laparotomia exploratória é classificada como o melhor método de diagnóstico, de tratamento e de prognóstico, em cães com neoplasmas pancreáticos. Podendo ser utilizada para obtenção de amostras de tecido e com o proveito de poder avaliar todo o órgão e sua extensão (TOBIN et al., 1999). ➢ Biópsia e histopatologia: Deve ser aspirada uma amostra e ser submetida a exame citológico, no entanto, a maioria dos casos, as células neoplásicas não se soltam com facilidade da efusão peritoneal, não sendo possível a sua identificação na citologia. A aspiração com agulha fina ou biópsia transcutânea guiada por ultrassonografia pode ser uma tentativa quando massas suspeitas são vistas. Sendo possível o diagnóstico definitivo em mais de 50% dos casos. Muitas vezes o diagnóstico é estabelecido por necropsia ou laparotomia exploratória (BUSH, 2004). Adenomas pancreáticos geralmente são benignos e não é necessário o tratamento clínico, exceto se o animal expressar alguma sintomatologia. Uma vez que o diagnóstico final é um adenocarcinoma, que frequentemente é estabelecido por meio de laparotomia exploratória, uma pancreatectomia parcial deve ser realizada. É muito comum a ocorrência de metástases envolvendo fígado, linfonodos torácicos e abdominais, mesentério, intestino e pulmões, os quais são diagnosticados apenas durante os exames de imagem. Tanto a 18 quimioterapia quanto a radioterapia têm mostrado pouca eficácia em pacientes humanos e veterinários com adenocarcinoma pancreático (STEINER, 2008; TORÍBIOS, 2008 ). 5. Conclusão O trato gastrointestinal apresenta importante função endócrina com envolvimento de mais de 30 hormônios responsáveis pela integração e coordenação dos processos fisiológicos que regulam apetite, digestão e metabolismo energético. Insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, carcinoma e adenoma pancreático são as principais patologias associadas ao TGI. São neoplasias do pâncreas, que interferem na produção dos seus respectivos hormônios, com influência direta em outros órgãos e afetando o processo da digestão e, consequentemente, a saúde do animal. São diagnosticados tardiamente, já em fase de metástase para os demais órgãos do trato gastrointestinal, dificultando o tratamento e prejudicando o prognóstico dos pacientes. 6. Referências ARAÚJO, J.K.P. Caracterização Clínica e Patológica do Carcinoma Pancreático em Cães. 2018. Universidade Federal da Paraíba Centro de Ciências Agrárias Curso de Bacharelado em Medicina Veterinária. Areia-PB, 2018. BELOTTA, A.F. Avaliação ultrassonográfica hepática ao modo-B, dúplex e tríplex Doppler de cães com sobrepeso e obesos. Dissertação apresentada junto ao Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia Animal para obtenção do título de mestre. Unesp, Botucatu, 79p. 2015. BUSH, B. M. Interpretação de resultados laboratoriais para clínico de pequenos animais. 1. Ed. São Paulo: Roca. p. 242-245. 2004. 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