Vet Comparative Oncology - 2023 - AluaiCunha - The animal s microbiome and cancer A translational perspective (1)

Prévia do material em texto

O microbioma animal e o câncer: uma perspectiva translacional
wileyonlinelibrary.com/journal/vco
1 | INTRODUÇÃO
Abstrato
aumento consistente da mortalidade e da taxa de incidência. A microbiota comensal tem sido
revisar e resumir a relação entre a microbiota e o câncer, em humanos e
envolvido na regulação de vários processos fisiológicos e patológicos, tanto
animais de companhia, e comparar sua semelhança no tipo de neoplasias já
dentro do sistema gastrointestinal e em locais de tecidos distantes. O câncer não é uma exceção
estudados em medicina veterinária: linfoma multicêntrico e intestinal, tumores colorretais,
ção, e diferentes aspectos do microbioma foram descritos como tendo anti ou pró-
neoplasia nasal e mastocitomas. No contexto da One Health, a microbiota e
efeitos tumorais. Usando novas técnicas, por exemplo, sequenciamento de DNA de alto rendimento,
estudos integrativos do microbioma podem contribuir para a compreensão do tumorigen-
populações microbianas do corpo humano foram amplamente descritas e, nos últimos
processo de tese, além de oferecer oportunidade para desenvolvimento de novos diagnósticos e terapêuticas
ANÁLISE
anos, surgiram estudos mais focados em animais de companhia. Em geral, o
biomarcadores para oncologia veterinária e humana.
investigações recentes da filogenia microbiana fecal e capacidade funcional do canino
O câncer é um problema de saúde global substancial, tanto em humanos como em animais, com uma
e o intestino felino mostraram semelhanças com o intestino humano. Neste estudo translacional iremos
N, Porto, Portugal, 4169-007
3 
Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (I3S), Universidade do Porto, 
R. Alfredo Allen 208, Porto, Portugal, 4200-135
Correspondência 
Catarina Sofia Aluai-Cunha, Departamento de Clínica 
Veterinária do Instituto de Ciências 
Biomédicas Abel Salazar (ICBAS), Universidade do 
Porto, R. Jorge Viterbo Ferreira 228, Porto 4050-313, 
Portugal.
E-mail: catisacunha@gmail.com
Centro Interdisciplinar de Investigação Marinha 
e Ambiental (CIIMAR), Universidade do Porto, Av. 
General Norton de Matos S/N, Matosinhos, Portugal, 
4450-208
PALAVRAS-CHAVE
Recebido: 13 de outubro de 2022 Revisado: 4 de fevereiro de 2023
Este é um artigo de acesso aberto sob os termos da Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs Licença, que permite o uso e distribuição em qualquer meio, desde que a obra original seja 
devidamente citada, o uso não seja comercial e não sejam feitas modificações ou adaptações. © 2023 Os Autores. Oncologia Veterinária e Comparada 
publicado por John Wiley & Sons Ltd.
166
DOI: 10.1111/vco.12892
Departamento de Imunofisiologia e 
Farmacologia, Instituto de Ciências Biomédicas Abel 
Salazar (ICBAS), Universidade do Porto, R. Jorge 
Viterbo Ferreira 228, Porto, Portugal, 4050-313
Informações de financiamento
Aceito: 6 de março de 2023
Fundação para a Ciência e a Tecnologia,
Vet Comp Oncol. 2023;21:166–183.
Departamento de Clínica Veterinária, Instituto de 
Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS), 
Universidade do Porto, R. Jorge Viterbo Ferreira 228, 
Porto, 4050-313, Portugal
Departamento de Biologia, Faculdade de Ciências,
~
Universidade do Porto, Rua do Campo Alegre S/
Número da concessão/prêmio: 2021.08598
Centro de Estudos e Zootecnia/Instituto de 
Ciências e Tecnologias Agrárias e Alimentares 
(CECA/ICETA), Universidade do Porto, P. Gomes 
Teixeira, Apartado 55142, Porto, 4051-401, 
Portugal
como bactérias, vírus, protozoários, arquéias e fungos e esse ecossistema se 
adapta a qualquer animal, construindo uma relação simbiótica e patobionte que 
tem recebido atenção crescente quanto ao seu papel na patogênese.1 A 
microbiota metaboliza células epiteliais descamadas,
câncer, carcinogênese, gato, cachorro, humano, microbiota
Os micróbios têm um enorme impacto no seu hospedeiro, inclusive no corpo 
animal. A microbiota compreende uma variedade eclética de microrganismos
4
5
2
1
6
| Catarina Alves Pinto1
Isabel Alexandra Duarte Ferreira Lopes Correia3,5 |
Catarina Sofia Aluai-Cunha 1,2,3,4 |
Cláudia Alexandra dos Reis Serra4,6 | Andreia Alexandra Ferreira Santos1,2
Machine Translated by Google
http://wileyonlinelibrary.com/journal/vco
mailto:catisacunha@gmail.com
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
167ALUAI-CUNHA ET AL.
5,7–12
liberação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e, conseqüentemente,
e modular o recrutamento e proliferação de células imunológicas, sobrevivência celular,
com uma taxa anual de incidência de cancro de 381 por 100 000 cães e
que não representam a microbiota associada à mucosa intestinal.21 Portanto, para 
identificar bactérias implicadas na carcinogênese, é importante
que um único microrganismo possa ser a causa do câncer não está claro. Em
como o antebraço ou a perna.38
Fusobacterium nucleatum e Bacteroides fragilis (Figura 2). B. frágil
cepas) e a toxina distensora citoletal (CDT), ambas desencadeiam quebras de DNA de 
fita dupla nas células, contribuindo para a carcinogênese. Esses fatores bacterianos 
perturbam o equilíbrio do hospedeiro, afetando oncogenes ou tumores.
1.200.000 genes30 e uma investigação sugere que cães e
o processo de carcinogênese. Exemplos incluem Mycobacterium
ano.13–15 Espera-se que microrganismos possam estar na origem de
incidências mais baixas em animais livres de germes ou tratados com antibióticos prova
localização topográfica no corpo, porém análises de microbiomas
danos, que podem promover carcinogênese e progressão tumoral.1
anaeróbios ativos, incluindo membros da família Enterobacteriaceae,
tecido adjacente e em locais tumorais.20 Os microrganismos adjacentes,
corpo. Verificou-se que diferentes locais do corpo humano abrigam dis-
dominam áreas sebáceas como a prega retroauricular, costas e
crescimento celular e metabolismo bacteriano. Neste contexto, uma investigação
migração e desenvolvimento de câncer colorretal.
Estas comunidades complexas de micróbios, tanto em humanos como em
mostra que ratos livres de germes requerem 18% mais consumo calórico do que
Outro processo importante realizado pelas bactérias gram-negativas como
animais, habitam principalmente o trato gastrointestinal e a cavidade oral, e
mutações em vários genes, incluindo aquele que codifica o
Populações microbianas equilibradas podem desempenhar um papel no sistema imunológico
4 milhões de novos casos de câncer anualmente, análogo ao relatado em
distinguir a microbiota associada à mucosa no tecido tumoral com
em camundongos, também tem sido associado ao câncer gástrico, de fígado, de cólon 
e de mama.26
pode secretar fatores de virulência como VacA (citotoxina vacuolizante A),
inflamação, rupturas da barreira epitelial e crescimento excessivo de bactérias perigosas. 
Cada um desses fatores tem sido associado à carcinogênese.3,4 A
15%–20% dos cânceres,16 inclusive em neoplasia gastrointestinal
que as bactérias intestinais podem ter um papel causador.24,25
em locais distintos da pele mostra que habitats semelhantes, como as axilas e
Para estimular a sinalização de ÿ-catenina, F. nucleatum usa Fap2para invadir
foram descritas como as três principais características da disbiose em diferentes
dentro e distante do tumor, pode estar implicado no desenvolvimento de câncer
conjuntos distintos de populações bacterianas, ao comparar sequências bacterianas 
orais, cutâneas e urogenitais com aquelas presentes no intestino grosso
testa, enquanto as espécies Staphylococcus e Corynebacterium dominam
e fezes de indivíduos saudáveis.37
áreas úmidas, como as axilas. Abundantes organismos Gram-negativos,
ratos convencionais para apoiar seus níveis de energia.2
Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Campylobacter jejuni e Helicobacter sp., são 
produtoras de genotoxinas conhecidas por impactar
Na microbiota intestinal dos humanos há cerca de 1.000 espécies bacterianas com uma 
média de 2.000 genes por espécie, produzindo uma estimativa
outros tecidos como pele, mama, trato respiratório e urinário, com
Os MAMPs do antígeno tumoral p53.1 também podem iniciar a resposta imune associada 
ao inflamassoma e a autofagia ativada por TLR, contribuindo assim para a carcinogênese 
(Figura 1).1
homeostase e treinamento do sistema imunológico.1 Quando esse equilíbrio é
humanos, 454 por 100.000, com 18 milhões de novos casos de câncer por
o de tecido não tumoral.22,23 Em modelos in vivo de câncer colorretal,
Esses estudos revelaram que a variedade bacteriana da pele depende da
genes supressores e estimulam a instabilidade do genoma do hospedeiro.27,28
A filogenia microbiana fecal e a capacidade funcional do intestino felino são semelhantes 
às do intestino humano.31
Trato Intestinal (http://www.metahit.eu) são projetos internacionais
as fossas poplíteas têm composições microbianas semelhantes. A maior parte dos
substratos não digeridos e muco endógeno que passou
diminuição na variedade bacteriana geral (a diversidade alfa),5–8 uma estabilidade 
reduzida das comunidades microbianas9 e uma redução nos anaeróbios obrigatórios de
(por exemplo, adenocarcinomas colorretais e carcinomas gástricos), associados
Uma das associações mais reconhecidas entre câncer e
Reconhecido pelos receptores Toll-like (TLRs) intracelulares, o
células através do polissacarídeo hots (Gal-GalNAc) e interagem com
espécies.
desenvolvimento e as interações entre essas comunidades microbianas
E-caderina. Este mecanismo leva à superexpressão de NFK-ÿ, ERK, STAT
As doenças neoplásicas são a principal causa de morte em cães adultos,
com os efeitos do microbioma intestinal têm a capacidade de afetar a progressão da 
doença.20 Além disso, as amostras fecais podem conter organismos transitórios
uma redução mínima no câncer gástrico e, portanto, a evidência
anteriormente pensados para colonizar a pele, raramente como contaminantes 
gastrointestinais, foram encontrados nos microbiomas de habitats de pele seca, como
tuberculose, Chlamydia pneumoniae, Acidovorax no pulmão e, no cólon,
de 2 milhões de genes.29 Em cães, o microbioma intestinal compreende cerca de
a integridade do DNA, como a toxina colibactina (produzida por E. coli
comunidades bacterianas especiais.31–36 O Projeto Microbioma Humano
Várias bactérias podem alterar o microambiente e reforçar
comprometida, uma variação na composição da microbiota pode iniciar
urease, CagA (gene A associado à citotoxina) e NapA2 (proteína A ativadora de 
neutrófilos) que resultam em inflamação crônica e DNA do hospedeiro
que as bactérias podem ser observadas no próprio tecido tumoral, em condições normais
focado em descrever a microbiota em diversos nichos do ser humano
Os critérios são categorizados em quatro filos: Actinobacteria, Firmicutes, Proteo-bacteria 
e Bacteroidetes. 38,39 Por exemplo, espécies de Propionibacterium
através do intestino delgado, cuja fermentação resulta na produção de ácidos graxos de 
cadeia curta (AGCC) que fornecem energia para o funcionamento epitelial.
os filos Firmicutes e Bacteroidetes seguido por um aumento no faculta-
com processos inflamatórios crônicos.17–19 É crucial compreender
bactéria é o exemplo do Helicobacter pylori no carcinoma gástrico humano. Foi 
demonstrado que a eliminação do H. pylori apenas leva a
padrões moleculares associados a microrganismos (MAMPs) causam o
(http://www.hmpdacc.org) e a Metagenômica do Humano
14765829, 2023, 2, baixado de https://onlinelibrary.w
iley.com
/doi/10.1111/vco.12892 por C
A
P
E
S
, W
iley O
nline Library em
 [20/05/2024]. C
onsulte os T
erm
os e C
ondições (https://onlinelibrary.w
iley.com
/term
s-and-conditions) na W
iley O
nline Library para obter regras de uso; O
s artigos O
A
 são regidos pela Licença C
reative C
om
m
ons aplicável
ANIMAIS E HUMANOS
2 | MICROBIOTA EM COMPANHEIRA
Machine Translated by Google
http://www.metahit.eu
http://www.hmpdacc.org
ALUAI-CUNHA ET AL.168
43
50–53
34,47,54
por Actinobacteria (famílias Corynebacteriaceae, Nocardioidaceae
Cavidade nasal: os filos bacterianos mais ricos são Proteobacteria,
nadáceas. No BALF, Actinobacteria é mais abundante junto com Firmicutes e 
Bacteroidetes; nos níveis de gênero, Cutibacterium,
e Propionibacteriaceae), Bacteroidetes (famílias Bacteroidaceae e
Paraprevotellaceae) e Firmicutes (famílias Bacillaceae, Clostridiaceae,oidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Spirochaetes, Synergistetes e Tenericutes 
e as divisões não cultivadas GN02, SR1 e TM7.40 Investigações baseadas na 
composição filogenética do intestino humano saudável mostraram que Firmicutes, 
Bacteroidetes e Actinobacteria constituem
Bacteroidetes e Firmicutes, sendo Tenericutes também relatados como 
dominantes em um estudo55; em nível de gênero, Moraxella spp.,47,54,55 e 
Psychrobacter spp. foram os táxons mais abundantes.55 Outros filos como 
Verrucomicrobia, Cyanobacteria e Planctomycetes também podem estar 
presentes, provavelmente através do contato com o 
solo.55 Trato respiratório: swabs orofaríngeos e líquido de lavagem 
broncoalveolar (LBA) de cães mostraram que Proteobacteria aumenta em 
abundância ao longo o trato respiratório, sendo mais prevalente no trato 
inferior.55 Além disso, Bacteroidetes, Firmicutes e Fusobacteria estão entre os 
quatro filos mais abundantes na orofaringe; as famílias predominantes são 
Pasteurellaceae, Moraxellaceae e Porphyromo-
a maioria dos filos bacterianos dominantes e proporções menores de 
Proteobactérias e Verrucomicrobia. 37,41–44 Essas OTUs predominantes e 
dominantes incluíam membros dos gêneros Faecalibacterium, Ruminococcus, 
Eubacterium, Dorea, Bacteroides, Alistipes e Bifidobacterium.
O microbioma intestinal de cães tem uma maior similaridade funcional e 
taxonômica com o humano do que o microbioma intestinal de porcos ou 
camundongos.30 Devido à troca de micróbios pelo compartilhamento do mesmo 
ambiente, os animais de estimação são um modelo humano experimental 
espontâneo excepcional para o estudo do microbioma45; por exemplo, os 
enterococos da microbiota intestinal de cães e gatos podem atuar como um 
conjunto de genes de resistência a patógenos humanos.46 Em cães saudáveis, 
a seguinte composição da comunidade bacteriana foi descrita de acordo com a localização do corpo:
Staphylococcaceae eStreptococcaceae), embora a abundância destes 3 últimos 
filos varie de acordo com a região do corpo.47–49
Pele: na superfície, Proteobacteria é o filo dominante,
incluindo as famílias Enterobacteriaceae, Moraxellaceae, Neisseriaceae,
Canal auditivo: há maior abundância do filo Proteobacteria,
Além disso, foi demonstrado que a boca humana contém cerca de 1.000 bactérias.
FIGURA 1 A microbiota bacteriana pode promover a carcinogênese. As moléculas específicas de micróbios conservadas, denominadas padrões moleculares 
associados a microrganismos (MAMPs), quando reconhecidas pelas células do sistema imunológico, promovem a liberação de espécies reativas de nitrogênio e 
oxigênio (RNS e ROS) e consequentemente mutações e danos ao DNA, contribuindo para a carcinogênese. Criado com BioRender.com.
Oxalobacteriaceae, Pasteurellaceae e Pseudomonadaceae, seguidas
espécies teriais, com representantes dos filos Actinobacteria, Bacter-
Actinobactérias, Firmicutes, Bacteroidetes e Fusobactérias.
14765829, 2023, 2, baixado de https://onlinelibrary.w
iley.com
/doi/10.1111/vco.12892 por C
A
P
E
S
, W
iley O
nline Library em
 [20/05/2024]. C
onsulte os T
erm
os e C
ondições (https://onlinelibrary.w
iley.com
/term
s-and-conditions) na W
iley O
nline Library para obter regras de uso; O
s artigos O
A
 são regidos pela Licença C
reative C
om
m
ons aplicável
Machine Translated by Google
http://biorender.com
hibridização de sondas oligonucleotídicas marcadas fluorescentemente com regiões 
discretas do alvo 16S rRNA dentro de células bacterianas inteiras, permitindo
Firmicutes, seguida por Fusobacteria e Bacteroidetes.
Cavidade oral: Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes e Fusobac-
a enumeração de frações cultiváveis e não cultiváveis de
No nível de 
gênero, Fusobacterium, Bacteroides e Prevotella são os táxons mais abundantes.65 
Cães geneticamente relacionados apresentaram baixa composição microbiana fecal 
interindividual do que cães não aparentados, enfatizando o papel da genética na 
modulação da microbiota intestinal canina.64,67 A dimensão A ação do cão também 
pode afetar a microbiota intestinal66; foram descritas maiores abundâncias de 
Bacteroides e Faecalibacterium em cães pequenos e maiores abundâncias de Collinsella 
e Lactobacillus em cães grandes.68 Além disso, cães grandes apresentaram maior 
diversidade bacteriana, por diferenças na fisiologia do intestino que potencializa a 
fermentação bacteriana.66
os critérios são os filos mais dominantes relatados por vários autores.58–61
Trato gastrointestinal: no duodeno, jejuno, íleo, cólon e reto de cães o filo 
Firmicutes é o mais abundante em todos os sítios intestinais, particularmente, na 
ordem Clostridiales.
filos são Proteobacteria, Bacteroidetes e Firmicutes.
Os lactobacillales estão 
altamente representados no duodeno, jejuno e cólon.62 As proteobactérias eram o filo 
mais abundante no intestino delgado, e consideravelmente menor
Ralstonia e Fusobacterium representaram quase 60% das OTUs
identificado na vagina. No endométrio os microrganismos estão mais distribuídos, sendo 
Pseudomonas, Staphylococcus e Corynebacterium os principais gêneros.57 O trato 
reprodutivo de cães machos é pouco documentado.
no cólon, sendo Enterobacteriales e Campylobacteriales as ordens prevalentes no 
duodeno e, no íleo, Enterobacteriales e Clostridiales.
FIGURA 2 Espécies bacterianas 
patogênicas com envolvimento 
reconhecido no processo de 
carcinogênese, nos pulmões, 
estômago e cólon em humanos 
(baseado em Astudillo-de la Vega et 
al.1 ). Criado com 
BioRender.com.
Trato urinário: ao contrário do anteriormente reconhecido, esta região abriga 
microrganismos em cães saudáveis. Os filos dominantes são Proteobacteria, possuindo 
abundância relativa dos gêneros Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. e Sphingobium 
spp. até 80%, 5% e 4,5%, respectivamente.36
Também foi relatado que a população do filo Fusobacteria e
Foi reconhecido que as técnicas convencionais baseadas em cultura não 
conseguem descrever com precisão as populações bacterianas e subestimam
Bacteroidetes aumenta nas partes distais do cólon e tem baixa abundância no intestino 
delgado.62,63 Nas fezes, da menor à alta abundância de filos relatada estão 
Actinobacteria, Proteobacteria e
Acinetobacter, Streptococcus, Brevundimonas e Pseudomonas são dominantes, com 
alguma variabilidade intraespécie.55,56 Vagina e endométrio: 
o endométrio é maior em diversidade bacteriana, enquanto a vagina é maior em 
riqueza. A Hydrotalea mais abundante,
biodiversidade em ecossistemas biológicos complexos, pelo que novas tecnologias 
diferentes têm sido exploradas para determinar a filogenia e a capacidade funcional da 
microbiota intestinal.69 Ao comparar a sequenciação de próxima geração com 
tecnologias quantitativas de reacção em cadeia da polimerase (qPCR), a principal 
diferença é o poder de descoberta. Embora ambos ofereçam alta sensibilidade, o qPCR 
só pode detectar sequências conhecidas e, por outro lado, o NGS não requer 
conhecimento prévio de informações da sequência, fornece maior poder de descoberta 
para detectar novos genes e maior sensibilidade para quantificar variantes e transcrições 
raras. Espera-se que uma metodologia de base molecular possa reconhecer maior 
diversidade bacteriana no trato intestinal de gatos. A hibridização in situ fluorescente 
(FISH) é um método baseado na
62
64–66
57
169ALUAI-CUNHA ET AL.
14765829, 2023, 2, baixado de https://onlinelibrary.w
iley.com
/doi/10.1111/vco.12892 por C
A
P
E
S
, W
iley O
nline Library em
 [20/05/2024]. C
onsulte os T
erm
os e C
ondições (https://onlinelibrary.w
iley.com
/term
s-and-conditions) na W
iley O
nline Library para obter regras de uso; O
s artigos O
A
 são regidos pela Licença C
reative C
om
m
ons aplicável
Machine Translated by Google
http://biorender.com
ativação ou inativação de agentes quimioterápicos, interferência com
esses mecanismos podem prejudicar o hospedeiro indiretamente, à medida que os micróbios otimizam
terapia do câncer. Por exemplo, Iida et al.81 demonstraram que a microbiota
microbiota intestinal felina, ambas dominadas por Firmicutes e Bacteroidetes.
respostas imunológicas local e sistematicamente74; foi demonstrado
resposta à inflamação crônica. Um estado disbiótico acelera a pró-inflamação
espécies selecionadas em órgãos linfóides secundários, resultando em células Th17
ser estudado em cães domésticos que não estejam sob condições controladas.30
câncer mantêm seu sistema imunológico nativo e microambiente tumoral
as principais ordens foram Clostridiales (54%), seguidas por Lactobacillales no
et al.,79 descreveram um aumento na translocação de bactérias intestinais associada
A linha epitelial contém células caliciformes e células de Paneth que produzem
e induz a translocação de espécies selecionadas de bactérias Gram-positivas
abordagens de modulação de bioma podem influenciar o tratamento do câncer através
técnicas, Garcia-Mazcorro et al.,71 relataram as bactérias mais abundantes
Ativação de TLR4 (receptor Toll-like 4) em células não hematopoiéticas do fígado
Daillèreet al.,83 utilizando modelos de camundongos, também demonstraram que a 
ciclofosfamida modifica a microbiota intestinal e induz a translocação de
agente anticancerígeno alquilante que promove células cancerígenas imunogênicas
pós-domesticação. Resultados preliminares de estudos em cães podem ser
A resposta inflamatória aos comensais microbianos não ocorre apenas em
Inness et al.69 encontraram maior abundância de Bacteroides spp. e Bifi-dobacterium spp. 
em gatos saudáveis, seguido por Lactobacillus–Enterococc-cus subgp., Clostridium 
histolyticum subgp. e Desulfovibrio spp.69 Em
mentos; o impacto dos fatores ambientais no crescimento do câncer também pode
Além disso, ao contrário dos modelos murinos mais comumente utilizados, os cães com
locais de contacto entre a microbiota e o tumor; Da Fonte
foram encontrados: Firmicutes (68%), seguido por Proteobacteria (14%), Bacteroidetes (10%), 
Fusobacteria (5%) e Actinobacteria (4%). 70
os metabólitos circulantes pró-cancerígenos são as principais causas. Muitos
memória respostas imunes Th1. Camundongos portadores de tumores livres de germes ou 
que foram tratados com antibióticos para eliminar bactérias Gram-positivas
existe homologia entre genes de câncer caninos e humanos, que pode ser
não diretamente associado a agentes infecciosos, mas emergente de uma
ligações cruzadas intra-estirpe e oxaliplatina também induzem morte celular imunogênica
A mucosa intestinal consiste em uma camada de células epiteliais com linfócitos 
intraepiteliais que são a interface com o sistema imunológico.
de micróbios está criticamente envolvido na inflamação promotora de tumores.78
a microflora intestinal.69 Através desta técnica, a investigação por
e frequentemente compartilha recursos alimentares com humanos, o que tem sido sugerido 
como uma força seletiva no sistema digestivo e metabólico do cão
duas espécies bacterianas, Enterococcus hirae e Barnesiella intestinihominis
pode ser modulado para alcançar novas terapias eficazes contra o câncer. Micro-
associada à fibrose e inflamação em doenças hepáticas crônicas humanas e também
o microbioma como um tratamento revolucionário para melhorar a resposta a
respostas imunológicas e não apenas imunidade local.
a lâmina própria contém outras células imunes, como células apresentadoras de antígenos e 
células CD4+, CD8+ T e B, que são essenciais para o
Os mecanismos moleculares pelos quais as bactérias podem ser inscritas no
restaurou a eficácia antitumoral da ciclofosfamida.82
molda a resposta imune anticâncer da ciclofosfamida (CTX), um
diferenciação. Esses processos convergem para características do câncer.72
células que controlam o crescimento do câncer. Eles demonstraram que a ciclofosfamida 
modifica a composição da microbiota no intestino delgado
o osteossarcoma ajudou a priorizar os estudos pediátricos de Fase III deste medicamento.
subunidade pequena de RNA ribossômico, gene 16S rRNA, que está onipresente em todas 
as bactérias e arquéias, os seguintes filos bacterianos principais
(4%–7%), com representantes de Proteobacteria, Bacteroidetes e Fusobacteria
Aplicando pirosequenciamento do gene 16S rRNA de próxima geração 454
teria em órgãos linfoides secundários. Estas bactérias estimulam a geração de um subconjunto 
específico de células T auxiliares 'patogênicas' 17 e
agentes quimioterápicos.81 Os compostos de platina oxaliplatina e cisplatina causam 
citotoxicidade tumoral formando adutos de DNA de platina e
do que o microbioma de porcos ou camundongos, e um maior grau de
O desenvolvimento do câncer pode estar ligado a causas inflamatórias que são
resistente à ciclofosfamida. Transferência adotiva de células pTh17 parcialmente
Por outro lado, Viaud et al.82 mostraram que a microbiota intestinal
campo de pesquisa. Os cães foram domesticados no início da história humana moderna
propriedades matórias e tornou-se visível que a comunidade comensal
vias imunossupressoras, bem como as alterações metabólicas, com
carcinogênese. Portanto, a microbiota intestinal pode alterar
secretando peptídeos antibacterianos na pele.73 Por outro lado,
efeitos colaterais e modificação das respostas imunes,80 mostrando que a terapia sistêmica 
do câncer influencia a microbiota intestinal e a microbiota intestinal influencia o tratamento.81 
Investigações recentes indicam a manipulação de
ambiente para sua subsistência pode resultar em um último caminho comum-
prejudica a resposta disruptiva de tumores subcutâneos a derivados de platina
que cães e camundongos em condições livres de germes apresentam um sistema linfóide 
imaturo e baixa concentração de imunoglobulinas.75–77
Coelho et al.,30 com base no perfil genético do catálogo genético do microbioma 
intestinal de cães, mostraram que o microbioma canino está mais próximo do microbioma humano
forma de sobrevivência prolongada da célula hospedeira, aumento da capacidade replicativa e
maturação promovendo uma resposta imune adaptativa. Eles identificaram
A crescente investigação e expansão do conhecimento do microbioma tem permitido 
compreender a sua influência na carcinogénese e como
enviando menos de 1% do total da comunidade. Estas últimas investigações sugerem que 
os principais filos presentes na microbiota intestinal de
jejuno e Bacteroidales no íleo e cólon.
modelos de humanos e roedores são semelhantes aos dos caninos e
moléculas antimicrobianas e queratinócitos, regulando os micróbios
bactérias mostraram uma redução nas respostas pTh17 e seus tumores foram
que impulsiona a imunidade antitumoral das células T.81
um argumento para apoiar a relevância dos estudos translacionais neste
usado para projetar os ensaios clínicos em humanos, aumentando a eficiência e reduzindo 
experimentações humanas desnecessárias. Por exemplo, em 1995, um ensaio bem-sucedido 
de tripeptídeo muramil lipossomal (L-MTP-PE) em cães com
filos bacterianos cal são Firmicutes (92% –95%) e Actinobacteria
outro estudo,70 em fezes de felinos, utilizando uma abordagem de sequenciamento do
morte, subverte células T imunossupressoras e promove Th1 e Th17
carcinogênese são múltiplas, podendo ser categorizadas em integração genômica e 
genotoxicidade. As modificações imunológicas, que perturbam a imunovigilância do câncer 
do hospedeiro através dos efeitos pró-inflamatórios e
ALUAI-CUNHA ET AL.170
14765829, 2023, 2, baixado de https://onlinelibrary.w
iley.com
/doi/10.1111/vco.12892 por C
A
P
E
S
, W
iley O
nline Library em
 [20/05/2024]. C
onsulte os T
erm
os e C
ondições (https://onlinelibrary.w
iley.com
/term
s-and-conditions) na W
iley O
nline Library para obter regras de uso; O
s artigos O
A
 são regidos pela Licença C
reative C
om
m
ons aplicável
3 | MICROBIOTA E CÂNCER
Machine Translated by Google
mostraram que essas bactérias estão associadas ao metabolismo da colina para regular o 
metabolismo lipídico e a homeostase da glicose. Outro metabólito conhecido
Foi demonstrado que a oligofrutose promove o crescimento de bactérias específicas
bacillus casei, teve uma taxa de sobrevida livre de recorrência em 3 anos que foi 
significativamentemaior do que no grupo de quimioterapia isolada, mostrando que
também controlado pelo microambiente tumoral: as citocinas circulantes, a abundância de 
colágeno ou os adipócitos próximos ao tumor
obacter, Bacteroides e Clostridium estão envolvidos no metabolismo dos ácidos biliares,
mostra que microorganismos transmitidos pelo sangue
residente Gram-negativo B. intestinihominis aumenta polifuncional sistêmico
após ressecção transuretral de câncer de bexiga, o grupo que recebeu
variações fenotípicas; A reprogramação metabólica é uma característica crucial do
tem sido investigado, mostrando que essas populações alteradas podem comprometer a 
resposta aos protocolos quimioterápicos e imunoterápicos.92,102,103 Vários relatos 
demonstraram a contribuição das alterações na
as técnicas atuais de sequenciamento permitem a pesquisa de metabólitos globais
trato gastrointestinal pode melhorar os sinais clínicos e alterar a composição do 
microbioma.96 Assim, a combinação de prebióticos e probióticos
Outra possibilidade de modular a microbiota é a
Na medicina veterinária, ainda há poucos relatos do papel
abordagem. O uso de prebióticos, que promovem o crescimento de uma população seletiva
impactado por bactérias intratumorais, em um modelo de camundongo com câncer de cólon.
através do ciclo do ácido tricarboxílico, um processo denominado efeito Warburg,
lites e hospedeiro é o caso dos clusters Clostridiais IV e XIVa dos Firmicutes
explorado. Um currículo pode ser encontrado na Tabela 1.
Com os dados e resultados das investigações realizadas nos últimos
'oncomicrobióticos' melhorando a eficácia do CTX.83
Embora os probióticos sejam
Atualmente, essa técnica tem sido utilizada no tratamento de Clostridium difficile resistente 
com altas taxas de resposta.101
anos, a modulação da microbiota é uma potencial nova terapêutica
que podem ser administrados e trazem benefícios à saúde quando transportados adequadamente
critérios, formulando a hipótese de que a terapia para esta malignidade
Em humanos, vários estudos relataram uma associação entre a micro-
são vitamina K, cobalamina, folato, biotina e tiamina.90,91
táxons e alteram os níveis de SCFA no intestino; esses prebióticos, além disso,
os probióticos também podem impactar os “resultados” dos pacientes.
são todos determinantes-chave do metabolismo das células cancerígenas.85
afetando a absorção de gorduras alimentares e vitaminas lipossolúveis.88,89 Em
inflamação intestinal crônica induzida por bactérias como promotora de um efeito local
Respostas de células Tc1 e Th1 e restabelecem a produção intratumoral de IFN-ÿ
E. hirae e B. intestinihominis com memória específica de células Th1 imunes
(simbióticos), parece favorável como adjuvante no tratamento do câncer.
transplante de microbioma (FMT); fezes são implantadas em um doente
desempenhado pela microbiota no câncer; as descobertas feitas nos estudos
grupo de bactérias benéficas e modula a microbiota, e o uso de
A gamaproteobactéria pode metabolizar a gemcitabina em um inativo
mesmo na presença de uma fonte de oxigênio suficiente. Otto Warburg propôs que as 
células cancerígenas se voltassem para a glicólise aeróbica, com um aumento
filo que produz SCFA, o que leva à diminuição do pH do cólon,
inibem o desenvolvimento de patógenos, estimulam a absorção de sódio e água, contribuem 
para a síntese de colesterol e fornecem energia ao cólon
células T citotóxicas (CTL) específicas para antígeno tumoral, restritas ao MHC classe I
quantidades possíveis.95 Uma revisão sistemática estudou a segurança e eficácia dos 
probióticos em pacientes com diagnóstico de câncer colorretal e concluiu que
pode ser melhorada adicionando antibióticos à quimioterapia.
biota e diferentes tipos de câncer. No câncer de mama, o impacto do tumor
Uma investigação de Miko et al. 
metabólitos modulam o comportamento do câncer de mama, como o cadáver
reduziu a incidência de tumores mamários em ratos e potencializou os efeitos da 
quimioterapia e da radioterapia.94 Os probióticos são bactérias vivas
incapazes de colonizar o intestino, os metabólitos que eles liberam através do
Um bom exemplo desta interação entre o metabolismo da microbiota
o caso de Faecalibacterium prausnitzii e Bifidobacterium, foram
aplicação intravesical de epirrubicina e suplementação oral com Lacto-
câncer, permitindo que as células gerem mais energia e macromoléculas
a microbiota para o desenvolvimento de outros cânceres humanos, como
perfil de populações microbianas que pode sugerir outra abordagem para
que estão envolvidos durante a terapia com CTX. O intestino delgado Gram-positivo
respostas previram seletivamente uma sobrevida livre de progressão mais longa em
paciente, transferido de um doador saudável, via enema, administração oral ou 
colonoscopia.98 Ao contrário das doenças gastrointestinais, a aplicação do FMT no câncer 
é restrita e os dados foram adquiridos principalmente em
sobre a caracterização da microbiota em animais com câncer, e a
simbióticos (uma combinação de pré e probióticos) são uma dessas formas,
forma induzindo resistência à quimioterapia e esse efeito foi invertido
fluxo glicolítico e diminuição da oxidação mitocondrial que mantém o
que podem auxiliar no tratamento antitumoral.93 O tratamento com inulina ou
pela ciprofloxacina. Curiosamente, cerca de 76% dos ductos pancreáticos humanos
capacidade proliferativa das células cancerígenas.85 O metabolismo das células cancerígenas é
células epiteliais.86,87 Outras bactérias como Lactobacillus, Bifidobacterium, Enter-
e aumento da proporção de células reguladoras CTL/T intratumorais (Treg). O cólon
Mudanças na microbiota produzem metabólitos que podem resultar em
probióticos podem ser vantajosos.96 Em um estudo prospectivo randomizado,
e alterações da microbiota intestinal em lesões cancerígenas e respostas ao tratamento
ine, SCFA, ácido litocólico ou estrogênios desconjugados, e esses compostos têm um 
impacto profundo no metabolismo mitocondrial. Incorporando
imunovigilância e a bioatividade desses micróbios. Finalmente,
Vários estudos em modelos animais e humanos com câncer implicam
células ÿÿT. O sensor imunológico, NOD2, limitou o câncer induzido por CTX
Geller et al.84 mostraram que a eficácia da quimioterapia também pode ser
para a proliferação e divisão de células cancerígenas.72 As células cancerígenas produzem 
principalmente energia por glicólise, em vez de fosforilação oxidativa.
linfoma,104 colorretal,105–107 câncer de próstata108 e pancreático109 .
estudando a relação entre a microbiota e o metabolismo do hospedeiro.92
a bactéria E. hirae induz respostas sistêmicas de células pTh17 associadas a
pacientes com câncer avançado de pulmão e ovário tratados com quimioimunoterapia. 
Concluindo, E. hirae e B. intestinihominis representam espécies valiosas
adenocarcinomas foram positivos para bactérias, principalmente Gammaproteobac-
modelos animais99 e em ensaios clínicos em humanos,100 com resultados promissores.
comparação com aqueles de estudos humanos serão descritos e
97
92
171ALUAI-CUNHA ET AL.
14765829, 2023,2, baixado de https://onlinelibrary.w
iley.com
/doi/10.1111/vco.12892 por C
A
P
E
S
, W
iley O
nline Library em
 [20/05/2024]. C
onsulte os T
erm
os e C
ondições (https://onlinelibrary.w
iley.com
/term
s-and-conditions) na W
iley O
nline Library para obter regras de uso; O
s artigos O
A
 são regidos pela Licença C
reative C
om
m
ons aplicável
EM ANIMAIS COM CÂNCER
4 | CARACTERIZAÇÃO DA MICROBIOTA
4.1 | Linfoma multicêntrico
Machine Translated by Google
172 ALUAI-CUNHA ET AL.
Fusobacterium spp. foi maior em gatos 
com doenças ileais e colônicas
Bacteroidales, sem classe.
Fecal
[110–115]
[106]
Sequenciamento do gene 16S rRNA
tumores
Bactérias mucosas, incluindo
linfoma
Humano Fortemente associado à presença de Helicobacter 
spp. e Campylobacter jejuni. 
Borrelia e Chlamydia foram associadas 
ao linfoma MALT cutâneo e periocular 
de células B.
Cachorro
Fusobacterium spp., foram mais 
abundantes no grupo oncológico.
Alterações de espécies na microbiota
Intestinal
Firmicutes, Actinobacteria (gênero 
Bifidobacterium) e Bacteroidetes 
(Bacteroides plebeius e espécies não 
classificadas).
intestinal
[108]
Amostra
Colorretal
Gato
Parabacteroides spp. também 
aumentou significativamente.
Multicêntrico
amostras Helicobacter, Bacteroides, 
Megamonas, Fusobacterium, unclass.
abundante.
PEIXE, IHC
Linfoma difuso de 
grandes células B
linfoma
Veillonella e Prevotella-2 foram
Célula pequena [116]
Fecal
[117]
Cachorro
Referências
análise
Menor abundância dos filos
Fecal/Tumor
PEIXE
Neoplasia
Aumentos substanciais em organismos da ordem 
Clostridiales, incluindo membros do 
gênero Clostridium.
Sequenciamento do gene 16S rRNA
Fusobacteriaceae, Clostridium XI, não 
classe. Acidaminococcaceae, Blautia, 
Collinsella, Lachnospiracea incertae sedis 
e Sutterella foram as mais
intestinal
Linfoma MALT
Fecal
Gato
biópsias
Escherichia-Shigella humana, Enterococcus,
representação excessiva 
de Enterobacteriaceae, 
Fusobacteriacecae, Bacteroides, 
Helicobacter, Porphyromonas, 
Peptostreptococcus e Streptococcus em 
animais doentes; menor 
abundância de Ruminococcaceae, 
Slackia, Clostridium XI e 
Faecalibacterium. Na mucosa tumoral
Sequenciamento do gene 16S rRNA
Menor abundância de Faecalibacterium
linfoma enquanto Bacteroides spp. 
predominou no linfoma ileal.
Lachnospiraceae, Treponema, 
Streptococcus, não classe.
Célula pequena
spp., Fusobacterium spp. e 
Turicibacter spp.; Streptococcus spp. foi 
significativamente maior em pacientes 
com câncer. Diminui nos gêneros 
Ruminococcus e Prevotella.
Tecido
Sequência de rDNA 16S e 16S rRNA
Enterobactérias e
[89]
Método
linfoma
Cachorro
Sequenciamento da região variável V4 do 
gene 16S rRNA
Intestinal
linfoma
significativamente maior em pacientes com 
câncer e a abundância de Allisonella, 
Lachnospira e Roseburiain foi menor. A 
presença de E. coli e C. butyricum aumentou 
significativamente.
Fecal
[118]A microbiota fecal teve um
TABELA 1 Tabela resumo dos achados dos estudos referentes à caracterização da microbiota em animais com câncer e comparação com estudos em humanos.
14765829, 2023, 2, baixado de https://onlinelibrary.w
iley.com
/doi/10.1111/vco.12892 por C
A
P
E
S
, W
iley O
nline Library em
 [20/05/2024]. C
onsulte os T
erm
os e C
ondições (https://onlinelibrary.w
iley.com
/term
s-and-conditions) na W
iley O
nline Library para obter regras de uso; O
s artigos O
A
 são regidos pela Licença C
reative C
om
m
ons aplicável
Machine Translated by Google
173ALUAI-CUNHA ET AL.
tumores
bovis), Fusobacterium spp.,
Alterações de espécies na microbiota
amostras.
A família Neisseriaceae foi
Bacteroidetes, Proteobactérias,
[128]
aumentou significativamente, e Moraxella
foram mais prevalentes na laringe
Cotonetes nasais
Neoplasia
[119–127]
os indivíduos afetados por doenças nasais
parte superior da garganta
Sequenciamento do gene 16S rRNA
Pele Cachorro
carcinoma
Streptococcus gallolyticus (anteriormente
Colorretal
Sequenciamento do gene 16S rRNA
Fusobactéria Humana, Firmicutes,
Firmicutes, Fusobactérias e
táxons representativos na pele e um
foi encontrado em animais cancerígenos.
Espécies Streptococcus e Prevotella
Peptostreptococcus, Porphyromonas
Método
Em cães doentes, Pasteurellaceae foram
[129]
Organismo da família Corynebacteriaceae
área de pacientes doentes.
PCR
identificado em tumor ou fezes
spp. foram significativamente diminuídos.
Tumores de mastócitos, região V4 do gene 16S rRNA
aparentemente mais comum em alguns
ReferênciasAmostra
[54]
Cotonetes do
Actinobactérias, Bacteroidetes,
As proteobactérias foram as mais
neoplásica.
Fecal/Tumor Helicobacter pylori humano, Escherichia coli,
Neoplasia nasal
IHQ; Análise da sequência de rDNA 16S;
e Bacteroides frágeis foram
Laríngeo
aumento estatisticamente significativo de
Cachorro
estavam diminuídas em cães com neoplasia. Isto também se manifestou em
TABELA 1 (Continuação)
com linfoma multicêntrico de células B em estágio III-IV (n = 12) demonstrado,
também foi demonstrado que o índice de disbiose foi significativamente maior em
proteobactérias (classe), Enterobacteriales (ordem) e Enterobacteriaceae
mostrou menor abundância de Faecalibacterium spp. em cães com
o nível de gênero, a abundância de Escherichia-Shigella, Enterococcus,
porque nenhum dos cães com linfoma apresentou quaisquer sinais clínicos de 
doença gastrointestinal sugerindo uma associação entre a microbiota gastrointestinal 
e distúrbio neoplásico sistêmico.135
malignidade hematopoiética canina, causada pela proliferação clonal de cães136; este gênero é considerado um importante agente imunomodulador
filo em famílias, a abundância de Proteobacteria (filo), Gamma-
Genes 16S rRNA de grupos bacterianos selecionados, essa diversidade alfa foi
de Allisonella, Lachnospira e Roseburiain foi menor. Na espécie
(DLBCL), o tipo mais comum de linfoma não-Hodgkin humano adulto, não havia sido 
relatado até a recente investigação realizada por Yuan et al.110 A composição da 
microbiota das fezesdemonstraram abundância significativamente menor de Faecalibacterium spp.,
foi encontrado diminuído em pacientes humanos com DII. Neste estudo,
Um estudo prospectivo realizado por Gavazza et al.,135 teve como objetivo 
determinar diferenças na microbiota fecal entre cães saudáveis (n = 21) e cães
saúde como Erysipelotrichaceae, Ruminococcaceae e Prevotellaceae
diferenças de microbiota entre os dois grupos. As investigações têm
nível de gênero com diminuições nos gêneros Ruminococcus e Prevotella
dados revelaram 28 grupos bacterianos diferencialmente abundantes entre
aumentou enquanto a abundância de B. fragilis e L. garvieae foi
através de análises de amostras fecais por qPCR e sequenciamento Illumina de
ambiente favorável à transformação maligna, incluindo linfomagênese.104,130–132 
O linfoma maligno é o mais comum
cães com doença em comparação com cães saudáveis. Isso foi de interesse
(família) foi significativamente maior nos pacientes doentes. Da mesma forma em
a microbiota intestinal no DLBCL mudou substancialmente. Colibactina e CDT
significativamente menor em cães com linfoma e os gráficos de análise de 
coordenadas principais mostraram diferentesagrupamentos microbianos. A análise qPCR
linfócitos em tecido sólido com características imunofenotípicas e dis-
Características da microbiota intestinal no linfoma difuso de grandes células B
Veillonella e Prevotella-2 foi significativamente maior, mas a abundância
em cães com linfoma, embora curiosamente um Ruminococcus não classificado 
tenha aumentado significativamente em cães com linfoma.135 Faecalibac-terium 
spp. parecia ser um dos impulsionadores mais fortes do
amostras de pacientes com DLBCL não tratados (n = 25) e voluntários saudáveis (n 
= 26) foram examinadas por sequenciamento do gene 16S rRNA.110 De
doença inflamatória intestinal (DII), quando comparada com pessoas saudáveis
Fusobacterium spp. e Turicibacter spp. em pacientes com câncer e, em contraste, 
Streptococcus spp. foi significativamente maior.135 O sequenciamento
nível, a presença de E. coli e C. butyricum foi significativamente
diminuiu no grupo experimental. Esses resultados mostraram que o
morfologias tintivas. Da mesma forma que os humanos, a maioria dos linfomas 
caninos (60%–80%) surge de células B malignas.133,134
grupo bacteriano e F. prausnitzii, uma de suas espécies bacterianas, também
cães de controle saudáveis e cães com linfoma. É interessante que as famílias 
bacterianas que geralmente se acredita estarem associadas ao intestino
14765829, 2023, 2, baixado de https://onlinelibrary.w
iley.com
/doi/10.1111/vco.12892 por C
A
P
E
S
, W
iley O
nline Library em
 [20/05/2024]. C
onsulte os T
erm
os e C
ondições (https://onlinelibrary.w
iley.com
/term
s-and-conditions) na W
iley O
nline Library para obter regras de uso; O
s artigos O
A
 são regidos pela Licença C
reative C
om
m
ons aplicável
Machine Translated by Google
ALUAI-CUNHA ET AL.174
lâmina própria da mucosa.112
células também desempenham um papel no desenvolvimento de tumores e na angiogênese em roedores
Sequenciamento de próxima geração do gene 16S rRNA. Eles mostraram que o
humanos estão claramente associados à presença de Helicobacter
Parabacteroides, têm sido associados à carcinogênese em camundongos e
região do locus do gene FoxP3.113 Os resultados do número Treg em
dimensionado que os Parabacteroides desempenham um papel no desenvolvimento da
quando comparado com cães saudáveis, aumentos substanciais em organismos
38 controles, observaram que bactérias invasoras da mucosa eram mais frequentes
O linfoma intestinal é um diagnóstico diferencial de DII em cães. A apresentação clínica 
de ambas as doenças é semelhante e seus diagnósticos são
pode estar implicado no aumento do número de Tregs no linfoma intestinal canino 
através da superprodução de butirato.
DLBCL, abrindo caminho para novas investigações com o objetivo de
o gênero Clostridium, produzindo butirato.
Conforme observado em modelos humanos e de roedores, distúrbios inflamatórios
associados ao linfoma intestinal canino estão localizados principalmente no
permanece obscuro. Descobriu-se que Proteobacteria era o dominante
da família Paraprevotellaceae e do gênero Porphyromonas foi significativamente maior 
em cães com DII quando comparados com cães saudáveis,
grupo comparado com gatos com DII. Fusobacterium spp. foi maior em
foram observados em gatos com IBD148 duodenal enquanto bactérias invasivas
lia e Chlamydia estão associadas a células B cutâneas e perioculares
Estudos demonstraram que esses aminoácidos são significativamente mais baixos em
epitélio, as toxinas permitiram mutações genômicas e levaram ao tumor
50 gatos com linfoma alimentar (33 células pequenas e 17 células grandes) e
aqueles que conduzem linfoma intestinal canino.
diferenças na diversidade microbiana e composição de pacientes com
lesões. Estas afirmações indicam que o aumento de Eubacteriaceae
(Tregs) através do aumento da acetilação da histona H3 no promotor
macrófagos derivados.17,19,149 Esses células mielóides CD11b+ diferenciadas
grupos bacterianos estão associados ao linfoma intestinal de pequenas células
proporção de Helicobacter não foi aumentada em cães com
lismo e biossíntese de fenilalanina, tirosina e triptofano foram
nível, não houve diferença entre cães doentes e saudáveis;
com linfoma intestinal.98 Indivíduos com linfoma intestinal mostraram,
significativamente menor no grupo DLBCL do que no grupo controle.
são ambos produzidos por E. coli e quando liberados no trato gastrointestinal
ordem Clostridiales, que inclui membros dos clusters IV e XIVa de
exame topatológico e PCR para rearranjo gênico do receptor de antígeno são úteis para 
confirmar o diagnóstico. Histologicamente, as lesões
os pacientes têm uma composição significativamente diferente da microbiota fecal 
quando comparados com a população de indivíduos saudáveis.
DII (n = 8) e cães saudáveis (n = 15), analisando amostras fecais por
Linfomas do tecido linfóide associado à mucosa (MALT) em
Está demonstrado que está significativamente aumentado em cães com linfoma 
intestinal. Os membros dos Bacteroidales, incluindo Bacteroides e
linfoma de células grandes, que também apresentava colonização serosa mais comum, 
sugerindo que gatos com linfoma de células grandes correm risco de translocação 
bacteriana, septicemia e peritonite.
spp., foram mais abundantes nas biópsias intestinais dos pacientes oncológicos
Aumento do número de Enterobacteriaceae associadas à mucosa
ceae e Paraprevotellaceae apresentaram alterações significativas. Em comparação com 
cães saudáveis, Porphyromonadaceae foi aumentada em cães
linfoma.149 Hoehne et al.,149 através do FISH, analisaram biópsias de
carcinogênese em linfomas MALT em humanos pode ser diferente de
pode estar associado à diferenciação de células B,138 o mecanismo
e tumores gástricos. O estudo de Yuan et al.110 demonstrou
bactérias, filo Bacteroidetes e ordem Bacteroidales, também foi
Neste contexto, Garraway et al.151 investigaram se
daqueles observados em cães saudáveis e naqueles com DII. No filo
Também foi relatado que a erradicação do Helicobacter leva à remissão completa em 
70% dos casos.116 No estudo de Omori et al.,98 o
Além disso, a previsão funcional indicou que o metabolismo da tiamina
Bactérias da mucosa, incluindo Enterobacteriaceae e Fusobacterium
níveis. Dentro do filo Bacteroidetes as famílias Porphyromonada-
doença imunoproliferativa do intestino delgado e linfoma, e Borre-
linfoma intestinal. Também foi relatado que a proporção do
induz butirato, induz a diferenciação de células T reguladoras do cólon
infiltração da mucosa com células efetoras, incluindo células mieloides CD11b+
linfoma em cães.
desempenhar um papel crucial no desenvolvimento desta malignidade.
Uma investigação, realizada por Omori et al.,98 comparou a microbiota fecal em 
cães com linfoma intestinal (n = 8), cães com
modelos e humanos com câncer colorretal.17.150
composição bacteriana em cães com linfoma intestinal foi diferente
modelos de câncer colorretal em ratos.115,139 Consequentemente, foi hipotetizado
spp.,140,141 sendo detectado em 92% dos pacientes com esta malignidade.142
gatos com linfoma ileal e colônico, enquanto Bacteroides spp.
pertencenteàs Eubacteriaceae, uma família Gram-positiva do
em gatos com linfoma de células grandes (82%) do que em gatos com linfoma de 
pequenas células (SCL; 18%). Bactérias intravasculares foram encontradas exclusivamente em
muitas vezes difícil com base em testes laboratoriais. Imunohistoquímica, his-
melhorar os resultados dos pacientes. Embora os perfis microbianos sejam diferentes 
entre cães e humanos, está claro que grupos oncológicos de
Parabacteroides spp., um gênero de anaeróbios obrigatórios Gram-negativos
outro estudo anterior114 mostrou que 50% dos cães com linfoma intestinal exibiam uma 
densidade elevada de Tregs no intestino.
propondo que a disbiose está associada à DII, bem como à doença intestinal
microbiota nos pacientes com DLBCL não tratados, e este filo é provavelmente
(LSA) (n = 14) e inflamação gastrointestinal (n = 14) em gatos.
no entanto, diferenças significativas foram identificadas em níveis filogenéticos inferiores
linfoma. C. jejuni também tem sido associada ao crescimento de humanos
Linfoma MALT em humanos.143–147 Consequentemente, os mecanismos de
os fluidos e tecidos corporais de pacientes com doença esofágica maligna
crescimento.111 Demonstrou-se que as proteobactérias estão associadas a distúrbios 
inflamatórios intestinais137 e embora o aumento da Proteobactéria
foram observados nos vasos sanguíneos e na serosa de gatos com células grandes
Além disso, um estudo relatou que bactérias comensais que promovem
como a DII felina e a inflamação latente de grau inferior atribuível a bactérias (por 
exemplo, Helicobacter spp., Enterobacteriaceae spp., Fusobacterium spp.), podem levar 
a um ambiente permissivo ao tumor caracterizado por
14765829, 2023, 2, baixado de https://onlinelibrary.w
iley.com
/doi/10.1111/vco.12892 por C
A
P
E
S
, W
iley O
nline Library em
 [20/05/2024]. C
onsulte os T
erm
os e C
ondições (https://onlinelibrary.w
iley.com
/term
s-and-conditions) na W
iley O
nline Library para obter regras de uso; O
s artigos O
A
 são regidos pela Licença C
reative C
om
m
ons aplicável
4.2 | Linfoma intestinal
Machine Translated by Google
175ALUAI-CUNHA ET AL.
identificado em amostras de tumor ou fecais de pacientes humanos com adenoma e 
carcinoma colorretal.125–127,182,183 Distinto microbiano fecal
fonte de colonócitos,165 contribuindo para a proliferação de células epiteliais
servem como biomarcadores para auxiliar no diagnóstico e manejo
pessoas, conhecido como linfoma de células T associado à enteropatia Tipo
As bifidobactérias também estão comumente diminuídas nas mucosas e nas fezes.
Megamonas, Fusobacterium, não classe. Bacteroidales, sem classe. Lachnospira-ceae, 
Treponema, Streptococcus, não classe. Fusobacteriaceae, Clostridium
também demonstrou induzir a produção regulatória de IL-10
tecido tumoral versus tecido não tumoral adjacente. No entanto, o
Anaeróbios facultativos. Os membros do filo Firmicutes foram
Associada a alterações na composição da microbiota intestinal,
Células mieloides IBD.151 CD11b+ podem promover o desenvolvimento de um
diferenças significativas foram encontradas entre a microbiota de gatos com
Roseburia, sem classe. Ruminococcaeceae, sem classe. Lachnospiraceae e
comunidade microbiana em cães com tumores era diferente daquela de
estão implicados na etiopatogenia em humanos.118,124,179–181 Bactérias intestinais 
como H. pylori, E. coli, Streptococcus gallolyticus (anteriormente bovis), Fusobacterium 
spp. e Bacteroides frágeis foram
a desregulação do NF-ÿB pode levar à superprodução de pró-inflamatórios
linfoma epiteliotrópico monomórfico de células T intestinal (MEITL) em
terium e Turicibacter diminuíram significativamente, enquanto os de
contribuintes para a carcinogênese colorretal humana),124.186.187 e inferior
As tendências encontradas na coorte do estudo de Marsilio et al.163 têm em comum
de táxons obrigatoriamente anaeróbios dos filos Firmicutes (famílias Ruminococ-caceae 
e Turicibacteraceae), Actinobacteria (gênero Bifidobacterium) e
concluindo que estes gatos tinham uma microbiota fecal alterada e
diversidade, diminuição de membros de anaeróbios obrigatórios e aumento
aumento em gatos com CE. Em contraste com o estudo de Garraway et al.151 , não
por uma infiltração da mucosa intestinal, principalmente no intestino delgado
Células CD11b+ e expressão mucosa regulada positivamente de NF-ÿB em biópsias de 
gatos com LSA GI de células pequenas em comparação com biópsias de gatos com
do total de bactérias Bacteroides, Bifidobacterium, C. hiranonis, Faecalibac-
produzindo SCFA, particularmente butirato,164 que é o principal produto energético
(filo Firmicutes) e Lachnospiraceae, e sua abundância fecal é
Recentemente, Marsilio et al.163 caracterizando a microbiota fecal de
e citocinas172 e melhoria da função da barreira intestinal173,174; eles
Análise de 16S rRNA da microbiota associada a fezes e mucosas em
diferente com base no perfil de rDNA 16S ou 16S rRNA em
com TLR-2.177 Assim, as Bifidobactérias tornaram-se um importante alvo terapêutico e 
são aplicadas em formulações probióticas.178
predominou no linfoma ileal. Além disso, os números de Fusobac-
com uma diferença significativa nas comunidades bacterianas: menor abundância
Uma investigação recente de Sung et al.170 com um painel de ensaios quantitativos 
de PCR avaliou a abundância fecal de bactérias totais e
Predisposição genética, dieta, ambiente e bactérias intestinais
epiteliotropismo.160 Essa aparência histológica se assemelha à de
estágios do câncer, fornecendo evidências de que os membros da microbiota poderiam
os tumores malignos mais comuns. Em humanos, o adenocarcinoma colorretal surge 
frequentemente de pólipos benignos que se transformam em adenomas119 e acredita-se 
que um processo idêntico também ocorra em cães.120-123
têm sido associados a um risco aumentado de câncer pancreático e colorretal e alguns 
carcinomas espinocelulares orais.156–159
e em tecido não tumoral adjacente (n = 5). Foi observado que as fezes
tococcus e Streptococcus (que foram identificados como potenciais
como aqueles encontrados em pessoas com DII.
terium. Além disso, a comunidade geral de bactérias da mucosa não foi
cães com DII,7.136 e na doença de Crohn,12 gostam de diminuição bacteriana
táxons anaeróbios ativos Enterobacteriaceae e Streptococcaceae tenderam a
terium spp. estavam fortemente associados ao aumento do número de
distúrbios gastrointestinais comuns em gatos. SCL felino é caracterizado
TLR para estimular NF-ÿB através da via TLR4/MYD88.153 O
incertae sedis e Sutterella foram os mais abundantes.185
propriedades antiinflamatórias, o butirato também pode apresentar efeitos 
anticancerígenos.167,168 No cólon humano, as principais bactérias produtoras de butirato 
são membros da família Ruminococcaceae.
Uma investigação, realizada por Herstad et al.,185 caracterizada por
um modelo interessante para DII ou MEITL em pessoas.
cepas revelam propriedades antiinflamatórias ao regular as células do sistema imunológico
E. coli e Streptococcus aumentaram significativamente em gatos doentes,
Fusobacteriacecae, Bacteroides, Helicobacter,Porphyromonas, Peptostrep-
além disso, eles determinaram a composição da microbiota associada à mucosa
que os índices de diversidade alfa foram significativamente diminuídos em gatos com CE,
células T175,176 e exercer efeitos imunoinibitórios interagindo
sete táxons bacterianos em gatos saudáveis e gatos com CE: a abundância
demonstrou exercer efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores por
A tumorigênese parece paralela à humana, sendo o adenocarcinoma um dos
Na verdade, alguns Fusobacterium spp. em humanos, incluindo F. nucleatum,
comunidades foram detectadas em pacientes humanos com início vs.
e reparar a integridade da barreira intestinal.166 Portanto, além de
de câncer colorretal humano.184
amostras de pacientes humanos com DII.164.171 Várias Bifidobactérias
2.161,162 Tanto a LEC quanto a DII ocorrem espontaneamente em gatos e podem ser
abundância de Ruminococcaceae, Slackia, Clostridium XI e Faecalibac-
a quantidade de bactérias potencialmente ativas pareceu ser maior no tecido não tumoral 
em comparação com o tecido tumoral e incluiu Slackia,
localização em tecido tumoral de cólon (cinco adenomas e três carcinomas)
DII e aqueles com LEC, e gatos com CE apresentaram padrões de disbiose
tine, com linfócitos pequenos a médios, e é frequentemente associado a
microambiente tumoral17.152 e Fusobacterium spp. pode induzir
XI, desclassificar. Acidaminococcaceae, Blautia, Collinsella, Lachnospiracea
tumores epiteliais colorretais ocorrem espontaneamente em cães e
citocinas que podem desencadear o crescimento de cânceres em humanos.117,154,155
frequentemente esgotado em estados disbióticos.9,169
10 cães com tumores epiteliais colorretais e 13 cães controle;
13 gatos com DII, 14 com SCL e 38 animais saudáveis, e observados
Bacteroidetes (Bacteroides plebeius e espécies não classificadas) e faculta-
A enteropatia crônica felina (EC) compreende DII e SCL, que são
aumento do índice de disbiose.170
padrões de disbiose mucosa e fecal descritos em humanos9–11 e
Oscilibacter. Em amostras de mucosa tumoral, Helicobacter, Bacteroides,
amostras de controle devido a uma super-representação de Enterobacteriaceae,
14765829, 2023, 2, baixado de https://onlinelibrary.w
iley.com
/doi/10.1111/vco.12892 por C
A
P
E
S
, W
iley O
nline Library em
 [20/05/2024]. C
onsulte os T
erm
os e C
ondições (https://onlinelibrary.w
iley.com
/term
s-and-conditions) na W
iley O
nline Library para obter regras de uso; O
s artigos O
A
 são regidos pela Licença C
reative C
om
m
ons aplicável
4.3 | Tumores colorretais
Machine Translated by Google
por uma maior abundância de Staphylococcus aureus. investigação, 
foi relatado um aumento quantitativo na maioria das espécies fúngicas e bacterianas em 
pacientes com SRC em relação aos controles, mas com microbiota qualitativamente 
semelhante.204 Este estudo também realizou uma
Alterações nos perfis bacterianos também foram observadas em humanos com 
carcinoma laríngeo, e as espécies Fusobacterium, Firmicutes, Bacteroidetes, Pro-
teobacteria, Streptococcus e Prevotella foram mais prevalentes na área laríngea desses 
pacientes do que em pessoas saudáveis,205 sugerindo um papel potencial desses 
microrganismos na patogênese
a composição da microbiota associada à mucosa não se restringia a
A abundância de F. nucleatum foi significativamente correlacionada com o tamanho 
do tumor e reduziu o tempo de sobrevivência em uma população de humanos
teria, com menor prevalência de Proteobacteria. 129.201 Ri crônica
phyromonas na microbiota fecal, foi observada em humanos com carcinoma colorretal e 
adenoma.188–191 Essas comunidades bacterianas
descreveram alterações na abundância de táxons bacterianos entre
portam a necessidade de futuros estudos de caso-controle que sejam efetivamente
estudando a microbiota nasal de cães saudáveis (n = 23), cães com neoplasia nasal 
maligna (n = 16) e rinite crônica (n = 8) encontrou
cães, Pasteurellaceae aumentaram significativamente e Moraxella spp. foram 
significativamente diminuídos, em comparação com cães saudáveis. Além disso, a 
família Neisseriaceae era aparentemente mais frequente em alguns dos
alterações da população bacteriana em doenças inflamatórias ou neoplásicas
A microbiota da pele interage com a resposta imune do hospedeiro
caracterização detalhada da resposta imune por citometria de fluxo
causa subjacente comum, por exemplo, inflamação. Os tumores colorretais raramente 
são diagnosticados em cães, mas pesquisas mostram que cães com esta doença 
maligna têm perfis distintos de microbiota fecal.185 Esses resultados iniciais sustentam
nococcaeceae no tecido tumoral pode resultar em menor produção de taxa de 
butirato.195 Uma redução semelhante de produtores eficientes de butirato, em
Representação excessiva de Peptostreptococcus, Fusobacterium e Por-
Pacientes japoneses com câncer colorretal em estágio avançado, quando comparados 
com estágios iniciais.193 Essas descobertas em modelos de roedores sugerem que a 
doença inflamatória crônica do sistema gastrointestinal é um possível fator de risco para 
processos inflamatórios expandidos, displasia de alto grau, metaplasia de aneuploidia e 
perda de células pontos de controle proliferativos.17.132.153
amostras de mucosa de tecido tumoral e não tumoral adjacente.23,198 No entanto, em 
um estudo de carcinoma colorretal em humanos, tecido tumoral não adjacente foi 
coletado 10 ± 30 cm distal e proximal ao tumor, e não houve diferenças significativas 
em microbiota foram observadas entre esses locais.22 Esses resultados mostraram que 
o
tecido tumoral, mas também estava presente em tecido não tumoral adjacente.
Os mastocitomas avançados (MCT) são neoplasias raras em humanos com
protege da apoptose e tem impacto na função das células imunológicas.200
Noutro
e os resultados demonstraram citocinas relacionadas a TH2 significativamente elevadas 
e aumento de interleucina IL-8 em pacientes com esta doença.204 A resposta 
imunológica de leucócitos do sangue periférico de pacientes com RSC cocultivados com 
lavagem de indivíduos saudáveis foi analisada quantificando a secreção de IL-5, e os 
dados apoiaram a teoria de que a SRC resulta de uma hiperresponsividade imunológica 
ao microbioma comensal, em alguns casos.204
também estão presentes na microbiota oral canina59 e foram encontrados superexpressos 
na microbiota fecal em cães com tumores.185 Conjectura-se que a colonização de 
bactérias patogênicas oportunistas que não pertencem ao microambiente colônico pode 
ser resultado de alterações na nutrientes (por exemplo, aminoácidos, ácidos gordos, 
glicose e piruvato),192 ou inflamação.25 Pensa-se, portanto, que a tumorigénese 
colorretal esteja relacionada com uma alteração em toda a comunidade de bactérias.184
a nossinusite (SRC), uma doença comum em humanos, foi caracterizada
alimentados, bem como pareados por idade e raça, para avaliar a influência das bactérias 
na etiopatogenia do câncer colorretal e se as bactérias podem ter potencial como 
biomarcadores.
à progressão de diversas doenças, incluindo neoplasias. Bactériasidentificadas na 
derme humana saudável e no tecido adiposo subcutâneo
indivíduos acometidos por neoplasia nasal, embora essa diferença não tenha sido 
estatisticamente significativa. Algumas das bactérias observadas nesse estudo são 
conhecidas por perturbar o sistema imunológico de seus hospedeiros. Nas cepas 
toxigênicas de Pasteurella multocida é encontrada a toxina proteica PMT, que
doenças. Actinobactérias e Firmicutes eram as bactérias nasais comuns.
e medir o conteúdo das células imunes na lavagem do meato médio. Citocinas e 
quimiocinas foram medidas por ELIS multiplexado
deste câncer.
manter a homeostase e as flutuações neste equilíbrio estão relacionadas
que as comunidades microbianas nasais de cães saudáveis eram significativamente 
diferentes quando comparadas com cães com doença nasal. Moraxella spp. foi a espécie 
mais comum em cães saudáveis, seguida por Phyllobacterium spp., Cardiobacteriaceae 
e Staphylococcus spp. Em doente
Em cães, uma baixa relação F/P (baixa Firmicutes; alta Proteobacteria) está 
associada à DII e a tumores colorretais nesta espécie, o que pode indicar uma
A microbiota fecal em cães com este tipo de tumores foi caracterizada por uma 
subexpressão de Ruminococcaceae, Faecalibacterium, Slackia e Clostridium XIVa185, 
responsáveis pela produção do butirato, um potente metabólito anticancerígeno.194 A 
menor proporção de membros ativos de Lachnospiraceae e Rumi-
particular Clostridium XIVa, foram identificados em humanos com carcinoma colorretal 
e adenoma.128,196,197 Estudos em humanos
o mau prognóstico e as opções de tratamento atuais são limitadas. Em cães, é o tumor 
maligno de pele mais frequente e, ao contrário das neoplasias de mastócitos de baixo 
grau, os tumores de alto grau geralmente têm um prognóstico ruim com tempos de 
sobrevivência curtos.206 Em ambas as espécies, critérios diagnósticos melhorados, 
modelos de prognóstico melhorados e melhores terapias medicamentosas são precisos.
O papel das populações bacterianas na fisiopatologia da doença nasal canina permanece 
obscuro; em cães com neoplasia nasal, acredita-se que as bactérias sejam patógenos 
secundários, que podem colonizar a mucosa nasal devido à redução dos mecanismos 
de defesa.199 Tress et al.54
Algumas publicações, na medicina humana, descreveram o microbioma nasal em 
indivíduos saudáveis201,202 e outros estudos exploraram
203
176 ALUAI-CUNHA ET AL.
14765829, 2023, 2, baixado de https://onlinelibrary.w
iley.com
/doi/10.1111/vco.12892 por C
A
P
E
S
, W
iley O
nline Library em
 [20/05/2024]. C
onsulte os T
erm
os e C
ondições (https://onlinelibrary.w
iley.com
/term
s-and-conditions) na W
iley O
nline Library para obter regras de uso; O
s artigos O
A
 são regidos pela Licença C
reative C
om
m
ons aplicável
4.4 | Neoplasia nasal
4,5 | Tumores de mastócitos
Machine Translated by Google
7888-1739
Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.
ples, e um aumento estatisticamente significativo da família Corynebacteriaceae foi 
encontrado na superfície da pele do tumor em cães doentes.212
Este estudo fornece base para futuras investigações, a fim de definir melhor a interação 
entre MCT, microbiota e sistema imunológico do hospedeiro.
avanços na medicina translacional, e era evidente que mesmo em
Um estudo recente caracterizou a superfície da pele e micro-
Aluai-Cunha C. foi apoiado pela bolsa 2021.08598. BD pela Fundação para a Ciência e a 
Tecnologia (FCT), Portugal.
ORCIDA
9852-2426
2013;13:800-812. doi:10.1038/nrc3610
no que diz respeito à investigação espontânea do cancro, apelando à necessidade de 
estudos clínicos que beneficiem ambas as espécies. Tais estratégias comparativas 
requerem um diálogo interdisciplinar entre a medicina humana e veterinária, e
e o meio ambiente.
0000-0003-0408-6262
neoplasia com menor prevalência nesta espécie.
Os dados que apoiam as conclusões deste estudo estão disponíveis no autor 
correspondente mediante solicitação razoável.
mals e humanos. Os animais de companhia são cada vez mais percebidos como membros 
da família, e o avanço do conhecimento em saúde pretende ser aplicado diretamente na 
promoção da longevidade e do bem-estar. Além disso, as semelhanças entre a microbiota 
de humanos, gatos e cães
7. Minamoto Y, Otoni CC, Steelman SM, et al. Alteração da microbiota fecal e perfis de 
metabólitos séricos em cães com doença inflamatória intestinal idiopática. Micróbios 
intestinais. 2015;6:33-47. faça:10. 1080/19490976.2014.997612
no entanto, a função da microbiota durante os estados de doença não é completamente 
compreendida e mais investigações devem ser realizadas; a maioria dos estudos foi 
realizada em modelos pré-clínicos, que apresentam muitas armadilhas
as interações da microbiota são a chave no desenvolvimento da saúde e da doença,
o tecido mostrou uma comunidade microbiana diferente em comparação com a superfície 
da pele.207 Os filos Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes e as quatro 
famílias principais Corynebacteriaceae, Propioni-bacteriaceae, Staphylococcaceae, 
Micrococcaceae dominam as superfícies epidérmicas caninas47 e humanas.208 Variações 
nas superfícies epidérmicas caninas47 e humanas.208 esta microbiota está associada 
ao desenvolvimento de doenças de pele em cães e humanos209,210, como relatado 
anteriormente em dermatites em cães.211
biota de cães com MCT (n = 11), utilizando locais contralaterais da pele como controles 
saudáveis.212 Como esperado, o perfil microbiano diferiu entre tumor e superfícies de 
pele e derme saudáveis, demonstrando que a mudança na composição da microbiota está 
relacionada à presença de MCT . No nível do filo, os táxons mais representativos na 
distribuição
uma alteração da estrutura e composição da microbiota da epiderme.
Em conclusão, a abordagem de sequenciação de próxima geração permitiu 
demonstrar, pela primeira vez, que a presença de MCT leva a
resposta. Até o momento não existem estudos que relacionem a pele, fezes ou
os tratamentos podem ser significativamente afetados por micróbios que vivem no hospedeiro.
No caso do câncer em humanos e animais, existem bactérias comuns
DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSE
~
Andreia Alexandra Ferreira Santos https://orcid.org/0000-0002-
aumento em sua abundância em MCT em comparação com amostras de pele saudável
aumentar o interesse da pesquisa realizada, pois contribui para
RECONHECIMENTOS
superfície facilitada da pele do cão foram Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, 
Fusobacteria e Proteobacteria. O filo Firmicutes apresentou
Cláudia Alexandra dos Reis Serra https://orcid.org/0000-0002-
REFERÊNCIAS
10. Disposto BP, Dicksved J, Halfarvson J, et al. Um estudo de pirosequenciamento em 
gêmeos mostra que os perfis microbianos gastrointestinais variam com os fenótipos 
da doença inflamatória intestinal. Gastroenterologia. 2010; 139:1844-1854. 
doi:10.1053/j.gastro.2010.08.049
a ideia de que a saúde humana está intimamente ligada à saúde dos animais
DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS
microbiota tumoral