8 Anticoagulantes

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ANTICOAGULANTES
HEMOSTASIA: ocorre em 3 etapas: vasoconstrição + adesão de ativação de plaquetas + formação de fibrina 
Formação da fibrina:
· Coagulação sanguínea → produção de fibrina
· Formação de coagulação pelos inicialmente inativos (zimogênios) no sangue → ativação dos fatores de coagulação → cascata de coagulação 
· Via intrínseca: todos os componentes da coagulação estão presentes no sangue circulante (TTPa)
· Via extrínseca: alguns componentes da coagulação encontram-se fora do sangue (TAP)
· VIII cofator capaz de ligar-se às plaquetas ativadas → aumento exponencial da atividade do fator IXa 
· Fibrina ativa o fator XIII a fator XIIIa → ligação da rede de fibrina ao colágeno através da fibronectina 
Importante participante: TROMBINA (fator endógeno pró coagulante): age na primeira fase da agregação plaquetária e um importante fator de ativação de vários fatores e finalização da cascata → importante alvo terapêutico
CASCATA DE COAGULAÇÃO:
VITAMINA K E COAGULAÇÃO:
· Vitamina K é essencial para processos de carboxilação de determinados fatores de coagulação
· Carboxilação (doa carboxila) de resíduos de ácido glutâmico dos fatores II (protrombina), VII, IX e X
· Carboxilação é essencial para as corretas síntese e ativação destes fatores de coagulação 
TROMBOSE:
· Formação patológica de tampão hemostático dentro de um vaso sanguíneo ou no coração, na ausência de sangramento
· Tríade de Virchow: estase sanguínea + lesão endotelial + estado pró coagulativo
· Trombose é resultado da combinação desses fatores: lesão endotelial (ex: ruptura de placa aterosclerótica), fluxo sanguíneo alterado (ex: veias das pernas ao sentar, FA) e hipercoagulabilidade sanguínea (ex: estágios avançados da gravidez, uso de ac, principalmente de estrogênio), que pode ter alteração das constituintes sanguíneos 
· Condições patológicas:.....
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES: heparina, antagonistas da vitamina K, inibidores seletivos do fator Xa e inibidores diretos da trombina (NOACS)
HEPARINA:
Duas classes: 
· Não-fracionada (heparina padrão; alto peso molecular, HMW)
· Heparina de baixo peso molecular (HBPM / LDWHs): enoxaparina e deltaeparina 
Obs: diferenciam em relação a estrutura molecular que mudam no mecanismo de ação
Mecanismo de ação: 
Não fracionada: ativação da antitrombina, ela possui dois sítios, um se ligam à antitrombina e a um fator da cascata, para facilitar a “desativação” desses e parar a cascata 
Obs: a de baixo peso molecular não se liga trombina, mas boa para o fator X 
Não-fracionada:
· Ação rápida e administração IV e subcutânea
· Mistura de cadeias polissacarídicas não-fracionadas
· Alta afinidade pela antitrombina III → inibição da trombina e fator Xa
· Supressão de formação de fibrina 
Baixo peso molecular:
· Ação rápida e administração IV ou subcutânea
· Alta afinidade pela antitrombina III
· Inibição da ativação do fator X
· Baixo efeito sobre a trombina e outros fatores de coagulação 
· Atividade até 4x superior sobre o fator X em relação à trombina
· Maior disponibilidade
· Efeito mais prolongado (maior tempo de meia-vida e eliminação)
· Mais eficaz no tratamento de tromboembolia venosa
· Menor incidência de efeitos adversos (trombocitopenia induzida)
Heparina - no geral:
· Mais antiga, é um extrato animal
· É produzida e liberada pelos mastócitos 
· Encontrada em grandes quantidades no fígado, nos pulmões e no intestino 
· Liga-se à superfície das células
· Via IV e SC, não é absorvida por via oral
· Efeito anticoagulante imediato
· Administração SC: ação da droga após intervalo de 1h
· Geralmente prescrita em unidades internacionais (UI)
· Baixa absorção IM
· Não se liga às proteínas plasmáticas
· Metabolização pelo fígado e excreção renal (> forma inalterada)
· Diminui aderência das plaquetas e células inflamatórias às células endoteliais 
· Reduz a liberação de fator de crescimento liberado pelas plaquetas 
· Inibe a metástase de células tumorais 
· Inibe coagulação in vitro e in vivo 
Efeitos adversos: 
· Hemorragias (TGI, trato urinário)
· Trombocitopenia (menor em HBPM)
· Contraindicada em sangramento ativo ou grave, HAS, hemorragias intracranianas, cirurgias cerebrais, espinhas ou oculares 
Interação:
· Antiagregante plaquetários: sinergismo para aumento do sangramento
· Anticoagulantes orais: sinergismo para o aumento do sangramento
· Antídoto: protamina (fármaco) → antagonista específico da heparina: formação de um complexo inerte 
*TIH: Trombocitopenia induzida por heparina
· Baixo número de plaquetas
· Dividido em tipo I e II
TIPO I:
· Mais frequente
· Natureza não imune e ocorre em até 30% dos pacientes expostos à heparina 
· Supressão benigna transitória da produção de plaquetas que se inicia por volta do 2° dia de uso do medicamento e raramente atinge contagem plaquetária < 100.000
· Mecanismo: aumento do sequestro de plaquetas pelo baço. Não há, em geral, relevância clínica e se normaliza após suspensão da terapia
TIPO II: 
· Mais rara
· Complicação imuno mediada pelo uso de heparina, cuja incidência varia de 1% a 6% entres os usuários de HNF e em 0,9% em HBPM
· Geração de estado de hipercoagulabilidade que culmina com eventos trombóticos arteriais ou venosos em 20% a 64% dos casos e trombocitopenia
· Suspende e entra com outro anticoagulante 
 
ANTICOAGULANTES ORAIS CUMARÍNICOS:
Anticoagulantes orais 
Ex: varfarina e dicumarol 
Mecanismo de ação:
· Inibição da ativação da vitamina K (“ANTAGONISTA DE VITAMINA K”)
· Fatores VII, IX, X e protrombina são os fatores de coagulação vitamina K-dependentes para sua ativação
· Redução da síntese destes fatores em até 50%
· Prolongamento do tempo de protrombina 
· Absorção rápida e quase completa 
· Liga-se extensamente (>95%) às proteínas plasmáticas 
· Efeito anticoagulante é produzido pela droga não-ligada
· Não atravessam a barreira hemato-encefálica
· Atravessam a placenta e causam teratogenicidade e hemorragia no feto
· É inativada pelos citocromo (isozimas) P450 hepática metabólica hidroxilados são excretados na bile e, a seguir, no intestino 
Tempo de protrombina:
RNI: relação normatizada internacional → compara a tromboplastina comercial com as de padrão internacional
· RNI = TP do paciente / TP do controle
ISI: índice de sensibilidade internacional
· ISI = 1 (quanto maior o ISI, menor a sensibilidade da tromboplastina)
· Recomenda-se < 1,7
Usos:
· Pré-operatório
· Tratamento de tromboses, embolia e IAM
· Uso em internações
· Uso em longo prazo (VO)
Efeitos adversos: incomuns em doses adequadas
· Sangramentos visíveis ou ocultos (ex: em fezes)
· Mais raramente: diarreia, necrose intestinal, urticária, alopecia, necrose cutânea e dermatites 
· Bastante interação medicamentosa 
Superdosagem:
· Reversão da ação é relacionada ao restabelecimento da atividade dos fatores de coagulação
· Interrupção da administração do fármaco
· Administração de vitamina K1 (fitomenadiona)
· Hemorragias graves: plasma contendo fatores de coagulação vitamina K-dependentes
Terapia com varfarina e heparina:
· Proporcionam um tratamento profilático para distúrbios tromboembólicos venosos e arteriais 
· São ineficazes para os trombos já formados, embora possam impedir sua propagação
· Principais indicações: trombose venosa profunda, embolia arterial, fibrilação atrial, angina instável e IAM, coagulação intravascular disseminada
NOACS: NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS
· Inibidores diretos do fator X
· Ex: rivaroXABANA, apiXABANA, edoXABANA
Mecanismo de ação:
· Inibidores diretos, seletivos e reversíveis do fator Xa
· Impedimento da formação de trombina 
· Alta biodisponibilidade
· Baixa taxa de interações medicamentosas
· Metabolização hepática e excreção renal
· Meia-vida: 5-9 horas (jovens); 11-13 horas (idosos)
Rivaroxabana: indicações para profilaxia e tratamento de tromboembolismo venoso pós-cirúrgico e de tromboembolismo em FA sem valvopatias 
Apixabana: inibição direta, seletiva e reversível do fator Xa
· Biodisponibilidade ~50%
· Meia vida entre 8 e 15hrs (pico máximo em 3hrs)
· Metabolização hepática 
· Excreção renal(27%) e fecal
· Reações adversas: hemorragia, náusea, anemia, tontura, prurido
· Interações: com inibidores da CYP3A4 e inibidores da P-gp (cetoconazol, ritonavir) → aumento. Indutores da CYP3A4 e inibidores da P-gp (rifampicina) → diminuição 
Eliminação: hepático → citocromo P450 (CYP3A4 e CYP2J2). Renal → transportadores glicoproteína-P (gp-P)
Particularidades:
· Alta biodisponibilidade oral quando tomado com alimentos
· São administrados em doses fixas, não necessitando monitoramento
· Apresentam rápido início de ação
Inibidores da trombina - dabigatrana:
· Mecanismo de ação: pró-droga: seus metabólitos causam inibição direta, competitiva e reversível do trombina livre e a presente em coágulos 
· Farmacocinética: biodisponibilidade ~6,5%; meia-vida entre 12 e 17 hrs (pico máximo em 30 minutos); metabolização hepática e excreção renal (80%)
· Reações adversas: hemorragia, anemia, náuseas, diarreia e reação cutânea
· Particularidades: contraindicado em clearance de creatinina (< 30 mL/min) e forma pró-droga 
Reflexões dos NOACS:
· Dabigatran é um inibidor direto da trombina; Rivaroxaban e Apixaban são inibidores orais do fator Xa
· Vantagem dos NOACs: não necessitam de ajustes regulares baseados no monitoramento do INR ou coleta de outros exames
· Meia vida é curta nos 3 medicamentos ao contrário das varfarina
· Até o momento não existem antídotos comprovadamente eficazes para reversão do efeito dos novos anticoagulantes
· Foram relacionados a redução de sangramentos intracranianos em comparação à varfarina
· São opções principalmente no tratamento dos pacientes com dificuldade em alcançar a faixa terapêutica de INR com varfarina
· Custo elevado $$$$$
· Cinética: T1/2 vida curto → cuidado com esquecimento de doses ou má adesão!!!!!!
· Menor interação medicamentosa do que a varfarina
· Interação com os inibidores CYP3A4 (anti Xa)
FIBRINOLÍTICOS:
· Anticoagulante não heparínico 
· Pode atuar no coágulo já formado 
· Fármacos que promovem a lise do coágulo por meio da ação direta sobre trombos já formados 
· Ativa a plasminogênio (que converte em plasmina) que favorece a lise desses trombos
· Promovem a lise de trombos hemostáticos e em casos de tromboembolismo
· Geralmente a administração é intravenosa
· Lisa de trombos através de mecanismos de formação de plasmina a partir de seus precursores (zimogênios)
· Liso de coágulos em vasos, restabelecendo perfusão sanguínea aos tecidos 
AGENTES DE 1A GERAÇÃO:
Estreptoquinase: administração sistêmica → lise efetiva de trombos venosos profundos e arteriais agudos 
· Administração IV ou intracoronariana após IAM → aumento de sobrevida a curto prazo
· Complicações do uso: hemorragia, febre, reações alérgicas 
· Duas meias-vidas: uma de distribuição da droga e inibição por anticorpos e outra por perda de atividade
· É uma proteína produzida por estreptococos beta-hemolíticos 
· Forma um complexo não covalente estável com o plasminogênio, facilitando a sua conversão à plasmina
· Ação é bloqueada por anticorpos anti-estreptocócicos, que surgem após a administração da dose inicial (janela de 1 ano entre nova dose)
AGENTES DE 2A GERAÇÃO:
Uroquinase: 
· Não liga-se avidamente à fibrina
· Ativa diretamente a plasminogênio circulante
· Ativa diretamente a plasminogênio circulante e o ligado à fibrina 
· Meia-vida: 10 a 20 minutos
· Uso frequente em embolias pulmonares recentes 
AGENTES DE 3A GERAÇÃO:
Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) / alteplase
· Fármaco correspondente ao t-PA endógeno → formação de complexo com o plasminogênio → conversão do plasminogênio a plasmina 
· Plasmina degrada a rede de fibrina em coágulos sanguíneos
· Plasmina também degrada a fibrinogênio e os fatores V, VIII, protrombina e XII
· t-PA ativa diretamente a plasminogênio no sangue 
· Alta afinidade de ligação à fibrina (plasminogênio ligado à fibrina → trombo sendo formado)
· Mais eficazes que as estreptoquinase para reperfusão coronariana
· Rápida depuração → risco de retrombose!
Principais usos dos fibrinolíticos (trombolíticos):
· Trombose venosa profunda
· Embolia pulmonar
· Infarto agudo do miocárdio
ANTIFIBRINOLÍTICOS:
ÁCIDO TRANEXÂMICO:
· Inibe ativação do plasminogênio impedindo a fibrinólise 
· Administração oral ou intravenosa 
Usos:
· Hemorragias pós-prostatectomia
· Hemorragias pós-extrações dentárias
· Menorragia
· Hemorragias provocadas por trombolíticos
APROTININA:
· Inibidor da calicreína e plasmina
Usos:
· Hiperplasminemia causada por superdosagem de fibrinolíticos
· Risco de perda excessiva de sangue em cirurgia cardíaca
OBS: TABELA DE SUSPENSÃO NO CANVAS → ÚLTIMOS SLIDES
CASO 1:
RESPOSTA:
· Faz diálise, então não tem problema
CASO 2:
LETRA C
Obs: suspende pelo risco de sangramento do próprio procedimento
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