Interpretacao Clinica I 5 - UC16 - Linfomas e mielomas

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1 INTERPRETAÇÃO CLÍNICA I | P6 - UC 16 | MEDICINA UNIT AL 2021.2 – Mayra Alencar @maydicina 
 
 
Interpretação Clínica I | Aula 5 | UC 16 
LINFOMAS 
• Os linfomas são neoplasias malignas provenientes de linfócitos 
em diferentes estágios de maturação. 
 Se originam nos órgãos e tecidos linfoides: linfonodos, 
amigdalas, timo e baço. 
• Se dividem em linfomas de Hodgkin (LH) e não Hodgkin (LNH). 
CLASSIFICAÇÃO 
As neoplasias linfoides são classificadas em 5 categorias baseadas nas características clínicas, morfológicas, imunofenotípicas e 
genotípicas: 
• Neoplasias de linfócitos B precursores (pré-B) (linfócitos B imaturos). 
• Neoplasias periféricas de linfócitos B (linfócitos B maduros). 
• Neoplasias de linfócitos T precursores (pré-T) (linfócitos T imaturos). 
• Neoplasias periféricas de linfócitos T e NK (linfócitos T e NK maduros). 
• LH (neoplasias de células de Reed-Sternberg [RS]). 
A maioria das neoplasias linfoides (85% a 90%) tem origem nos linfócitos B, sendo a maior parte dos restantes tumores de linfócitos 
T; somente os tumores raros são de origem histiocítica ou de linfócitos NK. A maioria das neoplasias linfoides assemelha-se a algum 
estágio reconhecível do desenvolvimento dos linfócitos B ou T, uma característica usada em sua classificação. 
 
Linfomas e Mieloma 
A diferença entre linfomas e leucemia linfocítica, que 
acometem o tecido linfoide, é que a origem dos linfomas 
é no tecido linfoide e pode acometer a medula óssea e a 
origem da leucemia é na medula óssea, podendo 
acometer os linfonodos. 
 
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Nesse material e nessa aula, o foco é apenas linfomas de Hodgkin e não Hodgkin. 
Linfoma de Hodgkin (LH) Linfoma Não Hodgkin (LNH) 
• Esclerose nodular 
• Celularidade mista 
• Rico em linfócitos 
• Com depleção de linfócitos 
• Com predominância de linfócitos 
• Linfomas indolentes 
• Linfomas agressivos 
• Linfomas altamente agressivos 
LINFOMA DE HODGKIN 
• Corresponde a 0,5-1% de todas as neoplasias malignas. 
• É um linfoma de células B. 
• Dois principais: o linfoma Hodgkin clássico, com uma célula neoplásica 
característica (Reed-Sternberg) e o linfoma de Hodgkin de predominância 
linfocítica, nodular, com uma célula linfocítica predominante característica, 
muito menos comum (~5% dos casos). 
• O LH é menos comum do que o LNH (25 a 30% dos casos). 
• Apresenta elevado comprometimento torácico, especialmente exprimindo-
se com massa mediastinal e linfonodomegalia. 
 Mais de 85% dos pacientes com LH apresentam linfonodomegalias 
mediastinais, diferentemente do LNH, no qual ocorrem dois terços dos 
casos, e no terço restante o comprometimento é extranodal (que é raro 
na LH). 
• Apresenta dois picos de incidência – na terceira e sexta décadas, sendo mais prevalente em homens. 
 Junto com o LNH é a terceira neoplasia mais comum em crianças depois da leucemia linfocítica aguda (LLA) e neoplasias 
cerebrais. 
• As regiões brasileiras mais pobres apresentam um predomínio do tipo histológico de celularidade mista, enquanto nas mais 
ricas predomina o tipo esclerose nodular. Há também uma prevalência de infecção pelo EBV em pacientes com o tipo esclerose 
nodular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Células de Reed-Sternberg: células gigantes 
binucleadas, com nucléolos grandes e 
eosinófilos dando aspecto de “olho de 
coruja”. 
 
FISIOPATOLOGIA 
• A causa é desconhecida. Não está associado a exposição à radiação, produtos químicos, agentes 
biocidas, trabalho na saúde e profissões correlatas, ou tonsilectomia prévia. 
• O vírus Epstein-Barr (EBV) é o suspeito principal, com base em evidências sugestivas, mas ainda 
sem prova definitiva 
 Ele infecta linfócitos B, estimulando sua proliferação. Em imunodeprimidos, o vírus se replica 
descontroladamente levando a proliferação de linfócitos B e levando a formação de células 
neoplásicas. 
QUADRO CLÍNICO 
• Linfadenopatia na área cervical, axilar ou mediastinal, e apenas em 10% das vezes surge como 
doença nodal inferior ao diafragma. 
• O envolvimento de linfonodos é geralmente indolor, mas alguns pacientes podem notar 
desconforto em sítios nodais acometidos imediatamente após ingerirem álcool. 
• Sintomas B clássicos: perda de peso significativa (>10% do peso nos últimos 6 meses), sudorese 
noturna ou febre persistente geralmente sinalizam doença disseminada ou localmente extensa e 
precisam de tratamento sistêmico. 
• O prurido generalizado, ocasionalmente severo, pode anteceder em vários anos o diagnóstico de 
LH. 
• Tosse ou estridor resultante de compressão traqueobrônquica por doença mediastinal ou dor 
óssea secundária ao envolvimento metastático. 
• Anemia sintomática ou pancitopenia (porque o LH pode acometer a medula óssea extensamente). 
• Síndromes paraneoplásicas (raras). 
 
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Os sintomas B são chamados assim devido ao estadiamento dos linfomas: a letra B representa a presença de pelo menos um dos 
sintomas, enquanto a letra A significa ausência de todos eles. Indicam prognóstico ruim. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
+: > 90% dos casos positivos; +/ −: maioria dos casos positivos; - / +: minoria de casos positivos; -: <10% dos casos positivos. 
* A positividade do CD20 do LH clássico é bastante heterogênea, com ampla variação no brilho da coloração. 
** No LH clássico, um padrão de crescimento nodular está confinado ao subtipo esclerosante nodular. 
• Diagnóstico diferencial: linfoma não 
Hodgkin, tumores de células 
germinativas, timoma, sarcoidose e 
tuberculose. A biópsia prontamente 
determina o diagnóstico. 
 
 
ESTADIAMENTO 
• Os testes para estadiamento de LH incluem: 
 Anamnese completa para procura de sintomas B (febre, perda de peso, sudorese noturna) ou outros problemas sintomáticos 
sugerindo doença mais avançada. 
DIAGNÓSTICO 
• Baseado no reconhecimento das células de Hodgkin-Reed-Sternberg ou das células de Hodgkin 
(nucléolo proeminente igual das células Reed-Sternberg, mas as células são mononucleadas) ou 
de ambas, em cortes de tecido a partir de linfonodo ou órgão extralinfático, como medula óssea, 
pulmão ou osso. 
• A biópsia por punção aspirativa com agulha fina não é adequada para o diagnóstico de LH. São 
necessárias biópsias abertas e coloração imuno-histoquímica padronizada para se estabelecer 
com precisão e determinar o subtipo histológico. 
• Imunofenotipagem: as células comumente se coram positivas para CD30 (80 a 100%), para CD15 
(75 a 85%) e para o fator de transcrição/proteína ativadora específica de células B (BSAP – B-cell-
specific activating protein), o qual é produto do gene PAX5 gene (>90%). O CD20 (marcador 
confiável de linhagem celular B) está positivo em cerca de 40% em LH clássico, mas fraco. 
 Já o LH de predominância linfocítica nodular quase sempre é marcado fortemente positivo 
para CD20 e para marcadores de células B especializadas CD79a e CD45, sendo negativo 
para CD30 e CD15. 
 O linfoma de grandes células anaplásicos é positivo para CD30, mas negativo para CD15, 
CD20 e CD79a. 
A realização precoce da biópsia em pacientes com linfadenopatia, especialmente do 
mediastino, geralmente ganha tempo e poupa o paciente de testes desnecessários e 
de atraso no diagnóstico. Por isso, deve-se biopsiar todo linfonodo que apresentar 
qualquer um dos sinais a seguir: 
1. Tamanho superior a 2 cm; 
2. Localização supraclavicular ou escalênica; 
3. Crescimento progressivo; 
4. Consistência endurecida e imóvel (aderido). 
 
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 Exame físico para linfadenopatia ou 
organomegalia. 
 Hemograma. 
 Creatinina sérica, fosfatase alcalina, lactato 
desidrogenase, bilirrubina e eletroforese de 
proteínas (incluindo o nível de albumina sérica). 
 Radiografia de tórax,incidências PA e lateral. 
 Imagem por TC de pescoço, tórax, abdome e pelve. 
 Tomografia por emissão de pósitrons com 
fludesoxiglicose associada à TC (PET/TC). 
 Certos testes são requisitados apenas para 
manifestações específicas: 
▪ Sintomas B ou leucócitos < 4.000/mm3, Hb < 
12g/dL (mulheres) e 13g/dL (homens), ou 
plaquetas < 125x10³/mm3 → biópsia e 
aspirado de medula óssea. 
▪ Doença em estágio IA ou IIA com 
envolvimento de linfonodo cervical (supra-
hioide) → exame em ouvidos, nariz e 
garganta. 
SISTEMA DE ESTADIAMENTO ANN HARBOR MODIFICADO PARA LINFOMA DE HODGKIN 
ESTÁGIO DESCRIÇÃO 
I Única região linfonodal (I) ou um sítio extralinfático (IE) 
II 
Duas ou mais regiões linfonodais, do mesmo lado do diafragma (II), ou extensão extralinfática local somada a 
uma ou mais regiões linfonodais, do mesmo lado do diafragma (IIE) 
III 
Regiões linfonodais em ambos os lados do diafragma (III); pode ser acompanhada por extensão extralinfática 
local (IIIE) 
IV Envolvimento difuso de um ou mais sítios ou órgãos extralinfáticos 
Subtipos 
A Sem sintomas “B” 
B 
Presença de pelo menos um dos seguintes: 
• Perda de peso não justificada, > 10% média durante os seis meses anteriores ao estadiamento; 
• Febre recorrente sem explicação > 38ºC; 
• Sudorese noturna recorrente. 
• Os 3 primeiros indicam a extensão da doença linfonodal: estágio I, uma única área nodal; estágio II, duas ou mais áreas nodais, 
mas ainda em um lado do diafragma; e estágio III, doença nodal em ambos os lados do diafragma. O estágio IV é reservado para 
doença extranodal (pulmão, medula óssea, osso ou fígado). 
 O LH em qualquer outro sítio extranodal deve induzir o questionamento do diagnóstico ou a procura de infecção por HIV. 
LINFOMA NÃO HODGKIN (LNH) 
• Corresponde a 3% de todas as neoplasias malignas. 
• Originam-se principalmente das células B e com menos frequência das células T e NK e não contêm células de Reed-Sternberg. 
• O LNH é três vezes mais comum do que o LH. 
• Diferentemente do LH, 40 a 50% dos casos apresentam lesão torácica e podem não necessariamente acometer linfonodos, 
sendo seu comprometimento extranodal maior do que no LH. 
• O tipo mais frequente é o linfoma difuso de grandes células B, que representa 31% de todos os linfomas não Hodgkin. O linfoma 
folicular representa 22% dos casos. 
• A incidência do LNH aumenta com a idade, mas também acomete adultos jovens, especialmente o linfoma difuso de grandes 
células B. 
 
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 Nas crianças, são comuns os linfomas difusos divididos em linfomas linfoblásticos 
(30%), principalmente originados do linfócito T, e os linfomas não linfoblásticos 
(70%). 
• FATORES DE RISCO: exposição a altas doses de radiação, deficiência de imunidade 
relacionada com doenças genéticas hereditárias, uso de drogas imunossupressoras 
(doenças autoimunes e transplantes de órgãos), infecções virais por HIV (aumenta 40 a 
100 vezes o risco) e EBV, transfusão de sangue e aspectos mais gerais que podem vir a 
ser considerados como industrialização e estilo de vida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FISIOPATOLOGIA 
• Na maioria dos casos a causa é desconhecida, apesar de 
fatores genéticos, ambientais e agentes infecciosos terem 
sido relacionados. 
• Em muitos casos, os estudos citogenéticos identificam 
translocações cromossômicas que sustentam o 
desenvolvimento ou a progressão de um linfoma. Na 
maioria dos casos de LNH, a ativação de proto-oncogenes 
é a principal anormalidade, mas, às vezes, translocações 
cromossômicas levam a fusões gênicas que codificam 
proteínas quiméricas. Além disso, alguns casos estão 
associados à deleção de genes supressores do tumor. 
• Tem-se tornado claro que o microambiente do tumor, a 
partir de células do sistema imunitário do hospedeiro, é 
importante para a sobrevivência das células do tumor e a 
resposta à terapia. 
QUADRO CLÍNICO 
• Adenopatia cervical, axilar ou inguinal notada pelo 
paciente. Os linfonodos são consistentes, indolores e não 
estão associados a uma infecção regional. 
• Em alguns pacientes, a linfadenopatia que ocorre em locais 
como mediastino ou retroperitônio causa sintomas locais 
de compressão que levam o paciente ao médico. 
• Dor torácica, tosse, síndrome da veia cava superior, dor 
abdominal ou lombar, compressão de medula óssea e 
sintomas de insuficiência renal, entre outros, são 
característicos. 
• Em geral, os LNH estão associados a sintomas sistêmicos, e os mais frequentes são os sintomas 
B: febre, sudorese noturna e perda de peso inexplicável. 
• Outros sintomas menos característicos incluem fadiga, que está frequentemente presente no 
momento do diagnóstico caso o paciente seja questionado cuidadosamente, e prurido. 
• Síndromes paraneoplásicas. 
DIAGNÓSTICO 
• Anamnese cuidadosa e exame físico. 
• Biópsia para estabelecer o diagnóstico. 
• Avaliação laboratorial com hemograma, triagem bioquímica (incluindo níveis de lactato 
desidrogenase). 
• Avaliação por imagem (TC de tórax, abdome e pelve) e tomografia por emissão de pósitrons. 
• Biópsias adicionais (medula óssea e qualquer outro local suspeito, se os resultados da biópsia 
modificarem a terapia). 
 
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• As biópsias por punção de agulha fina podem ocasionalmente ser utilizadas para um diagnóstico primário, se a amostra for 
tratada de forma adequada, mas dificilmente são um bom meio de diagnosticar um linfoma, pois impossibilitam determinar o 
subtipo específico. 
• Na maioria das vezes, necessita-se realizar uma biópsia excisional para o diagnóstico inicial; uma outra biópsia deve ser 
realizada se não tiver material o suficiente. 
• Diagnóstico diferencial: linfoma de Hodgkin, infecções virais, carcinoma metastático, condições autoimunes, sarcoidose etc. 
ESTADIAMENTO 
SISTEMA DE ESTADIAMENTO PARA LINFOMA NÃO HODGKIN 
ESTÁGIO DESCRIÇÃO 
I Envolvimento de apenas uma região linfonodal (I) ou um único órgão ou localização extralinfática (IE) 
II 
Comprometimento de ≥2 regiões linfonodais no mesmo lado do diafragma (II) ou comprometimento localizado 
de um órgão ou locais extralinfáticos e ≥1 região linfonodal no mesmo lado do diafragma (IIE) 
III 
Comprometimento de regiões linfonodais em ambos os lados do diafragma (III), o qual pode ser acompanhado 
também pelo comprometimento localizado de um órgão ou sítio extralinfático (IIIE) ou pelo comprometimento 
do baço (IIIS) ou ambos (IIISE) 
IV 
Comprometimento difuso ou disseminado de ≥1 órgão ou tecido extralinfático, com ou sem a presença de 
linfonodo aumentado 
Subtipos 
A Sem sintomas “B” 
B 
Sintomas B: perda de peso inexplicável ≥10% do peso corpóreo há seis meses, febre não esclarecida com 
temperatura >38°C e/ou sudorese noturna. 
• Embora uma ampla variedade de fatores do paciente (p. ex., idade, sintomas, nível de LDH) e fatores tumorais (p. ex., magnitude, 
padrão de expressão gênica, taxa de proliferação) possa afetar os resultados do tratamento, dois sistemas de prognóstico podem 
ajudar na escolha da terapia e determinação de um prognóstico preciso. 
• O International Prognostic Index (IPI) é o método mais amplamente utilizado para prever o resultado do tratamento e a sobrevida. 
O IPI é baseado em cinco fatores adversos (idade >60 anos, desempenho ≤2, nível de LDH sérico elevado, dois ou mais locais 
extranodais da doença, estágio III ou IV de Ann Arbor), que são somados para dar a pontuação. 
 Esse índice foi desenvolvido para pacientes com linfoma agressivo difuso, mas pode ser utilizado para prever o resultado 
do tratamento com qualquer subtipo. 
• Em pacientes jovens, um índice abreviado que considera apenas o estado de desempenho reduzido, o nível elevado de LDH 
sérico e o estágio clínico alto pode ser aplicado. Como os pacientescom linfoma folicular raramente têm um estado de 
desempenho reduzido ou um grande número de locais extraganglionares, foi desenvolvido um índice alternativo denominado 
 
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Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) que substitui mais de quatro áreas nodais de envolvimento e uma 
hemoglobina inferior a 12 g/dL como critérios de teste, e prediz um pouco melhor o resultado do tratamento no linfoma folicular. 
 
 
 
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MIELOMA MÚLTIPLO 
• Neoplasia hematológica onde ocorre uma proliferação clonal de plasmócitos malignos na medula óssea, e com isso, há o 
surgimento de uma proteína monoclonal sérica e/ou urinária. 
• Disfunção de órgão alvo. 
• A causa não é bem estabelecida, mas se sabe que a exposição a pesticidas e benzeno tem maior chance de desenvolver e em 
alguns grupos de familiares (parentes de 1º grau e gêmeos idênticos). 
• Corresponde a 1% de todos os tipos de câncer e é a 2ª neoplasia hematológica mais frequente (13%). Com incidência de 4/100 
mil, predominando discretamente o sexo masculino. 
• A idade mediana ao diagnóstico é 70 anos. No Brasil, é entre 60-65 anos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FISIOPATOLOGIA 
• Produção de proteína monoclonal pelas células do mieloma pelos plasmócitos (imunoglobulina). 
• A nomeação do mieloma é de acordo com o tipo de cadeia: 
 Cadeia pesada: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. 
 Cadeia leve: kappa, lambda. 
• Excesso de proteínas monoclonal que se acumula na corrente sanguínea – ou é excretado na 
urina. Essas moléculas podem se aderir umas as outras e/ou outros tecidos. 
• Excesso de cadeias leves produzidas (proteína de Bence Jones). 
• Ligação à fatores de coagulação que leva a sangramentos, coagulação ou flebite. 
• Ligação com os nervos (sintomas de neuropatia periférica). 
• Ligação com hormônios circulantes (levando à disfunção metabólica). 
• Presença de hemácias em Rouleaux – empilhamento de hemácias como moedas. Acontece pelo 
excesso de proteínas na corrente sanguínea (mas não é patognomonico). 
• Doença óssea, pela produção de fatores de ativação de osteoclastos (citocinas como TNF alfa, 
IL-6 etc.), inibição dos osteoblastos (impede o reparo ósseo normal), aumentando o cálcio sérico 
e lesões osteolíticas → dá para ver as lesões em exames de imagem (lesões líticas). 
• Anemia: os plasmócitos irão ocupar a medula óssea, além da ação de citocinas inflamatórias que 
irão levar a anemia de doença crônica pelo aumento da hepcidina. 
• Disfunção renal: dano tubular pelo acúmulo de cilindros de cadeias leves precipitadas 
(principalmente), depósitos amiloides no rim, e o aumento de cálcio sérico e do ácido úrico. 
• Comprometimento da imunidade: inibição da produção normal de anticorpos, 
hipogamaglobulinemia (apenas 1 tipo de gamaglobulina será produzida), além da inibição de 
linfócitos T, leucopenia, o que dispõe o paciente a um risco maior de infecções por bactérias 
encapsuladas (importante causa de mortalidade). 
• Plasmocitomas: tumores compostos pelos plasmócitos, com crescimento intramedular, 
extramedular ou em tecidos moles e podem levar a síndromes compressivas. 
QUADRO CLÍNICO 
E DIAGNÓSTICO 
• Eletroforese de proteína é um exame que ajuda muito no diagnóstico, pois detecta quais proteínas 
estão sendo produzidas para verificar a quantidade. No Mieloma Múltiplo, há acúmulo de 
proteína monoclonal, ou seja, só um tipo de proteína (haverá um pico monoclonal). 
• FASE ASSINTOMÁTICA: baixa quantidade de proteína monoclonal. GMSI = gamopatia 
monoclonal de significado indeterminado. É uma fase com produção muito baixa e assintomático. 
• FASE SINTOMÁTICA: o mieloma ativo é a fase em que vai ter todos os sintomas já discutidos, 
depois que recebe tratamento, ele fica um bom tempo sem a doença, mas depois recidiva (já que 
não tem cura), depois trata novamente e assim vai, até que ele entra na fase 3. 
• FASE REFRATÁRIA: todos os tratamentos disponíveis já foram feitos e a doença cria um tipo de 
resistência, então não adianta mais tratar, então o paciente acaba indo a óbito pela doença ou 
por outro motivo. 
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• Gamopatia monoclonal de significado indeterminado 
(GMSI) → considerada fase anterior ao mieloma 
múltiplo. Maior chance de desenvolver MM, mas não 
é obrigatória. 
• CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS: 
 Proteína monoclonal < 3,0g/dL. 
 Sem indicadores de mieloma ativo. 
 Células plasmáticas monoclonais na medula 
óssea < 10%. 
• SINTOMAS: 
 Dor (lombar ou costelas) - 70% dos pacientes (dor 
repentina pode ser fratura patológica) → lesões 
líticas em imagem são observadas. 
 Hipercalcemia – 30% dos pacientes → cansaço, sede, náuseas e deterioração da função renal (por causa do excesso de 
Ca sérico). 
 Hiperviscosidade – distúrbio de coagulação apresentando hematomas, sangramentos, visão embaçada, cefaleias, 
sangramentos gastrointestinais e sintomas neurológicos. 
• LABORATÓRIO: 
 VHS aumentado; 
 Aumento da creatinina devido a lesão renal; 
 Imunoglobulinas diminuídas (IgM, IgA, IgG), exceto a 
imunoglobulina que está sendo 
produzida pelo plasmócito; 
 Albumina diminuída; 
 B2-Microglobulina aumentada. 
• Dano a órgão ligado a progressão do 
mieloma – CRAB. 
Mieloma múltiplo indolente Mieloma ativo inicial Mieloma ativo 
• Componente monoclonal > 3g/dL 
e/ou presença de células 
plasmáticas na medula óssea entre 
10 e 60%. 
• Sem CRAB (lesão de órgão alvo). 
• >60% de células plasmáticas na 
medula óssea; 
• Razão de cadeia leve livre > 100. 
• >1 lesão focal na ressonância 
magnética. 
• Proteína monoclonal presente; 
• 1 ou mais característica de CRAB. 
ESTADIAMENTO 
ISS 
I 
B2M sérica < 3,5mg/dL e Albumina sérica ≥ 3,5g/dL 
ISS 
II 
Nem I nem III 
ISS 
III 
B2M ≥ 5,5mg/dL 
 
OBS: Pico policlonal na eletroforese de proteína → processos infecciosos. 
•Elevação do cálcio (>10mg/dL).C
•Disfunção Renal (creatinina > 2mg/dL ou ClCr 
< 40ml/min).R
•Anemia (Hb < 10g/dL ou queda >2g/dL no 
basal).A
•Doença óssea - Bone (1 ou + lesões 
osteolíticas detectadas em RX, TC ou PET/CT).B
• Outros critérios incluídos: 
 Anormalidades cromossômicas e DHL. 
 R-ISS. 
▪ I → ISS I + FISH risco padrão + DHL normal. 
▪ II → nem I nem III. 
▪ III → ISS III + FISH alto risco ou DHL alta.