Leucemias: Características e Tratamento

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SP1 03 de abril de 2024
Caracterizar as leucemias, relacionando sua prevalência com a faixa etária dos pacientes acometidos.
Caracterizar as alterações dos exames laboratoriais relacionadas às leucoses.
Descrever fisiopatologicamente os mecanismos pelos quais as leucoses podem interferir na coagulação sanguínea.
Identificar as situações onde é indicada reposição com concentrado de plaquetas, a durabilidade funcional destas e o cálculo da
quantidade a ser infundida.
Explicar a indicação do mielograma e os dados evidenciados por este exame relacionados à coagulação.
Valorizar a atuação multiprofissional no cuidado integral de pacientes como Mateus, bem como de seus pais.
Leucemias Agudas
➔ 1 a cada 10 mil pessoas desenvolve uma leucemia aguda.
➔ As leucemias agudas são neoplasias malignas extremamente
agressivas e com alta letalidade.
➔ 9ª no ranking de neoplasias em homens e 10º em mulheres.
➔ A LMA é a mais comum no mundo (↑ orientais), mas considerando
apenas o ocidente a mais comum é a LLC.
➔ Em < 15 anos as leucemias costumam ser agudas e a mais comum é
a linfoblástica aguda (câncer infantil mais comum, em geral).
�i������o��g�a �a �����m�a ��u�a
A doença começa quando alguma célula progenitora se
torna incapaz de se diferenciar. A célula não consegue progredir a
partir do blasto e se proliferam descontroladamente, ocupando a
medula e impedindo o crescimento das células normais.
A célula tronco totipotente se diferencia em dois tipos
de progenitores multipotentes (CFU). Um deles é comprometido
com a linhagem linfóide (linfócitos) e o outro com a mielóide
(granulócitos, monócitos, hemácias e plaquetas). Esses
progenitores se transformam em vários tipos de células que vão
se tornar os componentes sanguíneos maduros. Qualquer uma
dessas células pode originar uma neoplasia.
Os blastos leucêmicos infiltram a medula ocupando mais
de 20% (OMS) ou 30% (FAB) do total de células nucleadas,
podendo chegar a 80 a 100%. Logo, a primeira consequência é a
supressão da hematopoiese normal, culminando em pancitopenia
(anemia, leucopenia e plaquetopenia), o marco da doença. Esses
blastos anormais secretam fatores inibitórios e indutores de
fibrose, tornando a disfunção medular ainda mais grave.
Os blastos são jogados na corrente sanguínea, podendo
gerar leucocitose, porém como essas células são imaturas, elas
não exercem função fisiológica. Elas podem infiltrar linfonodos,
baço, fígado, gengiva, órbita, SNC, meninges, testículos, pele, etc.
O paciente vai a óbito devido a essa infiltração maciça
que leva a falência orgânica, ou pela pancitopenia grave e suas
consequências (anemia, infecção, hemorragia).
�����m�a ����ó�de ��u�a
Tem origem em Pré-T ou Pré-B (80% das vezes).
Quando ocorre diferenciação na linhagem T, pode cursar com
proliferação no timo levando a uma entidade análoga - o linfoma
não Hodgkin de alto grau de malignidade.
�����m�a ����ó�de ��u�a
Tem origem na CFU mielóide, na CFU G/M ou na
CFU-E/mega, no mieloblasto/promielócito, monoblasto,
eritroblasto ou megacarioblasto, entre outros intermediários. A
depender da célula que irá originar a leucemia, vai designar um dos
8 subtipos morfológicos.
����gem e �������������gem
LMA LLA
Blastos maiores e com grânulos
azurófilos no citoplasma (linhagem
granulocítica).
A presença de bastonetes de Auer
(agregados de grânulos em forma de
agulha) é patognomônica de LMA,
mas está presente só nos tipos M1,
M2, M3 e M4.
Citoquímica:
a)M1, M2, M3 e M4: coloração
positiva para mieloperoxidase ou
Sudan Black B.
b)M4 e M5: coloração positiva
para esterases não específicas.
Imunofenotipagem por citometria de
fluxo (padrão ouro): pesquisa de
marcadores citoplasmáticos através
da administração de anticorpos
específicos ligados a substâncias
fluorescentes. Cada tipo de
leucemia tem um tipo de CD
(cluster designation). CD13, CD14 e
CD33 são de origem mielóide.
CD34 confere pior prognóstico,
TdT é detectado nos linfoblastos.
A presença de fator de von
Willebrand e glicoproteína IIb/IIIa
indica LMA-7.
Blastos menores e sem
grânulos.
No tipo L1 o linfoblasto
possui núcleo arredondado e
citoplasma escasso.
No tipo L2 o linfoblasto é
maior, tem nucléolos, mais
citoplasma e núcleos
irregulares.
No tipo L3 (Burkitt) os
linfoblastos tem tamanho
intermediário, citoplasma
proeminente, basofílico e
cheio de vacúolos.
Citoquímica:
a)Tipo B: coloração
positiva para PAS.
b)Tipo T: coloração
positiva para fosfatase
alcalina.
Imuno-histoquímica:
marcadores CD10, CD19 e
CD20 caracterizam a
origem linfóide.
��������ca
Provavelmente a origem das leucemias tem relação com
oncogenes responsáveis pela reprodução celular desordenada ou
bloqueio da apoptose. Normalmente eles ficam em regiões inativas
do gene, sendo denominados de proto oncogenes.
Por outro lado os supressores de tumor podem também
estar inativados, facilitando a expressão destes oncogenes.
Nesse sentido, podem ocorrer deleções, inversões,
translocações, ganhos cromossomais e perdas completas. Essas
anomalias podem ser identificadas nos exames citogenéticos ou
através da técnica FISH (mais sensível e específica).
FISH: duplicação de uma sonda fluorescente de DNA complementar ao DNA
genômico com a alteração buscada.
Quando essas técnicas não são suficientes para
identificar as alterações, pode ser usada a amplificação de RNAm
(RT-PCR). Essa técnica identifica, por exemplo, a fusão de parte
do cromossomo 15 com o cromossomo 17.
Alterações citogenéticas da LMA: em mais de 50% dos casos
existem alterações no clone. As mais importantes são as
translocações e as inversões. As mais comuns de acordo com o
prognóstico são:
Alterações citogenéticas na LLA: são encontradas alterações em
mais de 85% dos casos. A hiperploidia é uma alteração típica da
forma infantil dessa leucemia, tendo bom prognóstico. O
cromossomo filadélfia t(9;22) e as translocações t(4;11), t(8;14) e
t(1;19) tem prognóstico reservado e são mais comuns em adultos.
A translocação t(12;21) é a única com bom prognóstico e á a mais
comum em crianças e rara em adultos.
����res de ���co
As leucemias agudas podem ser primárias (sem hematopatias
iniciais ou uso de quimioterápicos) ou secundárias devido a:
1. Doenças hematológicas pré leucêmicas: síndromes
mielodisplásicas (causa de LMA em idosos), síndromes
mieloproliferativas (LCM, P. vera, hemoglobinuria paroxística
noturna).
2. Uso de quimioterápicos: agentes alquilantes e inibidores da
topoisomerase II. Tem pior prognóstico pois o clone é mais
resistente ao tratamento. E são normalmente do tipo LMA.
Outros fatores de risco:
➔ Radiação ionizante.
➔ Exposição a benzeno e derivados do petróleo, pesticidas e
herbicidas (LMA)
➔ Inibidores da topoisomerase II (LMA): a leucemia ocorre de 1 a 2
anos após a exposição.
➔ Distúrbios hereditários (LMA): anemia de Fanconi, síndrome de
Bloom, ataxia-telangiectasia, síndrome de Kostmann ou
neutropenia congênita.
➔ Anomalias citogenéticas congênitas: Down (LMA até 3 anos e
depois LLA), Patau e Klinefelter.
Leucemia Mieloide Aguda
A mais comum no mundo devido a maior incidência em
populações orientais. Porém no ocidente a mais comum é a LLC.
A incidência começa a partir dos 15 anos e aumenta com a idade.
Tem ligeira preferência pelo sexo masculino.
Manifestações clínicas: a evolução pode ser aguda (dias) ou
subaguda (semanas). A tríade de sintomas é a astenia, hemorragia
e febre, todos relativos a insuficiência hematopoiética medular.
A astenia ou fadiga são os sintomas iniciais (devido a
anemia moderada/grave de instalação rápida), podendo ocorrer
cefaléia, dispnéia e tontura postura.
Sangramento reflete a plaquetopenia grave (petéquias,
equimoses, sangramento gengival, epistaxe, metrorragia,
hemorragia digestiva) e distúrbios de coagulação (LMA
promielocítica, podendo cursar com sangramentos orgânicos
graves, hemorragia intracraniana e pulmonar). Em alguns casos a
diátese hemorrágica é desproporcional à plaquetopenia,pois as
plaquetas circulantes podem estar disfuncionais.
A febre pode ser decorrente da neutropenia, que
favorece infecções, ou da neoplasia devido a proliferação clonal
(sempre tratar como se fosse uma infecção).
Outros sintomas são pela infiltração leucêmica de
órgãos e tecidos. Hepatoesplenomegalia diferencia da anemia
aplásica (mais comum na LMC). A linfadenopatia e a dor óssea
(pela expansão medular e invasão do periósteo) podem ocorrer
mas são mais comuns na LLA. A hiperplasia gengival é mais
comum nos tipos M4 e M5 (monocíticos), a infiltração cutânea
causa placas eritematosas (leukemia cutis). O sarcoma
granulocítico (cloroma) é uma tumoração extramedular de blastos
que se apresenta como tumor de órbita ou em outros locais
(pulmões, ossos, SNC, ovário, útero).
Quando a leucometria atinge hiperleucocitose (> 50 ou
100 mil/mm3) a síndrome da leucostase pode se instalar, os
leucócitos aumentam a viscosidade do sangue e podem se aderir
ao endotélio do pulmão e cérebro, por exemplo, reduzindo e
lentificando o fluxo sanguíneo. O paciente apresenta sintomas
neurológicos (cefaleia, borramento visual, parestesias, torpor,
como, convulsão), pulmonares (dispneia, taquipneia, insuficiência
respiratória com hipoxemia) e genitourinários (priapismo,
insuficiência renal aguda). Essa condição é imediatamente tratada
com leucoaférese + quimioterapia.
Na leucemia promielocítica (M3) as células neoplásicas
secretam fatores pró-coagulantes (fator tecidual), desencadeando
a via extrínseca da coagulação e induzindo a síndrome de
coagulação intravascular disseminada. Esses pacientes tem
sangramento desproporcional ao grau da plaquetopenia.
Diagnóstico diferencial: A tríade é a mesma da anemia aplásica,
sendo a principal diagnóstico diferencial, principalmente se não
houver leucocitose no hemograma. Outro diagnóstico diferencial
importante são as doenças infecciosas graves, como
meningococcemia.
Achados laboratoriais:
➔ Hemograma: anemia + plaquetopenia (bicitopenia). A anemia é um
achado universal (Hb entre 5-9 g/dl), normocítica,
normocrômica e sem reticulocitose. A plaquetopenia varia, cerca
de 25% possui plaquetas < 20.000/mm3. A leucocitose é
comum, mas alguns casos podem iniciar com leucopenia. 50%
apresenta leucócitos entre 5.000-50.000/mm3 , 25% acima
de 50.000/mm3 e 25% abaixo de 5.000/mm3 (leucopênicos).
A média é 15 mil. Quando fica acima de 100 mil tem mais risco de
leucostase. No esfregaço de 95% dos pacientes com a leucemia,
podem ser encontrados blastos (geralmente >70% de blastos
sobre outros leucócitos). Quando eles estão ausentes é uma
leucemia aleucêmica. > 5% de blastos indica leucemia aguda.
➔ Hiperuricemia: acontece em 50% dos pacientes devida a
produção de ácido úrico pela hiperproliferação celular. A
síndrome da lise tumoral é uma complicação da quimioterapia que
deve ser prevenida.
➔ Lisozima: fica aumentada no sangue (presente nos grânulos dos
monócitos e monoblastos) é característica dos tipos M4 e M5 e
pode causar lesão tubular renal, levando a IRA.
➔ pseudo hipercalemia e pseudo hipoglicemia podem ocorrer
quando o sangue demora a ser processado, pois os blastos
liberam potássio e consomem glicose.
Diagnóstico: É confirmado pelo mielograma. > 20% de blastos
entre as células nucleadas do aspirado. O aspirado deve ser
analisado do ponto de vista morfológico, citoquímico,
imunofenotípico, citogenético (cariótipo, FISH) e molecular
(RT-PCR). O mielograma indica se a leucemia é aguda e o subtipo
dela. A biópsia de medula óssea também é realizada para análise
das alterações de displasia e do grau da mielofibrose associada.
OBS.: pode ter <20% de blastos se associada com sarcoma mielóide ou se for
identificado t(8;21), inv(16) e t(15;17).
Avaliação completa: deve ser feito anamnese e exame físico minucioso, incluindo
testículos e sinais meníngeos. Deve ser solicitado hemograma completo, análise do
sangue periférico, coagulograma, dosagem de fibrinogênio, provas de função renal e
hepática, tipagem sanguínea ABO e Rh e HLA do paciente e irmãos. Deve ser
feito RX ou TC do tórax em busca de adenomegalias, punção lombar para
administrar quimioterapia intratecal e coleta de líquor; Para confirmação
diagnóstica deve ser feita tipagem e avaliação de fatores prognósticos
citogenéticos e moleculares através de mielograma com imunofenotipagem,
citogenética, biologia molecular e histopatológico/imuno-histoquímica.
Tratamento de suporte:
➔ neutropenia febril: Febre aferida (≥37,8 °C) ou referida +
neutrófilos <500/mm3 ou menor que 1.000/mm3 com previsão
de queda para menos de 500/mm3 nas próximas 48 horas
➔ plaquetopenia: é comum nesses pacientes e pode piorar com a
quimioterapia. O risco maior ocorre quando há < 10.000/mm3.
A transfusão de plaquetas é feita se:
1. sangramento mucoso ou orgânico com plaquetometria
<50.000
2. < 10 000;
3. < 20.000 + febre ou infecção.
A dose é de 1 unidade para cada 10 kg de peso. Em adultos a média
é de 6 unidades de concentrado de plaquetas ou 1 unidade extraída
por aférese. 1h após a transfusão o sangue deve ser colhido. Em
um adulto com , espera-se um incremento de 30.0002𝑚2
células/mm3. Se o incremento for < 10.000 total ou 2.000
células por unidade transfundida, considera-se plaquetopenia
refratária. A causa mais comum é a aloimunização por anticorpos
anti-HLA da superfície plaquetária. Esse problema ocorre em 50
a 30% dos pacientes após muitas infusões, principalmente. A
conduta é transfundir plaquetas HLA compatíveis. E para
prevenir, deve-se infundir hemocomponentes leucodepletados e
irradiados (também evita a reação enxerto-versus-hospedeiro).
➔ Anemia: são feitas transfusões de concentrados de hemácias em
pacientes sintomáticos, a Hb deve se manter > 8g/dL.
➔ CIVD: específico da promielocítica. O ATRA controla em 3
dias. Durante o sangramento a transfusão de plaquetas deve ser
prescrita para manter > 50.000. A transfusão de
crioprecipitado (rico em fibrinogênio) também deve ser utilizado
para manter o fibrinogênio sérico > 100 mg/dL. Pode ser usada
heparina em infusão contínua (5-10 U/Kg/h)
➔ Prevenção da síndrome de lise tumoral: pelo aumento do
metabolismo do DNA, pode ocorrer hiperuricemia em 50% dos
casos. Durante a quimioterapia com a lise dos blastos isso se
agrava. A consequência é uma nefropatia aguda por obstrução
intratubular pelos cristais de ácido úrico. Por isso, todos os
pacientes recebem hidratação venosa e drogas hipouricemiantes
antes do início da quimioterapia. Isso pode incluir haloperidol
(inibidor da xantina oxidase, que diminui a síntese de ácido úrico,
ou rasburicase, transforma o ácido úrico em alantoína que é
inócua). A quimioterapia só pode ser feita se a uricemia estiver <
8 mg/dl e a creatinina < 1,6 mg/dl. Em casos graves deve ser
feita diálise.
➔ Leucostase: pode ocorrer hiperleucocitose devido a presença de
blastos (> 100 ou 50 mil). Ocorrem plugs de blastos obstruindo
a microvasculatura. O paciente vai apresentar taquidispneia,
hipoxemia, distúrbios neurológicos e predisposição à hemorragia.
Como a viscosidade está alta, a transfusão de hemácias pode
aumentar ainda mais e deve ser evitada. Deve ser feita
transfusão de plaquetas se houver hemorragia, mesmo com a
plaquetometria alta (pois fragmentos de blastos são contados
como plaquetas). O tratamento é a própria quimioterapia da
LMA ou com hidroxiureia em altas doses (3 mg/m2/dia via oral).
A leucoaférese é usada só se a quimioterapia não puder ser
iniciada (hiperuricemia grave e insuficiência renal).
Tratamento da LMA: feita com quimioterapia de alto poder
mielotóxico. O transplante alogênico de células hematopoiéticas
é a única chance de cura. A terapia é feita em 2 fases:
1º Fase:Indução da remissão: o objetivo é exterminar o clone
neoplásico. A remissão ocorre quando não há blastos no sangue
periférico e a medula óssea tem < 5% de blastos, ausência de
células com bastonetes de Auer. Além disso, deve ocorrer
recuperação hematopoiética (>1.000/mm3 neutrófilos e >
100.000/mm3 plaquetas – a contagem de hemácias não é
critério). A avaliação é feita 1 semana após o fim da quimioterapia
através de mielograma e hematoscopia.
O tratamento é feito com ara C + daunorrubicina em IC
por 7 dias + infusão IV 1 vez ao dia de daunorrubicina por 3 dias
(esquema 7 + 3). Outros esquemas podem adicionar o etopísio ou
utilizam altas doses de ara-C, porém ambos são mais tóxicos.
A remissão completa ocorre em 60 a 80% dos casos,⅔
no primeiro ciclo e⅓ com dois ciclos (pior prognóstico).
2º Fase: Terapia pós-remissão: prolonga a remissão completa,
previne recaídas e maximiza a chance de cura. Existem 3
possibilidades: quimioterapia, transplante alogênico e transplante
autólogo de células hematopoiéticas.
- quimioterapia de consolidação: para cariótipos de bom
prognóstico como t(8;21) no subtipo M2 e inv(16) ou t(16;16) no
subtipo M4, e nos pacientes sem condições de receber o
transplante. É utilizado altas doses de ara-C por 4 ciclos (ou 2
ciclos seguidos de transplante autólogo).
- transplante: o transplante alogênico é o mais eficaz em termos
de cura, porém é tóxico em 20% dos casos. É usado
principalmente em pacientes com prognóstico desfavorável,
principalmente em < 55-60 anos com doador HLA compatível.
Pacientes mais velhos e sem compatibilidade, deve ser feito
transplante autólogo.
1. Recidiva: a recidiva ocorre normalmente na medula com aumento
percentual de blastos. A recidiva após a quimioterapia ainda
pode ser curável com transplante alogênico (em pacientes com <
60 anos com doador compatível). Nos pacientes que não se
encaixam, o transplante autólogo ou técnicas novas com
anti-CD33 podem ser utilizadas.
2. Terapia da leucemia promielocítica aguda: é feita com ATRA que
induz a maturação dos promielócitos neoplásicos através da
reativação de um receptor nuclear. A coagulação melhora após 3
dias em média. A chance de recidiva é grande se usada
isoladamente, por isso se associa daunorrubicina. A remissão
completa ocorre em 80 a 95% dos
casos. Após a terapia são feitos ciclos
de quimioterapia de consolidação por 1
ano com ATRA, mercaptopurina e
metotrexato. A chance de sobrevida
em 5 anos é de 65 a 80%.
O ATRA pode causar a
síndrome da diferenciação da leucemia
promielocítica em 25% dos casos nas 3 primeiras semanas.
Ocorre febre, edema periférico, taquidispnéia, hipoxemia,
infiltrado pulmonar, polisserosite, disfunção renal e hepática e
metade dos pacientes apresenta hiperleucocitose. Isso ocorre
porque as células recém sintetizadas se ligam ao endotélio de
maneira semelhante à leucostase. Nesses casos é feita
substituição provisória do ATRA por dexametasona.
Nos 20% dos casos que ocorre recidiva é indicado
terapia precoce de resgate (trióxido de arsênio + transplante). E
por isso é feito um rastreio regular através de aspirados de
medula e RT-PCR.
Prognóstico: O fenótipo MDR-1 significa que existe uma bomba
que joga a droga quimioterápica para fora, resistindo ao
tratamento. Os idosos tem o pior
prognóstico pela maior incidência de
MLA mielodisplásica, marcados
CD24, mais incidência de MDR-1,
menor tolerância aos tratamentos e a
mortalidade proibitiva do transplante
alogênico.
Leucemia Linfóide Aguda
É a mais comum na infância (90% dos casos). Ocorre um
pico de incidência entre 2 e 10 anos, sendo a média aos 4 anos.
Mais comum na raça branca e com leve preferência para meninos.
Responde bem à quimioterapia com chance de retorno em 90%
dos casos. Quando ocorre em adultos o prognóstico é pior.
Manifestações clínicas: semelhante a LMA. É mais frequente dor
óssea (80%), adenomegalia cervical ou generalizada (75%),
acometimento do SNC e dos testículos e febre neoplásica (70%).
Podem ocorrer massas mediastinais no subtipo T do timo e a
hiperplasia gengival não acontece.
Diagnóstico: o critério é a presença de linfoblastos na medula em
proporção ≥ 25% do total de células. O subtipo L1 é o mais comum
(80%), tem o melhor prognóstico e resposta terapêutica. O
subtipo L2 é mais comum em adultos (70%). O tipo L3 é o menos
comum e representa a forma de Burkitt. O linfoma de células T é
o menos comum, o clone é igual ao do linfoma linfoblástico e
apresenta massa mediastinal.
Terapia de suporte: O suporte é igual ao do LMA, porém ocorre
menos mielotoxicidade do esquema indutor de remissão da LLA
infantil com critérios prognósticos favoráveis e há a necessidade
de profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprim contra a
pneumocistose, devido ao uso de altas doses de corticoide.
Terapia específica: a quimioterapia é dividida em 4 fases:
1. indução da remissão: na infantil é feita com corticóides +
vincristina (neurotóxica - neuropatía periférica sensitiva) +
L-asparaginase por 4 semanas. No adulto ou criança com
prognóstico ruim adiciona-se daunorrubicina e ciclofosfamida
pela baixa imunidade causada pelos corticoides. 95% das
crianças e 75% dos adultos tem remissão.
2. Profilaxia do SNC: tem tendência de recidiva no SNC com
meningite leucêmica, pois os quimioterápicos não ultrapassam a
barreira, por isso é adicionado metotrexato intratecal,
radioterapia craniana e outros.
3. Consolidação da remissão: sem isso todos os casos recidivam, é
feito com esquemas de drogas diferentes como metotrexato com
ácido folínico de resgate, pode ser usado ciclofosfamida, ara-C,
entre outros - dura de 2 a 8 meses).
4. Manutenção: feita com mercaptopurina + metotrexato por 2 a 3
anos.
Cumprindo as 4 fases a chance de cura chega a 90% em
crianças e 30 a 40% em adultos. Se houver recidiva precoce, a
melhor chance de cura é o transplante alogênico.
Recidivas: as recidivas no SNC são suspeitadas por cefaleia,
náuseas, vômitos e sinais de hipertensão intracraniana, além de
paralisia de nervos cranianos. O diagnóstico é feito com exame do
líquor. Se a recidiva for no testículo, pode ser feita radioterapia.
Geralmente vem acompanhadas de recidiva medular.
Complicações da quimioterapia: pode ocorrer declínio
neurocognitivo e tumores intracranianos (radioterapia craniana e
profilaxia intratecal). Pacientes que receberam quimioterapia de
consolidação podem ter LMA. A cardiotoxicidade ocorre com
altas doses de antraciclina.
Fatores prognósticos desfavoráveis:
Transplante de Células Hematopoiéticas
Pode ser feito a partir da medula, sangue periférico e
cordão umbilical. São infundidas além das células hematopoiéticas,
células progenitoras e linfócitos T citotóxicos (doença enxerto
versus hospedeiro e enxerto versus neoplasia).
Transplante alogênico: o melhor tipo para cura. O doador é outro
ser humano, idealmente um parente de 1º grau com HLA 100%
compatível. Quando isso não for possível pode ser um HLA 50%
compatível ou não aparentado totalmente compatível (Feito a
partir do registro nacional de doadores de medula óssea, o Brasil
possui o 3º maior banco). Além disso, com o transplante alogênico,
ocorre a possível destruição das células neoplásicas
remanescentes pelo efeito enxerto vs neoplasia.
➔Medula: células são retiradas da crista ilíaca do doador sob
anestesia. São retirados de 10 a 15 ml/kg do fluido medular. O
doador não precisa ter o mesmo tipo sanguíneo e o risco da
doação é mínimo. Se houver compatibilidade ABO, o fluido é
apenas passado por um filtro para remoção das espículas ósseas
e glóbulos de gordura. Se houver incompatibilidade as hemácias
e o plasma são removidos.
➔Sangue periférico: utiliza-se estimuladores colônicos para
aumentar as células tronco circulantes (menos células tronco
disponíveis e mais presença de linfócitos do doador, aumentando
risco de toxicidade, por isso só é feita em caso de doadores
aparentados
➔Cordão umbilical: tem quantidade ainda menor de células tronco.
Essas últimas opções aumentam o tempo de recuperação,
deixando o paciente mais tempo desprotegido contra infecções e
hemorragias. Podem ser utilizados dois cordões umbilicais para
evitar isso.
Antes do paciente receber qualquer amostra ele passa
por um regimede condicionamento com quimiorradioterapia
mieloablativa e imunossupressora (para curar a neoplasia e
evitar a rejeição do enxerto).
Transplante singênico: a partir de gêmeos univitelinos.
Transplante autólogo: o doador é o próprio paciente. A extração é
realizada e as células tronco são criopreservadas para serem
infundidas após a quimioterapia/radioterapia mieloablativa. Não
tem risco de efeito enxerto vs neoplasia, porém tem maior chance
de recidiva pela contaminação com células neoplásicas. A coleta é
feita após a quimioterapia de indução de remissão associada a
injeção de fatores estimuladores de colônia. Após a quimioterapia
mieloablativa (destruição de todas ou quase todas as células
hematopoiéticas) as células são reimplantadas.
Compatibilidade HLA: HLA se trata de um grupo de proteínas das
membranas reconhecidas pelos linfócitos T. As células T
apresentam essas proteínas diferentes como antígenos e iniciam
uma resposta imunológica. É por isso que o HLA precisa ser
compatível. O HLA é produzido por um conjunto de três alelos
(três genes provenientes da mãe e três do pai). A chance de um
irmão ser totalmente compatível é de 25%, de ser parcialmente é
de 50% e se ser incompatível é 25%.
As rejeições podem acontecer mesmo em compatibilidade
completa pois podem ocorrer pequenas mutações ou devido a
presença de anticorpos anti-HLA do receptor (devido a
gestações anteriores, transfusões de sangue ou transplantes
prévios), por isso deve ser feito o “crossmatch” antes.
A recuperação ocorre após 3 semanas, com contagem
neutrofílica > 500/mm3 e de plaquetas > 20.000/mm3.
Reações adversas pós tratamento: decorrem do uso da terapia
mieloablativa. Podem ocorrer náuseas, vômitos, diarreia, enterite
e estomatite - mucosite (causa dor e exige analgésico opióides),
alopécia e convulsões. Fenitoína é administrada para evitar essa
última e a palifermina ajuda a evitar a mucosite. Menos comumente
ocorre cistite hemorrágica, pneumonite intersticial idiopática,
hemorragia pulmonar, pericardite e miocardite. Uma das
consequências mais temidas é a síndrome da oclusão sinusoidal
devido a lesão tóxica aos sinusóides e vênulas hepáticas que evolui
com oclusão trombótica aguda - ocorre hepatomegalia dolorosa,
icterícia, ascite e retenção de fluidos.
Após a terapia mieloablativa ocorre neutropenia e
plaquetopenia, predispondo a
infecções. A contagem neutrofílica
está quase sempre abaixo de
50-100/mm3 , recuperando-se em
média após três semanas do
transplante para níveis superiores a
500/mm3. Durante esse período, o
paciente fica suscetível a infecções,
que frequentemente culminam em
sepse e morte se não forem tratadas
precocemente. As infecções mais
comuns são Aspergillus sp,
Citomegalovírus (CMV), Vírus
Herpes-Simples tipo 1 (HSV-1) e o fungo Pneumocystis jirovecii.
OBS.: Após o transplante o paciente precisa ser revacinado contra
tétano, difteria, haemophilus influenzae tipo B, pólio e pneumococo, após
12 meses. As vacinas contra varicela, sarampo, caxumba, rubéola e
coqueluche acelular são administradas após 24 meses.
As manifestações da doença enxerto versus hospedeiro
incluem febre, rash cutâneo, anorexia, náuseas e vômitos, diarréia,
icterícia com elevação de enzimas hepáticas. A doença deve ser
diferenciada da sepse através de uma biópsia de um órgão
acometido (revela infiltração linfocítica e lesão endotelial). O
tratamento com corticóide é feito a partir do grau II, quando há
acometimento hepático e gastrointestinal. Essa reação acontece
mais em idades avançadas e não compatibilidade total HLA. É
aguda se acontece antes de 3 meses e crônica se acontece depois.
Na crônica ocorre rash malar, poliartrite, síndrome de Sjögren,
colestase intra-hepática e bronquiolite obliterativa.
Fora isso, muitos pacientes tem como reação a disfunção gonadal,
hipotireoidismo, fibrose pulmonar, DPOC e linfomas não Hodgkin
pelo Epstein-Barr.
Leucemias Crônicas
Esse tipo de leucemia ocorre devido ao acúmulo de
leucócitos neoplásicos mais maturados na medula e no sangue.
Tem um curso insidioso e podem reduzir muito a sobrevida. Na
LMC gira em torno de 2 a 5 anos e na LLC de 1 a 10 anos.
A LLC é a mais comum no mundo ocidental (30% das
leucemias).
Leucemia Mielóide Crônica
É uma das síndromes mieloproliferativas crônicas, junto
com policitemia vera, mielofibrose idiopática e trombocitemia
essencial. Tem origem em um clone de célula tronco que segue a
maturação (granulócitos, hemácias e plaquetas). Esse tipo de
leucemia ocorre em média aos 55 anos, com predomínio masculino.
Patogênese: a célula adquire uma anomalia conhecida como
cromossomo filadélfia (t(9;22) (q34; q11)). Essa translocação
forma um gene híbrido BCR/ABL, responsável pela produção da
tirosina quinase P210 que aumenta a divisão celular e bloqueia a
apoptose. Esse mesmo gene também pode ocorrer em outras
regiões, mas com peso molecular diferente e representando um
diferente prognóstico.
O cromossomo filadélfia é encontrado em 95% dos
casos com análise do cariótipo. O restante dos genes BCR/ABL
são encontrados com FISH ou PCR. O reconhecimento pode ser
através de mielograma ou sangue periférico.
O clone é capaz de se diferenciar e ocorre geralmente
para a série granulocítica, levando ao acúmulo de neutrófilos,
bastões, metamielócitos, mielócitos e raros mieloblastos (<5%).
Pode haver elevação de monócitos e plaquetas, porém eles
tendem a reduzir pela ocupação da medula.
Manifestações: muitos pacientes são descobertos assintomáticos
através da esplenomegalia ou leucocitose neutrofílica acentuada,
com desvio para a esquerda até mielócito ou mieloblasto.
Marco: Leucocitose neutrofílica acentuada com desvio para a esquerda +
esplenomegalia de grande monta (60 a 80% dos caos).
Os sintomas são decorrentes do estado hipercatabólico,
da esplenomegalia, da anemia ou da disfunção plaquetária, como
febre, perda ponderal, astenia, sudorese noturna, desconforto no
hipocôndrio esquerdo, saciedade precoce, palpitação, dispneia e
equimoses. As infecções não são frequentes pois o neutrófilo
neoplásico fica maduro, tendo função, em partes, preservada.
Ao exame físico a esplenomegalia pode avançar mais de 5
cm dos arcos costais e algumas vezes o baço chega a ser palpado
na crista ilíaca. Pode ser indolor ou não. Existem relatos de rotura
esplênica podendo levar rapidamente ao óbito por choque
hemorrágico. Outros achados são incomuns, como dor óssea e
hepatomegalia em 50% dos casos.
O quadro laboratorial indica leucocitose neutrofílica,
podendo atingir 1 000 000/mm3 de leucócitos, mas o mais
comum são valores > 100 mil ou quase sempre > 50 000.
O diferencial revela intenso desvio para a esquerda, com
muitos granulócitos jovens (bastões, metamielócitos, mielócitos e
mieloblastos). A contagem de eosinófilos e basófilos é alta.
A anemia normocítica e normocrômica está presente em
50% dos casos. Em relação às plaquetas a regra é trombocitose
(>400 000/mm3). Os pacientes podem apresentar sangramento
pois essas plaquetas são disfuncionais e ao mesmo tempo tem
risco de trombose pela leucostase e trombocitose acentuadas.
A regra é anemia + hiperleucocitose + trombocitose.
Apesar da contagem de leucócitos ser maior na LMC do
que na LMA, a chance de leucostase é menor, pois os blastos
causam mais viscosidade. Na LMC a leucostase só começa a
ocorrer com contagens > 200.000 enquanto na LMA ocorre
com contagens acima de 50 a 100 mil.
Outros achados incluem hiperuricemia, aumento dos
níveis de B12 (mais proteínas de transporte transcobalamina I e
III), aumento do LDH e lisozima.
Diagnóstico: a suspeita inicia a partir da leucocitose acima de
25-50.000/mm3 num paciente com esplenomegalia. Deve ser
feito um diagnóstico diferencial com reação leucemóide, outras
síndromes mieloproliferativos e leucemia mielomonocítica crônica.
A confirmação é feita com a detecção do RNAm da
mutação BCR/ABL, o que geralmente é feito com RT-PCR no
sangue periférico. O aspirado demedula não dá o diagnóstico mas
é importante para fazer a estratificação prognóstica e também o
acompanhamento da resposta terapêutica.
Na histologia a medula apresenta hiperplasia mielóide
com relação mielóide/linfóide entre 15:1 e 20:1, sendo que o
normal é 3:1. Pode ocorrer mielofibrose, o cromossomo filadélfia
pode ser encontrado na avaliação citogenética do aspirado e tem o
mesmo significado da detecção do gene BCR/ABL. Essa mutação
também pode ser identificada com a técnica fish ou com o
RT-PCR. Deve ser feita a quantificação dos genes mutados para
acompanhar a terapia.
Prognóstico: após 3-5 anos sem tratamento, os pacientes
evoluem para uma crise blástica (leucemia aguda fatal com
sobrevida de 3 meses). Muito pacientes evoluem diretamente para
essa crise, mas ⅔ passam primeiro por uma fase acelerada da
LMC, com alta contagem de neutrófilos e basófilos,
esplenomegalia refratária à terapia e perda progressiva da
capacidade de diferenciação do clone neoplásico, surgindo mais
blastos na medula e no sangue periférico. Esses pacientes tem
sobrevida de 18 meses.
O Sokal é um modelo prognóstico que divide os
pacientes em categorias de risco a partir da idade, tamanho do
baço, contagem plaquetária, de basófilos, eosinófilos e de blastos.
Esse índice é útil para prever a probabilidade de resposta nos
pacientes tratados com tirosina quinase.
Tratamento da fase crônica: o mesilato de imatinibe (gleevec) é a
primeira linha, ficando o transplante alogênico em segundo plano.
O Gleevec é um inibidor da tirosina quinase, ele atua apenas nas
células neoplásicas e evita seu acúmulo no organismo. Os efeitos
adversos são leves a moderados (anasarca, náuseas, diarreia,
hemorragias, cãibras e rash cutâneo). A resposta citogenética
completa ocorre após 12 a 18 meses de tratamento, registrando
assim o aumento da sobrevida. Pacientes que atingem isso tem
prognóstico semelhante às demais pessoas com a mesma idade.
Deve ser monitorado ao longo do tratamento:
1. Normalização do hemograma e da esplenomegalia
2. Redução do número de transcritos BCR/ABL conforme
PCR do sangue periférico
Tratamento na fase aguda: é feita associação de inibidores da
tirosina quinase e quimioterapia mielossupressora. Esses
indivíduos tem menos resposta e quando as tem, elas são menos
duradouras.
Um pré-requisito para realização de transplante é idade <55/60 anos, deve ser
feito com doador aparentado compatível.
Leucemia Linfocítica Crônica
30% das leucemias, acomete mais >60 anos homens. No
ocidente é a leucemia mais comum. É muito rara em pessoas com
menos de 30-40 anos e não acomete crianças. É colocada junto
com o linfomas para formar as síndromes linfoproliferativas.
Fisiopatologia: É uma neoplasia com curso indolente, cujo clone é
o linfócito B maduro bloqueado em uma fase da maturação que
impede que ele se torne plasmócito. Esse linfócito tem muito IgM
no citoplasma, mas pouco na membrana.
Ao contrário das outras leucemias, a LLC é cumulativa e
não proliferativa. Os linfócitos B neoplásicos CD5+ são células
com turnover lento, com meia vida superior aos linfócitos normais,
provavelmente pelo bloqueio de maturação. A doença evolui
conforme esses linfócitos se acumulam na medula e extravasam
para o sangue periférico, atingindo linfonodos, baço e fígado. O
paciente vai ficando debilitado e propenso a morrer por infecções
bacterianas, pois esses linfócitos não desenvolvem imunidade.
Esses pacientes tem mais chance de outras neoplasias,
principalmente CA de pulmão e gastrointestinal.
Manifestações clínicas e laboratoriais: muitos pacientes são
diagnosticados na fase assintomática ao encontrar uma linfocitose
de mais de 5000/mm3 (>3000 já é linfocitose).
Depois dessa linfocitose a adenomegalia cervical é o
achado mais presente em ⅔ dos casos. Os linfonodos
primeiramente são < 2 cm, móveis e elásticos, sugerindo
benignidade. Depois disso eles evoluem para um aumento de
tamanho e confluência, podendo formar grandes massas. Essa
adenomegalia pode se generalizar atingindo linfonodos viscerais.
O marco é: linfocitose acentuada + adenomegalia
No exame físico em 40% dos casos pode haver
esplenomegalia e em 10% pode haver hepatomegalia. Ascite e
derrame pleural só aparecem na doença muito avançada.
Os sintomas da LLC em fases mais avançadas podem ser
febre, sudorese noturna, astenia, fadiga, perda ponderal e queda
do estado geral. Geralmente nessa fase já há ocorrência de
infecções e anemia. A anemia quando presente (20%) é
normocítica hipoproliferativa (reticulócitos↓). A plaquetopenia
está presente em 10%. Ambas as alterações são sinal de mau
prognóstico, pois indicam maior ocupação medular.
OBS.: Existe uma anemia hemolítica autoimune por anticorpo quente (IgG) pode
ocorrer em 10% dos casos. Ela é abrupta, associada a icterícia por bilirrubina
indireta e reticulocitose. Essa anemia responde a terapia com glicocorticóides e
não está associada a mau prognóstico.
OBS 2: pode ocorrer plaquetopenia auto imune (PTI) em 5 % dos casos, também é
tratável com corticoide e sem influência prognóstica.
A linfocitose é > 5000, mas geralmente está entre 25 e
150 mil. Esses linfócitos são morfologicamente idênticos aos
normais. São pequenos, com núcleo arredondado, cromatina
condensada e citoplasma escasso. Uma alteração é a presença de
linfócitos amassados (smudge cells ou manchas de Gumprecht).
Outro achado é a hipogamaglobulinemia (25% dos casos
inicialmente e na medida que a doença avança afeta quase todos),
devido ao bloqueio da maturação dos linfócitos B. As
consequências são infecções de repetição por bactérias
encapsuladas (S. pneumoniae, H. influenzae). Além disso, pode
haver disfunção dos linfócitos T, acarretando numa deficiência da
imunidade celular nas fases mais avançadas da doença.
Diagnóstico diferencial: A mononucleose infecciosa e a
coqueluche também causam a linfocitose acentuada, febre,
cefaléia, tosse, faringite e mialgia, porém acomete mais jovens. A
adenomegalia generalizada pode se confundir com o HIV. Outros
diagnósticos são colagenoses e sarcoidose. Pode haver também
confusão com a leucemia de células pilosas, linfomas não hodgkin
indolentes e leucemia pró linfocítica crônica.
Diagnóstico:
1. Linfocitose persistente > 10.000/mm3 + mielograma com >
30% de linfócitos (normal: até 10%)
2. Linfocitose persistente > 5.000/mm3 + mielograma com > 30%
de linfócitos + imunofenotipagem com marcadores de linfócito B
maduro em conjunto com o marcador CD5.
Normalmente, além dos marcadores de linfócito B, são
encontrados o CD5 que seria dos linfócitos T e esse é o grande
marco, juntamente com a negatividade do FMC7. A citometria de
fluxo é muito importante para o diagnóstico e prognóstico, pois a
presença de CD38 e ZAP70 indicam menor sobrevida. Ao
contrário da LMC, não existe uma única anomalia cromossomal
que indique a doença, mas a presença de algumas mutações
indicam pior prognóstico (del 11q, del 17p).
Fatores de risco: não está relacionada com radiação, benzeno ou
alquilantes. Em 10% dos casos a história familiar de síndrome
linfoproliferativa é positiva, indicando um componente genético.
Estadiamento: Os elementos usados são linfadenopatia,
hepatoesplenomegalia, anemia e plaquetopenia.
O estadiamento mais utilizado é o estadiamento de Rai,
porém também existe o estadiamento de Binet. A sobrevida da
LLC é de em média 4-5 anos, dependendo do estágio.
Outro parâmetro utilizado é o padrão de infiltração
linfocítica da medula. Podemos dividir em (1) padrão difuso (35%
dos casos), associado à doença avançada e mau prognóstico; (2)
padrão não difuso (40%), que pode ser nodular ou intersticial,
associado a um melhor prognóstico; e (3) padrão misto.
Prognóstico: A maioria morre devido às infecções bacterianas que
se transformam em sepse. Uma condição fatal é a síndrome de
richter (5% dos casos). Se trata da transformação em linfoma não
Hodgkin agressivo, geralmente o linfoma B difuso de grandes
células. O pacienteevolui com grandes massas linfonodais de
crescimento rápido, febre, emagrecimento e acometimento
extranodal. A sobrevida é de poucos meses.
Além disso, tem se valorizado alguns marcadores:
Tratamento:
➔Estágio inicial (RAI 0-1): whatch and wait. A sobrevida é longa e
como se tratam de idosos, as mortes são relacionadas a outras
comorbidades e os efeitos da quimioterapia não compensam. Tem
indicação de tratamento se existe fadiga progressiva,
linfadenopatia sintomática, anemia, trombocitopenia.
➔Pacientes com < 70 anos de idade sem comorbidades são
tratados com fludarabina + rituximab (FR). Se mau prognóstico
pode ser adicionado ciclofosfamida, porém aumenta a toxicidade,
acarretando em maior incidência de infecções, exigindo
quimioprofilaxia contra Pneumocystis jirovecii, infecções por
Herpesvírus e infecções fúngicas. O tratamento dura em média
6 meses com 6 ciclos. A resposta parcial é de 90 a 95% e a
resposta completa ocorre em 40 a 70% dos casos.
➔> 70 anos ou com comorbidades são tratados com clorambucil +
obinutuzumab. Esse esquema é mais bem tolerado. A resposta
parcial é de 78% e a completa ocorre em 21%.
Terapia de resgate: é usado ibrutinibe se houver recidiva após
tratamento inicial, se houver refratariedade e na presença de
fatores de prognóstico altamente adversos, como a del 17p.
O fármaco inibe a tirosina quinase de bruton específica
dos linfócitos B. Ele produz respostas em até 75% dos pacientes.
Um dos efeitos colaterais é o agravamento da linfocitose durante
no início devido à mobilização dos linfócitos neoplásicos.
Pode ser indicada esplenectomia em caso de citopenias
significativas associadas a uma grande esplenomegalia. A
radioterapia pode ser usada para reduzir grandes massas
linfonodais.
A reposição de imunoglobulina humana endovenosa
(300- 400 mg/kg a cada 3-4 semanas) está indicada para
infecções graves de repetição na vigência de
hipogamaglobulinemia, embora seja um tratamento caro...
Leucemia De Células Pilosas (Tricoleucemia):
Tem prognóstico favorável e por isso o diagnóstico é
crucial. Acomete mais homens com média de 50 anos. O clone é
derivado do linfócito B que infiltra a medula e produz fatores
ativadores de fibrose (mielofibrose). A célula possui um citoplasma
com projeções em forma de pelo, daí o seu nome.
O quadro lembra o das doenças mieloproliferativas,
sendo comum esplenomegalia e rara a adenomegalia. O
hemograma revela pancitopenia, incluindo monocitopenia
(<100/m3). A causa disso é a ocupação medular, secreção de
fatores inibidores da hematopoiese, mielofibrose e
hiperesplenismo. Em geral se observa leucopenia (<4000/mm3)
com linfocitose relativa (<30%), constituída de células B pilosas,
embora possa ocorrer linfocitose absoluta >10.000/mm3.
Os marcos são: pancitopenia + esplenomegalia de grande mota + linfocitose
relativa + monocitopenia + aspirado seco.
Além das infecções bacterianas fatais pela neutropenia,
pode ocorrer predisposição para tuberculose, micobacterioses
atípicas e doenças fúngicas, por conta da monocitopenia.
A apresentação clínica é variável e relacionada às
infecções de repetição, cansaço, sangramentos, dor abdominal e
saciedade precoce.
Embora as células pilosas sejam encontradas no sangue
periférico, é necessário um aspirado de medula que quase sempre
é seco devido à fibrose. Na medula existem as células neoplásicas
cercadas por reticulinas. Os linfócitos são maiores e possuem
citoplasma proeminente, com projeções.
A citoquímica sugere o diagnóstico ao mostrar forte
reação com a fosfatase ácida, resistente ao efeito inibitório do
tartarato (TRAP). Esse padrão não costuma estar presente em
outras desordens linfoproliferativas. A imunofenotipagem também
contribui para o diagnóstico: as células neoplásicas mostram os
marcadores monoclonais de células-B (CD19, CD20, CD22),
além do CD103, CD11C e CD25. Algumas vezes o marcador
“anexina A1” também pode ser identificado.
O diagnóstico diferencial é feito com mielofibrose,
anemia aplástica, síndromes mielodisplásicas, linfoma da zona
marginal esplênico com linfócitos vilosos, entre outros.
Tratamento: cladribina por 7 dias. 95% tem resposta parcial e
80% entra em remissão completa. A eficácia é duradoura quase
sempre. Quando ocorrem recidivas a cura ainda é possível.
Outras leucemias crônicas
Leucemia Pró Linfocítica Crônica: tipo raro com intensa
linfocitose (> 100.000/mm3 ), esplenomegalia de grande monta e
citopenias. Os pró linfócitos são maiores e possuem um único
nucléolo proeminente. A doença costuma ter uma sobrevida de
três anos e uma resposta precária à terapia.
Linfomas B que leucemizam com certa frequência são o linfoma
folicular, o linfoma esplênico com células vilosas e o linfoma de
células do manto.
Leucemias crônicas de células-T: são bem mais raras que as de
células-B. A mais comum é a síndrome de Sezary (leucemização
da micose fungoide, um linfoma T cutâneo indolente), seguida pela
leucemia de grandes linfócitos granulares, caracterizada por
pancitopenia (com + neutropenia), hepatoesplenomegalia, e
associação importante com a artrite reumatoide e outras
desordens hematológicas. O curso é indolente e o tratamento é
com metotrexate, ciclosporina ou ciclofosfamida. A leucemia de
células T associada ao HTLV-1 tem um curso mais agudo ou
subagudo e um prognóstico muito reservado.
RODRIGUES, Adriana D.; SANTOS, Aniúsca Vieira dos;
ROTTA, Liane N.; et al. Hematologia básica. Porto Alegre, RS:
Grupo A, 2019.
HOFFBRAND, AV.; MOSS, P. AH. Fundamentos em
hematologia de Hoffbrand. Porto Alegre, RS: Grupo A, 2018.
Concentrado de Plaquetas
Quantidade: os concentrados unitários possuem 5,5x1010
plaquetas em 50-60 mL de plasma. Já as unidades em aférese
contêm 3x plaquetas em 200-300 mL de plasma1011
(corresponde de 6 a 8 unidades de CP unitários).
Indicações: plaquetopenia por falência medular (profilática -
doenças hematológicas, quimioterapia e radioterapia) e mais
raramente por destruição periférica ou alterações congênitas.
Plaquetopenia por falência medular|profilática:
a) se contagens < 10.000/µL na ausência de fatores de risco;
b) se < 20.000/µL na presença de eventos hemorrágicos como
febre (>38°C), hemorragias menores (petéquias, equimoses,
gengivorragias), doença transplante versus hospedeiro,
esplenomegalia, medicações que encurtam a sobrevida das
plaquetas (antimicrobianos), hiperleucocitose (> 30.000/mm³),
presença de outras alterações da hemostasia (leucemia
promielocítica aguda) ou queda rápida da contagem de plaquetas.
Observações:
1. Crianças toleram plaquetas mais baixas, definindo-se como
critério contagens inferiores a 5.000/µL em pacientes estáveis.
2. Pacientes adultos portadores de tumores sólidos teriam maior
risco de sangramento quando submetidos à quimioterapia e/ou
radioterapia associados à necrose tumoral, sendo indicado
transfusão de CP se contagens inferiores a 20.000/µL.
3. Em situações em que a plaquetopenia por falência medular tem
um caráter crônico (anemia aplástica grave, síndrome
mielodisplásica, etc.), os pacientes devem ser observados sem
transfusão. Esta, está indicada somente se contagens
<5.000/µL ou 10.000/µL, se manifestações hemorrágicas.
Transfusão pré-procedimentos cirúrgicos:
Pode ser usada após utilização, sem resultados, de agentes
antifibrinolíticos e DDAVP ou em casos de procedimentos
cardíacos cirúrgicos, com circulação extracorpórea por mais de
90-120 min. Neste último a função pode estar comprometida pela
ativação plaquetária com sangramento difuso intra-operatório.
Nesse caso a reposição é feita se os níveis forem < 50.000/µL.
Plaquetopenias por diluição ou destruição periférica: A reposição
é feita em alguns casos.
a)Transfusão maciça: espera-se uma contagem de plaquetas
<50.000/µL se aproximadamente duas volemias sanguíneas
forem trocadas do paciente. Nesta situação, recomenda-se a
transfusão de CPs se a contagem for inferior a 50.000/µL e se
inferior a 100.000/µL na presença de alteraçõesgraves da
hemostasia, trauma múltiplo ou de sistema nervoso central;
b)Coagulopatia intravascular disseminada: a reposição de plaquetas
e fatores de coagulação é desencorajada, porém, em presença de
sangramentos deve-se iniciar a reposição objetivando contagens
superiores a 20.000/µL;
c)Plaquetopenias imunes: a mais frequente forma de plaquetopenia
imune é a púrpura trombocitopênica imune, associada à presença
de auto-anticorpos antiplaquetas. Nesta situação, a transfusão de
CPs é restrita a situações de sangramentos graves. A terapêutica
de reposição deve ser agressiva e sempre associada ao
tratamento específico com corticóides e imunoglobulina.
d)Dengue hemorrágica: a trombocitopenia é causada pela presença
de anticorpos que, dirigidos contra proteínas virais, apresentam
reação cruzada contra antígenos plaquetários. Na prática, não há
indicação para a transfusão profilática de plaquetas.
Contra-indicações: púrpura trombocitopênica trombótica e
plaquetopenia induzida por heparina.
Compatibilidade ABO e RhD: As plaquetas possuem antígenos na
sua superfície e níveis de expressão variáveis individualmente.
Existem evidências de que a transfusão com ABO incompatível
reduz 20% o incremento da contagem pós transfusional e é mais
relevante se o paciente tiver anticorpos elevados. Deve-se
preferir transfusão compatível também porque os indivíduos
podem desenvolver aloimunidade pela contaminação com hemácias
e em um tratamento crônico, isso pode atrapalhar os resultados.
Dose e modo de administração:
1 unidade de CP para cada 7 a 10 kg, porém pode-se
considerar também a contagem de plaquetas desejada dependendo
da presença ou ausência de sangramento como segue:
a) Transfusões terapêuticas (contagem desejada >40.000):
➔ > 55 kg: dose mínima de 6x (8-10U de CP unitários ou1011
1U CP obtidos por aférese).
➔ 15-55 kg: dose mínima de 3x (4-6U de CP unitários ou1011
0,5-1U CP obtidos por aférese).
➔ < 15 kg: dose de 5-10mL/kg.
b) Transfusões profiláticas (contagem desejada >25.000):
➔ > 55 kg: dose mínima de 4x (6-8U de CP unitários ou1011
1U CP obtidos por aférese).
➔ < 55 kg: dose 1U de CP unitários para cada 10kg de peso.
A dose de plaquetas pode ser calculada de maneira mais
precisa, identificando-se o incremento plaquetário desejado (IP) e
levando-se em conta a volemia sanguínea (VS) e o sequestro
esplênico estimado (aproximadamente 33%), utilizando-se para
isso a fórmula abaixo:
O tempo de infusão do CP deve ser de aproximadamente
30 min, não excedendo a velocidade de 20-30mL/kg/hora. A
avaliação da resposta deve ser feita 1 hora após a transfusão,
porém a resposta clínica também deve ser considerada.
Dois indicadores podem ser calculados e são úteis no
acompanhamento da eficácia transfusional principalmente em
transfusões profiláticas:
Transfusão de CP eficaz R(%) > 30% em 1h e a 20% em 20-24h
após a transfusão ou de ICC superiores a 7,5 em 1h e a 4,5-5,0 em 20-24h.
Esta avaliação é útil na prática clínica para o diagnóstico
de refratariedade plaquetária.
Cálculo da superfície corporal:
- <10 kg:
(𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑥 4) + 9
100
- > 10 kg:
(𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑥 4) + 7
(𝑝𝑒𝑠𝑜 + 90)
Cálculo da volemia em mL: peso x 70.
Obs.: em obesos deve ser calculado considerando o peso ideal e em crianças deve
ser calculado usando 8 a 9% do peso.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde.
Departamento de Atenção Especializada. Guia para o uso de
hemocomponentes. Brasília : Editora do Ministério da Saúde,
2010.
Mielograma
Avalia a composição citológica do parênquima medular
por meio da análise microscópica de material aspirado de medula
óssea. É fundamental para o diagnóstico e acompanhamento de
doenças, hematológicas ou não, que afetam a hematopoese.
Coleta: é feita por punção aspirativa da medula óssea, realizada,
na maioria das vezes, sob anestesia local e, quando necessário, sob
sedação. São coletadas de 1 a 2 ml.
Locais: esterno (1ª ou 2ª esternebras, preferencialmente em
adultos) e cristas ilíacas anterior ou posterior. Em crianças com
menos de 1 ano e meio de idade, pode­se obter por punção tibial na
crista posterior. Deve-se evitar locais com lesões de pele,
infecções, fibrose ou cicatrizes. No caso de tumores sólidos,
coletar no local mais próximo do tumor e no caso de mieloma
múltiplo evitar a coleta esternal.
Indicações: feito para avaliar a produção dos elementos
precursores (de uma ou das três séries), seja em casos suspeitos
de doença onco-hematológica ou em condições que afetem de
alguma forma a hematopoese normal.
Investigação diagnóstica de pancitopenias ou citopenias (anemia,
leucopenia, plaquetopenia) inexplicadas.
Febre de origem indeterminada.
Agranulocitose.
Leucocitose.
Policitemia.
Plaquetoses.
Esplenomegalias a esclarecer (como no hiperesplenismo).
Suspeita de infiltração tumoral metastática na medula óssea.
Suspeita diagnóstica de neoplasias hematológicas (leucemias,
linfomas, mielodisplasias, mielofibrose, mieloma).
Estadiamento ou controle de tratamento de doenças
onco­hematológicas.
- Avaliação de pacientes pré e pós­transplante de células­tronco
hematopoiéticas.
- Diagnóstico de algumas doenças parasitárias (leishmaniose
visceral) ou fúngicas (histoplasmose).
- Diagnóstico de doenças de depósito, mucopolissacaridoses, entre
outras condições.
- Acompanhar a evolução da doença e controle do tratamento,
segundo criteriosa indicação clínica.
Exame: permite a realização de mielocultura, imunofenotipagem,
reações citoquímicas e testes de citogenética convencional
(cariótipo) ou molecular (hibridização in situ com fluorescência
[FISH] e pesquisa de mutações por biologia molecular), que podem
auxiliar na conclusão diagnóstica.
Vantagens e limitações: o exame é rápido, de baixo custo, que traz
informações rápidas e objetivas sobre as principais patologias que
podem afetar a medula óssea. As principais desvantagens são o
não fornecimento de informações sobre arquitetura histológica
das células, prejudicando avaliação mais precisa de celularidade
global, grau de fibrose, distribuição e localização das diferentes
linhagens celulares no ambiente medular (informações fornecidas
pelo histopatológico de medula). A biópsia medular não substitui o
mielograma; ao contrário, ambos devem ser avaliados de maneira
complementar.
O aspirado medular permite que a morfologia celular seja
muito bem observada e tem indicação absoluta nos casos de:
citopenias isoladas ou associadas; pancitopenias; leucemias
agudas; avaliação de depósitos de ferro medular (doenças
crônicas, anemia sideroblástica); diagnóstico de infiltração tumoral
metastática (tumores sólidos, neuroblastoma); estadiamento de
linfomas; avaliação de tratamento quimioterápico; diagnóstico de
doenças de depósito (histiócitos anômalos); síndrome
hemofagocítica; diagnóstico de infecções (malária, calazar,
histoplasmose, tuberculose); avaliação da linhagem
megacariocítica (púrpuras); além da avaliação medular global no
caso de doenças não hematológicas.
A biópsia preserva a localização anatômica e a
distribuição celular no microambiente medular, permitindo
avaliação de disposição celular, quantidade de parênquima medular
e de fibrose (avaliação de celularidade global). Indicada em
condições em que não se obtém material de aspirado (dry tap) por
razões técnicas ou próprias da medula, avaliação de bicitopenia ou
pancitopenia (quando a hipocelularidade do aspirado dificulta sua
avaliação), leucoeritroblastose periférica (sugerindo infiltração
tumoral metastática, ou mielofibrose), estadiamento de tumores,
avaliação de algumas doenças onco­hematológicas (como mieloma
múltiplo), elucidação de quadros de citopenias e aplasia/hipoplasia
medulares.
Informações fornecidas:
1. Celularidade global: hiper, hipo ou normo­celular. Avaliada pela
quantidade de parênquima medular presente no esfregaço. É
mais bem avaliada com biópsia.
2. Grau de contaminação com sangue periférico: quanto mais
elementos maduros do sangue estiverempresentes, maior o
grau de diluição do aspirado.
3. Relação granulocítica/eritroblástica (RG/E): indica a
proporção entre os precursores granulocíticos e os
precursores eritroblásticos da medula óssea. Normalmente,
essa relação situa­se entre 2 e 4/1 (em média, observam-se 3
granulócitos para cada eritroblasto medular).
4. Escalonamento maturativo da série granulocítica: contagem da
porcentagem relativa de cada precursor granulocítico
(mieloblasto, promielócito, mielócito, metamielócito, bastonete,
segmentado), identificados morfologicamente por suas
características próprias. A maturação granulocítica normal
apresenta pico de maturação em metamielócitos. A observação
da morfologia celular (alterações de tamanho celular, sincronia
de maturação, granularidade, displasias ou atipias) pode sugerir
algumas doenças.
5. Observa­se a presença de eosinofilia ou basofilia, recorrentes
em algumas afecções.
6. Escalonamento maturativo da série eritroblástica: contagem da
porcentagem relativa de cada precursor eritroblástico
(proeritroblasto, eritroblasto basófilo, eritroblasto
policromático e eritroblasto ortocromático), identificados
morfologicamente por suas características. A maturação
eritroblástica normal apresenta pico maturativo em
eritroblastos policromáticos. A observação da morfologia
celular (tamanho dos eritroblastos, assincronismo de
maturação, inclusões citoplasmáticas, polimorfismo nuclear,
mitoses, lobulações, bizarrias) pode indicar algumas doenças.
7. Série linfomonoplasmocitária: observa-se a contagem
percentual de linfócitos, monócitos e plasmócitos, bem como
sua morfologia (tamanho celular, cromatina nuclear, inclusões
citoplasmáticas, bizarrias).
8. Elementos intersticiais (adipócitos, macrófagos, mastócitos,
osteoblastos e osteoclastos): observação semi quantitativa da
quantidade dos elementos citados, bem como de sua morfologia.
9. Série megacariocítica: observação da quantidade e da
morfologia dos megacariócitos, bem como da produção de
plaquetas. Observa-se o número e tamanho dos
megacariócitos, características nucleares (hiper ou
hipolobulações), presença de precursores (megacarioblastos) ou
micromegacariócitos.
10. Elementos anômalos: aqui são referidos os elementos
estranhos ao parênquima medular, como células blásticas,
células tumorais, parasitas, fungos e cristais.
11. Após a descrição dos achados citomorfológicos (que
constituem o laudo), o exame costuma trazer uma conclusão
diagnóstica, sempre que possível, além da descrição de
observações ou sugestões de realização de outros testes que o
analista julgar relevantes para a elucidação diagnóstica.
ANDRIOLO, Adagmar. Seção II: Hematologia. Capítulo 16 -
Mielograma. in: ______ Manual da residência de medicina
laboratorial. Barueri, SP: Editora Manole, 2019. p. 240-248.
Conferência
Sintomas B
Anatomopatológico e imuno-histoquímico são feitos na ponta
seca ou suspeita de LMC.
LLC é a mais comum no ocidente. É diagnosticado por sangue
periférico pois o linfoblasto é grande.