FÁRMACOS MODULADORES DA IMUNIDADE

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FÁRMACOS MODULADORES DA
IMUNIDADE
IMUNOMODULADORES
• São fármacos, que por diversos
mecanismos, interferem na
resposta imune, modificando o
curso das doenças.
IMUNOMODULADORES IMUNOESTIMULANTES
Glicocorticóides BCG
Inibidores de
calcineurina
Interferons
Antiproliferativos Interleucina 2
Antimetabólitos Imunoglobulina
Imunobiológicos
(biofármacos)
IMUNOSSUPRESSORES
• São fármacos que inibem a
resposta imunológica
Utilização clínica:
● Terapia das doenças autoimunes
● Prevenção e tratamento de
rejeição de transplante
FALHAS NO SISTEMA IMUNE
● Hipersensibilidade
● Doenças autoimunes
● Imunodeficiência
TIPOS DE TRANSPLANTE
● Autólogos: mesmo indivíduo
● Isogênico: gêmeos idênticos
● Alogênico: mesma espécie,
indivíduos completamente
diferentes, resposta contra
antígenos polimórficos.
● Xenogênico: espécies diferentes
(transplante renal de porco em
humano, por exemplo)
• Inibidores da expressão de
genes das citocinas
• Glicocorticoides
• Inibidores da produção ou ação
da IL-2
• Inibidores da calcineurina
(Ciclosporina, Tacrolimo)
• Inibidores dos sinais de
proliferação (Sirolimo)
• Agentes citotóxicos
• Inibidores da síntese de
purinas ou pirimidinas
(Azatioprina, Micofenolato
de mofetila)
• Alquilantes
(Ciclofosfamida)
• Anticorpos imunossupressores
(Morumonab, Basiliximabe,
Daclizumabe)
GLICOCORTICÓIDES
● Diminuem a proliferação clonal do
linfócito T
● Regulam a transcrição gênica
● Inibem a produção de IL-2 e INF-y
● Inibição da atividade citotóxica dos
linfócitos T
● Neutrófilos e monócitos - redução
da quimiotaxia
● Redução da atividade das células
mononucleares, redução da
angiogênese, fibrose diminuída
● Redução da expansão clonal das
células T e B e redução da ação
das células T secretoras de
citocinas
● Redução da produção de
citocinas, inclusive interleucinas e
TNF-a
● Produção reduzida de
eicosanóides (prostaglandinas e
tromboxanos)
● Produção reduzida de IgG
● Redução dos componentes do
complemento no sangue
● Aumento da liberação de fatores
anti-inflamatórios como a IL-10 e
anexina-1
● Tratamento de doenças
autoimunes
● Reverter crises de rejeição de
transplantes
● Modula, as reações alérgicas
● Tratamento da asma brônquica
● Inibição da resposta a infecções
● Supressão da síntese endógena
de glicocorticóides
● SNC - euforia, depressão e
psicose
● Ações metabólicas (hipergliecemia
- pode levar a um quadro de
diabetes, desgatete muscular e
fraqueza)
● Osteoporose
INIBIDORES DA PRODUÇÃO OU AÇÃO
DA IL-2
CICLOSPORINA
● Composto de ocorrência natural
encontrada em fungos
● Peptídeo cíclico com 11 resíduos
de aminoácidos
● Introduzida como agente
imunossupressor em 1977
● Inibe de modo seletivo a
proliferação dos linfócitos T -
inibição da síntese e da ação de
IL-2
● Transcrição de IL-2
○ interação
antígeno-receptor
○ aumento Ca+ intracelular
○ estimula a calcineurina
○ calcineurina: ativa genes
de citocinas
● Liga-se ciclofilina
● Complexo fármaco - ciclofinina
liga-se a calcineurina inativando a
Farmacocinética
● Uso oral ou por infusão
intravenosa
● Cápsulas gelatinosas (25mg ou
100 mg) ou microemulsão (melhor
biodisponibilidade)
● Mal absorvida por via oral
● Concentração plasmática máxima
após 3-4 horas
● Meia vida plasmática de 24h
● Metabolismo hepático CYP3A4
● Excreção biliar
Usos clínicos
● Transplantes de órgãos: sozinho
ou associado a outro
imunossupressor, geralmente
glicocorticoide
● Doenças autoimunes: uveíte,
artrite reumatóide, doença de
Crohn, psoríase, síndrome
nefrótica, asma DM1
● Transplante de medula óssea
(doença enxerto versus
hospedeiros)
EFEITOS ADVERSOS
● Principal efeito: nefrotoxicidade →
aumentada pelo uso de
glicocorticóides e
aminoglicosídeos
● Disfunção hepática
● Hipertensão, hipercalemia
● Hiperglicemia
● Infecções virais (herpes,
citomegalovírus)
● Tremores, parestesias
● Letargia
● Anorexia
● Hipertrofia gengival
TACROLIMO
● Antimicrobiano macrolídeo de
origem fungica
● Mecanismo de ação semelhante à
ciclosporina
● Maior potência
● Principal diferença - receptor FK
● 100x mais potente que a
ciclosporina
Farmacocinética
● Administração oral ou intravenosa,
ou em pomada para uso tópico
● Absorção oral é variável e
incompleta, reduzida por gordura e
carboidratos
● Meia vida após administração IV
de 9-12h
● Liga-se às proteínas plasmáticas
● Metabolizada no fígado CYP P450
● Excreção biliar
Usos clínicos
● Transplante de órgãos e medula
óssea
● Prevenção de rejeição em
transplantes de rim e fígado (junto
com glicocorticóides)
● Dermatite atópica e psoríase
Efeitos adversos
● Nefrotoxicidade (mais que CsA)
● Neurotoxicidade (mais que CsA)
● Hiperglicemia (requer insulina)
● Distúrbios gastrointestinais
● Hipercalemia
● Hipertensão
● Anafilaxia
Tacrolimo x Ciclosporina
● TAC é 10 - 100 vezes mais
potente que a ciclosporina
● TAC diminui episódios de
rejeição de transplantes
● TAC pode ser combinado com
doses menores de
glicocorticóides
Mas
● TAC é mais nefrotóxico e
neurotóxico
RAPAMICINA
● Antibiótico produzido por
Streptomyces hygroscopicus
● Lactona macrocíclicas
● Inibe a resposta das células T às
citocinas
○ liga-se a imunofilina FKBP
○ inibe mTOR
○ mTOR é uma quinase
serinatreonina essencial
para a progressão do ciclo
celular, reparo de DNA e
translação de proteínas
Mecanismo de ação
● Inibe a ativação e proliferação de
linfócitos T no passo seguinte a
IL-2
● Ligar-se com a imunofilina
FKBP-12 formando assim um
complexo que tem a capacidade
de inibir cinases importantes para
a continuidade do ciclo celular
Farmacocinética
● Administração oral e tópica
● Liga-se a proteínas plasmáticas
● Metabolizado no fígado pela
CYP3A4
● Excreção nas fezes
Uso clínico
● Transplantes de órgãos
holográficos
● Transplante renal - pode ser
utilizado em combinação com
ciclosporina, tacrolimo,
glicocorticóides, micofenolato
● Transplantes de medula
○ Efeitos imunossupressor
equipotente a ciclosporina
Efeitos adversos
● Hiperlipidemia
● Trombocitopenia
● Leucopenia
● Hepatotoxicidade
● Hipertensão
● Disfunção do TGI
● Aumenta a nefrotoxicidade da CsA
● Contra-indicado em caso de
transplante hepático (trombose) ou
pulmonar (anastomose brônquica)
AGENTES CITOTÓXICOS
Antimetabólicos
● azatioprina
● micofenolato de mofetila
● leflunomida
● metotrexato
Alquilante
● ciclofosfamida
Linfócitos dependem da vida de
novo da síntese de purinas
AZATIOPRINA
● Interfere com a síntese das
purinas
● Amplamente utilizada no
tratamento de doenças
autoimunes e para a prevenção de
rejeição em transplantes
● Pró fármaco: metabolizado
gerando 6-mercaptopurina
● Inibe a proliferação clonal durante
a fase de indução da resposta
imunológica
● Primeiro fármaco imunossupressor
de um transplante
● Inibe a síntese de novo de purinas
● Incorporado no RNAS e DNA (não
funcionais)
quando a IL-2 liga-se ao receptor de
superfície específico, ocorre expansão
clonal, ou seja, proliferação
de linfócitos T específicos resposta
imune celular
Farmacocinética
● Oral e IV
● Ampla distribuição, mas não
ultrapassa a barreira
hematoencefálica
● Metabolizada no fígado a
6-metocaptopurina ou ácido
tioúrico (metabólito inativo) pela
xantina oxidase
● Excreção na urina
● Interações: co-administração com
alopurinol → aumenta a toxicidade
devida a inibição da xantina
oxidase pelo alopurinol
Uso clínico
● Transplantes de órgãos
● Glomerulonefrite aguda
● Lúpus eritematoso sistÊmico
● Artrite reumatoide
● Doença de Crohn
Efeitos adversos
● Depressão da medula óssea:
leucopenia, trombocitopenia
● Toxicidade TGI
● Hepatotoxicidade
● Aumento no risco de infecções
MICOFENOLATO DE MOFETILA
● Derivado semisintético do ácido
micofenólico (antibiótico fúngico)
● Pró-fármaco: metabolizado a ácido
micofenólico
Mecanismo de ação
● Inibe biossíntese de novo de
purinas
● Potente inibidor de inosina
monofosfato desidrogenase - inibe
a síntese de purinas → inibe a
proliferação de células T
Farmacocinética
● Administração oral, IV ou
intramuscular
● rapidamente absorvida após
administração oral
● Metabolismo deprimeira
passagem: conversão ao
metabólito ativo, ácido
micofenólico
● MPA liga-se a proteínas
plasmáticas
● Metabolizado no fígado por
glucuronidação
● Excretado na urina
● Dose: 2-3 g/d
Uso clínico
● Transplante de órgãos
● Transplante de medula óssea
● Tratamento combinado com
prednisona em alternativa a CSA
ou TAC
● Artrite reumatoide e doenças
dermatológicas
Efeitos adversos
● Toxicidade GI: náuseas, vômitos,
diarréia e dor abdominal
● Leucopenia, neutropenia
● Linfoma
● Contraindicado na gravidez
LEFLUNOMIDA
● Pró-fármaco
● Metabólito ativo sofre circulação
enterohepática
● Ação prolongada
● Administração oral
● Inibidor de síntese de pirimidina -
seletiva para linf T
● Uso para tratamento de artrite
reumatóide
Mecanismo de ação
● Inibe enzima desidrogenase
diidroorotato
Efeitos adversos
● Elevação das enzimas hepáticas
● Falência renal
● Teratogenicidade
● Efeitos cardiovasculares
(taquicardia)
METOTREXATO
● Antagonista do ácido fólico
● Administração oral, parenteral (IV,
IM)
● Excreção na urina
● Inibe a dihidrofolato redutase
● Inibe a síntese de DNA, RNA e
proteína
● Interfere na proliferação das
células T
Uso clínico
● Artrite reumatóide
● Psoríase
● Doença de Crohn
● Doença do enxerto versus
hospedeiro
● Náusea, vômito, diarreia
● Alopecia
● Depressão da medula óssea
● Fibrose pulmonar
● Doença renal e hepática
CICLOFOSFAMIDA
● Agente alquilante
● Pró-droga, metabólito ativo:
ifosfamide
● Administrado via oral e IV
● Destruição das células linfóides
em proliferação
Os agentes alquilantes formam
ligações cruzadas com os filamentos de
DNA impedindo sua replicação e com
isso destroem as células em repouso
ou em processo de divisão ativa, e por
consequência há a formação de
citotoxicidade pela reação cruzada com
a outra fita de DNA
Uso clínico
● Anticâncer e imunossupressor
● Tratamento para artrite reumatoide
e lúpus eritematoso sistêmico
● Anemia hemolítica autoimune
Efeito adversos
● Alopecia
● Cistite hemorrágica
● Depressão da medula óssea
● Efeitos GI
● Esterilidade (atrofia testicular e
amenorréia)
● Toxicidade cardíaca
ANTICORPOS IMUNOSSUPRESSORES
ANTICORPOS POLICLONAIS:
ANTILINFÓCITOS E
ANTITIMONÓCITOS
● Obtido de animais (cavalo, coelho,
ovelha)
● Inibem linfócitos T e causam sua
lise mediada pelo sistema
complemento
● Preparações variam quanto a
toxicidade
ANTITIMÓCITOS
● Administração IV
● Indicados para tratamento da
rejeição aguda em transplante
renal e em pacientes que não
podem fazer uso dos inibidores da
calcineurina
● Mecanismo de ação: anticorpos
citotóxicos que se ligam a
moléculas de linfócitos T
○ diminui linfócitos
circulantes (complemento
ou apoptose)
○ bloqueiam a função
linfocitária
○ aumento da diferenciação
dos Tregs
Os timócitos são células que vivem no
timo, um órgão do sistema imunológico.
Biólogos categorizam essas células
como células progenitoras
hematopoiéticas, o que significa que
elas são capazes de se diferenciar em
outras células do sangue”
Efeitos adversos
● Antigenicidade
● Leucopenia, trombocitopenia
● Risco de infecções
● Febre, calafrios, possibilidade de
hipotensão
● Reação local
ANTICORPOS MONOCLONAIS
● Mais específicos
● Murinos, humanizados e
completamente humanos
● A utilização de quimeras visa
reduzir a antigenicidade dos
anticorpos
● Tem meia vida prolongada
O anticorpo quimérico é o anticorpo que
apresenta a combinação da região
variável do anticorpo de camundongo
com a região constante do anticorpo
humano
ANTICORPO ANTI-CD3
● Anticorpo murino dirigido contra a
cadeia e do CD3, uma molécula
trimérica localizada na superfície
dos linfócitos T humanos
● Tem sido usadas nos transplantes
humanos desde a década de 80
● Muromanabe-CD3 ou OKT3
● Raramente utilizado - toxicidade
Efeitos adversos
● Síndrome da liberação de
citocinas
○ níveis circulantes elevado
de TNF, IL-2, IL-6 e IFN
○ febre alta, calafrios,
cefaleias, tremores,
náuseas/vômito, diarreia,
dor abdominal, fraqueza
generalizada
● Anafilaxia
● Infecções
● Neoplasias
BASILIXIMABE E DACLIZUMABE
● Obtidos da modificação de
anticorpos murinos (quimérico e
humanizado
● Brasiliximabe é um quimérico
(25% murino, 75% humano)
● Daclizumabe é humanizado IgG
(90% humano)
● Menor antigenicidade
● Meia vida prolongada
○ B: 7 dias
○ D: 20 dias