ANTINEOPLÁSICOS - FARMACOLOGIA - MEDICINA CESMAC

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ANTINEOPLÁSICOS - 2019 | Taciana Valente
RESUMO
ANTINEOPLÁSICOS
1. Definições:
a. Neoplasia: “é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é excessivo e não coordenado com aquele dos tecidos normais, e persiste da mesma maneira excessiva após a interrupção do estímulo que o originou” 
b. Câncer: “Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comumo crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo” 
 c. Células neoplásicas:
2. Classificação geral das neoplasias:
- Tipo de células normal que o originou:
- Carcinomas: células de revestimento: epiderme, mucosas.
- Sarcomas: tecidos de suporte (ossos, músculo, cartilagem).
- Linfomas: linfócitos em glândulas linfáticas e sangue.
- Leucemias: células da MO.
- Mielomas: malignidades nas células plasmáticas da MO.
- Tumores das células germinativas: células dos testículos e/ou dos ovários.
- Melanomas: células da pele que produzem pigmento.
- Gliomas: células do tecido de suporte cerebral ou ME.
- Neuroblastomas: células malignas embrionárias advindas de células neuronais
primordiais.
3. Fatores influenciadores do crescimento celular: Fatores de crescimento (FC)
- Alteram as necessidades nutricionais das células;
- Promovem perda da inibição por contato: imortalidade replicativa;
- Alta capacidade migratória: metástase;
- Angiogênese;
- Mecanismos para burlar a apoptose;
- Desregulação no controle do ciclo celular.
4. Condições gerais do paciente para início da quimioterapia:
• Menos de 10% de perda do peso corporal desde o início da doença;
• Ausência de contra-indicações clínicas para os fármacos selecionados;
• Ausência de infecção ou infecção presente, mas sob controle;
• Capacidade funcional correspondente aos três primeiros níveis, segundo os índices propostos por Zubrod e Karnofsky.
5. Classes:
-Agentes alquilantes/citotóxicos: que atuam diretamente sobre o ácido nucléico.
- Antimetabólitos: que atuam sobre enzimas.
- Produtos naturais: atuam sobre proteínas estruturais.
- Hormônios e antagonistas: terapia baseada em hormônios.
- Agentes diversos: inibidores de tirosinocinase, de proteossoma, de mTOR, imunomoduladores, anticorpos monoclonais.
· Ciclo-inespecífico: não agem no ciclo celular.
· Ciclo-específico: agem no ciclo celular.
· Fase-específico: agem numa fase específica do ciclo celular.
6.Finalidade do tratamento:
· Curativo: controle completo do tumor.
· Adjuvante: após uma cirurgia;
Diminui metástase.
· Neo adjuvante (ou prévia):
Antecede uma cirurgia.
· Paliativo
7.Local de ação dos antineoplásicos:
AGENTES CITOTOXICOS ALQUILANTES:
- Inserem uma cadeia carbonada (alquiu) na molécula de DNA.
 
1. Mostardas nitrogenadas e nitrosoureias:
· Mecloretamia, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, estramustina, dacarbazina.
2. Compostos derivados da platina:
· Cisplatina, carboplatina, oxaliplatina.
3. Bleomicina:
Mostardas nitrogenadas:
-Interferem na integridade e na função do DNA e induzem morte celular nos tecidos de
proliferação rápida fornece a base para suas aplicações terapêuticas e propriedades tóxicas;
MA: Moléculas eletrofílicas que são atacadas por sítios nucleofílicos no DNA. Ligação cruzada de fitas de DNA e RNA e inibe a síntese de proteínas.
 1. A cadeia lateral de 2-cloroetila sofre ciclização intramolecular, liberando Cl- e formando
um intermediário altamente reativo, que após outras reações formarão uma GUANINA
modificada pode emparelhar-se na fita de DNA.
- 2. A alquilação do anel leva a sua instabilidade, levando a ruptura e tentativas inválidas de
reparar o emparelhamento errado.
 3. Ataque a segunda cadeia de 2-cloroetila que formará um outro resíduo de GUANINA
modificado. A letalidade da alquilação do DNA depende do reconhecimento do complexo, da criação de
rupturas nos filamentos por enzimas de reparo e de uma resposta apoptótica intacta
- São citotóxicos inespecíficos
 
- Usados para tratamento, principalmente, de neoplasias do sangue, epiteliais, mesenquimatosos,
carcinomas e sarcomas
Exemplo: ciclofosfamida é um pró-fármaco que possui efeito imunossupressor e outras
aplicações clínicas
- Administração: IV, VO ou IM
- Metabolizada pelo CYP450
- Citotóxica e mutagênica
Metabolização:
- Interações importantes
- Resulta na formação da acroleína
Principais efeitos adversos:
- Náusea, vômito
- Depressão da MO
- Cistite hemorrágica (depósito de acroleína). 
Nitrosureias:
- Carmustina, estreptozotocina, lomustina, fotemustina
- Pró-fármacos
- MA: degradação espontânea de um intermediário alquilante (2-cloroetil diazônio- que alquila as bases Guanina, Citidina, Adenina). Após a alquilação, forma-se ligações cruzadas do DNA.
- Muito lipossolúveis (atuam em tumores cerebrais e de meninges, linfomas (alguns casos))
- Apresentam efeito cumulativo depressor severo sobre a MO (3-6 semanas depois do início do
tratamento)
- Carmustina:
- Em altas doses: hepatotóxica, fibrose pulmonar, Irenal, leucemia secundária
- IV, 150-200 mg/m2 em 1-2h, com repetição a cada 6 semanas, t1/2 15-90 min, excreção
renal em 24-36h (80%)
· Geram produtos alquilantes e carbomoilantes
ALQUILSULFONATOS: bussulfano
- MA: agente alquilante bifuncional que produz metabólito, metanosulfonato, que produz íons de C que alquilam com o DNA;
- Usado em leucemias granulomatosas crônicas e LMC;
- Efeito seletivo na medula óssea, deprimindo a formação de granulócitos, plaquetas (baixas doses) e hemácias (altas doses).
- Administração VO é completamente absorvido por via oral (2-6 mg/dia ou 1,8 mg/m2 para
crianças), t1/2 2-3h. Metabolizado pelo CYP. Pode ser IV também.
Lomustina:
- Efeitos adversos: Hiperpigmentação, diarreia, perda de peso, tosse persistente. Convulsões
tônico-clônicas. Em doses altas: fibrose pulmonar, lesão da mucosa GI, doença venoclusiva (DVO) hepática.
TRIAZENOS: dacarbazina e temozolomida:
- Inicialmente desenvolvido para tratamento de inibidor de NT monoamínico, mas, é altamente
citotóxico.
- MA: induz metilação do DNA em todas as fases do CC, metabólitos altamente metilantes do DNA. Pode produzir lesão cromossômica, como quebras e translocações de cromátides irmãs.
- Indicações: Glioma maligno e doença de Hodgkin (150 mg/m2/dia/5 dias a cada 4 semanas).
Pouco efeito contra melanoma maligno
- IV (2 - 5,5 mg/Kg/dia por 10 dias, repetido a cada 28 dias ou 250 mg/m2 por 5 dias, repetido a
cada 21 dias. t1/2 de 20 - 300 min.
Pró-fármaco (ativado no fígado em monometiltriazeno).
Diazometano (fármaco ativo).
- Efeitos adversos: Anorexia, febre, mal-estar, náuseas, vômitos ardência no local da injeção
(Extravasamento deve ser evitado)
Menos comuns: hepatotoxicidade, alopecia, neurotoxicidadee reações dermatológicas.
ETILENOMINAS E METILMELAMINAS
Altretamina e tiotepa:
- MA: processo de alquilação não descrito.
Altretamina:
- Indicação: CA de ovário persistente após uso de cisplatina. 
- Administração: VO, 260 mg/m2/dia em 4 doses fracionadas por até 12 ciclos de 28 dias. t1/2 4-10h.
- Efeitos adversos: mielossupressão e neurotoxicidade (ataxia, depressão, confusão, sonolência, aluscinações, tontura, vertigem) reversíveis. Raros: exantemas, alopecia, hepatotoxicidade.
OBS.:Interação grave com antidepressivos inibiores da MAO (amitriptilina, imipramina): hipotensão ortostática grave a fatal. 
Tiotepa:
 MA: processo de alquilação não descrito. Anéis altamente reativos.
- Indicações em esquemas com altas dosagens.
- Alta metabolização pela CYP. t1/21,2-2h, metabólito t1/2 até 24h. IV. (80 mg/m2 ou 300 mg/m2/dia por 3 dias.
- Efeitos adversos: mielossupressão, mucosite. Em altas doses prolongadas: neurotoxicidade,
convulsões e coma.
Compostos derivados da platina:
Formam ligações covalentes em dois grupos adjacentes no DNA, prevalentemente nas posições N-7 e O-6 da guanina.
 
Hidrossolúveis.
MA: Agente bialquilante (com dois grupos reativos) com ação sobre os centros núcleofilos.
Principais indicações: Câncer testicular, pulmonar, de ovário e de bexiga.
Administração:injeção ou infusão lenta (dias)
Efeito adverso: Nefrotoxidade e Neurotoxidade (perda de audição e parestesias nas mãos e pés).
Cisplatina: 
 
MA: Se liga ao N-7 da guanina, formando uma ligação (cruzada) entre duas guaninas adjacentes, e posteriormente impedindo a replicação do DNA, ou gerando uma reparação do DNA (que levará a um apoptose).
Alta nefrotoxicidade.
Efeitos adversos: Náuseas e vômitos muito graves; Zumbido e perda da audição; Neutropenia periférica; Hiperuricemia; Reações anafiláticas; Nefrotóxica (aumentar a hidratação).
Carboplatina:
- Causa menos náuseas e vômitos
- Menos nefrotóxica, neurotóxica, ototóxica
- Mais mielotóxica
Oxiplatina:
- Meia-vida curta: altamente captada pelos tecidos;
- Indicação: CA colorretal;
- Neuropatia periférica: limita o uso
- Mielosupressão aguda: 6-10 dias, e reversão em 14-21 dias
- Diminuição da imunidade humoral e celular;
- Toxicidade da mucosa: irritação grave, ulceração da mucosa oral: náuseas, vômitos;
- Alopecia
- Neurotoxicidade: ifosfamida.
- Leucemogênicos;
- Neuropatias.
Bleomicina:
MECANISMOS GERAIS DE RESISTÊNCIA DOS AGENTES ALQUILANTES:
1. Diminuição da penetração dos fármacos transportados ativamente (mecloretamina e melfalano).
2. Aumento nas concentrações intracelulares de substâncias nucleofílicas, principalmente tióis,
como a glutationa, que podem conjugar-se com intermediários eletrofílicos e destoxificá-los.
3. Aumento nas atividades das vias de reparo do DNA, que podem diferir para os vários agentes
alquilantes.
4. Aumento das taxas de degradação.
5. Perda da capacidade de reconhecer complexos de adição formados pelas nitrosureias e por
agentes metilantes.
6. Comprometimento das vias de apoptose, com hiperexpressão de bcl-2.
ANTIMETABOLITOS:
- Apresentam estruturas semelhantes aos compostos ultilizdos pela célula.
-Atuam na fase S do ciclo celular, interferindo em diferentes rotas metabólicas.
- Efeitos adversos: Mielosupressão e nefrotoxidade por precipitação do metotrexato.
1. Análogos do ác. fólico:
Metotrexato.
2. Análogos das Purinas:
Mercaptopurina, tioguanina.
3. Análogos das pirimidinas: 
Fluoruracila, gencitsabina, citarabina.
ANTAGONISTAS DO FOLATO:
-Agem inibindo a síntese de precursores do DNA e/ou RNA.
-Inibe a diidrofolato redutase.
Metotrexato:
-Principal representante e fármaco mais utilizado na quimioterapia de neoplasias.
- Folato é fundamental para a síntese de nucleotídios de purina e timidilatos para composição do DNA.
Administração: VO, IM, IV ou intratecal; Baixa lipossolubilidade  nãoatravessa a BHE].
- Efeitos adversos: Depressão da medula óssea; Danos no epitélio gastrointestinal; Nefrotoxicidade (esquemas de altas doses).
Monitorização clínica do metotrexato:
- Efeitos tóxicos do metrotexato podem ser diminuídos pela administração prévia de leucovorina (folinato de cálcio, ácido folínico) - não sofre interferência da DHFR, permitindo assim, a formação de alguma quantidades de purina/pirimidina, ocorre a repleção do reservatório intracelular de cofatores de FH4.
- Fazer resgate com leucovorina.
- Mielossupressão corrigida com baixas doses de folato e vitamina B12.
Mecanismos de resistência ao metotrexato:
- Comprometimento do transporte do metotrexato no interior das células;
-Produção de formas alteradas de DHFR, que exibem afinidade dimuida pelo inibidor;
- Aumento das concentrações de DHFR intracelular por amplificação gênica ou alteração da regulação gênica;
- Capacidade diminuída de sintetizar poligutamatos de metotrexato;
- Expressão aumentada de um transportador de efluxo do fármaco da classe MRP.
ANÁLOGOS DAS BASES 
ANÁLOGOS DA PURINA
- Mecanismo de ação: servem de substrato para
hipoxantina guanina fosforribosil transferase que
converte em uma única etapa nos ribonucleotídeos.
- Indicação: leucemias, LLC, LLA infantil.
- Baixa disponibilidade por VO (metabolizada pela xantina oxidase hepática, interfere com antibióticos, alimentos), preferência é IV com rápida meia-vidaplasmática em infusão rápida.
-Efeitos adversos: mielossupressão, trombocitopenia, anemia, anorexia, diarreia, náuseas e vômitos.
ANÁLOGOS DA PIRIMIDINA
Fluoruracila
 
Análogo da uracila.
Mecanismo de ação: Inibem a funcão do DNA e RNA por Interferir na síntese no DTMP que forma um falso substrato (FDUMP – monofosfato de fluordesoxiuridina), nibindo a enzima timidilato sintetase.
Além disso, inibem a síntese de precussores essesncias do DNA, como os análogos
nucleosídicos (C, A).
 Indicações: carcinomas mestastáticos de cólon, carcinomas do TGI superior e carcinomas
de mama.
- Incorpora tanto ao DNA quanto ao RNA.
-Muito usado em combinação com metotrexato.
- IV (500 mg/m2), não sofre absorção oral
É inativada pela enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD) do fígado, mucosa intestinal, células tumorais.
-Efeitos adversos: Danos no epitélio gastrintestinal, Estomatite, Diarréia, Mieotoxicidade, Imunossupressão.
-Resistência ocorre devido a perda ou diminuição da atividade de uma ou mais enzimas necessárias
a sua ativação.
ANÁLOGOS DA CITIDINA
▫ Citarabina
 Mecanismo de ação: é um análago da 2’-desoxicitidina que dificulta a rotação da base de pirimidina em torno da ligação nucleosídica e interfere no emparelhamento das bases. O fármaco penetra nas células através de um transportados de nucleosídeos e é convertido em sua forma ativa (5’-monofosfato ribonucleotídeo).
 Indicação: LMA.
 Baixa disponibilidade por VO, preferência é IV (30-300 mg/m2) com rápida meia-vida
plasmática em infusão rápida. A infusão lenta é mais indicada e promove concentrações
no LCE constante para efeito farmacológico. Intratecal também é utilizada.
 Efeitos adversos: mielossupressor, leucopenia, trombocitopenia, aneg=mias agudas
graves, distúrbios GI, estomatite, conjuntivite, elevações reversíveis das enzimas
hepáticas, edema pulmonar não cardiogênico e dermatite.
ANÁLOGOS DA BLEOMICINA
- Bleomicina:
- MA: liga-se ao DNA e quela o Fe2+, fomando radicais livres reativos que quebram as fitas de
DNA. 
- Indicações: em carcinoma testicular e Doença de Hodgkin.
- Efeitos adversos: Fibrose pulmonar (devido à alta reatividade com oxigênio). Menos
mielossupressão.
ANÁLOGOS DA VORINOSTATE
- Campo da epigenética que busca controlar a proliferação e diferenciação celular, através da modificação da expressão de genes através de microRNAs, histonas, e proteínas de modificação
pós-tradução.
- O DNA enrola sobre ele mesmo ao redor de proteínas histonas
para formar o nucleossoma e interfere na transcrição de genes
- MA: modificador epigenético que inibe a histona desacetilase.
- Indicação: linfomas de células T cutâneo.
- Administração: por VO, dose única 400 mg/1 vez/dia. Inativado por glicuronidação.
- Efeitos adversos: fadiga, náuseas, diarreia, trombocitopenia. Raros: trombose venosa e embolia pulmonar.
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE
ANÁLOGOS DA CAMPTOTECINA
- MA: interferem na função adequada das
topoisomerases e induzem as topoisomerases
celulares a participar na destruição do DNA.
 Inibidores da topoisomerase I (torcem apenas uma das fitas):
- Camptotecinas (irinotecana e
topotecana) : CA TGI.
Inibidores da topoisomerase II (torce as duas fitas):
- Epipodofilotocinas (etoposídio),
antraciclina (doxorrubicina),
ansacrina : CA hematológico e
mama, ovariano.
- MA: estabilizam o complexo do DNA
fragmentado impedindo a religação da quebra da
fita pela topoisomerase I. Na sequência outras
enzimas de replicação ligam-se ao complexo de
camptotecina-DNA-topoisomerase, convertendo a lesão do DNA de fita simples em uma quebra de
fita dupla.
-Indicação: CA ovariano metastático, CA de
pulmão de células pequenas
- Pró-fármaco hidrossolúvel clivado pela enizima
carboxilesterase em composto lipofílico, mais
ativo, mas com meia-vida plasmática muito baixa
- Efeitos adversos: grave toxicidade GI que produz diarreia potencialmente fatal, mielossupressão.
PRODUTOS NATURAIS INIBIDORES DA FORMAÇÃO DE MICROTÚBULOS ALCALOIDES DA VINCA:
Agentes que causam lesão nos microtúbulos: inibidores.
- Alcaloidesda Vinca: vincristina e vimblastina.
- MA: Ligam-se a beta-tubilina, inibindo assim a sua polimerização e posterior extensão dos microtúbulos (prófase-metáfase).
- Indicação: Linfomas e CA testicular metastático.
- Efeitos adversos: Mielosupressão e neurotóxico, dor abdominal, alopecia reversível, parestesia.
Taxanos: paclitaxel e docetaxel.
-MA: Inibem a despolimerização dos microtúbulos, promovendo sua estabilização, não divisão do onteúdo genômico e interrompendo a mitose (anáfase-telófase).
-Indicação: CA mama, ovário, pulmão
 -Efeitos adversos: Supressão da medula óssea, neurotoxicidade cumulativa e pode ocorrer reações de hipersensibilidade (pré-tratamento com corticoides e anti-histamínicos).
ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS
• Doxorrubicina, daunorrubicina
- Antibiótico da família das antraciclinas.
-Mecanismo de ação: Liga-se ao DNA e inibe tanto a síntese de DNA quanto a de RNA. Seu principal efeito é inibir a topoisomerase II.
-Administração: IV. Altamente vesicante: extravasamento no local da injeção pode haver
necrose local.
-Efeitos adversos: Danos cardíacos (dependente de dose), perda pilosa acentuada.
• Dactinomicina
- Tratamento de câncer pediátrico.
- Mecanismo de ação: Liga-se ao DNA entre os pares de guanina-citocina que interfere o movimento da RNA polimerase (transcrição).
- Administração: IV. O extravasamento no local da injeção pode haver necrose local.
- Efeitos adversos: Perda pilosa acentuada.
PRODUTOS NATURAIS COM MECANISMOS DIVERSOS
 Mitomicina: 
- Alquilante em condições de hipóxia tecidual (centro de tumores sólidos, CA de bexiga).
 Enzimas:
- L-Asparaginase
- Hidroxiureia
TERAPIAS DIRIGIDAS PARA ALVOS
INIBIDORES DAS PROTEÍNAS CINASES
INIBIDORES DE PROTEASSOMA
 Bortezomib, carfilzomibe:
 Impedem a formação de complexos de enzimas (proteassomas) dentro das células de destruir as proteínas que normalmente mantem a divisão celular controlada Mieloma múltiplo, linfomas.
-Via SC ou IV.
INIBIDORES DE mTORC: ANÁLOGOS DA RAPAMICINA
Rapamicina (sirolimo):
- MA: Inibe o mTOR, inibindo a via PI3K/PKB (Akt)/mTOR.
· 
- Indicações: CA renal e hepatocelular, e linfomas . Via IV, alta meia-vida plasmática (7 dias nos leucócitos).
Dependem do CYP3A4.
HORMÔNIOS
• Tumores que surgem em tecidos sensíveis a hormônios (mama, útero e próstata) podem
ser hormônio-dependente
 Estratégia terapêutica: Utilizar um hormônio que cause efeito oposto.
 -Antagonista do hormônio.
-Inibidor da síntese do hormônio.
Não causam a cura --> retardam o crescimento do tumor.
Glicocorticoides
Prednisolona e dexametasona
- Inibem a proliferação de linfócitos --> usados no tratamento de leucemias e linfomas.
- Terapia de apoio.
- Diminuem a pressão intracraniana.
- Aliviam a náusea e vômito.
 Estrógenos
Dietilestilbestrol e etinilestradiol: 
 Tratamento paliativo de tumores andrógeno-dependentes de próstata.
Progestágenos
Megestrol, medroxiprogesterona:
Neoplasias endometriais e tumores renais.
Antiestrógenos
Tamoxifeno:
Compete com os estrógenos endógenos pelos receptores de estrógenos!!
inibe a transcrição de genes estrógeno-responsivos.
-Efeitos adversos: Semelhantes ao da menopausa, hiperplasia do endométrio (pode evoluir para
um câncer), risco de tromboembolia.
AGENTES DIVERSOS:
MODIFICADORES DA RESPOSTA BIOLÓGICA
ANTICORPOS MONOCLONAIS
• Imunoglobulinas de um tipo molecular
 -Recentes no tratamento anticâncer.
 Mecanismo de ação: A ligação a seu alvo ativa os mecanismos imunes do hospedeiro e a células cancerosa é destruída por lise (sistema de complemento e pelas células Killer).
 Outros inativam os receptores de fatores de crescimento --> apoptose
 Rituximabe:
 - Tratamento de linfomas --> lisa os linfócitos B.
 
- Se liga ao CD20
- Efeitos adversos: Hipotensão, calafrios, reações de hipersensibilidade, reações de liberação de
citocinas (fatal).
• Trastuzumabe
Liga-se ao receptor do fator de crescimento epidérmico --> câncer de mama.
TALIDOMIDA
- Principais efeitos tóxicos/adversos:
- Gastrintestinal: náuseas, vômitos, mucosite, constipação, anorexia
- Alopecia
- Neurotoxicidade: convulsões, neuropatias periféricas
- Leucemogênicos
- Hematológica: anemia, leucopenia, plaquetopenia
- Cardíaca: cardiopatia adquirida
- Pulmonar: fibrose pulmonar
- Renal: insuficiência renal
- Ototoxicidade
- Vesical: disúria, urgência urinária, hematúria
- Disfunção reprodutiva: oligospermia, amnorreia
- Hepática
- Alterações metabólicas: hipocalcemia, hipoglicemia, hipercalcemia, hiponatremia.
- Principais mecanismos de resistências:
- Populações de células neoplásicas mutantes após a exposição aos antineoplásicos.
- Desenvolvimento de vias metabólicas alternativas.
- Descontinuidade do tratamento, ciclo irregulares, doses inadequadas de fármaco.
- “Resistência as múltiplas drogas”: resistência cruzada a mais de um medicamento, em especial,
relacionado a glicoproteína 170-P.
- Início PRECOCE de tratamento é capaz de minimizar o aparecimento de mecanismos de
resistência!!!
Cálculo de superfície corporal para ciclos quimioterápicos
Ciclos de quimioterapia:
- Primeiro: ciclo de indução com o objetivo de remissão completa ou parcial da doença.
- Não são capazes de destruir todas as células em 1 ou poucos ciclos.
- Os ciclos são necessários para o reestabelecimento do paciente.
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