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Neuroimunoendocrinologia
Imunologia
Cristina Ribeiro de Barros Cardoso
cristina@fcfrp.usp.br
Interação dos sistemas nervoso, endócrino e imune
SISTEMA NERVOSO SISTEMA ENDÓCRINO
SISTEMA IMUNOLÓGICO
História da Neuroimunoendocrinologia
1936
Hans Selye: 
aumento da 
glândula adrenal 
e atrofia do timo 
em animais 
submetidos a 
estresse
1978
Nagy E et al: papel 
da hipófise no 
desenvolvimento do 
SI e na manutenção 
da função imune 
normal 1989
Blalock E: 
comunicação 
bilateral entre 
sistema endócrino e 
sistema imune
1996
Besedovsky et al: 
citocinas como 
ligação entre os 
sistemas imune e 
neuroendócrino
1994
Blalock: hormônios 
podem ser 
produzidos também 
por células do 
sistema imune e 
fazer sua regulação
• Crianças alérgicas apresentam níveis plasmáticos de cortisol aumentados 
em resposta ao estresse e são mais sensíveis à depressão
• Lactação: redução das respostas imune e de estresse.
• Estresse e depressão têm sido associados à redução na imunidade e 
progressão dos sintomas na infecção por HIV, dentre outras doenças
• Infecções citocinas: letargia, falta de apetite, falta de interesse, febre
sistema imune sistema nervoso central 
alteração de comportamento
Indícios da interação neuroimunoendócrina
Sistema endócrino Sistema imunológico
Zachariae R, 2009
Células do sistema imune expressam receptores para hormônios, 
neuropeptídeos e neurotransmissores
Hormônios
Hormônio liberador de corticotrofina (CRH)
Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)
Tirotrofina (TSH)
Hormônio do crescimento (GH)
Prolactina (PRL)
Fator de crescimento semelhante à 
insulina (IGF-1)
Hormônio luteinizante (LH)
Hormônio folículo-estimulante (FSH)
Gonadotrofina coriônica
Ocitocina (OT)
Arginina vasopressina (AVP)
Hormônios produzidos por células do sistema imunológico
 Regulação do equilíbrio hidro-
eletrolítico, pressão arterial e
frequência cardíaca
 Regulação do metabolismo e balanço
energético
Regulação da reprodução, do
desenvolvimento, do crescimento e do
processo de envelhecimento
Coordenação das respostas do
hospedeiro ao estresse
Endocrinologia e funções dos hormônios
Neuroendocrinologia: interação entre hipotálamo e hipófise
Neuroendocrinologia: interação entre hipotálamo e hipófise
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISE
Eixo HPA e estresse
“Síndrome da adaptação geral” (Hans Selye, 1936)
creativi ty and originality in medical research (Selye
1975). Selye was surely an “ outlier” by recent
definit ions (Gladwell 2008), working extremely hard
and meeting the “ 10,000 h” rule as the most
productiveand creativepeopledid in the20th century,
which is reflected by the publications of over
1500 articles and 32 single authorship books in his
lifetime (Gladwell 2008). Specifically, we know from
personal experiences and working with him for
4–5 years over the 30-year period of his active
scientific life, that he was working at his Institute
06:00–18:00 h, 7 days/week including most traditional
holidays. T hus, it is not surprising that he discovered
much more than the “ stress syndrome” (Table I).
Despite this huge intellectual and physical invest-
ment, he remained modest and objective, often
point ing out that although he discovered the “ biologic
stress response,” he was not the first to use the word
“ stress” (Selye 1950, 1956, 1976). H is historic article
three quarters of a century ago (Selye, July 4 1936)
had the title: “ A syndrome produced by diverse
nocuous agents” . T his was a brief Letter to the Editor
of Nature describing the most stereotypical manifes-
tations of the “ general alarm reaction of the
organism” , i.e. including thymicolymphatic involu-
tion, gastric ulcers, lipid discharge from the adrenal,
and loss of chromaffinity in the medulla that Selye
established as a non-specific adaptive response to
various kinds of agents. T he word “ stress” was not
used, but his first comprehensive monograph (Selye
1950) on the subject published in 1950 in M ontreal
had the short title “ Stress” (Figure 2). T his was
followed by a series of “ Annual Reports of Stress”
published during the subsequent 5 years by the same
publisher. In addition to these books and hundreds of
original and review articles devoted to stress research
using animal models (University of M ontreal 1970;
Szabo 1985), he extended his research interest to
other fields. Namely, he discovered, through not
ignoring “ unexpected results” (Szabo 1985), calci-
phylaxis, anaphylactoid edema, new roles of mast
cells, new models of experimental cardiovascular
diseases, and the anesthetic properties of steroids that
no doubt had some direct or indirect connectionswith
the “ stress syndrome” (Selye 1962, 1965, 1968, 1970;
Szabo 1985). At the end of his productive research
life, he returned to the field of “ Hormones and
Resistance” (Selye 1971) and recognized the “ cata-
toxic” and “ syntoxic” effects of steroids (Selye 1969,
1971; Selye et al. 1969) and the difference between
distress and eustress (Selye 1974).
Figure 1. Photographs of Hans Selye from 1950s (left) and 1960s. (M odified from: A personal reminiscence by Dr Istvan Berczi). Selye was
born January 26, 1907, Vienna, Austria and died October 16, 1982, M ontreal, Canada.
Table I. Hans Selye: major original discoveries and contributions.
† Stress syndrome (Nature, 1936; Lancet, 1943).
† Classification and naming of steroids (Science, 1941; Nature, 1943;
Endocrinology, 1942; 1944).
† Anti-inflammatory action of glucocorticoidsand pro-inflammatory
action of mineralocorticoids (Can Med AssocJ, 1942, 1943, 1949;
Am J Physiol, 1943; Lancet, 1940, 1946; JAMA, 1944).
† Steroid anesthesia (Am J Physiol, 1941; Endocrinology, 1942).
† Catatoxic steroids (Science, 1969).
† Distress versus eustress (Book, 1974).
Selyeand theorigins of stress research 473
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Estresse
Ameaça que quebra a homeostasia e requer mudanças no comportamento
Estresse e alterações NIE
Funções do SNC
• facilitação do alerta, vigilância, atenção, agressão
• inibição de funções vegetativas (reprodução, 
crescimento, etc)
• ativação de mecanismos contra-reguladores
Funções periféricas
• aumento da oxigenação
• nutrição do cérebro, coração e músculos esqueléticos
• aumento do tônus cardiovascular e respiração
Funções da resposta de estresse
1. Reação de alarme: resposta imediata ao estímulo estressor (eixo HPA, SNA)
2. Estágio de resistência ou adaptação: aumenta síntese de GC e catecolaminas
3. Exaustão: declínio da resistência de adaptação
• Facilitação de processos 
metabólicos e outros cruciais 
para sobrevivência
• Inibição de processos não 
essenciais
estímulo estressor
repetitivo
ADAPTAÇÃO
RESPOSTAS 
PATOFISIOLÓGICAS
Estresse: 3 estágios
Sternberg EM, 2006
norepinefrina
Efeitos dos GC na resposta imune
Noradrenalina/Adrenalina
APCs
Supressão da resposta imune
Linfócitos circulantes
IL-2 e IFN-γ
Apresentação de Ag
IFN-γ, IL-1β e IL-12
IL-10
Citotoxicidade
Produção citocinas
Efeitos das catecolaminas na RI
Doenças autoimunes mediadas 
por ac e alergias
imunidade anti-tumoral 
e anti-infecciosa
estresse
Secreção de glicocorticóides
Inibição de IL-12, TNF-, IFN-
Diferenciação Th2
Resposta imune celular Resposta imune humoral (ac)
Sternberg EM, 2006
Estresse e RI
Estresse na resposta imune anti-viral
Resposta ao estresse excessiva
Predisposição a inúmeras patologias
Problemas cardiovasculares e gastrintestinais
Distúrbio do sono
Síndrome metabólica
Supressão imune
Importância fisiológica da resposta ao estresse
Proporciona ao organismo condições de restabelecer o seu 
equilíbrio (homeostasia) por intermédio da produção e 
mobilização de substratos energéticos.
Estresse: bom ou ruim?
Interações 
neuroimunoendócrinas:tolerância
Interações NIE: diferenças entre homens e mulheres
Interações NIE: vacinas
Interações 
neuroimunoendócrinas: 
microgenderome
Resumindo...neuroimunoendocrinologia
+ microbiota!