Endocitose e Digestão Intracelular

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE 
CENTRO DE BIOCIÊNCIAS
DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA CELULAR E GENÉTICA
DBG0072 BIOLOGIA CELULAR 
LICENCIATURA EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
Prof. Dr. Carlos Alfredo Galindo Blaha
2024-1
Via secretória
Diferentes organelas
Endocitose e
digestão
intracelular
Ingestão celular de partículas e 
macromoléculas
TODAS AS 
ENZIMAS 
QUE 
"TRABALHAM" 
NO
 LISSOSOMO
FORAM 
SINTETIZADAS pelos
RIBOSSOMOS 
NO 
RER
Íons Moléculas pequenas >>>>>> Transporte através da membrana
Partículas e Macromoléculas>>>>>>Endocitose
>250 nm diâmetro
<150 nm diâmetro
Fagocitose
 
Eficiência da fagocitose:
Macrófago:
-Fagocita o equivalente a 
25% do seu próprio 
volume a cada hora
-Remove 3% 
da sua 
própria 
membrana a 
cada minuto
Estratégias de sobrevivência para patógenos fagocitados
Escape
Secreção de toxinas que rompem a 
membrana do fagossomo
Shigella flexneri – causador de diarréia 
Listeria monocytogenes – listeriose 
(Septicemia, miningite, encephalite, 
infecções uterinas de grávidas) 
Rickettsia rickettsii – febre maculosa 
Trypanosoma cruzii – Doença de Chagas
Endocitose mediada por receptores de membrana*
Captação de colesterol pelas células animais
*
Captação de muitos outros
metabólitos 
essenciais 
como 
Vitamina B1 
2 e Ferro
Endocitose mediada por receptores de membrana
Defeito no 
gene 
codificante 
da proteína 
receptora
-deficiência na célula 
em captar colesterol; 
-acúmulo de 
colesterol no sangue;
-aterosclerose
Endocitose mediada por receptores de membrana
Explorada por determinados Vírus (HIV, Influenza)
Vírus influenza de aves
Vesículas endocitadas formam os Endossomos 
Endossomos: pH ácido (5- 6) mantido por bombas de prótons
Vesículas endocitadas 
formam os Endossomos
Destino das proteínas 
receptoras e das 
moléculas endocitadas
Enzimas dos Lisossomos são sintetizadas no PELOS 
RIBOSSOMOS NO RER.
Endossomo
tardio
Vesícula 
contendo
enzimas
Endossomo
jovem
Muitas partículas extracelulares endocitadas acabam em Lisossomos
- 40 tipos de enzimas hidrolíticas
- Bomba de prótons
- Transportador de metabólitos
- Proteínas de membrana são 
glicosiladas
Degradação de material endocitado nos lisossomos
Vesículas
contendo
enzimas
Hemócito
Material sendo 
fagocitado
Fagossomo
Lisossomos
Degradação de partes obsoletas da própria célula pelos lisossomos: 
autofagia
Reciclagem de
organelas e partes da
célula
Formação de corpo 
residual
Degradação de partes obsoletas da própria 
célula pelos lisossomos: autofagia
Fígado de rato em jejum
Degradação de partes 
obsoletas da própria célula 
pelos lisossomos: autofagia
Reciclagem de
receptores celulares
proteasome
O proteassoma - triturador de
“resíduos” da célula
O que é um proteassoma? Uma célula
humana contém cerca de 30.000
proteossomas: estas estruturas com forma
de barril podem quebrar praticamente
todas as proteínas em péptidos de 7-9
aminoácidos de comprimento.
THE UBIQUITIN–PROTEASOME SYSTEM (UPS) Nature Reviews Drug Discovery 5, 596‐613
(July 2006)
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1937644814000033
ENVOLVIMENTO DO PROTEASOME COM DIFERENTES 
COMPARTIMENTOS CELULARES
Doenças lisossomais
• Artrite reumatóide;
• Silicosa;
• Asbestos;
• Gota.
Funções do Lissosomo na 
morte celular programada
• Apoptose
Doenças associadas a UBIQUITIN–PROTEASOME SYSTEM (UPS)
Doenças de armazenamento lisossomal (LSDs) são um grupo de mais de 70 doenças que são caracterizada por disfunção lisossomal, 
a maioria das quais são herdadas como autossômicas recessivas traços. Esses distúrbios são individualmente raros, mas afetam 
coletivamente 1 em cada 5.000 nascidos vivos. LSDs tipicamente presente na primeira infância e na infância, embora também 
ocorram formas de início na idade adulta. A maioria dos LSDs têm um curso clínico neurodegenerativo progressivo, embora os 
sintomas em outro órgão sistemas são frequentes. Genes associados a LSD codificam diferentes proteínas lisossomais, incluindo
enzimas lisossomais e proteínas de membrana lisossomal. O lisossoma é o principal centro celular para catabolismo, reciclagem e 
sinalização de macromoléculas e defeitos que prejudicam qualquer um desses funções causam o acúmulo de macromoléculas não 
digeridas ou parcialmente digeridas em lisossomos (isto é, "armazenamento") ou prejudicar o transporte de moléculas, o que pode 
resultar em danificar. Consequentemente, a patogênese celular dessas doenças é complexa e atualmente compreendido de forma 
incompleta. Vários LSDs podem ser tratados com terapias específicas para doenças aprovadas que se baseiam principalmente na 
reposição enzimática. No entanto, terapias de moléculas pequenas, incluindo redução de substrato e terapias de acompanhantes, 
também foram desenvolvidas e são aprovadas para alguns LSDs, enquanto a terapia genética e a edição do genoma estão em estágios 
pré-clínicos avançados e, para alguns distúrbios, já progrediram para a clínica. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0025-4
 Lysosomal storage diseasesFrances M. Platt1*, Alessandra d’Azzo2, Beverly L. Davidson3,4, Elizabeth F. Neufeld5
and Cynthia J. Tifft6
Disorders of lysosomes and LROs
Fig. 1 | Órgãos afetados em distúrbios de lisossomos e LROs. Mutações em genes que causam doenças de 
armazenamento lisossomal (LSDs) podem estar associados a sintomas em órgãos específicos. Apesar do 
profundo envolvimento neurológico em muitos LSDs, o envolvimento de múltiplos sistemas orgânicos é 
frequente. As caixas sombreadas em azul referem-se a órgãos específicos, conforme indicado, enquanto As 
caixas sombreadas em amarelo refletem sintomas que não são específicos a um sistema orgânico. Os LSDs 
específicos associados a cada a mutação genética pode ser encontrada na Tabela 1; observe que esta figura 
não é exaustiva. LRO, organela relacionada ao lisossoma.
CARLOS
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CARLOS
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CARLOS
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CARLOS
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CARLOS
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Fig. 2 | Complexidade das proteínas lisossomais e suas funções. Os lisossomos estão envolvidos na quebra e reciclagem de várias 
macromoléculas celulares, incluindo ácidos nucléicos, lipídios, proteínas e carboidratos, através da ação dos lisossomos hidrolases. As substâncias 
são entregues ao lisossomo para degradação via fusão com endossomos tardios (extracelular material) ou autofagossomas (material 
intracelular); um processo que é mediado por SNARE (N-ethylmaleimidesensitive solúvel factor activating protein receptor) e proteínas Rab (tráfego e 
proteínas de fusão). Os lisossomos podem ser transportados para requeridos compartimentos celulares via microtúbulos tais como dineína e cinesinas 
e miosinas do motor à base de actina193. Transportadores como NPC1, transportador de aminoácido neutro ligado a sódio 9 (SLC38A9) e 
ligante de lisossomos A proteína de membrana 2 (L AMP2) é responsável pelo transporte de substratos entre o lisossomo e o 
citoplasma. NPC1 facilita o transporte de substratos lipídicos e aminas, SLC38A9 transporta arginina e L AMP2 transporta citosólico substratos. 
Os canais iônicos, incluindo a mucolipina 1 (MCOLN1), atuam na regulação do ambiente iônico dos lisossomos e contribuir para a sinalização celular. 
A maquinaria sensível aos nutrientes lisossómicos (LYNUS) é composta por complexos proteicos que sinta a composição dos nutrientes lisossomais e transfira 
sinais para o núcleo. As proteínas da membrana lisossomal estão envolvidas ancoragem à membrana do plasma lisossômico (L AMP1) e a classificação de 
enzimas lisossômicas (como a proteína 2 da membrana dos lisossomas) (LIMP2)). L AMP1 liga-se à miosina motora, que é, por sua vez, especulada para se 
ligar a microtúbulos (denotado por?). Ilustrativo exemplos de proteínas lisossomais são fornecidas. 
Setas sólidas refletem maturação de organelas e / ou biogênese e tracejado setas representam o movimento da carga macromolecular. LRO, organela 
relacionada ao lisossomo; MVB, corpo multivesicular. Adaptadocom permissão da ref.103. Nature Reviews Disease Primersvolume 4, Article number: 27 (2018)
Fig. 3 | Exemplos selecionados de patogênese celular em LSDs. As vias moleculares envolvidas no armazenamento lisossomal doenças (LSDs) podem se tornar aplicáveis a 
outras doenças do envelhecimento do adulto. Assim, a deficiência de ß-glucocerebrosidase lisossomal (GCase) e o acúmulo de glicosilceramida (GlcCer), levando à doença 
de Gaucher, também estão associados a acumulação e / ou deposição de α-sinucleína, uma característica da doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy. o
deficiência de α-N-acetilglucosaminidase (NaGlu) e acúmulo resultante de sulfato de heparana (HS-GAG) na mucopolissacaridose (MPS) IIIB leva à deposição de tau 
hiperfosforilada (P-tau), que é uma causa de doenças neurodegenerativas doenças, incluindo doença de Alzheimer. Além disso, na doença de Niemann-Pick tipo C (NPC), a 
deficiência de NPC1 leva a colesterol e acúmulo de esfingolipídios, e a biologia celular de NPC paralela a aspectos da doença de Alzheimer. Na sialidose, excessiva exocitose 
lisossomal a jusante da deficiência de neuraminidase-1 (NEU1) e acúmulo do lisossoma associado a glicoproteína 1 de membrana (L AMP1) tem um papel patogenético 
fundamental e pode contribuir para a doença de Alzheimer, fibrose e câncer. Curiosamente, autofagia mediada por chaperone aberrante (CMA), associada com proteína 
protetora deficiência de catepsina A (PPCA, também conhecida como CTSA) em pacientes com galactosialidose e degradação prejudicada de L AMP2, pode ter um papel na 
demência frontotemporal. Além disso, o acúmulo de GM1-gangliosídeo (GM1) no intracelular membranas e o distúrbio da homeostase do cálcio são patogenéticos na 
gangliosidose GM1, mas também podem ocorrer em Doença de Alzheimer. A ocorrência de uma forma lisossomal da subunidade c da ATP sintase mitocondrial (SCMAS) 
em MPS IIIA, IIIB e IIIC, bem como nas doenças neuronais de lipofuscinose ceróide, sugere uma patologia comum entre estas condições, mas se reflete um sinal 
patogenético ainda não está claro. Por último, o fato de que os vírus Lassa e Ebola usam proteínas de membrana lisossomal integral L AMP1 e NPC1, respectivamente, 
como seus receptores intracelulares para potencializar seus a infectividade foi adicionada à multiplicidade de funções e complexidade da organela lisossomal eclética (não 
mostrada) 194,195. Além disso, o Mycobacterium tuberculosis inibe ativamente NPC1 a fim de persistir nas células hospedeiras196, adicionando outra variação ao
a relação complexa entre patógenos e proteínas lisossomais (não mostrado). APP, proteína precursora de amilóide; ER, retículo endoplasmático; FNGN, glomerulonefrite 
necrosante focal; GLB1, β-galactosidase..
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