PBL de Proliferação Celular

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PBL de Proliferação Celular, rodizio 3, professor Gabriel.
Camila Bortolini, T4, Med 1.
.............................“A seresteira da noite – Ciclo celular”.............. ............
Objetivos de aprendizagem:
1. Compreender ciclo celular, bem como suas fases, proteínas incluídas e pontos de checagem.
2. Descrever os mecanismos de MITOSE e MEIOSE, bem como os fatores mitogênicos e hormonais desencadeadores. 
3. Determinar o processo de diferenciação e especialização celular.
4. Aprimorar os conceitos relacionados à conduta médica e os fatores desencadeadores da oncogênese.
Objetivo 1 ................. .....
De acordo com o livro “Biologia Celular” de Alberts e Bray, uma célula se reproduz realizando uma sequência ordenada de eventos nos quais ela duplica seu conteúdo e então se divide em duas. Esse ciclo de duplicação e divisão, conhecido como ciclo celular, é o principal mecanismo pelo qual todos os seres vivos se reproduzem.
A função mais básica do ciclo celular é duplicar de maneira adequada a grande quantidade de DNA nos cromossomos e então segregar o DNA para as células- -filhas geneticamente idênticas, de modo que cada célula receba uma cópia completa de todo o genoma. Na maioria dos casos, a célula também duplica suas outras macromoléculas e organelas e duplica seu tamanho antes de se dividir; caso contrário, a cada vez que a célula se dividisse ela ficaria cada vez menor. Assim, para manter o seu tamanho, as células em divisão coordenam o seu crescimento com a sua divisão. A duração do ciclo celular varia muito de um tipo de célula para outro.
Referenciando Bruce, 2007. O ciclo celular consiste, basicamente, na vida celular. Seu início se dá a partir da origem da célula e se finda quando esta célula se divide em células-filhas, englobando o processo de crescimento e desenvolvimento celular. É dividido, basicamente, em duas fases: a interfase e a fase de divisão celular. 
Intérfase
A interfase consiste no período entre duas divisões celulares. É o estágio de maior atividade metabólica, quando ocorre o crescimento celular e sua preparação para a divisão celular. Essa preparação inclui a duplicação do DNA, a divisão dos centríolos e a produção de proteínas. 
É o período mais longo do ciclo celular, durando, em média, 95% do seu tempo de vida. A interfase é subdividida em três fases: G1, S e G2. As fases G recebem esse nome por causa do inglês gap que significa intervalo. 
Essas fases consistem em intervalos entre a divisão celular e a fase S, que é a responsável pela duplicação do DNA. Também é em determinados pontos de G1 e G2 que as células tomam decisões de seguirem para a próxima fase e culminar na divisão celular ou de interromper o processo para garantir mais tempo de preparação. Nas fases de intervalo, a célula monitora tanto seu estado interno como o meio externo. Esse monitoramento assegura que as condições estejam adequadas para reprodução e que os preparativos estejam completos antes de a célula se comprometer com a principal revolução da fase S (após G1) e a mitose (depois de G2). Em determinados pontos em G1 e G2, a célula decide se vai prosseguir para a próxima fase ou interromper o processo para permitir mais tempo para se preparar.
Durante toda a interfase, uma célula em geral continua a transcrever genes, sintetizar proteínas e aumentar a massa. Junto com a fase S, G1 e G2 fornecem o tempo necessário para a célula crescer e duplicar suas organelas citoplasmáticas. Se a interfase durasse apenas o tempo suficiente para a replicação do DNA, a célula não teria tempo para duplicar sua massa antes de se dividir e consequentemente iria encolher a cada divisão celular.
- O ciclo celular e suas etapas;
Fase G1
A fase G1 antecede a fase S, logo, antecede a duplicação do DNA. Nesse período as células são metabolicamente ativas, e continuam seu processo de crescimento e aumento de volume, reiniciando a produção de RNA e síntese proteínas e organelas citoplasmáticas, que estavam pausadas durante a fase de divisão celular. Nesse período também ocorre a duplicação dos centrossomos. 
Ao fim desse processo, ocorrem alguns pontos de checagem, verificando se o processo ocorreu de forma correta. O principal sinal de parada dado em G1 é ofertado por uma proteína conhecida como p53. A p53 pode, inclusive, induzir a célula à apoptose, caso o dano genético seja muito acentuado. 
Dito isso, entende-se por que a fase G1 tem um papel importante no controle do ciclo celular. Neste período pode-se definir se a célula continua proliferando ou se retira-se do ciclo e entra em estado de quiescência (G0). A interrupção temporária induzida pela presença de danos no DNA, permite que os mecanismos de reparo atuem antes da replicação na fase S.
Fase S (síntese)
É a fase mais importante e longa da interfase. Essa é a fase responsável pela replicação do DNA. Trata-se, também, de um ponto de não retorno do ciclo, que leva necessariamente à divisão celular.
O processo de replicação (ou duplicação do DNA) consiste na cópia do material genético a partir da ação combinada de várias enzimas, principalmente a DNA polimerase. Para isso, ocorre a separação das fitas da dupla hélice do DNA que servirão como como molde para a produção de uma nova fita.
Toda célula eucariótica diplóide inicia seu ciclo em G1 com uma quantidade de DNA igual a 2n. Durante a fase de síntese, essa quantidade duplica, passando de 2n para 4n, e assim permanece até o final da divisão celular (e consequentemente do ciclo celular), quando é igualmente repartida para as duas células-filhas. As duas células-filhas formadas serão células 2n.
Fase G2
A fase G2, corresponde ao intervalo entre a síntese de DNA e a divisão celular. Nessa etapa, a célula reabastece seu estoque de energia, continua seu crescimento e sintetiza proteínas necessárias para a manipulação e movimentação dos cromossomos. Também ocorre a duplicação de algumas organelas e o citoesqueleto é desmontado para fornecer recursos para a divisão celular. 
Ou seja, todas as preparações para a fase de divisão celular devem ocorrer até o fim do G2. E, assim como no G1, ao final dessa fase também ocorrerão pontos de checagem para garantir que células com anormalidades não serão divididas e multiplicadas.
Divisão celular
A divisão celular também é conhecida como fase M (de mitose). Esta fase engloba o processo de separação dos cromossomos e finaliza com a citocinese, que é a completa divisão celular. Mesmo com sua elevada importância, esse processo, apesar de complexo, consome a menor parte do tempo do ciclo celular, estimando-se que dure, em média, 1 hora.
Durante a divisão celular, ocorre a condensação dos cromossomos, seguido de ruptura do envoltório nuclear, reorganização do citoesqueleto para a formação do fuso mitótico e movimento dos cromossomos em direção aos pólos celulares. Essa série de eventos finaliza com a citocinese, que é a separação citoplasmática e divisão da membrana celular, separando-se completamente em duas células-filhas.
A divisão celular pode ser ainda de duas formas: divisão mitótica e divisão meiótica. A divisão mitótica é uma divisão equacional, onde as células-filhas continuam com o mesmo número de cromossomos das células-mãe. Já a divisão meiótica é reservada para a formação dos gametas, e as células-filhas são células haplóides.
- Pontos de checagem
Para assegurar que replicarão todo o seu DNA e organelas e se dividirão de maneira ordenada, as células eucarióticas possuem uma rede complexa de proteínas reguladoras conhecidas como sistema de controle do ciclo celular. Esse sistema garante que os eventos do ciclo celular – replicação do DNA, mitose e assim por diante – ocorram na sequência estabelecida e que cada processo tenha sido completado antes que o próximo se inicie.
Para realizar isso, o próprio sistema de controle é regulado em determinados pontos críticos do ciclo mediante retroalimentação a partir dos processos que estão sendo realizados. Sem essa retroalimentação, umainterrupção ou um atraso em qualquer dos processos poderia ser desastroso.
O sistema de controle do ciclo celular regula a progressão pelo ciclo celular em três pontos principais. Na transição de G1 para a fase S, o sistema de controle confirma que o meio é favorável para a proliferação antes de prosseguir para a replicação do DNA. A proliferação celular em animais requer tanto nutrientes suficientes quanto moléculas-sinal específicas no meio extracelular; caso tais condições extracelulares sejam desfavoráveis, as células podem atrasar seu progresso por G1 e até mesmo entrar em um estado especializado de repouso conhecido como G0 (G zero). Na transição de G2 para a fase M, o sistema de controle confirma que o DNA não apresenta danos e está totalmente replicado, assegurando que a célula não entre em mitose, a menos que o seu DNA esteja intacto. Por fim, durante a mitose, a maquinaria de controle do ciclo celular assegura que os cromossomos duplicados estão apropriadamente ligados a uma máquina citoesquelética, chamada de fuso mitótico, antes que o fuso separe os cromossomos e os segregue para as duas células-filhas.
Nos animais, a transição de G1 para a fase S é especialmente importante como um ponto no ciclo celular onde o sistema de controle é regulado. Sinais oriundos de outras células estimulam a proliferação celular quando mais células são necessárias – e bloqueiam quando não o são. Dessa forma, o sistema de controle do ciclo celular possui um papel central na regulação do número de células nos tecidos do corpo. Caso o sistema de controle não funcione de maneira correta de modo que a divisão celular seja excessiva, pode ocorrer câncer.
O sistema de controle do ciclo celular
Dois tipos de maquinaria estão envolvidos na divisão celular: um produz os novos componentes da célula em crescimento, e o outro atrai os componentes para os seus locais corretos e os reparte apropriadamente quando a célula se divide em duas. O sistema de controle do ciclo celular ativa e inibe toda essa maquinaria nos momentos corretos e coordena as várias etapas do ciclo. O cerne do sistema de controle do ciclo celular é uma série de interruptores moleculares que operam em uma sequência definida e orquestram os eventos principais do ciclo, incluindo a replicação do DNA e a segregação de cromossomos duplicados.
O ciclo celular apresenta períodos de síntese de proteínas específicas e DNA, e de divisão do material genético. Os ciclos são controlados por sinais externos ou extrínsecos à células, como fatores de crescimento e hormônios, e por sinais internos à celulas, principalmente por duas classes de proteínas: as ciclinas (nome proveniente da síntese e degradação ao final de um ciclo) e as proteínas quinases (com atividade de fosforilação de outras proteínas) dependentes de ciclinas chamadas de CDKs (ou Cdcs). As transições entre as diferentes fases do ciclo são controladas por “pontos de controle” (checkpoints) que o param, por exemplo, em resposta ao DNA danificado ou até que a síntese do DNA seja completada. A formação do complexo ciclinas-CDKs é um evento crítico nesse processo.
Uma Cdk deve ligar-se a uma proteína reguladora denominada ciclina antes de se tornar enzimaticamente ativa. Essa ativação também requer a ativação por fosforilação da Cdk . Quando ativado, o complexo ciclina-Cdk fosforila proteínas-chave na célula que são necessárias para iniciar uma determinada etapa no ciclo celular. A ciclina também ajuda a direcionar a Cdk para suas proteínas- -alvo que a Cdk fosforila.
A CDK (Cyclin-dependent kinases) é uma família de enzimas quinases, especificamente dependente de ciclinas. As enzimas quinases de proteínas têm a função de fosforizar as proteínas-substratos, consistindo em transferir um grupo fosfato de ATP (Adenosia tri fosfato) para aminoácidos aceptores. Este processo modifica quimicamente as proteínas. Desta forma, diferentes CDKs são ativados ou inativados ao longo do ciclo, gerando padrões cíclicos de fosforilação de proteínas, regulando assim importantes eventos no ciclo.
A atividade das CDKs está relacionada com a associação de proteínas regulatórias, chamadas de ciclinas. O nome ciclina lembra o padrão cíclico de acúmulo e degradação desta proteína ao longo do ciclo celular, com períodos de sintetização na interfase, e sua rápida degradação no fim da mitose. Nas células humanas foram identificadas 10 diferentes ciclinas, denominadas A, B, C, D, e assim por diante. Já as CDKs, identificaram-se mais de 11.
A função de quinase é apenas exercida pela CDK quando está associada à ciclina, formando um dímero (molécula composta por duas unidades similares). Na ausência da ciclina, a CDK é inativa. Portanto, na medida que a ciclina acumula e degrada ao longo do ciclo, a CDK (associada à ciclina) fosforiza proteínas-alvo especificas, regulando o ciclo celular. 
As ciclinas A, B, D e E são muito importantes no ciclo celular, coordenando funções e representando marcadores da atividade metabólica celular:
• Ciclina D: Está presente durante todo o ciclo celular, em maior ou menor escala. Tem sua expressão iniciada na fase G1 e término na mitose. Apresenta ligada às CDKs 4 e 6 no ciclo celular.
• Ciclina E: Apresenta um pico de concentração na transição da fase G1/S, determinando o início da duplicação do DNA. Apresenta-se ligada à CDK 2 no ciclo celular.
• Ciclina A:Inicia sua expressão no fim da fase G1, aumentando até a fase G2, local que apresenta um pico. Apresenta muitas funções ao longo do ciclo, dependendo da sua ligação com determinada CDK.
• Ciclina B: Tem início da expressão no fim da fase G1, sendo muito importante na mitose. Apresenta uma grande concentração na transição G2/M, com seu pico na mitose.
O sistema de controle do ciclo celular pode pausar o ciclo de várias formas
 Como mencionado antes, o sistema de controle do ciclo celular pode atrasar transitoriamente o progresso pelo ciclo em vários pontos de transição para assegurar que os principais eventos do ciclo ocorram em uma ordem específica. Nessas transições, o sistema de controle monitora o estado interno da célula e as condições no seu ambiente, antes de permitir que a célula inicie a próxima etapa do ciclo. Por exemplo, ele somente permite o início da fase S se as condições do meio forem apropriadas; somente inicia a mitose depois que o DNA foi completamente replicado; e somente inicia a segregação dos cromossomos depois que os cromossomos duplicados estiverem corretamente alinhados no fuso mitótico. Para realizar essa verficação, o sistema de controle utiliza uma combinação dos mecanismos que descrevemos. Na transição G1-para-S, inibidores de Cdk são usados para impedir que as células entrem na fase S e repliquem seu DNA. Na transição G2-para-M, o sistema reprime a ativação de M-Cdk por meio da inibição de fosfatases necessárias para ativar a Cdk. E ele pode atrasar a finalização da mitose pela inibição da ativação de APC, evitando assim a degradação da ciclina M.
 
Um dos pontos de checagem mais importantes é chamado de start, que está entre a metade de G1 e S. Nesse ponto, a formação do complexo ciclinas-CDKs e a fosforilação de proteínas, como a pRB, é importante para a entrada na fase S. As células nas quais o start está alterado são propensas a se tornarem cancerosas, pois o DNA danificado deve ser reparado antes da replicação do DNA, com importante atuação da proteína pRB. O gene RB1 está situado no cromossomo 13 e foi descoberto por meio de mutações na pRB em retinoblastoma; por isso seu gene recebeu esse nome, mas se expressa em vários tecidos. A proteína produzida pelo RB bloqueia o ciclo celular quando não está fosforilada. Nesta forma, a proteína pRB se liga ao fator de transcrição E2F. Após a fosforilação, a pRB se separa de E2F que atuará na ativação de genes-alvo de progressão do ciclo celular. Quando o RB1 está mutado, seu produto encontra-se alterado podendo ser encontrado permanentemente fosforilado, não se ligando a E2F o que resultará na progressão do ciclo celular para a fase S e, por fim, a mitose. Assim,na ausência do freio por RB e de outros freios do ciclo celular, as células se dividem incessantemente formando os tumores.
Outro importante gene supressor tumoral é o TP53 que está localizado no cromossomo 17. Quando o DNA está danificado, os níveis da proteína p53 são aumentados na célula, e o ciclo celular só passará de G1 para S se o dano for reparado. Assim, em condições normais, o nível dessa proteína é baixo, mas quando as células são tratadas com um agente que danifica o DNA, como a radiação, seus níveis são aumentados. Essa proteína atuará de duas formas como fator de transcrição: 1) pela ativação de genes envolvidos na parada no ciclo celular para que o DNA danificado seja reparado e; 2) pela ativação de genes que induzem a apoptose. No primeiro caso, a p53 liga ao promotor do gene da proteína p21. A proteína p21 é inibidora do complexo ciclina-CDK, o qual não irá fosforilar, por exemplo, a pRB. A pRB não fosforilada, não se desliga de E2F, e os genes de progressão do ciclo celular ativados por E2F não são transcritos até que o dano no DNA seja reparado. No segundo caso, a p53 ativa a transcrição de genes pro-apoptóticos como o BAX induzindo a célula à morte celular. A disfunção da p53 faz com que o ciclo celular prossiga com a mutação no DNA, permitindo sua transmissão às células descendentes e iniciando um processo neoplásico. Um exemplo de doença causada por alterações na p53 é a Síndrome de Li-Fraumeni, condição em que ocorre predisposição a desenvolver câncer em vários locais, como mama, ossos, sistema nervoso central, leucemias, entre outros.
Pouco antes de terminar a fase G1 do ciclo celular, a célula recebe um estímulo endócrino (ex: somatomedina) ou parácrino (ex: EGF) que induz a proliferação celular. Essas substâncias indutoras são responsáveis por decidir o momento certo da divisão. Cada uma das substâncias indutoras age sobre um receptor específico e promove a síntese de ciclina D. As ciclinas ligam-se a moléculas de quinases dependentes de ciclinas (Cdk4) formando o complexo proteo-quinase ciclina-cdk. O que ocorre entre a ciclina e a Cdk é uma interação alostérica. A partir da interação entre as duas moléculas, ocorre uma mudança da conformação tridimensional da Cdk4, o sítio ativo enzimático da quinase é exposto e ela torna-se ativa.
O ponto de checagem é um estágio no ciclo celular eucarionte em que a célula examina sinais internos e externos e "decide" se irá continuar ou não a divisão celular. Existem vários de pontos de checagem, mas os três mais importantes são:
•	O ponto de checagem G na transição G /S.
•	O ponto de checagem G , na transição G /M.
•	O ponto de checagem do fuso, na transição da metáfase para anáfase.
CHECKPOINT G1 (PONTO DE RESTRIÇÃO)
Checkpoints são pontos de parada durante o ciclo celular onde ocorre análise da estrutura do material genético, de tamanho, nutrição e sinais moleculares. Se houver algum erro e ele for detectado, a célula entra em apoptose (morte programada). O checkpoint G1 ocorre durante a fase G1. A proteína supressora tumoral p16 suprime a atividade do complexo ciclina D – Cdk4 e há checagem da estrutura do DNA. Se a célula passar pelo checkpoint, o complexo ciclina-quinase torna-se ativo novamente e promove fosforilação da proteína supressora tumoral Rb. Uma vez fosforilada, a Rb libera o fator de transcrição para a ciclina E, denominado E2F.
TRANSIÇÃO G1-S
A Cdk2, ativada pela ciclina E, tem a capacidade de transferir grupamentos fosfatos da molécula de ATP para segundos mensageiros da replicação de DNA. Dessa forma, a quinase ativa uma cadeia intracelular de fosforilação, culminando na ativação das enzimas envolvidas na duplicação do DNA (DNA Polimerase, Helicase, Topoisomerase, etc.)
CHECKPOINT G2
A pausa pré-mitótica imposta em G2 consiste em uma diversidade de mecanismos de segurança atuando para controlar possíveis erros de replicação. A passagem da fase G2 para a mitose é mediada por um fator promotor de mitose (MPF). Esse fator ativa uma quinase dependente de ciclina (Cdk) e os mecanismos moleculares associados à mitose são iniciados. A pausa característica do checkpoint ocorre por inibição da enzima Cdc25, responsável por ativar o MPF (fator promotor de maturação ou mitose). Nas células em interfase, a atividade do MPF desaparece , sendo necessária uma outra proteína sintetizada durante a interfase, para a ativação desse fator, durante a mitose.
MITOSE
O mecanismo que inicia a fase M (mitose) é muito semelhante ao processo de início da fase S. Ainda no final de G2, ciclina M começa a ser produzida. Essa ciclina liga-se à enzima inativa Cdc2, formando o MPF.
CHECKPOINT DO FUSO MITÓTICO 
Tal checkpoint ocorre durante a metáfase, quando todos os cromossomos estão alinhados na placa equatorial. Há o monitoramento da ligação dos cromossomos aos microtúbulos do fuso mitótico, buscando impedir erros na segregação e garantir a integridade genômica a nível cromossômico. O checkpoint é causado por degradação do fator promotor de mitose (MPF) e a mitose volta a acontecer por ação de um fator promotor de anáfase, recentemente descoberto. Após o fim da divisão celular, a celular volta à fase G1.
Objetivo 2 ................. .....
Mitose
Antes do início da divisão celular, ou mitose, cada cromossomo foi duplicado e consiste em duas cromátides-irmãs idênticas, mantidas unidas ao longo de seu comprimento pelas proteínas coesinas. Durante a mitose, as proteínas coesinas são clivadas, as cromátides-irmãs se separam, e os cromossomos-filhos resultantes são puxados para os polos opostos da célula pelo fuso mitótico.
Na maioria das células animais em interfase (G1, S e G2), um par de centríolos (mostrado aqui como um par de barras verde-escuras) está associado com a matriz do centrossomo (verde- -claro), que promove a nucleação do crescimento do microtúbulo. (O volume da matriz do centrossomo está exagerado neste diagrama por questões de clareza.) A duplicação do centrossomo se inicia no começo da fase S e se completa no final da fase G2. No início, os dois centrossomos permanecem unidos, mas no princípio da fase M, eles se separam e cada um faz a nucleação do seu próprio áster de microtúbulos. Os centrossomos então se deslocam e se distanciam, e os microtúbulos que interagem entre os dois ásteres, preferencialmente, alongam-se para formar o fuso mitótico bipolar com um áster em cada polo. Quando o envelope nuclear é desfeito, os microtúbulos do fuso são capazes de interagir com os cromossomos duplicados.
 
Muitas das moléculas de sinalização extracelular que influenciam a sobrevivência celular, o crescimento celular e a divisão celular são proteínas solúveis secretadas por outras células ou proteínas ligadas à superfície de outras células ou da matriz extracelular. Embora a maioria atue positivamente para estimular um ou mais desses processos celulares, algumas atuam negativamente para inibir um determinado processo. As proteínas-sinal que atuam positivamente podem ser classificadas, com base na sua função, em três categorias principais: 1. Fatores de sobrevivência promovem a sobrevivência celular, sobretudo pela supressão da apoptose. 
2. Mitógenos estimulam a divisão celular, principalmente pelo fato de reverterem os mecanismos intracelulares que bloqueiam a progressão do ciclo celular. 
3. Fatores de crescimento estimulam o crescimento celular (um aumento no tamanho e na massa celular) promovendo a síntese e inibição da degradação de proteínas e outras macromoléculas.
Os fatores de sobrevivência costumam atuar pela ativação de receptores da superfície celular. Uma vez ativados, os receptores acionam vias de sinalização intracelular que mantêm o programa de morte apoptótica suprimido, normalmente pela regulação de membros da família Bcl2 de proteínas. Alguns fatores de sobrevivência, por exemplo, aumentam a produção de Bcl2, uma proteína que suprime a apoptose.
Se mais células nervosas são produzidas do que pode ser suportadopela quantidade limitada de fatores de sobrevivência liberados pelas células-alvo, algumas células irão receber quantidades insuficientes de fatores de sobrevivência para manter seu programa de suicídio suprimido, e sofrerão apoptose. Essa estratégia de superprodução seguida de seleção pode ajudar a assegurar que todas as células-alvo estejam conectadas a células nervosas e que as células nervosas “extras” sejam automaticamente eliminadas.
Os mitógenos promovem a produção de ciclinas que estimulam a divisão celular Como regra, as células de mamíferos apenas irão se multiplicar se forem estimuladas por sinais extracelulares, chamados de mitógenos, produzidos por outras células. Se privadas de tais sinais, o ciclo celular permanece em G1; se a célula é privada de mitógenos por tempo suficiente, ela interrompe o ciclo celular e entrará em um estado não proliferativo, G0 no qual a célula pode permanecer por dias ou semanas, meses ou mesmo pelo tempo de vida do organismo, a reversão da interrupção do ciclo celular – ou de certos estados não proliferativos – exige o acúmulo de ciclinas. 
Os mitógenos agem ativando vias de sinalização celular que estimulam a síntese de ciclinas G1, ciclinas G1/S e outras proteínas envolvidas na síntese de DNA e duplicação dos cromossomos. O acúmulo dessas ciclinas aciona uma onda de atividade de G1/S-Cdk, que por fim remove os controles negativos que, caso contrário, bloqueiam a progressão de G1 para a fase S. Um controle negativo crucial é mediado pela proteína Retinoblastoma (Rb). Rb foi primeiramente identificada a partir de estudos de um raro tumor ocular da infância denominado retinoblastoma, no qual a proteína Rb está ausente ou é defeituosa. Rb é abundante no núcleo de todas as células de vertebrados, onde se liga a determinados reguladores de transcrição, impedindo que ativem os genes necessários para a proliferação celular. Os mitógenos revertem a inibição mediada por Rb, acionando a ativação de G1-Cdks e G1/S-Cdks. Esses complexos fosforilam a proteína Rb, alterando a sua conformação de modo que ela se dissocie dos reguladores da transcrição, que então estão livres para ativar os genes necessários para a proliferação celular.
Meiose
A meiose é um tipo de divisão celular exclusiva de organismos que se reproduzem sexuadamente. Ocorre somente em células germinativas, para a formação de células reprodutivas. É um processo de divisão reducional (manutenção do número de cromossomos).
Na meiose, contudo, a célula tem uma tarefa mais complexa: ainda precisa separar as cromátides-irmãs (as duas metades de um cromossomo duplicado), como na mitose, e também deve separar os cromossomos homólogos, os pares de cromossomos similares, mas não idênticos, que um organismo recebe de seus dois genitores.
Esses objetivos são alcançados na meiose por meio de um processo de divisão em duas etapas. Pares homólogos separam-se durante a primeira parte da divisão celular, chamada meiose I. As cromátides-irmãs separam-se durante a segunda parte, chamada meiose II. O processo de divisão celular da meiose acontece em três etapas: 
•   Interfase: duplicação do material genético;
•   Meiose I (etapa reducional): redução ao meio no número de cromossomos;
•   Meiose II (etapa equacional): o número de cromossomos das células que se dividem seguem iguais nas células que se formam. 
- Meiose I
Antes de entrar na meiose I, a célula precisa passar pela interfase. Como na mitose, a célula cresce durante a fase G1, copia todos os seus cromossomos na fase S e se prepara para a divisão durante a fase G2. Durante a prófase I, diferenças com a mitose começam a aparecer. Como na mitose, os cromossomos começam a se condensar, mas na meiose I eles também pareiam. Cada cromossomo cuidadosamente se alinha com seu par homólogo, de modo que os dois se combinem ao longo de suas porções correspondentes por todo o seu comprimento.
PRÓFASE I
A célula inicial é diploide (2n = 4); os cromossomos homólogos formam pares e trocam fragmentos no processo de crossing-over. O material genético começa a se condensar. É dividido em 5 subfases:
-LEPTÓPTENO: cromossomos se condensam (cromomeros = blocos de construção)
-ZIGÓTENO: cromossomos vão se emparelhar (sinapses = alinhamento dos genes)
-PAQUÍTENO: crossing over
O crossing over é uma troca, em geral, recíproca, de porções de cromatidios entre cromossomos homólogos. Essa troca é responsável pela recombinação genética que tem como consequência uma reorganização dos apelos entre os cromossomas homólogos. Os pontos de cromossomos em que ocorre o crossing over são visíveis durante a meiose e designam-se pontos de quiasma.
(TROCA DE SEQUÊNCIAS DE DNA ENTRE OS CROMOSSOMOS HOMÓLOGOS.) Também é chamado de recombinação ou permutação genética.
-DIPLÓTENO: visualização dos QUIASMAS formados no paquíteno.
-DIALINESE: terminação dos quiasmas. 
É a fase mais demorada e vai ocorrer as mesmas coisas como condensação dos cromossomos, desaparecimento da carioteca, do nucléolo e a duplicação e migração dos centríolo para os polos da célula.
METÁFASE I: Pareamento* dos cromossomos homólogos na placa equatorial
ANÁFASE I: Migração de TODO o cromossomos para os polos opostos e não somente da cromátide.
TELÓFASE I: Descondesacao dos cromossomos, reaparecimento do nucléolo e carioteca, desaparecimento das fibras do fuso. 
Meiose II
PRÓFASE II: reaparecimento das fibras do fuso e fragmentação do envoltório nuclear.
METÁFASE II: cromossomos se localizam no palco equatorial da celular se condensam ao máximo. 
ANÁFASE II: migração das cromátides irmãs para os polos opostos da célula, devido ao rompimento do centrômero. 
TELÓFASE II: reaparecimento do envoltório nuclear, cariocinese, citocinese.
Objetivo 3 .... ............. .....
(Genética médica, livro)
Diferenciação celular é a especialização gradual das células. A especialização celular é determinada pelo arranjo específico de genes que estão ativos na linhagem celular à medida que ela se forma, e pode ser descrita em termos do perfil bioquímico da célula e, portanto, de sua estrutura e função moleculares.
Em alguns casos, uma molécula efetora, como um hormônio, pode ativar um fator de transcrição e em outros, interações proteína-proteína ou fosforilação podem ligar um gene. Uma proteína ativadora pode se ligar a vários genes diferentes que possuem a mesma sequência de elemento de resposta, e o produto do gene pode afetar os sinais regulatórios de outros genes. 
A diferenciação celular é essencialmente o processo pelo qual as células se tomam diferentes. Essa diferença é refletida no perfil de proteínas que afetam sua composição e função em um determinado período do desenvolvimento. A comunicação célula-célula é um componente crítico do processo de diferenciação celular, já que muitos dos sinais que determinam as respostas transcricionais adequadas vêm de fora da célula. Na maioria dos casos, o sinal extracelular é uma molécula que não consegue passar através da membrana celular. Em vez disso, ela se liga a um receptor na membrana e inicia uma série de eventos através de uma cascata secundária no interior da célula. 
Quando um receptor de membrana ativado inicia uma via de resposta dentro da célula, esse processo é chamado de transdução de sinal. O sinal é literalmente transduzido ou "carregado através" da membrana. Uma molécula que é produzida dentro da célula em resposta à transdução de sinal é chamada de segundo mensageiro. Assim, para responder, a célula-alvo precisa estar programada para detectar a presença do sinal extracelular. 
Primeiro, uma molécula sinalizadora se liga a um receptor proteico específico na membrana externa. Ela ativa de maneira direta, por meio da atividade da proteína quinase associada com o receptor, ou indireta, por meio de uma proteína G, uma proteína-alvo no citosol. Uma proteína quinase é uma enzima que afeta a atividade pela adição de um grupo fosfato a um aminoácido de outra proteína. Proteínas G têm a habilidade de se ligara nucleotídeos guanina. A forma inativa é um trimero ligado a uma guanina difosfato (GDP). O receptor ativo substitui essa por uma guanina trifosfato (GTP), a qual então provoca a dissociação da proteína G em um monômero carregando GTP ou um dímero. Um deles atua sobre uma proteína-alvo que causa a produção de um mensageiro secundário. Um exemplo dessa série de eventos é a proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (CREB). O AMP cíclico ( cAMP) exerce o papel de mensageiro intracelular em diversas vias. Nesse caso, um receptor de membrana ativado ativa a adenilato-ciclase (também chamada de adenilil ciclase) que catalisa a produção de cAMP a partir do ATP. Então, o segundo mensageiro cAMP ativa a proteína quinase A, que fosforila a proteína CREB no núcleo para formar um dímero. Esse dímero é um fator de transcrição regulatório ativo que inicia a transcrição em genes que possuem um elemento de resposta a cAMP (CRE) a montante do núcleo do promotor de um gene-alvo. 
Estes eventos são, evidentemente, também acompanhados pela divisão celular. Por meio de cascatas de interações moleculares dentro do citosol e do núcleo e por meio da transdução de sinal em resposta a sinais extracelulares, a transcrição de genes em uma linhagem celular leva, em última análise, à formação de cada um dos tipos celulares diferenciados do corpo do adulto. 
Pleuripotência e plasticidade do desenvolvimento 
A habilidade de uma célula para se diferenciar em vários tipos celulares é ilimitada no óvulo fertilizado e nas células iniciais, tais como a mórula do embrião humano. Nesse ponto, os destinos das células são irrestritos, uma vez que todos os tipos celulares do plano corporal em desenvolvimento devem traçar a sua linhagem a partir delas à medida que o embrião cresce. Diz- -se que os núcleos são totipotentes, isto é, "totalmente potentes, ou totalmente competentes" em termos de oportunidade de desenvolvimento. Se o embrião for dividido em dois ou mais grupos separados de células neste estágio, como nos gêmeos monozigóticos (idênticos), cada subgrupo de células terá a capacidade para produzir todas as células do corpo adulto. Mas a plasticidade do desenvolvimento é gradualmente perdida conforme o indivíduo se desenvolve 
Muitos organismos não mamíferos perdem a totipotência mais cedo do que os mamíferos, e as plantas tendem a retê-la por muito mais tempo. No estágio do desenvolvimento humano de blastocisto, quando o genoma do próprio indivíduo começa a controlar a diferenciação celular, as células-tronco embrionárias se tomaram pluripotentes. Cada uma delas é capaz de se diferenciar em vários tipos celulares diferentes, mas não em todos eles. Totipotência e pluripotência são significativas por várias razões. Se uma ou algumas células morrerem no início do desenvolvimento ou forem removidas do embrião, seu papel no desenvolvimento poderá ser assumido pelas células remanescentes. As células removidas de um embrião neste período são células-tronco totipotentes ou pluripotentes que podem se dividir em culturas celulares e potencialmente se diferenciar em uma gama de tipos celulares especializados para aplicações terapêuticas. Entretanto, à medida que o desenvolvimento embrionário continua, as células perdem ainda mais plasticidade. No adulto, há ainda algumas células-tronco que retêm a habilidade para se diferenciar em uma gama limitada de tipos. As células-tronco hematopoiéticas da medula óssea, por exemplo, são multipotentes. Mas muitos tipos celulares se tomam totalmente restritos. As células-tronco unipotentes são capazes apenas de substituir células do mesmo tipo. Nem todos os organismos compartilham as mesmas limitações de plasticidade. Em alguns, o destino da célula é determinado muito cedo.
Formação de padrão 
Não é suficiente que as células tenham a capacidade de se especializar na gama de tipos celulares encontrados no corpo. Elas devem fazê-lo no local correto, em relação às outras células. A formação de padrão é o resultado dos processos que especificam o "endereço" espacial das células e determinam a via em direção à especialização que elas irão seguir. Iremos ilustrar este conceito explorando a maneira como o gradiente de difusão de uma molécula efetora, um morfógeno, pode sinalizar a informação posicional dentro de um campo de desenvolvimento. A informação posicional também pode ser sinalizada pelos contatos diretos célula-célula ou célula-matriz extracelular, por meio de moléculas de adesão celular e outros mecanismos de sinalização.
Objetivo 4 ................. .....
O médico deve conhecer os fatores que predispõem o câncer e realizar sua consulta de rastreio com uma sequência lógica, iniciando pela
•Anamnese, com pesquisa de histórico familiar, exposição ambiental e doenças atuais.
Nesse momento ele já pode buscar sinais e sintomas sugestivos como: fadiga, febre, tosse, perda ponderal, sudorese noturna, hemoptise, dores persistentes e etc.
•Exame físico. (Observando particularmente a pele, linfonodos, pulmões, mamas, abdome e testículos. Os exames retal, vaginal e da próstata também são importantes. Achados ajudam a direcionar os testes adicionais, incluindo radiografia e biopsia).
•Exames complementares que incluem exames de imagem, biomarcadores e biópsia. Se confirmado malignidade, é necessário realizar o estadiamento. Podem ser realizados exames moleculares, como o PCR e antígenos de superfície celular que ajudam a delinear a origem dos cânceres metastáticos, especialmente cânceres de origem primária desconhecida, e podem ser úteis ao selecionar a terapia.
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PBL de Proliferação Celular, rodizio 3, professor Gabriel.
 
Camila Bortolini, T4, Med 1.
 
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“A seresteira da noite 
–
 
Ciclo celular”
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Objetivos de 
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prendizagem:
 
1.
 
Compreender ciclo celular, bem como 
suas fases, proteínas incluídas e pontos de checagem.
 
2
. Descrever os mecanismos de MITOSE e MEIOSE, bem como os fatores mi
t
ogênicos e 
hormonais desencadeadores. 
 
 
3.
 
Determinar o processo de diferenciação e especialização celular.
 
4.
 
Aprimorar os conceitos
 
relacionados à conduta médica e os fatores desencadeadores da 
oncogênese.
 
 
Objetivo 1
 
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.....
 
De acordo com o livro “Biologia Celular” de Alberts e Bray, uma cé
lula se reproduz 
realizando uma sequência ordenada de eventos nos quais ela duplica seu conteúdo e então se 
divide em duas. Esse ciclo de duplicação e divisão, conhecido como ciclo celular, é o principal 
mecanismo pelo qual todos os seres vivos se reproduz
em.
 
A função mais básica do ciclo celular é duplicar de maneira a
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ada a grande quantidade 
de DNA nos cromossomos e então segregar o DNA para as células
-
 
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filhas geneticamente 
idênticas, de modo que cada célula receba uma cópia completa de todo o genoma. 
Na maioria 
dos casos, a célula também duplica suas outras macromoléculas e organelas e duplica seu 
tamanho antes de se dividir; caso contrário, a cada vez que a célula se dividisse ela ficaria cada 
vez menor. Assim, para manter o seu tamanho, as células em
 
divisão coordenam o seu 
crescimento com a sua divisão
. A duração do ciclo celular varia muito de um tipo de célula para 
outro.
 
Referenciando Bruce, 2007. 
O ciclo celular consiste, basicamente, na vida celular. Seu 
início se dá a partir da origem da célula e se finda quando esta célula se divide em células
-
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englobando o processo de crescimento e desenvolvimento celular. É dividido, basicamente, em 
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A interfase consiste no período entre duas divisões celulares. É o estágio de maior 
atividade metabólica, quando ocorre o crescimento celular e sua preparação para a divisão 
celular. Essa prepar
ação inclui a duplicação do DNA, a divisão dos centríolos e a produção de 
proteínas. 
 
PBL de Proliferação Celular, rodizio 3, professor Gabriel. 
Camila Bortolini, T4, Med 1. 
.............................“A seresteira da noite – Ciclo celular”.............. ............ 
 
Objetivos de aprendizagem: 
1. Compreender ciclo celular, bem como suas fases, proteínas incluídas e pontos de checagem. 
2. Descrever os mecanismos de MITOSE e MEIOSE, bem como os fatores mitogênicos e 
hormonais desencadeadores. 
3. Determinar o processo de diferenciação e especialização celular. 
4. Aprimorar os conceitos relacionados à conduta médica e os fatores desencadeadores da 
oncogênese. 
 
Objetivo 1 ................. ..... 
De acordo com o livro “Biologia Celular” de Alberts e Bray, uma célula se reproduz 
realizando uma sequência ordenada de eventos nos quais ela duplica seu conteúdo e então se 
divide em duas. Esse ciclo de duplicação e divisão, conhecido como ciclo celular, é o principal 
mecanismo pelo qual todos os seres vivos se reproduzem. 
A função mais básica do ciclo celular é duplicar de maneira adequada a grande quantidade 
de DNA nos cromossomos e então segregar o DNA para as células- -filhas geneticamente 
idênticas, de modo que cada célula receba uma cópia completa de todo o genoma. Na maioria 
dos casos, a célula também duplica suas outras macromoléculas e organelas e duplica seu 
tamanho antes de se dividir; caso contrário, a cada vez que a célula se dividisse ela ficaria cada 
vez menor. Assim, para manter o seu tamanho, as células em divisão coordenam o seu 
crescimento com a sua divisão. A duração do ciclo celular varia muito de um tipo de célula para 
outro. 
Referenciando Bruce, 2007. O ciclo celular consiste, basicamente, na vida celular. Seu 
início se dá a partir da origem da célula e se finda quando esta célula se divide em células-filhas, 
englobando o processo de crescimento e desenvolvimento celular. É dividido, basicamente, em 
duas fases: a interfase e a fase de divisão celular. 
 
Intérfase 
A interfase consiste no período entre duas divisões celulares. É o estágio de maior 
atividade metabólica, quando ocorre o crescimento celular e sua preparação para a divisão 
celular. Essa preparação inclui a duplicação do DNA, a divisão dos centríolos e a produção de 
proteínas.