Ciclo Celular e Controle do Ciclo

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Tópico 03
Genética humana
Ciclo Celular e Controle do Ciclo
1. Introdução
A menor unidade de um ser vivo é a célula. Todas as células que
formam o nosso organismo foram originadas a partir de uma
única célula, fruto de um óvulo que foi fecundado por um
espermatozoide. Essa célula primordial se divide
sucessivamente, até originar tecidos e órgãos que formam um
indivíduo.
As etapas da vida de uma célula são chamadas de ciclo celular.
Diversas são as formas que a célula tem para controlá-lo, de
modo a organizar e possibilitar uma divisão celular segura,
entretanto, erros podem surgir no processo e gerar células filhas
defeituosas.
Durante a unidade, iremos aprender quais são as etapas da
divisão celular e como a célula as controla, de modo a evitar
danos ao DNA.
2. As Fases do Ciclo Celular
Como diria o cientista Rudolf Virchow (1855), “Onde surge uma
célula, existia uma célula anteriormente, assim como animais só
podem existir de animais e as plantas de plantas”. Essa é a base
da teoria celular dos seres vivos, que afirma que todos somos
formados a partir de unidades menores e únicas, denominadas
células.
As células irão se duplicar para formar novas células que irão
substituir células que morreram ou que apresentam algum
defeito. Por outro lado, em indivíduos unicelulares, a divisão
possibilita a adoção de um novo indivíduo naquela comunidade.
Sendo assim, somos gerados a partir de sucessivos ciclos de
divisões celulares que são necessários à formação de um novo
ser. Não somente para a formação de um novo indivíduo, mas
também para a manutenção da vida, sucessivas divisões são
necessárias, de modo a manter sempre a jovialidade e a
funcionalidade de um órgão. É constante no organismo a morte
celular: milhões de células morrem a cada instante sendo preciso
um ciclo constante de renovação celular.
O organismo de um indivíduo adulto, independente da espécie,
está constantemente se renovando. Nesse sentido, novas células
são adicionadas ao sistema de modo a, especialmente, equilibrar
as que foram perdidas e reduzir os danos provocados pelos erros
acumulados durante o tempo.
Para que esses objetivos sejam alcançados, é necessário que a
célula passe por diversas etapas, conhecidas como fases do ciclo
celular. O ciclo é o que permite que à célula poder se dividir de
maneira correta e controlada, evitando assim, que erros durante
a replicação do material genético possam ser repassados para as
células filhas. Esse controle intenso é o que impede que haja a
replicação desenfreada, como é o caso do câncer. 
Aprendendo mais uma!
Alguns tipos celulares não geram cópias idênticas das
células-mãe. É o caso das células germinativas, que
originam os gametas. Nesse grupo celular, corre a
mistura do material genético presente no núcleo celular,
de modo a formar células novas, porém geneticamente

A duração do ciclo celular pode variar bruscamente entre os
tipos celulares, podendo ir desde alguns minutos até algumas
horas e dias. Há, inclusive, células que não se dividem de modo
algum, graças ao seu alto nível de complexidade. Essa separação
se dá graças às características peculiares dos nossos tecidos.
Com finalidade didática, nós iremos considerar um ciclo celular
típico como tendo 24 horas. Durante esse período, essa célula
passa por quatro fases específicas: três das quais compreendem
a intérfase e uma que é a divisão celular. A intérfase é composta
por três fases, chamadas de G1 (gap 1), S (síntese) e G2 (gap 2). A
divisão celular compreende dois processos distintos, que
ocorrem em tecidos também diferentes, chamados de mitose e
meiose. Ao fim do ciclo celular, há a formação de duas ou quatro
células-filhas, que são originadas a partir de uma única célula-
mãe. Todo o processo é caracterizado pela duplicação do
material genético, garantindo, assim, que todas as células de um
indivíduo sejam replicadas de maneira segura. 
diferentes. Essa é a explicação pela qual irmãos, filhos
dos mesmos progenitores, não são geneticamente
idênticos
Etapas do Ciclo celular. A Interfase compreende a soma das Fases G1
(Gap 1), S (Síntese) e G2 (Gap 2). Uma fase adicional, conhecida como
G0, existe em determinadas células. O Ciclo completo também
compreende a etapa de divisão, que pode ser de duas naturezas:
mitose ou meiose.
Como dito anteriormente, a interfase é organizada em três
etapas que, em conjunto com a divisão, propriamente dita,
correspondem ao ciclo celular completo.
A primeira etapa do ciclo é a fase G1 (Gap 1) que compreende o
espaço de tempo entre a última divisão celular e a próxima
replicação do material genético. Essa é a fase de maior duração
de tempo e com a maior variação entre os tipos celulares,
também chamada de etapa de pré-síntese, pois compreende o
período de tempo antes da síntese do DNA, que ocorre na fase S.
Ela é caracterizada por alta produção de RNA e síntese proteica.
É nessa fase em que a célula realiza as suas atividades fim, ou
seja, durante a fase G1, ela produz as proteínas necessárias para
o seu funcionamento. O DNA nuclear encontra-se na forma de
cromatina facilitando, assim, a leitura do DNA e a cópia dos
genes.
Algumas células interrompem o ciclo celular em G1. Essas
células, chamadas quiescentes, permanecem em um estado
conhecido como G0 (G-zero) Nesse estado, elas são totalmente
ativas, porém não se dividem. Algumas dessas células, as
chamadas permanentes, são aquelas que não se dividem de
maneira alguma. Elas compreendem uma classe de células
altamente especializada, o que impede que todo o aparato celular
seja copiado para uma nova célula. Desta maneira, a morte
dessas células gera dano tecidual grave, sendo impossível ao
organismo a sua reposição. É o caso de órgãos extremamente
importantes, como coração (cardiomiócitos) e cérebro
(neurônios), devido à sua alta especialização. Essas células não
podem ser replicadas, logo, quando qualquer célula desses
tecidos morre, não é possível a sua reposição.
Por outro lado, algumas células permanecem em G0 na maior
parte da vida, porém, quando há um estímulo externo, elas
podem retornar a G1 e, assim, dar continuidade ao ciclo celular.
Essas células são chamadas de estáveis. Logo, quando há, por
exemplo, lesão tecidual, elas podem se dividir e minimizar o
problema gerado. Esse é o caso típico de células como os
hepatócitos, fibroblastos entre outros. Deste modo, caso haja
uma demanda tecidual, como por exemplo, alguma lesão,
iniciam a sua replicação.
Entretanto, em algumas linhagens celulares, a fase de G1 é
extremamente curta, graças à alta divisão celular notada nesses
tecidos. Isso ocorre com grande frequência em células de tecido
de revestimento, onde a perda de células é constante, sendo
preciso alta taxa de renovação celular. Esses tecidos são aqueles
que estão em contato com o ambiente, como a pele, ou em
contato com o sangue, como o endotélio vascular, ou ainda
recobrem as partes ocas do nosso organismo (tubo digestivo,
trato respiratório): são todas recobertas por tecido epitelial que,
por sofrer ação mecânica intensa, necessita se renovar
constantemente. Essas células, com essa capacidade de divisão
intensa, são chamadas de células lábeis.
As linhagens de células que se dividem, ou seja, as lábeis e as
estáveis, precisam de um estímulo para que o ciclo se inicie. Esse
estímulo é dado por mitógenos, que são substâncias químicas,
hormônios entre outros, que são liberados pelas células vizinhas,
por células diferentes das que irão se dividir, ou ainda são
levadas pelo sangue até o tecido que precisa se replicar. Existe
uma gama enorme de mitógenos, como fatores de crescimento
derivados do endotélio (FCDE), derivados de plaquetas (FCDP),
fator de crescimento transformador beta (IGF-b), insulina-like
(IGF) e até mesmo o hormônio insulina. A característica deles
em comum é que, uma vez liberados, promovem o início do ciclo
celular. 
Após o estímulo dos mitógenos, ocorrerá a ativação do complexopré-replicativo. Esse complexo é o que promove à célula a
identificação e o início da replicação do material genético. O
complexo é formado por proteínas reguladoras (CDC-6),
proteínas de reconhecimento de origem e outras proteínas
acessórias. A ativação do complexo é feita pela S-CDK (proteína
quinase dependente de ciclina de fase S), que fosforila a CDC-6 e
libera o complexo para marcar as origens de replicação, o que
inicia a cópia do DNA.
Ainda em G1, a célula passa por um ponto de verificação do ciclo
celular, ou seja, ela faz a primeira “checagem” da divisão, para
verificar se é seguro seguir em frente. Durante essa verificação, a
célula avalia o ambiente, ou seja, confere se há tudo o que é
preciso para que a divisão celular ocorra. Nesse sentido, não
basta à célula apenas a presença dos mitógenos, eles são
importantes e conferem o estímulo inicial para que o processo
continue, entretanto, é preciso que haja nutrição e espaço
suficientes para que aquela célula continue a divisão.
Além disso, nesse momento, a célula realiza a verificação do
DNA.
Quando todos esses passos ocorrem, a célula sai da fase G1 e
passa para a fase S, denominada fase de síntese. Essa fase refere-
se à síntese do DNA, ou seja, a cópia completa do material
genético armazenado no núcleo celular.
O processo de replicação do material genético é um processo
complexo que demanda a participação de um conjunto de
enzimas e proteínas acessórias. Esse tema será abordado
detalhadamente no próximo tópico da disciplina. Deste modo,
precisamos compreender os aspectos globais da replicação do
material genético. Esse ponto é crucial para a correta divisão
celular, uma vez que modificações no material genético podem
gerar impactos a todas as linhagens daquela célula modificada.
Todo o processo de síntese do DNA é baseado na
complementariedade de bases nitrogenadas. Como aprendemos
nos capítulos anteriores, o DNA é formado por uma dupla hélice
de ácidos nucleicos, unidos entre si por ligações de hidrogênio. A
união entre essas bases é feita sempre de maneira
complementar, ou seja, uma Adenina sempre se liga a uma
Timina, uma Citosina liga-se sempre a uma Guanina. Caso haja
qualquer erro no processo de complementariedade, haverá o
Saiba mais sobre como os fatores de crescimento
auxiliam no processo de cicatrização e
remodelamento neste link.

http://revistafoco.inf.br/index.php/FocoFimi/article/view/24/27
desenvolvimento de uma mutação. A célula possui formas de
verificar se as mutações foram geradas durante a cópia e, caso
isso tenha acontecido, ela pode tentar reparar esses erros.
Outro ponto importante é que a replicação demanda a
manutenção das cópias de DNA recém-formadas unidas, até o
momento apropriado na divisão. Essa união é mantida por uma
proteína, denominada coesina. Essa proteína auxilia, portanto,
na organização das cromátides-irmãs que agora permanecem
unidas e serão separadas durante a anáfase, na divisão meiótica
ou mitótica.
Como o processo de cópia é muito complexo, durante a fase S, a
célula volta toda a sua energia para a realização da cópia do
DNA. A verificação de possíveis erros de cópia irá acontecer na
próxima fase do ciclo, ou seja, em G2.
A fase de G2 (Gap 2), ou pós-síntese, é assim denominada pois
compreende o período de tempo após a total cópia do DNA e
entre a divisão. Essa etapa é importante para a finalização do
processo de duplicação celular, ou seja, é o momento onde as
outras partes celulares são duplicadas, como as organelas, bem
como é o momento onde a célula aumenta seu volume. Esse
último aspecto é extremamente importante, pois caso o aumento
de volume não ocorra, a célula corre o risco de diminuir o seu
tamanho a cada divisão, o que afetaria diretamente a estrutura
tecidual. Além disso, durante G2, a célula faz uma nova etapa de
verificação.
Outro detalhe é que nessa fase a cromatina aumenta o seu nível
de condensação. Ainda não é possível visualizar o cromossomo
mitótico, porém, o aspecto da cromatina torna-se mais denso.
Isso é importante, pois a célula está se preparando para a divisão
propriamente dita, logo, o material genético precisa estar
totalmente compactado, de forma a evitar possíveis erros
durante a divisão. Sendo assim, o DNA torna-se mais
compactado e a síntese de RNA torna-se reduzida.
Caso tudo esteja correto, a célula sai da fase de G2 e dirige-se à
próxima fase do ciclo celular, que é a divisão. Essa etapa pode
compreender duas formas: a divisão mitótica dita equacional,
onde há a formação de células geneticamente idênticas, e a
meiose, que é uma divisão reducional e tem como produtos
células geneticamente diversas. Ambas as formas de divisão são
importantes para o correto funcionamento do organismo,
independente da espécie. O que irá diferenciar se uma célula
realiza uma ou outra forma de divisão é a sua origem
embrionária. As células somáticas, que formam a maior parte
das células do organismo, dividem-se sempre por mitose,
enquanto as células germinativas que são responsáveis por
originar os gametas masculino (espermatozoide) ou feminino
(óvulo) dividem-se por meiose.
Durante a divisão, propriamente dita, ocorre ainda uma nova
verificação do ciclo celular. Nessa etapa, no correto
emparelhamento cromossômico, que ocorre durante a metáfase
em ambas as formas de divisão, a célula novamente verifica se
está tudo correto para que ela possa se dividir. Caso não esteja,
ainda há a oportunidade de o ciclo ser interrompido e a célula
iniciar o processo de morte celular, não permitindo que erros se
propaguem entre as próximas gerações.
Independentemente da linhagem celular, todas as células do
organismo possuem um número máximo de divisões celulares as
quais podem se submeter. Ao atingir esse nível, as células
entram em um processo denominado senescência e evoluem,
impreterivelmente para a morte.
Destaque das diferentes etapas do ciclo celular, destacando os pontos
de verificação do ciclo.
Podemos perceber como é importante para a célula o controle
correto do ciclo celular. Em três das quatro etapas da sua
divisão, ela consegue realizar a verificação do que está
acontecendo e, assim, impedir que erros sejam repassados para
as próximas células filhas. O controle desses erros é realizado
por meio da ativação da morte celular, sempre por apoptose.
Essa morte celular também é conhecida como “morte celular
programada”, devido à capacidade da célula de realiza-la de
forma ordeira e controlada.
3.  O Controle do Ciclo Celular
Como adiantado no capítulo anterior, durante os pontos de
checagem, há a avaliação do processo de replicação celular, de
modo que a célula possa detectar possíveis erros nas etapas e,
assim, controlá-los.
A verificação ocorre durante as fases G1, G2 e durante a divisão.
Em G1, a célula verifica as condições do ambiente para se dividir,
ou seja, a presença ou não de mitógenos para que haja a divisão
celular, bem como se há condições nutricionais para o processo
ocorra. Além disso, em G1, ocorre o principal ponto de
verificação do DNA. Durante essa etapa, ocorre a conferência do
material genético e detecção, por parte da célula, da existência
de erros no DNA. Essa verificação impede, portanto, que haja a
transmissão desses erros para as novas células. Em G2, há a
verificação se a replicação do material genético foi feita de
maneira correta, ou seja, a célula checa se todos os seus
cromossomos foram corretamente copiados. Caso isso não tenha
ocorrido, ela não permite que a célula prossiga com a divisão.
Ainda em G2, a célula verifica se o seu tamanho está correto e se
todo o resto do seu conteúdo intracelular também foi finalizado.
Por fim, durante a divisão, há a última verificação, onde a célula
confere o posicionamento dos cromossomos durante o fuso
mitótico e se a separação das cromátides ocorrerá de forma
correta.
As formas de controle intracelular ocorrem de duas maneiras:
existem as proteínas ativadoras do ciclo eas inibidoras do
mesmo.
Assista ao vídeo abaixo, que mostra as diferentes fases
de controle do ciclo celular:

Controle do Ciclo Celular (HD Animation LegControle do Ciclo Celular (HD Animation Leg……
https://www.youtube.com/watch?v=awLH5bhgmWo
As proteínas ativadoras do ciclo celular são as CDKs, ou
proteínas quinases dependentes de ciclina. As CDKs estão
presentes em todas as etapas da divisão e são elas que indicam a
célula que é possível a passagem de uma etapa para a outra do
ciclo.
As CDKs são proteínas quinases, ou seja, sua função é fosforilar
(adicionar fosfato) em proteínas alvo citosólicas. As CDKs, como
o próprio nome diz, somente estão ativas quando ligadas à outra
proteína que são as ciclinas que, portanto, regulam a atividade
das CDKs. Uma vez conectadas, as CDKs têm a capacidade de
fosforilar proteínas específicas durante o ciclo celular, de modo a
controlá-lo e direcioná-lo.
Ciclinas presentes nas diferentes fases do ciclo celular. Uma vez
conectadas com as proteínas quinases, o complexo de proteínas
quinases + ciclinas (CDKs) indica a célula que ela deve dar
continuidade ao ciclo celular.
 Os Inibidores do Ciclo Celular (Controle
Negativo)
Além da presença ou não de CDKs, o controle também é feito por
outros mecanismos, que têm como funcionalidade impedirem o
andamento do ciclo celular. Em G1, importantes inibidores, que
são p21, p53 e a proteína do retinoblastoma (pRb). Esses são
exemplos de proteínas que têm como função impedirem que o
ciclo celular progrida, por isso, recebem o nome de proteínas
supressoras de tumor. A descoberta das suas funções se deu,
principalmente, pela detecção de defeitos em sua expressão em
células cancerígenas.
A pRb, por exemplo, tem como função regular globalmente o
ciclo, impedindo a entrada da célula na fase S. A sua inibição é
realizada, em condições normais, por CDKs, que permitem que o
ciclo celular evolua. Logo, em condições favoráveis, ocorre uma
cascata de eventos que levam a célula a impedir a ação da pRb e,
assim, iniciar o processo de cópia do material genético.
Devido à sua ação, essa proteína é considerada uma supressora
de tumor. A descoberta do seu papel como inibidor da replicação
do material genético se deu pelo estudo de um câncer raro, o
retinoblastoma, que afeta principalmente crianças e é causado
por pequenas mutações em células presentes na retina imatura.
Nesses indivíduos, onde a pRb não faz a sua ação, ocorre um
crescimento descontrolado das células. Então, mesmo células
com algum defeito se dividem e progridem no ciclo celular,
levando ao desenvolvimento do câncer.
Além da pRb, a proteína p53 tem papel crucial no controle do
ciclo celular. Por se tratar de uma proteína supressora de tumor,
ela tem como função coordenar a verificação do DNA após a
replicação do material genético e trabalha em consonância com a
Você sabia que diversos tumores presentes em humanos
e animais são decorrentes de erros de verificação do
ciclo celular?

p21. Os nomes designam o peso molecular das proteínas em
kDa, ou seja, a p53 pesa 53 kDa e a p21 pesa 21 kDa. Elas atuam
durante a verificação em G1 e ainda na verificação em G2. A p53,
especialmente, atua coordenando a verificação de danos ao
material genético. Ainda em G1, a proteína p53 ativa a proteína
p21 que, por sua vez, impede a ativação de CDK por ciclina, logo,
há a interrupção do ciclo celular. Deste modo, é possível que o
DNA seja verificado. Neste momento, há a ativação de proteínas
de verificação, que checam se há erros de pareamento no DNA
ou outras formas de dano no material genético. Caso sejam
detectados erros no DNA, proteínas de reparo são ativadas de
modo que os erros sejam corrigidos. Caso isso ocorra, a proteína
p53 tem sua expressão reduzida na célula e, consequentemente,
todas as ações por ela coordenadas cessam e a célula entra na
fase S. Porém, uma finalidade alternativa pode ocorrer. Caso não
seja possível realizar o reparo dos danos no DNA, a p53 irá
iniciar o processo de apoptose, também conhecido como morte
celular programada. 
Mecanismo de ação da p53.
Deste modo, as proteínas supressoras de tumor impedem que
microerros que por ventura apareçam no DNA sejam repassadas
às células filhas. Defeitos genéticos na proteína p53 são os
principais responsáveis pelo desenvolvimento de tumores em
humanos.
Defeitos: caso os erros detectados não possam ser eliminados
pelas proteínas de reparo, a célula inicia um processo
denominado apoptose.
4. Apoptose
A morte celular é comum e importante para a célula. De modo
geral, a célula pode entrar em morte de duas principais formas,
que são a necrose e apoptose. Dessas, a apoptose se destaca por
ser o principal mecanismo utilizado pelas células para controlar
crescimento e proliferação de lesões no DNA. Além disso, a
apoptose é importante para a manutenção do tamanho dos
tecidos. Durante a embriogênese, o processo de apoptose é
essencial para que haja o desenvolvimento correto dos tecidos,
deste modo, podemos concluir que a apoptose não é um evento
Vamos aprofundar um pouco sobre como os genes
podem modificar o desenvolvimento de um câncer? No
artigo, você vai entender mais sobre os genes
supressores de tumor, os oncogenes e como esses fatores
genéticos predispõem o indivíduo ao desenvolvimento
de câncer. Leia neste link.

http://www.scielo.br/pdf/abem/v46n4/12790.pdf
maléfico à célula e sim, totalmente benéfico, quando ocorre da
maneira correta.
Tipos de morte celular.
A apoptose, também conhecida como “morte celular
programada” é um processo ativado e controlado pela célula. O
seu início é controlado por fatores intrínsecos ou extrínsecos à
célula e sua progressão depende da ativação de diversas
proteínas e enzimas, que irão coordenar o processo. Por ser um
evento complexo, a apoptose é controlada e demanda diversas
ativações para que ocorra.
Essencialmente, existem algumas famílias de proteínas
denominadas BAX e BCL. Essas proteínas têm função distinta na
ativação da apoptose. As BCL são proteínas envolvidas
negativamente na apoptose, enquanto as BAX são proteínas
envolvidas positivamente. Desta forma antagônica, elas auxiliam
no controle dos eventos que iniciam e levam a progressão da
apoptose.
Sendo assim, ao detectar alguma falha na cópia do material
genético, a p53 participa da ativação da apoptose, a fim de inibir
as BCL e ativar as BAX. Dentre as ações dessas proteínas está o
aumento da permeabilidade mitocondrial. Como sabemos, a
mitocôndria é uma organela essencial à vida, responsável pela
síntese de ATP e pela cadeia respiratória. Logo, o aumento da
permeabilidade da membrana mitocondrial faz com que
o citocromo c (componente da cadeia respiratória) vá para o
citoplasma, sinalizando a célula que ela deve iniciar a apoptose.
Mecanismos intracelulares de ativação da apoptose.
Dentre as ações do citocromo c está a ativação de uma
superfamília de enzimas, as caspases. Existem diversas
isoformas de caspases e, quando elas são ativadas, há uma
desestruturação celular generalizada, o que culmina na
fragmentação celular e consequente formação dos corpos
apoptóticos, que serão, posteriormente, englobados por células
do sistema de defesa.
5. Conclusão
Ao fim desta unidade, podemos perceber que o ciclo celular é
uma sequência de eventos que preparam a célula para a divisão
celular. Ele possui diversas etapas de controle, de modo a evitar
que erros durante o ciclo levem ao desenvolvimento de células
defeituosas. Também entendemos como o organismo controla o
ciclo, tanto para estimulá-lo quanto para bloqueá-lo. Vimos que
sempre que há algum erro nesse controle. Pequenos danos no
DNA podem não ser eliminados, o que pode levar ao
desenvolvimento de doenças. Na unidade, conhecemos também
as proteínas supressoras de tumor e compreendemos como elas
estão conectadas à apoptose.
6. Referências
MORAIS, Danyelle Cristine Marini de; BARROS, Patricia Olivo;
TAMOS, Evania Fraçoso; ZUIM, NádiaRegina Borim. Ação
cicatrizante de substâncias ativas: D-pantenol, óleo de girassol,
papaína, Própolis e fator de crescimento de
Fibroblastos. Revista Foco, Ano 4, ed. 4, 2013. Disponível em:
<http://revistafoco.inf.br/index.php/FocoFimi/article/view/24/
27> Acesso em: 06 jan. 2019.
WARD, L. S. Entendendo o processo molecular da
tumorogênese. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia &
Metabologia. Vol 46, nº 4, agosto, 2002.
Para refletir!
O ciclo celular é ou não importante para a manutenção
das funções corretas de uma célula e/ou tecido?

BARTLETT, Zane. Apoptosis in Embryonic Development.
2017. Disponível em:
<https://embryo.asu.edu/pages/apoptosis-embryonic-
development> Acesso em 06 jan. 2019.
YouTube. (13, agosto, 2015).
Biologia Celular e Molecular NF. Controle do Ciclo Celular
(HD Animation Legendado). 1min44. Disponível em:
<https://www.youtube.com/watch?v=awLH5bhgmWo> Acesso
em 06 jan. 2019.
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