Biotransformação SR

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FARMACOCINÉTICA: 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE 
FÁRMACOS
Prof. Dr. Stephen Fernandes Rodrigues
(email: stephen.rodrigues@usp.br)
2024
Disciplina: BMF0120 - Farmacologia Geral (Integrado e Noturno)
Departamento de Farmacologia, ICB/USP, São Paulo
PLANO DE AULA
Objetivo: Que os alunos do curso de farmácia entendam como ocorre
o processo de biotransformação de fármacos.
Conteúdo:
➢ Locais de metabolização de fármacos;
➢ Etapas da metabolização de fármacos:
❑ Reações de fase I;
❑ Reações de fase II
2
➢ Fatores que afetam a metabolização de fármacos
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da
Terapêutica. 13ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2018.
3
Locais de metabolização de fármacos:
4
Fígado TGI
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
Fígado
❖ Colesterol;
❖ Hormônios esteroides;
❖ Ácidos graxos;
❖ Proteínas;
❖ Xenobióticos
Depuração
5
Locais de metabolização de fármacos:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
Outros órgãos
6
Locais de metabolização de fármacos:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
Localização celular das enzimas metabolizadoras de fármacos:
, UGT, FMO, EH
UGT, GST, SULT
7
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
❖Variação individual (diferenças hereditárias);
❖ Interações medicamentosas;
❖ Ativação em derivados tóxicos e/ou carcinogênicos;
❖ Diferenças entre as espécies;
❖ Fatores ambientais
❖ Hábitos alimentares
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Influenciam no desenvolvimento de novos fármacos (etapa de 
metabolização):
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
❖ Diferenças hereditárias (FARMACOGENÔMICA)
9
Influenciam na expressão de enzimas metabolizadoras de fármacos :
Metabolizadores lentos
Metabolizadores rápidos (ou normais)
Metabolizadores intermediários
Metabolizadores ultrarrápidos
FENÓTIPOS
Etapas da metabolização de 
fármacos:
▪Oxidação de fase 1;
❑ Reações de oxidação;
❑ Reações de redução;
❑ Reações hidrolíticas
▪Conjugação de fase 2
Composto original lipofílico
Metabólito hidrofílico
Urina Bile
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
10
11
Exemplo reações de metabolização 
de fármacos:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
Reações de metabolização de fase 1:
-OH -COOH -SH -O- -NH2
Inativação OU bioativação
do fármaco
PROFÁRMACO
Ciclofosfamida
Clopidogrel
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
12
Ciclofosfamida
PROFÁRMACO
BIOTRANSFORMAÇÃO DE 
FÁRMACOS
13
Reações de metabolização de fase 1:
Reações de 
metabolização 
de fase 1:
PROFÁRMACO
Clopidogrel
14
BIOTRANSFOR
MAÇÃO DE 
FÁRMACOS
Enzimas envolvidas:
▪Citocromo P450 (CYP);
▪Monoxigenases que contêm flavina (FMO);
▪Enzimas hidrolíticas (EH)
Reações de metabolização de fase 1
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
15
Citocromo P450 (CYP 450) 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
16
Reações de metabolização de fase 1
Grupo heme
17
Citocromo P450 (CYP 450) 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
Reações de metabolização de fase 1
Características:
▪ São mais de 50 enzimas CYP em seres humanos;
▪ Metabolismo de compostos dietéticos;
▪ Metabolismo de xenobióticos;
▪ Síntese de compostos endógenos (ex.: esteroides, moléculas 
sinalizadoras derivadas dos ácidos graxos, ácidos biliares);
▪ Especificidade por um único substrato ou superposição de enzimas 
para metabolizar um mesmo substrato;
▪ Promiscuidade de substratos.
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
18
Citocromo P450 (CYP 450) 
Reações de metabolização de fase 1
Denominação CYP3A4
Citocromo P
Família
De acordo com a semelhança
na sequência de aminoácidos
Subfamília
Especificidade do
CYP (gene)
Leitura: Família 3, subfamília A e 
gene 4
Citocromo P450 (CYP 450) 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
19
Reações de metabolização de fase 1
Metabolismo dos 
xenobióticos
CYP1A1
CYP1A2
CYP1B1
CYP2A6
CYP2B6
CYP2C8
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
CYP3A5
Citocromo P450 
(CYP 450) 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
20
Reações de metabolização de fase 1
Reações químicas:
Citocromo P450 (CYP 450) 
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
21
Reações de metabolização de fase 1
22
23
▪ 6 famílias: FMO3 é a mais abundante no fígado;
▪ Contribuem pouco para o metabolismo de fármacos;
▪ Com frequência, não são induzidas ou inibidas
Monoxigenases que contêm flavina (FMO)
Exemplos de fármacos metabolizados por FMO
▪ Nicotina;
▪ Cimetidina, ranitidina;
▪ Clozapina.
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
24
Reações de metabolização de fase 1
Epóxido hidrolases:
Enzimas hidrolíticas
Carboxilesterases:
▪Hidrólise de grupamentos 
éster e amida;
▪ Encontradas no retículo 
endoplasmático e citosol
▪ Desativam metabólitos 
potencialmente tóxicos 
gerados pelas enzimas do 
CYP;
▪ Encontradas no retículo 
endoplasmático e citosol; 
▪ Podem ser inibidas (ácido 
valproico) ou induzidas.
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
25
Reações de metabolização de fase 1
Exemplos de fármacos metabolizados por enzimas 
hidrolíticas
▪ Carbamazepina
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
26
Enzimas hidrolíticas
Reações de metabolização de fase 1
Exemplos de fármacos metabolizados por 
enzimas hidrolíticas
▪ Irinotecano
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
27
Enzimas hidrolíticas
Reações de metabolização de fase 1
Fonte: https://www.cancer-research-network.com/2021/09/09/sn-38-nk012-
is-an-active-metabolite-of-the-topoisomerase-i-inhibitor-irinotecan/
Reações de metabolização de fase 2
▪Eliminação dos fármacos;
▪ Inativação dos metabólitos ativos;
▪Utiliza cofatores
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
28
Enzimas envolvidas:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
▪Glutationa-S-transferases (GST);
▪Uridinodifosfato-
glicuroniltransferases (UGT);
▪Sulfotransferases (SULT);
▪N-acetiltransferases (NAT);
▪Metiltransferases (MT)
29
Reações de metabolização de 
fase 2
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
30
Reações de metabolização 
de fase 2
Fonte: Gabel et al., Front. Mol. Neurosci., 
15:2022 
Hepatócito
-OH N S
Substratos:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
31
Glicuronidação
Sulfatação
Metilação
Glicuronidação
Metilação
Glicuronidação
Sulfatação
Acetilação
Metilação
Reações de metabolização de fase 2
Moléculas conjugadas:
Glutationa
Ácido
glicurônico
Sulfato
Acetila
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
32
Glicina
CisteínaÁc. -glutâmico
Reações de metabolização de fase 2
33
Glicuronidação e sulfatação
Resulta em compostos mais hidrofílicos.
Sulfatação e acetilação
Resulta em compostos biologicamente ativos ou inativos.
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
34
Reações de metabolização de fase 2
Cofatores
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
35
Reações de metabolização de fase 2
36
Cofatores:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
Reações de metabolização de fase 2
Fonte: Potega, Molecules, 27(16), 5252, 2022.
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
37
Reações de metabolização de fase 2
Eliminação de fármacos por reação 
com ácido glicurônico
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
38
Eliminação de fármacos por reação 
com glutationa
Fonte: Yoon et al., Journal of Clinical and Translational 
Hepatology; 4(2):131-142, 2016.
Reações de metabolização de fase 2
Ativação de fármacos por reação com glutationa
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
39
Reações de metabolização de fase 2
Canfosfamida
Reações adversas a fármacos como consequência de falha na reação de
glicuronidação
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
40
Reações de metabolização de fase 2
Irinotecano
- Farmacogenômica
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
41
CYP2D6 
(por ex., 
CYP2D6*4, 
CYP2D6*10,
CYP2D6*17)
Metabolizadores lentos (15% da população)
Influenciam na expressão enzimática:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
42
CYP2D6
- Farmacogenômica
Influenciam na expressão enzimática:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
43
CYP2D6 
(por ex., 
CYP2D6*4 
(g.1846G>A), 
CYP2D6*10 
(g.100C>T),CYP2
D6*17 (g. 
1022C>T, 
2851C>T, 
4181G>C) (ex., 
tamoxifeno)
Fonte: Kane M. 2021. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, et al., editors. Medical Genetics Summaries
[Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012-
- FarmacogenômicaInfluenciam na expressão enzimática:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
44
CYP2D6 
(por ex., 
CYP2D6*4 
(g.1846G>A), 
CYP2D6*10 
(g.100C>T),CYP2
D6*17 (g. 
1022C>T, 
2851C>T, 
4181G>C) (ex., 
tamoxifeno)
Fonte: Kane M. 2021. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, et al., editors. Medical Genetics Summaries
[Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012-
- Farmacogenômica
Influenciam na expressão enzimática:
Fenótipo Escore
Ultrarrápidos > 2,25
Rápidos (ou normais) 1,25 e 2,25
Intermediários 0,25 e 1
Lentos 0
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
45
CYP2C9 
(variantes: 
CYP2C9*2 
CYP2C9*3) 
(ex.: 
varfarina)
Metabolizadores lentos
- Farmacogenômica
Influenciam na expressão enzimática:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
46
CYP2C19 
(variante: 
CYP2C19*2) 
(ex.: 
clopidogrel)
Metabolizador lento
- Farmacogenômica
Influenciam na expressão enzimática:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
47
NAT2
(variantes: 
NAT2*5B, 
NAT2*6A)
Metabolizadores lentos
- Farmacogenômica
Influenciam na expressão enzimática:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
48
- Farmacogenômica
Influenciam na expressão enzimática:
Fonte: Constatinescu et al., 
BMC Nephrol . 18(1):282, 2017. 
Éxon
BIOTRANSFORMAÇÃO 
DE FÁRMACOS
49
- Farmacogenômica
Influenciam na expressão 
enzimática:
Fonte: Daly et al., Antibiotics (Basel); 
12(3): 425, 2023.
Outros fatores que afetam a biotransformação de fármacos
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
50
Fonte: EFSA Journal 2017;15(5):4849
- Idade
Princípios:
❑ Competição pela mesma enzima
metabolizadora;
❑ Inibição da enzima metabolizadora (Ex.:
cetoconazol);
❑ Indução da enzima metabolizadora (Ex.:
erva-de-são-joão, rifampicina)
Erva-de-são-joão
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
51
Outros fatores que afetam a biotransformação de fármacos
- Interações medicamentosas
Indução do 
metabolismo de 
fármacos:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
52
Outros fatores que afetam a biotransformação de fármacos
- Interações medicamentosas
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
53
Indução do 
metabolismo de 
fármacos:
Outros fatores que afetam a biotransformação de fármacos
- Interações medicamentosas
Ex.: Suco de pomelo 
54
Inibição do 
metabolismo de 
fármacos:
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
Outros fatores que afetam a biotransformação de fármacos
- Interações medicamento x 
alimento
Fonte: FDA, Drug Development and Drug 
Interactions | Table of Substrates, 
Inhibitors and Inducers, 
https://www.fda.gov/drugs/drug-
interactions-labeling/drug-development-
and-drug-interactions-table-substrates-
inhibitors-and-inducers#table2-2
Inibição do 
metabolismo de 
fármacos:
Outros fatores que afetam a biotransformação de fármacos
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
- Interações 
medicamento x 
alimento
https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers#table2-2
https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers#table2-2
https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers#table2-2
https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers#table2-2
56
57
PARA RECORDAR
▪Fatores que influenciam na biotransformação de fármacos;
▪ Fases 1 e 2 da biotransformação de fármacos;
▪Fundamentação: tornar um composto lipofílico em metabólito 
mais hidrofílico ou com maior afinidade por transportadores;
▪Enzimas envolvidas nas reações de fase 1;
▪Enzimas envolvidas nas reações de fase 2;
▪ Interações medicamentosas
58
DÚVIDAS ??
stephen.rodrigues@usp.br
	Slide 1: FARMACOCINÉTICA: biotransformação de FÁRMACOS
	Slide 2: Plano de aula
	Slide 3: Referência bibliográfica
	Slide 4: Locais de metabolização de fármacos:
	Slide 5: Fígado
	Slide 6: Outros órgãos
	Slide 7: Localização celular das enzimas metabolizadoras de fármacos:
	Slide 8: Biotransformação de fármacos
	Slide 9
	Slide 10: Etapas da metabolização de fármacos:
	Slide 11: Exemplo reações de metabolização de fármacos:
	Slide 12: Reações de metabolização de fase 1:
	Slide 13: Reações de metabolização de fase 1:
	Slide 14: Reações de metabolização de fase 1:
	Slide 15: Enzimas envolvidas:
	Slide 16: Citocromo P450 (CYP 450) 
	Slide 17: Citocromo P450 (CYP 450) 
	Slide 18: Características:
	Slide 19: Denominação
	Slide 20: Metabolismo dos xenobióticos
	Slide 21: Reações químicas:
	Slide 22
	Slide 23
	Slide 24: Exemplos de fármacos metabolizados por FMO
	Slide 25
	Slide 26
	Slide 27
	Slide 28: Reações de metabolização de fase 2
	Slide 29: Enzimas envolvidas:
	Slide 30
	Slide 31
	Slide 32
	Slide 33
	Slide 34: Glicuronidação e sulfatação
	Slide 35: Cofatores
	Slide 36
	Slide 37: Eliminação de fármacos por reação com ácido glicurônico
	Slide 38: Eliminação de fármacos por reação com glutationa
	Slide 39: Ativação de fármacos por reação com glutationa
	Slide 40: Reações adversas a fármacos como consequência de falha na reação de glicuronidação
	Slide 41: - Farmacogenômica
	Slide 42: - Farmacogenômica
	Slide 43: - Farmacogenômica
	Slide 44: - Farmacogenômica
	Slide 45: - Farmacogenômica
	Slide 46
	Slide 47
	Slide 48
	Slide 49
	Slide 50: Outros fatores que afetam a biotransformação de fármacos
	Slide 51: Outros fatores que afetam a biotransformação de fármacos
	Slide 52
	Slide 53: Outros fatores que afetam a biotransformação de fármacos
	Slide 54: Outros fatores que afetam a biotransformação de fármacos
	Slide 55
	Slide 56
	Slide 57: Para recordar
	Slide 58: Dúvidas ??