MORFO DA PRÓSTATA SP1 2

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<p>PRÓSTATA</p><p>Van de Graaff</p><p>A próstata é firme, do tamanho e da forma de uma castanha. Tem aproximadamente 4 cm de largura</p><p>e 3 cm de espessura, encontra-se imediatamente debaixo da bexiga urinária onde envolve a porção</p><p>inicial da uretra.</p><p>A próstata é recoberta por uma cápsula fibrosa e está dividida em lobos formados pela uretra e duetos</p><p>ejaculatórios que se estendem através da glândula.</p><p>Os duetos dos lobos se abrem na uretra. Extensos feixes de músculo liso situam-se ao longo da</p><p>próstata para formar uma malha que sustenta o tecido glandular.</p><p>A contração do músculo liso expele o conteúdo da glândula e fornece parte da força de propulsão</p><p>necessária à ejaculação do sêmen. A fina secreção prostática da cor de leite ajuda a motilidade dos</p><p>espermatozóides como agente de liquefação, e sua alcalinidade protege o esperma em sua passagem</p><p>pelo meio ácido da vagina da mulher. A próstata também secreta a enzima fosfatase ácida, que com</p><p>freqüência é medida clinicam ente para avaliar a função prostática. A descarga da próstata ocupa</p><p>aproximadamente mais de 40% do volume do sêmen.</p><p>Ramos viscerais das artérias retais média e inferior suprem a próstata com sangue. O retorno venoso</p><p>forma o plexo venoso prostático, juntamente com sangue que drena o pênis. O plexo prostático drena</p><p>nas veias ilíacas internas. A próstata tem inervação simpática e parassimpática originária do plexo</p><p>pélvico.</p><p>Moore</p><p>A próstata (com aproximadamente 3 cm de comprimento, 4 cm de largura e 2 cm de profundidade</p><p>anteroposterior [AP]) é a maior glândula acessória do sistema genital masculino. A próstata de</p><p>consistência firme, do tamanho de uma noz, circunda a parte prostática da uretra. A parte glandular</p><p>representa cerca de dois terços da próstata; o outro terço é fibromuscular.</p><p>A cápsula fibrosa da próstata é densa e neurovascular, incorporando os plexos prostáticos de veias e</p><p>nervos. Tudo isso é circundado pela fáscia visceral da pelve, que forma uma bainha prostática fibrosa</p><p>que é fina anteriormente, contínua anterolateralmente com os ligamentos puboprostáticos, e densa</p><p>posteriormente onde se funde ao septo retovesical.</p><p>A próstata tem:</p><p>• Uma base intimamente relacionada ao colo da bexiga</p><p>• Um ápice que está em contato com a fáscia na face superior dos músculos esfíncter da</p><p>uretra e transverso profundo do períneo</p><p>• Uma face anterior muscular, cuja maioria das fibras musculares é transversal e forma um</p><p>hemiesfíncter vertical, semelhante a uma depressão (rabdoesfíncter), que é parte do</p><p>músculo esfíncter da uretra. A face anterior é separada da sínfise púbica pela gordura</p><p>retroperitoneal no espaço retropúbico</p><p>• Uma face posterior relacionada com a ampola do reto</p><p>• Faces inferolaterais relacionadas com o músculo levantador do ânus.</p><p>A descrição tradicional da próstata inclui os lobos a seguir, embora não sejam bem distintos do</p><p>ponto de vista anatômico:</p><p>• O istmo da próstata situa-se anteriormente à uretra. É fibromuscular, e as fibras musculares</p><p>representam a continuação superior do músculo esfíncter externo da uretra para o colo da</p><p>bexiga, e contém pouco ou nenhum tecido glandular</p><p>• Os lobos direito e esquerdo da próstata, separados anteriormente pelo istmo e</p><p>posteriormente por um sulco longitudinal central e pouco profundo, podem ser</p><p>subdivididos, cada um, para fins descritivos, em quatro lóbulos indistintos, definidos por sua</p><p>relação com a uretra e os ductos ejaculatórios, e – embora menos visível – pelo arranjo dos</p><p>ductos e tecido conjuntivo:</p><p>1. Um lóbulo inferoposterior situado posterior à uretra e inferior aos ductos ejaculatórios. Esse</p><p>lóbulo constitui a face da próstata palpável ao exame retal digital</p><p>2. Um lóbulo inferolateral diretamente lateral à uretra, que forma a maior parte do lobo direito</p><p>ou esquerdo</p><p>3. Um lóbulo superomedial, situado profundamente ao lóbulo inferoposterior, circundando o</p><p>ducto ejaculatório ipsilateral</p><p>4. Um lóbulo anteromedial, situado profundamente ao lóbulo inferolateral, diretamente lateral</p><p>à parte prostática proximal da uretra.</p><p>Um lobo embrionário médio (mediano) dá origem a (3) e (4) anteriores. Essa região tende a sofrer</p><p>hipertrofia induzida por hormônio na idade avançada, formando um lóbulo médio situado entre a</p><p>uretra e os ductos ejaculatórios e próximo do colo da bexiga. Acredita-se que o aumento do lobo</p><p>médio seja ao menos parcialmente responsável pela formação da úvula que pode se projetar para o</p><p>óstio interno da uretra.</p><p>Alguns médicos, principalmente urologistas e ultrassonografistas, dividem a próstata em zonas</p><p>periférica e central (interna). A zona central é comparável ao lobo médio.</p><p>Os dúctulos prostáticos (20 a 30) se abrem principalmente nos seios prostáticos, situados de cada</p><p>lado do colículo seminal na parede posterior da parte prostática da uretra. O líquido prostático, fino</p><p>e leitoso, representa aproximadamente 20% do volume do sêmen (uma mistura de secreções</p><p>produzidas pelos testículos, glândulas seminais, próstata e glândulas bulbouretrais que constitui o</p><p>veículo no qual os espermatozoides são transportados) e participa da ativação dos espermatozoides.</p><p>VASCULARIZAÇÃO:</p><p>As artérias prostáticas são principalmente ramos da artéria ilíaca interna, sobretudo as artérias</p><p>vesicais inferiores, mas também as artérias pudenda interna e retal média</p><p>As veias se unem para formar um plexo ao redor das laterais e da base da próstata. Esse plexo venoso</p><p>prostático, situado entre a cápsula fibrosa da próstata e a bainha prostática, drena para as veias ilíacas</p><p>internas. O plexo venoso prostático é contínuo superiormente com o plexo venoso vesical e comunica-</p><p>se posteriormente com o plexo venoso vertebral interno.</p><p>APROFUNDAMENTO:</p><p>Cada artéria ilíaca interna, com cerca de 4 cm de comprimento, começa quando a artéria ilíaca comum</p><p>bifurca-se nas artérias ilíacas interna e externa no nível do disco entre as vértebras L V e S I.</p><p>A artéria ilíaca interna é separada da articulação sacroilíaca pela veia ilíaca interna e pelo tronco</p><p>lombossacral. Desce posteromedialmente até a pelve menor, medialmente à veia ilíaca externa e ao</p><p>nervo obturatório, e lateralmente ao peritônio.</p><p>Artéria Origem Trajeto Distribuição Anastomoses</p><p>Ilíaca Interna A.Ilíaca comum Medialmente sobre a</p><p>margem da pelve e</p><p>desce até cavidade</p><p>pélvica -> divisão</p><p>anterior e posterior</p><p>Órgãos</p><p>pélvicos, Mm,</p><p>glúteos e</p><p>períneo</p><p>A. Vesical inferior A. Umbilical</p><p>proximal pérvia</p><p>Passa</p><p>subperitonealmente no</p><p>ligamento lateral</p><p>vesical -> A.prostática</p><p>Face inferior da</p><p>bexiga urinária,</p><p>parte pélvica do</p><p>ureter,</p><p>próstata, gl</p><p>seminais</p><p>A.Vesical</p><p>superior</p><p>HISTOLOGIA PRÓSTATA - Junqueira</p><p>A próstata é um conjunto de 30 a 50 glândulas tubuloalveolares ramificadas que envolvem a porção</p><p>da uretra chamada uretra prostática.</p><p>A próstata é envolvida por uma cápsula de tecido conjuntivo e músculo liso.</p><p>Septos saem dessa cápsula e penetram na glândula, dividindo-a em lóbulos, que não são facilmente</p><p>percebidos em um adulto.</p><p>A próstata tem três zonas distintas: a zona central (cerca de 25% do volume da glândula), a zona de</p><p>h·ansição e a zona periférica (cerca de 70% da glândula). Os duetos das glândulas terminam na uretra</p><p>prostática.</p><p>As glândulas da próstata são formadas por um epitélio cuboide alto ou pseudoestratificado colunar.</p><p>São envolvidas por tecido conjuntivo e músculo liso</p><p>Entre os produtos de secreção da glândula destacam-se a fosfatase ácida prostática e o antígeno</p><p>específico da próstata (PSA, do inglês prostate specific antigen). A secreção é armazenada nas</p><p>glândulas, sendo expulsa durante a ejaculação. Da mesma maneira corno a vesícula seminal, a</p><p>eshutura e a função da próstata são reguladas por testosterona.</p><p>Pequenos corpos esféricos formados por glicoproteínas, medindo de 0,2 a 2 mm de diâmetro e</p><p>frequentemente calcificados, são cornurnente observados no lúmen de glândulas da próstata de</p><p>adultos.</p><p>São chamados concreções prostáticas ou corpora amylacea. Sua quantidade aumenta com a</p><p>idade, porém seu significado não é conhecido.</p><p>FISIOPATOLOGIA - Câncer de Próstata</p><p>Mais de 95% dos cânceres da próstata são adenocarcinomas. Dos outros 5%, 90% são carcinomas de</p><p>células de transição e os restantes são carcinomas neuroendócrinos ou sarcomas.</p><p>https://www.ufpb.br/petfarmacia/contents/documentos/seminarios/cancer-de-prostata-</p><p>seminario.pdf</p><p>Os andrógenos, particularmente a testosterona e a di-hidrotestosterona (DHT), ativam a via de</p><p>sinalização do receptor de andrógeno (AR) que facilita o desenvolvimento e a progressão do CaP</p><p>resistente à castração. Várias enzimas, a saber, CYP17A1, HSD17B e SRD5A, são essenciais para</p><p>fornecer DHT a partir da desidroepiandrosterona na via clássica, enquanto a DHT é formada a partir</p><p>do androstanediol na via backdoor.</p><p>O crescimento e a sobrevivência do CaP têm sido atribuídos aos andrógenos que atuam estimulando</p><p>a proliferação e suprimindo a apoptose. Assim, a terapia hormonal ou terapia de privação de</p><p>andrógenos tornou-se a abordagem padrão para o tratamento de CaP.</p><p>A amplificação do receptor de androgênio (AR) e as mutações no AR são as aberrações moleculares</p><p>mais críticas, que basicamente desencadeiam o desenvolvimento de CRPC. O CRPC é caracterizado</p><p>pela presença de células refratárias a andrógenos que são mais agressivas e altamente metastáticas</p><p>em comparação com as células dependentes de andrógenos.</p><p>Essencialmente, o desenvolvimento do CaP envolve várias etapas que se iniciam com a formação da</p><p>neoplasia intraepitelial prostática (PIN). Isso ocorre devido à superexpressão do gene pi 1 da</p><p>glutationa S-transferase (GSTP1), linfoma de células B 2 (BCL-2) e proto-oncogene MYC.</p><p>A perda subsequente de fosfatase e homólogo de tensina (PTEN), NK3 Homeobox 1 (NKX3.1) e</p><p>proteína de retinoblastoma (RB1) resulta em adenocarcinoma de próstata.</p><p>A condição é agravada quando o CaP metastático se desenvolve devido às mutações em AR, ATM,</p><p>BRCA1/2 e perda do membro da família SMAD 4 (SMAD4).</p><p>AR geralmente exibe ligação preferencial a proteínas de choque térmico (HSP) em sua forma</p><p>dormente [ 12 ]. Após a ligação dos andrógenos ao seu domínio de ligação ao ligante (LBD), o AR é</p><p>ativado e translocado para o núcleo. A ligação subsequente de AR a elementos de resposta</p><p>androgênica (AREs) resulta na transcrição de vários genes a jusante. Isso também promove a regulação</p><p>positiva de várias vias de sinalização, como a via PI3K/AKT, que tem enormes implicações para</p><p>diferentes tipos de câncer [ 13 ]. Além disso, AR está intimamente ligada ao crescimento celular,</p><p>proliferação e metástase. A esteroidogênese de novo impulsiona a manutenção de andrógenos</p><p>intratumorais que podem fornecer uma resposta adaptativa em CRPC ativando a via de sinalização AR</p><p>[ 14]. Os andrógenos compreendem diferentes hormônios sexuais, dos quais a testosterona e a di-</p><p>hidrotestosterona (DHT) são os ligantes androgênicos mais proeminentes da AR; outros incluem</p><p>androstenediona, androstenediol e dehidroepiandrosterona. Normalmente, as células de Leydig nos</p><p>testículos produzem testosterona que é convertida em DHT pela 5α-redutase (SRD5A) na próstata [</p><p>15]. Dois tipos de esteroidogênese são observados, designados como vias “clássica” e “porta dos</p><p>fundos”. Na via clássica, a pregnenolona e a progesterona são convertidas em</p><p>dehidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona pela atividade sequencial de hidroxilase e liase do</p><p>CYP17A1. Depois de entrar na próstata, esses andrógenos adrenais produzem testosterona com a</p><p>ajuda das enzimas HSD3B e HSD17B. Finalmente, a testosterona é convertida no andrógeno</p><p>dihidrotestosterona mais potente na presença de SRD5A [ 16 ]. Na via backdoor, a progesterona é</p><p>primeiro convertida em pregnan-3,20-diona que, por fim, é convertida em androstanediol por meio</p><p>https://www.ufpb.br/petfarmacia/contents/documentos/seminarios/cancer-de-prostata-seminario.pdf</p><p>https://www.ufpb.br/petfarmacia/contents/documentos/seminarios/cancer-de-prostata-seminario.pdf</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B12-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B13-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B14-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B15-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B16-life-12-01607</p><p>das enzimas CYP17A1 e HSD17B. A formação subsequente de DHT ocorre a partir do androstanediol</p><p>pelas ações de RDH5 e AKR1C [ 17]. As células PCa provocam uma alteração na sensibilidade</p><p>androgênica que é mediada por uma superexpressão de AR. Esse evento está associado à</p><p>independência androgênica das células PCa. No geral, a regulação positiva de AR resulta em</p><p>hipersensibilidade androgênica que pode levar à resistência hormonal em pacientes com CaP [ 18 ].</p><p>Assim, os antagonistas de AR são fortemente empregados no tratamento de CaP e uma melhor</p><p>compreensão da função de AR, bem como a sensibilidade de AR, é de suma importância para conceber</p><p>terapêuticas de PCa mais eficazes. Além do AR, um bom número de marcadores também está</p><p>disponível no PCa. Estes incluem, mas não estão limitados a, citoqueratinas, p53, PTEN, Rb, NKx3.1,</p><p>Ki-67, β-catenina, EGFR, etc.</p><p>• Células dependentes de androgênio: LNCaP</p><p>A linha celular LNCaP responsiva a andrógenos possui a expressão de mRNA/proteína de AR e antígeno</p><p>específico da próstata (PSA). Esta linha celular foi estabelecida a partir de metástases linfonodais [ 19</p><p>]. Na sequência de codificação AR, LNCaP exibe uma mutação em T877A que resulta em afinidade não</p><p>solicitada a diferentes compostos esteróides [ 25 ]. Seu tempo de duplicação é de 60 a 72 horas e eles</p><p>expressam IGF-1-R, EGF/TGF-α-R e FGF-R [ 26 , 27 ]. Além disso, eles exibem tipo selvagem (WT) p53</p><p>e inativação de PTEN (PTEN (phosphatase and tensin homologue) é um gene supressor de tumor</p><p>localizado no braço curto do cromossomo 10. O gene regula negativamente a via PI3K/Akt,</p><p>estimulando a apoptose e bloqueando a proliferação e o crescimento celular. [ 28 , 29 , 30]. Algumas</p><p>sublinhas que foram estabelecidas a partir de LNCaP mostraram a capacidade de crescer in vivo após</p><p>implantação subcutânea ou ortotópica. Entre as sublinhas, LNCaP-LN3 produziu metástases</p><p>linfonodais com mais frequência após ser implantado na próstata. Além disso, após implantação</p><p>intraesplênica, LNCaP-LN3 resultou em metástases hepáticas. LNCaP-LN3 forneceu altos níveis de PSA</p><p>e mostrou menor sensibilidade androgênica [ 31 , 32 ]. Esta linha celular mostra uma alta expressão</p><p>de SRD5A1, um nível muito baixo de SRD5A2 e nenhuma expressão de CYP17A1 [</p><p>• Células independentes de androgênio</p><p>Células PC-3 que não exibem AR ou PSA mRNA/proteína foram obtidas de metástase vertebral de</p><p>tumor de próstata. Seu tempo de duplicação é de cerca de 33 h. Esta linha celular expressa p53</p><p>aberrante com um códon sem sentido que demonstra uma perda de heterozigosidade [ 35 , 36 ]. Eles</p><p>também expressam o receptor de transferrina [ 37 , 38 ] e seu crescimento independente é devido à</p><p>expressão elevada de TGF-α e EGF-R [ 39 ]. Devido à sua robusta tumorigenicidade, o PC-3 continua</p><p>sendo uma linha celular frequentemente usada que pode crescer facilmente in vivo [ 40 ]. Vale</p><p>ressaltar que o PC-3 é mais característico de neuroendócrino do que de adenocarcinoma [ 41]. Uma</p><p>variante metastática do PC-3 é o PC-3M. Os tumores foram extirpados da próstata ou dos gânglios</p><p>linfáticos e, posteriormente, essas células tumorais foram reintroduzidas na próstata. O ciclo foi</p><p>repetido várias vezes que gerou as sublinhas, PC-3M-Pro4 e PC-3M-LN4. As células PC-3M-LN4</p><p>exibiram um maior nível de linfonodo, pulmão e metástase óssea [ 32 ]. PC-3 mostra expressão muito</p><p>baixa de CYP17A1, nível moderado de SRD5A1 e nível muito baixo de SRD5A2.</p><p>• AR de tipo selvagem</p><p>O tempo de duplicação desta linha celular é de cerca de 72 horas</p><p>e as células podem crescer por via</p><p>subcutânea, ortotópica ou intratibial em camundongos nus [ 45 ]. Eles expressam AR, PSA e PTEN do</p><p>tipo selvagem e demonstram mutações p53 (P72R e R175H) [ 46 ]. As evidências disponíveis também</p><p>relataram a expressão de um marcador epitelial basal e um marcador epitelial luminal chamados CK5</p><p>e CK8 [ 44 ]. LAPC-4 exibe a alta expressão de SRD5A1</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B17-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B18-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B19-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B25-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B26-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B27-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B28-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B29-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B30-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B31-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B32-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B35-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B36-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B37-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B38-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B39-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B40-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B41-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B32-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B45-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B46-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B44-life-12-01607</p><p>A linha celular VCaP foi gerada a partir de um paciente com PCa metastático hormônio-refratário [ 48</p><p>]. Esta linha celular exibe AR, PSA, fosfatase ácida prostática (PAP) e retinoblastoma (Rb). Além disso,</p><p>expressa CK-8, CK-18, PTEN e p53 que possuem uma mutação A248W. Seu tempo de duplicação é de</p><p>cerca de 51 horas e cresce razoavelmente bem tanto em camundongos normais quanto castrados.</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10069698/</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml</p><p>------</p><p>• Como o câncer de próstata metastatiza para o osso</p><p>A metástase de PCa para o osso envolve várias etapas: transformação, angiogênese, invasão</p><p>e migração distal do local primário, seguida de fixação endotelial, extravasamento e</p><p>estabelecimento específico de local de metástases em um local secundário (Clarke et al. 2009</p><p>) ( Fig . 4 ). Como um tecido densamente mineralizado e altamente rígido, o esqueleto pode</p><p>se apresentar como um ambiente hostil para o crescimento de células tumorais sem</p><p>adaptação ( Martin 2002 ). Para conseguir isso, as células tumorais migram através da parede</p><p>sinusoidal para invadir e sobreviver dentro do estroma da MO antes da migração para as</p><p>superfícies ósseas endósseas ( Suva et al. 2011 ) ( Fig. 4). A superfície óssea endóssea é</p><p>coberta com células de revestimento cuja motilidade é estimulada pelas células tumorais</p><p>residentes recentemente ( Fig. 4 ). As células cancerosas se comunicam com as células</p><p>estromais locais da BM e liberam fatores que estimulam a motilidade das células de</p><p>revestimento, ativando a reabsorção óssea ( Suva et al. 2011 ) ( Fig. 5 ). Isso fornece acesso à</p><p>superfície óssea desmineralizada para subsequente adesão e proliferação de células</p><p>tumorais ( Roodman 2004 , Suva et al. 2009 ).</p><p>• As quimiocinas atraem o câncer de próstata e iniciam a sinalização downstream</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/#B48-life-12-01607</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9605520/</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10069698/</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib27</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib27</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#fig4</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib132</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib197</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#fig4</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#fig4</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib197</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#fig5</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib165</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib196</p><p>Gradientes de concentração de quimiocinas produzidas pelo osso atraem células</p><p>cancerígenas ( Lazennec & Richmond 2010 ). O par de ligação CXCR4/CXCL12 está envolvido</p><p>em metástases ósseas ( Fig. 5 ). O CXCL12 que é secretado de fibroblastos associados ao</p><p>câncer e OBs no osso se liga ao seu receptor cognato CXCR4 expresso em células PCa,</p><p>recrutando assim o câncer para o osso. A ligação ligante-receptor de quimiocina estimula a</p><p>adesão de células PCa a ECs ou à matriz óssea extracelular α 5 e β 3 integrinas no local</p><p>metastático ( Engl et al. 2006); por sua vez, isso inicia uma cascata de sinais downstream,</p><p>incluindo MAP quinases, PI3K/Akt, Ras, Rho GTPases e NF-κB, cujo efeito combinado é</p><p>agravar a inflamação, invasão de células cancerígenas, proliferação e sobrevivência</p><p>(Vindrieux et al . 2009 ). Assim, o direcionamento farmacológico do par de ligação</p><p>CXCR4/CXCL12 pode diminuir o recrutamento de CaP para o osso, evitando metástases</p><p>ósseas e suas sequelas resultantes.</p><p>O câncer de próstata envolve as células ósseas para promover o crescimento metastático. O</p><p>recrutamento do câncer de próstata (CaP) para o osso envolve inúmeras vias, incluindo o</p><p>eixo CXCL12/CXCR4. Os osteócitos também podem recrutar PCa para o osso através da</p><p>produção de CCL5. Uma vez no osso, o PCa liga-se à superfície endosteal através da ligação</p><p>da anexina A2. Os fatores de crescimento liberados da matriz óssea pelos osteoclastos, como</p><p>o TGF-β 1, promovem o crescimento do CaP. A degradação adicional da matriz óssea é</p><p>realizada pela produção de osteócitos de metaloproteinases de matriz (MMPs). A doação de</p><p>cálcio por meio de junções comunicantes entre o CaP e os osteoblastos também pode</p><p>promover o crescimento e a metástase do CaP. No entanto, a produção osteoblástica de</p><p>Wnt5a demonstrou induzir dormência no CaP. Além disso, a produção de GDF10 e TGF-β 2por</p><p>osteoblastos induz quiescência em células PCa. Assim, as células ósseas também podem</p><p>atuar como sentinelas contra o crescimento do CaP.</p><p>• Sinais microambientais da medula óssea promovem adesão, migração e</p><p>crescimento</p><p>A heterogeneidade do microambiente BM contribui poderosamente para a metástase de</p><p>CaP, crescimento tumoral e dormência tumoral. A adesão endotelial de células PCa de</p><p>metástase ao endotélio de BM é enriquecida em comparação com outras fontes endoteliais</p><p>( Haq et al. 1992 , Lehr & Pienta 1998 , Scott et al. 2001 ). Miríades de proteínas de adesão</p><p>célula-célula estão implicadas nas interações célula-BM do endotélio mPCa, incluindo</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib111</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#fig5</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib47</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib211</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib67</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib114</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib174</p><p>galectina-3 e LFA-1 ( Lehr & Pienta 1998 ), SDF1/CXCL12 e CXCR4 ( Taichman et al. 2002 ), PSA</p><p>( Romanov et al. 2004 ), fractalquina-CX3CR1 ( Shulby et al. 2004) e E-selectina ( Dimitroff et</p><p>al. 2004 ), entre outros (revisado em Kan et al. 2016 ). O BMAT produz adipocinas, como</p><p>leptina e adiponectina, que promovem o crescimento e a migração de células cancerígenas</p><p>(revisado em Hardaway et al. 2014 , Otley & Sinal 2022 ).</p><p>• Circuitos hipóxicos promovem o crescimento do câncer de próstata e a</p><p>resistência a medicamentos</p><p>Variações na biodisponibilidade de oxigênio podem influenciar a metástase de CaP e a</p><p>sobrevivência no osso. A sinalização hipóxica dentro e fora do osso estimula a secreção de</p><p>proteínas como VEGF e altera o metabolismo para facilitar o crescimento e a sobrevivência</p><p>das células cancerígenas. A hipóxia e a sinalização de androgênio criam circuitos de</p><p>feedback: a ablação de androgênio causa hipóxia, enquanto a hipóxia, por sua vez, aumenta</p><p>a atividade transcricional de AR independente de ligante ( Mitani et al. 2011 ). Assim, a hipóxia</p><p>pode permitir a resistência androgênica, permitindo a sinalização de AR sem seu ligante para</p><p>impulsionar o crescimento de CRPC. Isso provavelmente é mediado pelo redirecionamento</p><p>do fluxo de glicose da via da pentose fosfato dependente de AR para a via da glicólise</p><p>induzida por hipóxia ( Geng et al. 2018), desencadeando assim resistência à enzalutamida</p><p>independente de AR. A resistência terapêutica pode, portanto, ser conferida ao CaP pelo</p><p>ambiente hipóxico do osso. Tais interações entre o câncer metastático e seu nicho destacam</p><p>a importância de estratégias terapêuticas combinadas que visam tanto a biologia implícita</p><p>do câncer quanto os sinais microambientais que impulsionam a evolução do câncer. Embora</p><p>sinais microambientais possam levar à resistência terapêutica, esses mesmos sinais podem</p><p>sensibilizar o CaP a outras terapias. Assim, entender as interações que impulsionam a</p><p>sinergia ou o antagonismo entre uma terapêutica, o câncer e seu microambiente oferece</p><p>uma oportunidade para desenvolver terapêuticas mais eficazes.</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib10</p><p>https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(19)30663-7/fulltext</p><p>-----------</p><p>Mecanismos Fisiopatológicos</p><p>Existem inúmeras teorias sobre o papel da adiposidade e da SM no desenvolvimento e progressão</p><p>do câncer.</p><p>A obesidade foi inicialmente ligada epidemiologicamente ao diagnóstico de CaP de alto grau [ 33</p><p>], margem cirúrgica positiva [ 34 ], recorrência do câncer [ 35 ], menor tempo para CaP resistente</p><p>à castração (CRPC) [ 14 ] e mortalidade específica por câncer [ 20 ]. Estudos de biomarcadores de</p><p>obesidade revelaram a importância de outras aberrações metabólicas, como a hiperinsulinemia,</p><p>que tem incidência de 50 a 70% em pacientes obesos.</p><p>A hipercolesterolemia é um componente central da EM que pode promover o crescimento do</p><p>câncer, fornecendo substratos para sinalização celular, proliferação e migração [ 7 ]. Novamente,</p><p>há uma contradição significativa na literatura sobre o relacionamento. Em uma meta-análise</p><p>recente de estudos populacionais, o risco relativo de diagnóstico de CaP foi de 1,05 (IC 0,71–1,14,</p><p>p  = 0,21) para colesterol total elevado, 0,93 (IC 0,8–1,1, p  = 0,4) para HDL elevado e 1,17 (IC 0,88–</p><p>1,55, p  = 0,51) para LDL elevado, nenhum dos quais foi estatisticamente significativo [ 46 ]. A</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib114</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib201</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib164</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib178</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib41</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib41</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib91</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib68</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib146</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib138</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib58</p><p>https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/30/9/ERC-22-0360.xml#bib10</p><p>https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(19)30663-7/fulltext</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR33</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR34</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR35</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR14</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR20</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR7</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR46</p><p>natureza cardioprotetora do HDL também pareceu conferir alguma proteção para o diagnóstico</p><p>de CaP e recorrência [ 47]. Com triglicerídeos elevados, um estudo recente de base populacional</p><p>relatou que níveis elevados foram inversamente associados ao risco de CaP (HR 0,78, IC 0,66–</p><p>0,93) [ 48 ] enquanto outros relataram aumento do risco de recorrência bioquímica após a</p><p>cirurgia [ 49 ]. Apesar das inconsistências, estudos in vitro relataram uniformemente alterações</p><p>no comportamento das células PCa por hipercolesterolemia via mediadores lipídicos da</p><p>inflamação, como ácido araquidônico, eicosanóides, prostanóides e leucotrienos [ 50 ] . Verificou-</p><p>se também que o adipócito produz hipercolesterolemia local, fornecendo ácidos graxos livres e</p><p>triglicerídeos de forma parácrina. Na medula óssea, o adipócito promove o crescimento de células</p><p>cancerígenas disseminadas, fornecendo lipídios para o metabolismo e por meio de mecanismos</p><p>pró-inflamatórios.51 ]. Efeitos semelhantes podem ser exercidos pela gordura periprostática [ 52</p><p>, 53 ] de modo que o volume de gordura periprostática pode ser correlacionado com CaP de alto</p><p>risco [ 54 ]. Como um órgão endócrino local, é provável que a gordura periprostática também</p><p>contribua para as vias inflamatórias locais a serem explicadas abaixo [ 53 ].</p><p>A teoria inflamatória tem sido intrinsecamente ligada à adiposidade e ao comportamento do</p><p>câncer. Verificou-se que as influências pró-inflamatórias do tecido adiposo são exercidas por uma</p><p>variedade de mediadores, como interleucina 1, 6, 8 e 10, e quimiocinas, como CXCL8, CCL2, MCP-</p><p>1, CXCL10 e proteína induzível por IFN-10 e fatores de crescimento, como fator de crescimento</p><p>nervoso, VEGF e TNF alfa [ 55 ]. Tais fatores criam um ambiente hipóxico, que induz um ambiente</p><p>energético alterado, que afeta o comportamento das células cancerígenas [ 56]. Sabe-se que o</p><p>fator induzível por hipóxia (HIF) é superexpresso em um ambiente pró-inflamatório. Homens</p><p>tratados com inibidores não específicos de HIF-1-alfa (digoxina, metformina e bloqueadores dos</p><p>receptores da angiotensina 2) exibiram incidência reduzida de doença metastática e aumento do</p><p>tempo de progressão do câncer [ 57 ] . Além disso, mediadores inflamatórios, como a interleucina-</p><p>6, demonstraram contribuir para o crescimento do câncer mediado por insulina e disfunção</p><p>metabólica mediada por Wnt5a em experimentos in vitro e in vivo [ 58 , 59 ] .</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/</p><p>------</p><p>As metástases ósseas começam com o tropismo das células</p><p>cancerígenas para o osso através de processos migratórios e invasivos</p><p>específicos [ 4 ]. O complexo mecanismo patogenético molecular das</p><p>metástases ósseas oferece vários alvos potenciais para prevenção e</p><p>terapia.</p><p>• Metástases ósseas no câncer de próstata</p><p>As células PC mostram uma preferência pelo tropismo ao osso. Um</p><p>estudo de autópsia revelou que aproximadamente 90,1% dos homens</p><p>que morreram com metástases de PC foram diagnosticados com</p><p>metástases ósseas [ 5 ]. Em pacientes com PC com metástases ósseas, a</p><p>taxa de sobrevida em 5 anos foi de 33% [ 6 ]. Em casos de metástases</p><p>espinhais de PC,</p><p>a sobrevida global (SG) mediana parece ser de 24</p><p>meses, com uma SG estimada em 1 ano de 73%.</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR47</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR48</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR49</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR50</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR51</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR52</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR53</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR54</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR53</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR55</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR56</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR57</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR58</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/#CR59</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10355963/</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B4-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B5-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B6-cancers-15-01518</p><p>enótipos distintos de metástases ósseas têm sido descritos em</p><p>pacientes com PC: osteolítico, osteoblástico e misto. A existência de</p><p>lesões mistas sugere que os processos que regulam a osteólise</p><p>associada ao tumor e a formação óssea podem ocorrer juntos nas</p><p>metástases ósseas e não são mutuamente exclusivos. Além disso, a</p><p>atividade relativa desses dois processos coexistentes define o fenótipo</p><p>das metástases ósseas. As metástases osteolíticas, definidas como uma</p><p>área “perfurada” de perda óssea grave, são uma consequência da</p><p>ativação induzida pelo tumor da reabsorção da matriz óssea. A</p><p>reabsorção da matriz óssea mineralizada é a função natural do</p><p>osteoclasto, uma célula multinucleada de origem hematopoiética que</p><p>reside no osso, em cooperação com múltiplos outros atores e com</p><p>diversos estímulos (conforme relatado abaixo). Metástases</p><p>osteoblásticas, caracterizadas por formação óssea,9 ]. As células PC</p><p>também demonstram osteomimética respondendo à estimulação do</p><p>fator de crescimento [ 10 ]. Isso sugere que os tumores formadores de</p><p>osso também podem ocorrer através da diferenciação das células</p><p>cancerígenas em direção a um fenótipo osteoblástico formador de osso,</p><p>que é um fenômeno observado na linhagem de células PC metastáticas</p><p>ósseas, C42b [ 11 ] . .</p><p>Além disso, foi demonstrado que as células PC sensíveis a hormônios</p><p>podem responder à privação de esteróides sexuais ativando a síntese</p><p>de novo [ 12], o que implica que as células ósseas que interagem com o</p><p>câncer metastático podem ser estimuladas pelo andrógeno produzido</p><p>localmente pelas células tumorais.</p><p>• Biologia das Metástases Ósseas no Câncer de Próstata</p><p>Duas hipóteses históricas para explicar os mecanismos de</p><p>disseminação do tumor são a hipótese da “semente-e-solo” proposta</p><p>por Paget em 1889 [ 21 ] e a “teoria do aprisionamento mecânico”</p><p>postulada por Ewing em 1928 [ 22 ].</p><p>Após cerca de um século, ambas as hipóteses foram integradas e</p><p>coletadas, de acordo com o modelo de 'cascata metastática' [ 23 ], com</p><p>diferentes interações tumor-hospedeiro em várias etapas [ 24 ].</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B9-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B10-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B11-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B12-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B21-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B22-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B23-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B24-cancers-15-01518</p><p>A Etapa 1A descreve as células tumorais escapando do tumor primário</p><p>e preparando o nicho metastático por transição epitelial para</p><p>mesenquimal (EMT) e liberação de exossomos. A etapa 1B descreve a</p><p>invasão do tecido circundante, intravasamento e sobrevivência na</p><p>circulação (com formação de revestimento de plaquetas). Passo 2</p><p>emfigura 1etabela 1descreve a implantação no solo, neste caso na</p><p>medula óssea. As células tumorais sofrem parada, extravasamento e</p><p>invasão, com assentamento no novo tecido. No nicho da medula óssea,</p><p>como mostrado nafigura 1(etapa 2), as células tumorais formam</p><p>relacionamentos com múltiplas células residentes e atraídas e várias</p><p>moléculas (ver texto etabela 1). Passo 3 emfigura 1etabela 1é a</p><p>representação da dormência. É uma fase particular de equilíbrio entre</p><p>células tumorais e células normais; os atores e os fatores envolvidos são</p><p>múltiplos. O passo 4 é o crescimento, no qual os resultados de múltiplas</p><p>interações podem diferir e as duas possibilidades extremas vão desde</p><p>a predominância do 'ciclo vicioso osteoclástico' (Passo 4A) ou o 'ciclo</p><p>vicioso osteoblástico' (Passo 4B).</p><p>• Preparar e Alcançar o Solo: Os Primeiros Mecanismos Gerais</p><p>• Escape do tumor primário e prepare o nicho metastático</p><p>Algumas células tumorais no sítio primário sofrem transição epitelial</p><p>para mesenquimal (EMT) e liberam exossomos, pequenas vesículas</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/figure/cancers-15-01518-f001/</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/table/cancers-15-01518-t001/</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/figure/cancers-15-01518-f001/</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/table/cancers-15-01518-t001/</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/figure/cancers-15-01518-f001/</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/table/cancers-15-01518-t001/</p><p>envolvidas na comunicação célula a célula e expressão de integrinas</p><p>capazes de condicionar seu alvo para criar o nicho pré-metastático [ 25</p><p>] . O nicho pré-metastático adequado deve evoluir para permitir o</p><p>enxerto de células tumorais (nicho metastático) e a proliferação</p><p>(transição micro e macrometastática) [ 26 ]. Os fibroblastos, através da</p><p>fibronectina, atraem células hematopoiéticas da medula óssea</p><p>expressando o receptor-1 do fator de crescimento endotelial vascular</p><p>(VEGFR-1) e estabelecem um microambiente de suporte à metástase [</p><p>27]. O tumor primário também libera VEGF-A, TGF-β e TNF-α, que, via</p><p>expressão de S100, medeiam a migração de células mieloides para o</p><p>nicho metastático [ 24 ] . Metaloproteinase de matriz (MMP), MMP-9 [</p><p>28 ] e lisil oxidase (LOX) [ 29 ] também são importantes para a formação</p><p>de nichos metastáticos.</p><p>• B-C. Invasão do tecido circundante e intravasamento</p><p>MMP-1, -2, -7, -9 e -14 estão envolvidos na angiogênese tumoral [ 30 ]</p><p>e MMP-14 pode remodelar a matriz extracelular (ECM) para facilitar a</p><p>migração e invasão das células cancerígenas [ 31 ]. Macrófagos</p><p>associados ao tumor (TAM) [ 32 , 33 , 34 ] e PHD2 expressos na</p><p>vasculatura tumoral são importantes nessas etapas [ 35 ]. As células</p><p>cancerígenas podem acessar a corrente sanguínea diretamente através</p><p>de vasos sanguíneos comprometidos associados ao tumor; ou com</p><p>intravasamento ativo [ 36 ], desregulação da angiogênese [ 37 ]; ou</p><p>através da sinalização inflamatória [ 38 , 39 ].</p><p>• D–E. Sobrevivência em circulação e “atração” para novos locais</p><p>As células cancerígenas podem ser isoladas da corrente sanguínea</p><p>como células tumorais circulantes (CTCs), como células únicas ou como</p><p>aglomerados [ 40 ]. Para atingir seu objetivo, as CTCs precisam</p><p>sobreviver na circulação e atuar em cooperação com as plaquetas, que</p><p>aderem à sua superfície, aumentando seu potencial metastático,</p><p>impedindo seu reconhecimento pelo sistema imune [ 41 ] e diminuindo</p><p>seu shear stress [ 42 ]. As células estromais secretam várias</p><p>quimiocinas, como CXCL12 e RANKL [ 43 , 44 ] para “atrair” células</p><p>cancerígenas para a medula óssea.</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B25-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B26-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B27-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B24-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B28-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B29-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B30-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B31-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B32-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B33-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B34-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B35-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B36-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B37-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B38-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B39-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B40-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B41-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B42-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B43-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B44-cancers-15-01518</p><p>3.2. Implante no Solo: Localização de Células de Câncer de Próstata</p><p>na Medula Óssea</p><p>• F. Prender prisão:</p><p>O aprisionamento mecânico de CTCs em capilares preludia sua prisão</p><p>no tecido [ 24 ]. As plaquetas auxiliam na adesão inicial [ 45 ] e facilitam</p><p>a interação inicial das células cancerígenas através da E-selectina, que</p><p>é expressa no endotélio [ 46 ] e no câncer primário [ 47 ]. As plaquetas</p><p>têm sido implicadas no desenvolvimento específico de metástases</p><p>ósseas através da liberação de ácido lisofosfatídico e produção de IL-6</p><p>e IL-8, estimulando a atividade osteoclástica [ 48 ] . As integrinas, CD44</p><p>e MUC1 são então importantes, para uma interação mais estável das</p><p>CTCs com o endotélio [ 49 ]. As células PC ligam-se preferencialmente</p><p>ao endotélio da medula óssea [ 50]. Jung e colegas, usando um modelo</p><p>murino in vivo de metástase de células PC humanas, observaram que os</p><p>níveis específicos de parada de crescimento-6 (GAS-6) eram</p><p>significativamente maiores no membro anterior do que na medula</p><p>óssea do membro posterior e lesões na coluna vertebral ou lesões nos</p><p>ossos do membros posteriores foram mais freqüentes do que os</p><p>anteriores [ 51 ]. GAS-6 é um ligante para o receptor de tirosina quinase</p><p>Axl, e seu papel no câncer de próstata é controverso, mas a manipulação</p><p>terapêutica de seus níveis pode ser útil para o tratamento da doença</p><p>metastática.</p><p>• G. Extravasamento</p><p>Uma vez ligadas ao endotélio, as células cancerígenas começam a abrir</p><p>as junções endoteliais em resposta a múltiplos fatores - incluindo TGF-</p><p>β e VEGF [ 52 ] - atravessam a membrana basal e entram no estroma.</p><p>As células endoteliais do nicho perivascular ósseo modulam o tráfego</p><p>celular.</p><p>• H. Povoado</p><p>Uma vez que chegam à medula óssea, as células cancerígenas requerem</p><p>alterações fenotípicas para se estabilizar e sobreviver. Adquirem a</p><p>capacidade de responder a estímulos microambientais físicos e</p><p>químicos e aderem aos nichos especiais previamente preparados. O</p><p>eixo CXCL12/CXCR4 facilita os processos de invasão óssea induzindo</p><p>MMP-9 e diminuindo a expressão de inibidores teciduais de MMP-2 em</p><p>células PC [ 53 , 54 , 55 ]. Além disso, as MMPs levam à colonização de</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B24-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B45-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B46-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B47-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B48-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B49-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B50-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B51-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B52-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B53-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B54-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B55-cancers-15-01518</p><p>células cancerígenas na medula óssea, através da integrina αvβ3 e</p><p>integrina αvβ5, que interagem com a osteopontina e a sialoproteína de</p><p>ligação à integrina (IBSP), respectivamente [ 56 , 57 , 58]. O antígeno</p><p>galectina-3/Thomsen-Friedenreich é outra molécula de adesão</p><p>importante para a interação das células PC com o endotélio da medula</p><p>óssea [ 59 ]. A proteína CCL5, um membro da superfamília de</p><p>quimiocinas produzida por células no microambiente ósseo, com seu</p><p>receptor CCR5, aumenta a migração de células PC para o osso via</p><p>sinalização do receptor androgênico [ 60 ]. Outras moléculas também</p><p>estão envolvidas [ 61 , 62 , 63 ]. Além disso, os fatores de transcrição</p><p>Twist-1 e ácido lisofosfatídico (LPA) são importantes para a invasão</p><p>óssea devido à expressão de dois microRNAs, miR-10b e miR-21,</p><p>respectivamente. Nocautear esses dois microRNAs inibe a invasão da</p><p>medula óssea em experimentos in vivo</p><p>• 3.3. Dormência: o prelúdio das metástases ósseas detectáveis</p><p>No nicho ósseo, as células cancerígenas têm que se envolver em várias</p><p>interações com células estromais e residentes, resultando em</p><p>diferentes resultados: um “equilíbrio silencioso” chamado “dormência”</p><p>ou um “estado de ativação” que leva a um “osteoclástico” ou um</p><p>“osteoblasto círculo vicioso".</p><p>Em 1998, Luzzi et al. forneceu uma das primeiras descrições dessas</p><p>interações, sublinhando a natureza multietapa da ineficiência</p><p>metastática e dois pontos críticos: falha de células solitárias para iniciar</p><p>o crescimento e falha de micrometástases iniciais para continuar o</p><p>crescimento [ 66 ] . Entre outros, GAS-6, proteína morfogenética óssea</p><p>7 (BMP7) e fator de crescimento transformador beta 2 (TGF-β2) têm</p><p>sido associados à dormência. O GAS-6 atua ligando-se aos receptores</p><p>Axl, Sky e Mer [ 67 ]. Shiozawa et al. demonstraram que a ativação de</p><p>Axl por GAS-6 em células PC em um ambiente de nicho de medula óssea</p><p>desempenha um papel crítico como um interruptor molecular para</p><p>estabelecer dormência de células PC.</p><p>BMP7 e TGF-β2 atuam via inibições da via de sinalização ERK [ 68]. Os</p><p>fibroblastos associados ao câncer (CAFs) e o sistema imunológico são</p><p>importantes para a sobrevivência das células cancerígenas na medula</p><p>óssea [ 69 , 70 ] e o sistema imunológico é um elemento-chave na</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B56-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B57-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B58-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B59-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B60-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B61-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B62-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B63-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B66-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B67-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B68-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B69-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B70-cancers-15-01518</p><p>dormência das células tumorais [ 71 ]. As células NK, via produção de</p><p>interferon</p><p>γ (INFγ) e apoptose induzida por TRAIL/FASL, colaboram</p><p>para manter o equilíbrio [ 72 ].</p><p>APROFUNDAMENTO: CAVIDADE PÉLVICA</p><p>A cavidade pélvica tem uma parede anteroinferior, duas paredes laterais, uma parede posterior e um</p><p>assoalho.</p><p>• PAREDE ANTEROINFERIOR DA PELVE</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B71-cancers-15-01518</p><p>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10000416/#B72-cancers-15-01518</p><p>É formada principalmente pelos corpos e ramos dos púbis e pela sínfise púbica. Participa na</p><p>sustentação do peso da bexiga urinária.</p><p>• PAREDES LATERAIS DA PELVE</p><p>As paredes laterais da pelve são formadas pelos ossos do quadril direito e esquerdo, cada um deles</p><p>com um forame obturado fechado por uma membrana obturadora.</p><p>As inserções carnosas dos músculos obturadores internos cobrem e, assim, protegem, a maior parte</p><p>das paredes laterais da pelve.</p><p>As fibras carnosas de cada músculo obturador interno convergem posteriormente, tornam-se</p><p>tendíneas, fazem uma curva acentuada e seguem lateralmente, deixando a pelve menor, através do</p><p>forame isquiático menor, para se fixarem no trocanter maior do fêmur.</p><p>As faces mediais desses músculos são cobertas pela fáscia obturatória, espessada centralmente como</p><p>um arco tendíneo que oferece fixação para o diafragma da pelve.</p><p>• PAREDE POSTERIOR (PAREDE POSTEROLATERAL E TETO)</p><p>Na posição anatômica, a parede posterior da pelve consiste em uma parede e um teto ósseos na linha</p><p>mediana (formados pelo sacro e cóccix) e nas paredes posterolaterais musculoligamentares, formadas</p><p>pelos ligamentos associados às articulações sacroilíacas e músculos piriformes. Os ligamentos incluem</p><p>o sacroilíaco anterior, o sacroespinal e o sacrotuberal.</p><p>• ASSOALHO PÉLVICO</p><p>O assoalho pélvico é formado pelo diafragma da pelve, em forma de cuba ou funil, que consiste nos</p><p>músculos isquiococcígeo (coccígeo) e levantador do ânus e nas fáscias que recobrem as faces superior</p><p>e inferior desses músculos.</p><p>O diafragma da pelve situa-se na pelve menor, separando a cavidade pélvica do períneo, ao qual serve</p><p>como teto.</p><p>A fixação do diafragma à fáscia obturatória subjacente divide o músculo obturador interno em uma</p><p>parte pélvica superior e uma parte perineal inferior. Situados medialmente às partes pélvicas dos</p><p>músculos obturadores internos estão os nervos e vasos obturatórios e outros ramos dos vasos ilíacos</p><p>internos.</p><p>Homem, 66 anos, obeso, dislipidêmico e diabético tipo II diagnosticado há 5 anos, apresenta</p><p>histórico de dor e dificuldade para urinar há aproximadamente dois anos, sendo tratado apenas</p><p>sintomaticamente. Há 24 horas manifestou piora do quadro urológico e, além do estado prévio,</p><p>apresentava dores intensas em membros inferiores, associado à dificuldade de deambular. Revela</p><p>que seu irmão mais velho, com 69 anos de idade, apresentou adenocarcinoma de próstata sendo</p><p>submetido à prostatectomia radical. Ao exame digital da próstata, mostrou-se aumentada de</p><p>tamanho, com consistência endurecida, pétrea, sem palpação de nódulos, irregularidades ou dor.</p><p>Exames laboratoriais mostraram aumento de fosfatase ácida de 152 UI/L (VR: 2,2 a 11,0 UI/L),</p><p>fosfatase alcalina de 406 U/L (VR: 46 a 116 U/L), com transaminases e GGT dentro dos limites da</p><p>normalidade, com restante dos exames de bioquímica (cálcio, proteínas totais e frações) e</p><p>coagulograma normais. Foi solicitado Antígeno Prostático Específico Total (PSA total), constatando</p><p>um valor de 130,6 ng/mL e livre (PSA livre) com um valor de 8,6 ng/mL. A porcentagem de PSA livre</p><p>foi de 6,6%. Foram realizados exames de imagem, entre eles, ressonância magnética da próstata e</p><p>coluna lombar, cintilografia óssea e biópsia transretal prostática. O exame anátomo-patológico da</p><p>peça cirúrgica revelou tratar-se de um adenocarcinoma prostático infiltrativo, pouco diferenciado,</p><p>Gleason 9 (5+4). A origem prostática foi confirmada com estudo imuno-histoquímico.</p><p>A. Quais são os fatores de risco estão associados ao câncer de próstata?</p><p>Resposta: Os fatores de risco relacionados a incidência do CP são, idade (média de 66 anos),</p><p>etnia (mais comum em africanos e menos comum em asiáticos) e história familiar positiva</p><p>entre parentes de primeiro grau (o risco aumenta de duas a três vezes e quanto mais pessoas</p><p>afetadas,maior o risco). Em menor proporção, a dieta e estilo de vida, como tabagismo e</p><p>sedentarismo também estão relacionados a essa condição.</p><p>CP hereditário: Critérios de Johns Hopkins, com três ou mais parentes de primeiro grau</p><p>diagnosticados com CP, três gerações sucessivas com a doença, ou pelo menos dois parentes</p><p>com diagnóstico de CP de início precoce (antes 56 anos).</p><p>B. Quais são as alterações moleculares mais frequentes associadas ao câncer de próstata primário e</p><p>como essas alterações contribuem para o desenvolvimento desta neoplasia?</p><p>O câncer de próstata primário (CPa) é caracterizado por ser localizado especificamente na</p><p>próstata, ou seja, não há disseminação através de metástases para órgãos e tecidos vizinhos.</p><p>Geralmente assintomático, diagnosticado com exames de acompanhamento nomeados</p><p>como triagem por exame de toque retal (ETR) e antígeno prostático específico (PSA),</p><p>realizados anualmente após os 45 anos (BVSMS, 2015).</p><p>C. Qual é a importância da graduação histológica de Gleason e o que significa o laudo</p><p>histopatológico mostrado pelo paciente?</p><p>Para se obter o escore total da classificação de Gleason, que varia de 2 a 10, o patologista gradua de</p><p>1 a 5 as duas áreas mais freqüentes do tumor e soma os resultados. Quanto mais baixo o escore de</p><p>Gleason, melhor será o prognóstico do paciente. Escores entre 2 e 4 significam que o câncer</p><p>provavelmente terá um crescimento lento. Escores intermediários, entre 5 e 7, podem significar um</p><p>câncer de crescimento lento ou rápido e este crescimento vai depender de uma série de outros</p><p>fatores, incluindo o tempo durante o qual o paciente tem o câncer. Escores do final da escala, entre</p><p>8 e 10, significam um câncer de crescimento muito rápido.</p><p>• Gleason de 2 a 4 – existe cerca de 25% de chance de o câncer disseminar-se para fora da próstata</p><p>em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida.</p><p>• Gleason de 5 a 7 - existe cerca de 50% de chance de o câncer disseminar-se para fora da próstata</p><p>em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida.</p><p>• Gleason de 8 a 10 - existe cerca de 75% de chance de o câncer disseminar-se para fora da próstata</p><p>em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida.</p><p>• As quimiocinas atraem o câncer de próstata e iniciam a sinalização downstream</p><p>• Sinais microambientais da medula óssea promovem adesão, migração e crescimento</p><p>Mecanismos Fisiopatológicos</p><p>3.2. Implante no Solo: Localização de Células de Câncer de Próstata na Medula Óssea</p>