Aines

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<p>AINEs - Anti-inflamatórios não esteroidais Definição Fármacos utilizados no tratamento da dor e processos inflamatórios * Promovem a periférica e central da enzima CICLO-OXIGENASE (COX) biossíntese e liberação de PROSTAGLANDINAS do 'acido * Diclofenaco: um dos principais anti-inflamatório utilizado não somente com prescrição, mas também em automedicação. * 2004 - retirada do mercado rofecoxib (COX 2 seletivo) - por aumento do risco cardiovascular e mortalidade. Processo inflamatório agudo Iniciador + - Alça inibidora Resposta imune/inflamatória O iniciador (lesão traumática, processo infeccioso ou imunológico) que gera a resposta que pode ter duração variável, mas no agudo uma alça inibidora resolve o processo em pouco tempo e volta-se a normalidade. Processo Inflamatório Processo inflamatório crônico Iniciador + + Lesão/apoptose Alça inibidora + Resposta imune/inflamatória Alça autoamplificadora Hammer e McPhee. Fisiopatologia da doença, 2016 O iniciador começa o processo agressivo, que promove a resposta imuno inflamatória que pode in para a alça inibidora (igual ao agudo), ou há a alça auto amplificada que leva a perpetuação da lesão e o descontrole do processo inflamatório, podendo durar semanas, meses ou para o resto da vida, como doenças autoimunes. * Os anti-inflamatórios podem ser Não esteroidais (AINES) ou esteroidais.</p><p>Prostaglandinas (PGs) 1. Aspectos fisiológicos: Gastrointestinal e renal (papel protetor) * Gastrointestinal: aumento da produção de muco (proteção da mucosa); Redução da produção de ácido clorídrico e Vasodilatação da mucosa (permite o fluxo de substâncias tamponantes, sendo um fator adicional para a proteção). Patogênese Normal Efeitos tópicos Monocamada de fosfolípide Rompimento da monocamada de fosfolípide Lumen Camada de muco Epitélio Rompimento Junções das junções AINE Desacoplamento Mitocôndria ATP normal Ca++ Bicamada de Rompimento da fosfolípide Apoptosis bicamada de Cell death fosfolípide Efeitos tópicos: Quando faz uso do AINES (que são de maioria ácidos, podem exercer esse efeito, penetra na mucosa, rompe a monocamada, das junções e que desacopla a mitocôndria levando as consequências. Normal Reação do tecido Monocamada de fosfolípide Estômago Intestino delgado Lumen pepsin Bile, bacteria Camada de muco Epitélio Junções Inibição de Cox Inflamação Inflamação Mitocôndria Fluxo normal Inibição de Muco Bicamada de Cox fosfolípide Ácido mitose Erosão Erosão Úlcera Úlcera 12 Bjarnason I et al. Gastroenterology. 2018;154(3):500-514 * Ocorre Maior chance de passagem de ácido, pepsina que promove a inflamação nno estômago, enquanto do ID também tem a inflamação por causa da bile e bactéria que podem entrar. Renal: aumento do fluxo sanguíneo e da eliminação de sódio.</p><p>Prostaglandinas e Excreção de Sódio Prostaglandinas Vasodilatação renal Inibição do transporte de Na+ Aumento da carga Alterações na quantidade do filtrada de Na+ transportador de Na+ na Alça ascendente de Henle e ducto coletor 16 * os dois aspectos promovem o aumento da eliminação de sódio (o correto). 2. Aspectos patológicos: Como gerar febre, dor e inflamação * Dor: aumento da sensibilização de nociceptores (captam o estímulo dolorosos) e da percepção de dor. * Inflamação: PGE2 e PGI2 (participam dos aumentos); aumento de fluxo sanguíneo, da permeabilidade vascular e da infiltração leucocitária. Febre: controle hipotalâmico: produção e perda de calor -a partir de um processo lesivo, por infecção, dano tecidual, inflamação, neoplasia maligna ocorre o aumento de citocinas (IL-1beta, IL-6 e TNFalfa). Essas citocinas promovem uma indução de COX-2 em nível central e liberação de Isso faz com que haja descontrole da produção e perda de calor, ocasionando a febre. FEDERAL JUIZ FORA Fosfolípides de Membrana Fosfolipase A2 5-LO LTEs Ácido Araquidônico Síntese das PGHS-1/ COX PGHS-2 AINES Prostaglandinas PGG, Peroxidase PGHS-1/ PGHS-2 PGH2 Prostanoids PGE, PGF, PGI, PGE, PGD, TxA, receptor receptor receptor receptor receptor 20 Bindu et al. Biochem 2020.10:180:114147 PGG2 é instável, por isso se torna PGH2 que faz as sínteses das prostaglandinas. LTEs: leucotrienos-> importantes no processo de asma, onde promovem broncoconstrição que é um dos efeitos adversos do anti-inflamatório, piorando ela.</p><p>Ácido Araquidônico Síntese das COX-1 Prostaglandin G, COX-2 Prostaglandinas Prostaglandin H, Sintases específicas PGE2 PGI2 PGD2 PGF2 TXA2 21 Norregaard Retal. Kidney Res Clin Pract. 2015;34(4):194-200. * Ambos são inibidas pelos anti-inflamatórios, os tradicionais é as duas COX e os seletivos têm predileção pela COX-2. COX 1 e COX 2 Estímulo Membrana Celular Fosfolipases Ácido Estímulo fisiológico Estímulo inflamatório Constitutiva Induzida Tromboxano Prostaglandinas Prostaglandinas Prostaciclina Proteases Outrosmediadores Efeitos Efeitos inflamatórios Proteção gastrica Inflamação Homeostasia renal Dor Função Plaquetária Febre FEDERAL FORA Fosfolipídeos Fosfolipase Ácido Araquidônico COX PGG2 PGH2 Prostaciclina Sintase Tromboxano Sintase Prostaciclina Tromboxano A2 (Endotélio) (Plaquetas) PGI2 TXA2 * Outros efeitos da via de acordo com o tecido: de forma constitutive principalmente em mucose & em I</p><p>induzida em a - Em nível endotelial há PS que promove PGI2 que é um vasodilatador e antiagregante plaquetário e o TXA2 é vasoconstritor, de modo que há um equilíbrio entre ambos, que pode ser rompido com os AINEs. AINES Classe/ Fármacos Tradicionais (inibidores COX 1 e COX 2) Salicilatos: ácido acetilsalicílico AAS * Derivados do ácido acético: indometacina, etodolaco, cetorolaco e diclofenaco * Fenamatos: ácido mefenâmico * Derivados do ácido propiônico: ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno Derivados do ácido enólico: piroxicam, meloxicam Seletivos (inibem COX 2) * etoricoxibe e parecoxibe * Importância: seu uso é muito grande, sendo o diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno os principais, tendo um uso abusivo (sem prescrição) e há efeitos adversos que podem levar a óbito. AINES e Hospitalização 25 Homens utilizaram AINES Mulheres utilizaram AINES 20 Homens não usuários de AINES Mulheres não usuárias de AINES 15 10 5 0 15 25 35 45 55 65 75 >85 Age (years) 28 IM Hawkey CI BMI 2001 * Riscos de úlcera: * Idade >60 anos * Uso de anticoagulantes * História prévia de úlcera * Uso de AAS (como antiagregante plaquetário) * Uso de glicocorticóides * Altas doses ou associação de AINES * Doenças sistêmicas graves * Insuficiencia renal: Idoso: riscos com AINES tradicionais e seletivos COX 2 * COX2 - distribuição no córtex e medula; vasodilatação, natriurese e diurese.</p><p>Inibidores seletivos COX 2 e risco cardiovascular COX - 1 Constitutiva COX - 2 Induzida Tromboxano Prostaciclina Vasoconstrição Vasodilatação Agregação plaquetária Agregação plaquetária Pró - trombótico Anti-trombótico Anwar A et al. Trends Cardiovasc Med. Usos terapêuticos: Processos inflamatórios e dolorosos agudos pedia trauma Doenças inflamatórias crônicas - Artrite Bloqueio de level a do P6 2 Efeitos Adversos b muco ORL: TGI: Aumento do risco de úlcera, que leva a sangramento que leva a anemia Plaquetas: efeitos antiagregante plaquetário que pode levar a sangramento Renal: redução da liberação de Sódio cardiovascular: interferindo com o efeito anti-hipertensivos e diuréticos. SNC: cefaleia, de Útero: prolongamento da ação. controle hipertensive + Hipersensibilidade Contraindicações: menoes do amos I i com Pacientes asmáticos tem que tomar cuidado Gestantes podem promover o fechamento do ducto arterial promovendo alterações respiratória do feto fechamento do ducto arterial Primeiros 6 meses após evento cardiovascular agudo Insuficiência cardíaca descompensada (pelo efeito cardiovascular) are doence Doença renal Instabilidade hemodinâmica AINES Risco A2 estimula I expresse 2 do P6J2 com Reduz do da ma de no COX-2 AUMENTAM COXIBES Risco a cox-2 no trombose</p>