Microbiologia Ambiental 5

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<p>AULA 5</p><p>MICROBIOLOGIA AMBIENTAL</p><p>Prof. Rafael Shinji Akiyama Kitamura</p><p>2</p><p>CONVERSA INICIAL</p><p>O uso de antimicrobianos contribuiu para o avanço da medicina,</p><p>principalmente no tratamento de infecções causadas por microrganismos, como</p><p>bactérias. Entretanto, os microrganismos podem apresentar alterações dos seus</p><p>metabolismos, desenvolvendo mecanismos de resistência a antimicrobianos.</p><p>Estima-se que a susceptibilidade e a taxa de mortalidade dos microrganismos são</p><p>maiores quando eles são expostos pela primeira vez aos antimicrobianos. Porém,</p><p>quando há a sobrevivência a esta primeira exposição, alguns fatores genéticos</p><p>são responsáveis pela adaptação ao medicamento e transmissão para seus</p><p>descendentes, permitindo com que sua progênie se torne resistente também. Ao</p><p>longo desta aula, abordaremos o uso e as classes dos antimicrobianos existentes,</p><p>os mecanismos de resistência microbiana, as causas e efeitos da resistência a</p><p>antimicrobianos para a saúde pública e ambiental, bem como possíveis</p><p>prevenções e medidas mitigatórias para o combate a microrganismos resistentes.</p><p>TEMA 1 – USOS E CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS</p><p>Os antimicrobianos são fármacos que atuam na destruição ou interferem</p><p>no crescimento de microrganismos. Alguns são classificados como fármacos de</p><p>espectro restrito (atuação restrita) e amplo espectro (atuação sobre ampla</p><p>variedade de bactérias gram-positivas e negativas). A atuação desses</p><p>medicamentos ocorre em funções essenciais dos microrganismos como: inibição</p><p>da síntese da parede celular, síntese proteica e de ácidos nucleicos, danos à</p><p>membrana plasmática ou síntese de metabólitos essenciais (Madingan, 2004;</p><p>Oplustil et al., 2010). A seguir, estão relacionados exemplos de mecanismos de</p><p>ação e antimicrobianos que atuam no controle de bactérias:</p><p>• Inibidores da síntese da parede celular: antimicrobianos podem interferir na</p><p>síntese de peptideoglicanos presentes na parede celular de bactérias,</p><p>enfraquecendo-a, de modo que ocorra a morte celular. As classes que</p><p>podem atuar sobre esses mecanismos são: penicilinas, carbapenêmicos,</p><p>cefalosporinas, polipeptídeos e eritromicina;</p><p>• Inibidores da síntese proteica: atuam sobre a síntese de proteínas,</p><p>afetando principalmente os ribossomos 70S que estão presentes em</p><p>células procarióticas e em mitocôndrias. Exemplos de antibióticos são:</p><p>cloranfenicol, aminoglicosídeos, tetraciclinas, glicinas e macrolídeos;</p><p>3</p><p>• Danos à membrana plasmática: atuam sobre a permeabilidade da</p><p>membrana plasmática, principalmente os antimicrobianos que contêm</p><p>polipetídeos. As classes que podem atuar sobre esses mecanismos são:</p><p>lipopetídeos, polimixinas e bacitracina;</p><p>• Inibidores da síntese de ácidos nucleicos: interferem na síntese e no</p><p>metabolismo do DNA e RNA, principalmente no processo de transcrição de</p><p>DNA. As classes que podem atuar sobre esses mecanismos são:</p><p>rifamicina, quinolonas e fluoroquinolonas;</p><p>• Inibidores competitivos de metabólitos essenciais: atuam sobre a inibição</p><p>por competição por substâncias, principalmente sobre as enzimas das</p><p>bactérias. As classes que podem atuar sobre esses mecanismos são as</p><p>sulfonamidas.</p><p>Figura 1 – Mecanismos de ação de antibióticos sobre a célula bacteriana</p><p>Crédito: Designua/Shutterstock.</p><p>Ainda, existem drogas que podem ser antifúngicas, antivirais e</p><p>antiprotozoóticas. Desta forma, no Quadro 1, pode-se observar uma síntese dos</p><p>medicamentos utilizados, mecanismos de ação e algumas observações</p><p>relacionadas ao uso (Madingan, 2004; Tortora, 2005).</p><p>4</p><p>Quadro 1 – Modos de ação e comentários sobre uso de drogas antifúngicas e</p><p>antivirais</p><p>Drogas Mecanismo de ação Comentários</p><p>ANTIFÚNGICAS</p><p>POLIENOS</p><p>Anfotericina Danos à membrana</p><p>plasmática Infecções sistêmicas</p><p>AZÓIS</p><p>Clotrimazol, miconazol</p><p>Inibe a síntese de</p><p>membrana plasmática</p><p>Uso local</p><p>Cetoconazol Oral ou infecções</p><p>sistêmicas</p><p>Voriconazol</p><p>Uso para aspergiloses</p><p>no sistema nervoso</p><p>central</p><p>ALILAMINAS</p><p>Terbinafina, natifina Inibe a síntese de</p><p>membrana plasmática</p><p>Para doenças</p><p>resistentes a azóis</p><p>ANTIVIRAIS</p><p>ANÁLOGOS DE</p><p>NUCLEOSÍDEOS</p><p>Aciclovir, ganciclovir,</p><p>ribavirina, lamivudina Inibe a síntese de ácidos</p><p>nucleicos (RNA e DNA)</p><p>Contra herpes</p><p>Cidovir</p><p>Combate o</p><p>citomegalovírus e</p><p>possivelmente a varíola</p><p>Adefovir dipvoxil</p><p>Inibe a transcripção</p><p>reversa do HBV</p><p>Para doenças</p><p>resistentes à lamivudina</p><p>ADSORÇÃO E</p><p>DESNUDAMENTO</p><p>Zanavir, oseltamivir Inibe a neuramidase do</p><p>vírus Influenza Contra Influenza Amantadina,</p><p>zimantadina</p><p>Inibição do</p><p>desnudamento</p><p>POLIENOS</p><p>Interferons Inibe infecção de novas</p><p>células de vírus Hepatite viral</p><p>Fonte: Adaptado de Tortora, 2005.</p><p>5</p><p>TEMA 2 – MECANISMOS DE RESISTÊNCIA</p><p>No uso de antibióticos em medidas de profilaxia, nem todos os</p><p>microrganismos conseguem ser eliminados, pois alguns apresentam a</p><p>capacidade de serem naturalmente resistentes ou adquirem a capacidade de</p><p>resistência posteriormente (Tortora, 2005).</p><p>Figura 2 – Criação de resistência a antimicrobianos</p><p>Crédito: ducu59us/Shutterstock.</p><p>A resistência a antimicrobianos pode estar relacionada com alguns fatores</p><p>e metabolismos dos microrganismos, como: destruição/inativação enzimática;</p><p>prevenção de entrada no sítio-alvo do microrganismo; alteração no sítio-alvo do</p><p>antimicrobiano; efluxo rápido do antimicrobiano (Black, 2002; Oplustil et al., 2010;</p><p>Tortora, 2005).</p><p>1. Inativação/Destruição enzimática: ocorre principalmente em</p><p>antimicrobianos de origem natural, como penicilinas e cefalosporinas.</p><p>Esses grupos de antimicrobianos apresentam em sua estrutura um anel b-</p><p>lactâmico, alvo de enzimas b-lactamases liberadas por alguns</p><p>microrganismos que conseguem inativar o efeito dessa molécula;</p><p>2. Prevenção de entrada no sítio-alvo do microrganismo: bactérias gram-</p><p>negativas, na maioria dos casos, conseguem ser mais resistentes a</p><p>antibióticos, devido às paredes celulares atuarem como uma barreira,</p><p>restringindo a absorção de moléculas, principalmente por modificações das</p><p>proteínas porinas (proteínas que atuam na passagem de moléculas pela</p><p>parede celular bacteriana), impedindo com que o antimicrobiano entre no</p><p>6</p><p>espaço periplasmático, sendo degradado por enzimas b-lactamases antes</p><p>de entrar no interior da célula bacteriana;</p><p>3. Alteração do sítio-alvo do fármaco: antibióticos pertencentes à classe dos</p><p>aminoglicosídeos, tetraciclinas e macrolídeos utilizam mecanismos de ação</p><p>que inibem a síntese de proteínas relacionadas com o movimento de</p><p>ribossomos ao longo da fita do RNA mensageiro. Modificações na</p><p>conformação dessas proteínas podem contribuir para neutralizar os efeitos</p><p>dos antimicrobianos na célula bacteriana;</p><p>4. Efluxo rápido do antimicrobiano: em bactérias gram-negativas, existem</p><p>algumas proteínas na membrana plasmática que conseguem expelir o</p><p>antimicrobiano do interior da célula, antes que o medicamento faça o efeito.</p><p>A principal função dessas proteínas é eliminar substâncias tóxicas da célula</p><p>bacteriana, e este mecanismo foi evidenciado inicialmente para a classe</p><p>das tetraciclinas.</p><p>Figura 3 – Mecanismos de resistência de bactérias a antimicrobianos</p><p>Crédito: Designua/Shutterstock.</p><p>A resistência a antimicrobianos ocorre por codificações genéticas. Tais</p><p>características podem ser herdadas tanto por níveis cromossomais quanto por</p><p>transferência via plasmidial (plasmídeos de resistência R). A resistência via</p><p>cromossomal está relacionada diretamente com modificações do alvo de ação do</p><p>antimicrobiano pelo microrganismo. O mecanismo de resistência pelo plasmídeo</p><p>7</p><p>R é decorrente da presença de novas enzimas que conseguem inativar o</p><p>antimicrobiano e/ou de genes de expressão de enzimas/proteínas que fazem a</p><p>captação ou bombeamento do medicamento para o exterior do microrganismo. Os</p><p>microrganismos armazenam as informações genéticas nos plasmídeos R,</p><p>principalmente de enzimas que inativam o antimicrobiano, codificando uma nova</p><p>característica para os microrganismos que se tornam resistente (Black, 2002;</p><p>Tortora, 2005) .</p><p>Figura 4 – Transferência de resistência de bactérias a antimicrobianos via</p><p>plasmidial</p><p>Crédito: Designua/Shutterstock.</p><p>Tais informações de resistência podem ser transferidas entre as bactérias</p><p>por diferentes mecanismos, porém, o principal mecanismo é o de conjugação. No</p><p>mecanismo de conjugação há a transferência das informações presentes nos</p><p>plasmídeos em que estão configurados os genes de resistência e, estes, são</p><p>transmitidos de uma célula bacteriana para outra por meio do Pili F (bactérias</p><p>gram-negativas) e por moléculas aderidas à superfície da membrana plasmática</p><p>(gram-positivas). O principal mecanismo de conjugação é via Pili F, os quais são</p><p>projetados da superfície da célula doadora do plasmídeo de resistência para a</p><p>superfície da célula receptora. Posteriormente, o plasmídeo é replicado por um</p><p>filamento de fita simples de DNA plasmidial no receptor e, por fim, o filamento</p><p>8</p><p>complementar será sintetizado, tornando o microrganismo receptor resistente</p><p>(Black, 2002; Tortora, 2005).</p><p>Figura 5 – Processo de conjugação para a transferência de genes de resistência</p><p>entre bactérias</p><p>Crédito: WhiteDragon/Shutterstock.</p><p>TEMA 3 – CAUSAS DA RESISTÊNCIA A ANTIMICROBIANOS</p><p>A principal causa da resistência a antimicrobianos está no uso</p><p>descontrolado/excessivo e no descarte inadequado. O uso de antimicrobianos na</p><p>clínica tanto animal quanto de saúde humana tem contribuído para a</p><p>disseminação de antimicrobianos no ambiente (Anvisa, 2017; Madingan, 2004;</p><p>WHO, 2015). Estima-se que o uso de antimicrobianos na clínica é superior do que</p><p>9</p><p>o necessário. Cerca de 20% dos indivíduos atendidos justificam o uso de</p><p>determinados antimicrobianos prescritos atualmente; o restante é considerado</p><p>prescrição indevida ou com mecanismos alvos erroneamente prescritos. Em</p><p>concomitância, cerca de 50% das doses em que são recomendadas por médicos,</p><p>há a interrupção do tratamento pelo próprio paciente por considerar que está</p><p>curado, devido à melhoria do quadro de saúde. Porém, o tratamento não é</p><p>completado, desta forma, pode ocorrer a potencialização da criação de possíveis</p><p>cepas resistentes do microrganismo no paciente (Anvisa, 2017).</p><p>Além da saúde humana, pode-se verificar o uso inadequado de</p><p>antimicrobianos na agropecuária e psicultura, principalmente quando esses</p><p>medicamentos são utilizados como promotores de crescimento de plantas e</p><p>animais. Antimicrobianos têm sido utilizados em rações animais, em muitos casos,</p><p>como um método de prevenção a doenças. Entretanto, o efeito é inverso, pois tais</p><p>ações têm contribuído para o aumento de casos de infecções alimentares aos</p><p>animais, potencializando a disseminação de antimicrobianos no ambiente — o que</p><p>pode resultar no rápido desenvolvimento de mecanismos de resistência a</p><p>antimicrobianos (Anvisa, 2017; WHO, 2015).</p><p>Esses medicamentos são eliminados por esgotos e efluentes no ambiente.</p><p>Entretanto, os sistemas de tratamentos convencionais de água não conseguem</p><p>remover totalmente os antimicrobianos, o que tem potencializado a disseminação</p><p>e presença desses medicamentos no ambiente. Desse modo, há interferência nas</p><p>comunidades microbianas naturais e potencialização da criação de mecanismos</p><p>de resistência.</p><p>Figura 6 – Exemplos de casos de uso/descarte de antibióticos: a) descarte de</p><p>antibióticos em lixos; b) uso indiscriminado na agropecuária e saúde humana</p><p>Crédito: Alan Sal; Visual Generation/Shutterstock.</p><p>10</p><p>TEMA 4 – RESISTÊNCIA A ANTIMICROBIANOS E EFEITOS PARA A SAÚDE</p><p>PÚBLICA E AMBIENTAL</p><p>A presença desses antimicrobianos nos ambientes tem gerado bactérias</p><p>resistentes a diferentes classes utilizadas no tratamento de diferentes profilaxias</p><p>da saúde animal e humana. Sendo assim, tem ocorrido um aumento dos casos</p><p>de ineficácia do tratamento utilizando antimicrobianos para diferentes tipos de</p><p>infecções. Relata-se em termos clínicos a necessidade da utilização de</p><p>antimicrobianos de amplo espectro, pois cada vez mais as bactérias têm</p><p>tolerância aos medicamentos comumente utilizados. Desse modo, constatam-se</p><p>casos de ineficácia no tratamento de doenças como pneumonias, infecções</p><p>generalizadas e infecções hospitalares. Tais fatores acarretam maiores custos</p><p>nos investimento em saúde, além de aumentarem a probabilidade da geração de</p><p>crises para a saúde pública (Anvisa, 2017).</p><p>A resistência a antimicrobianos pode gerar consequências diretas ou</p><p>indiretas que podem afetar a saúde da população, como prolongamento das</p><p>doenças, aumento da taxa de mortalidade, prolongamento da permanência nos</p><p>hospitais e ineficácia de tratamentos preventivos. Caso não haja tomadas de</p><p>decisão efetivas para o combate à resistência a antimicrobianos, é estimado que</p><p>em 2050 poderemos ter morte de pessoas a cada três segundos, o que resultaria</p><p>em 8,2 milhões de óbitos por ano. Em termos econômicos, nos anos de 2016 a</p><p>2050, poderia ser gerado um prejuízo de US$ 100 trilhões caso nenhuma</p><p>providência seja tomada (O’Neil et al., 2016).</p><p>Dentro da medicina veterinária, a produção animal tem contribuído para o</p><p>aumento do consumo global de antimicrobianos. Dentre as utilizações, destacam-</p><p>se promotores de crescimento, medidas de prevenção e tratamento de doenças,</p><p>principalmente na pecuária. Dessa forma, as pesquisas demonstram um futuro</p><p>preocupante, pois estima-se que o consumo de antimicrobianos na pecuária no</p><p>Brasil, Rússia, Índia, China e África do Sul duplicará entre os anos de 2010 e 2030</p><p>(WHO; FAO; OIE, 2016). Tais fatores colaboram para que aumente o número da</p><p>presença de antibióticos no ambiente.</p><p>Em termos ambientais, devido ao descarte incorreto e presença de</p><p>antimicrobianos no ambiente, tem ocorrido a alteração de microbiota de diferentes</p><p>animais, bem como a estrutura microbiana dos diferentes compartimentos</p><p>ambientais. Desse modo, funções essenciais envolvendo ciclos biogeoquímicos e</p><p>equilíbrios ecossistêmicos têm sido alteradas, e a prevalência de bactérias</p><p>11</p><p>patogênicas tem aumentado. Além disso, estudos têm demonstrado que, mesmo</p><p>em concentrações ambientais variando de ng a µg L-1, casos de intoxicação de</p><p>diferentes organismos, principalmente aquáticos, têm ocorrido. Alguns dos efeitos</p><p>observados em animais (sejam invertebrados ou vertebrados) foram alterações</p><p>nos sistemas de defesa a níveis enzimáticos (principalmente na biotransformação</p><p>dos compostos e defesa antioxidante), bem como danos a níveis de DNA,</p><p>potencial ação de desregulação endócrina e possíveis alterações morfológicas</p><p>tanto para organismos adultos e juvenis quanto para larvas. Para plantas, foram</p><p>vistas alterações em potenciais fotossintéticos e efeitos diretos a níveis</p><p>mitocondriais, principalmente em estudos envolvendo fluoroquinolonas (Kelly;</p><p>Brooks, 2018).</p><p>TEMA 5 – PREVENÇÃO DA RESISTÊNCIA A ANTIMICROBIANOS E</p><p>MITIGAÇÃO DOS IMPACTOS</p><p>Visto todos os impactos causados pela resistência a antimicrobianos, em</p><p>2015 a Organização Mundial da Saúde (OMS) criou o Plano de Ação Global do</p><p>combate à resistência a antimicrobianos. Seus principais objetivos:</p><p>• Aumentar a conscientização e o entendimento sobre a resistência</p><p>antimicrobiana por meio e meios de comunicação e educação que sejam</p><p>eficazes;</p><p>• Por meio de pesquisas, fortalecer a base de conhecimentos e evidências;</p><p>• Determinar medidas eficazes de saneamento, higiene e prevenção de</p><p>infecções para reduzir a incidência de doenças por microrganismos</p><p>resistentes;</p><p>• Estabelecer o uso racional de medicamentos antimicrobianos na saúde</p><p>humana e animal;</p><p>• Preparar argumentos econômicos que sejam voltados para investimentos</p><p>sustentáveis e aumentar os investimentos em novos medicamentos,</p><p>diagnósticos, vacinas e</p><p>outros tipos de ações para o combate de resistência</p><p>a antimicrobianos.</p><p>O plano de ação global ressalta a importância de realizar a abordagem</p><p>eficaz de saúde única (humana, veterinária e ambiental), envolvendo coordenação</p><p>entre diferentes setores e órgãos internacionais, como medicina humana e</p><p>12</p><p>veterinária, agricultura, finanças, meio ambiente e comunicação social (WHO,</p><p>2015).</p><p>No Brasil, em 2018, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)</p><p>criou o Plano de Ação da Vigilância Sanitária em Resistência aos Antimicrobianos.</p><p>O plano segue as recomendações da OMS como forma de direcionar as principais</p><p>ações que devem ser tomadas para cada país (Figura 7). Os objetivos são:</p><p>• Conscientizar a sociedade, profissionais e gestores de saúde sobre a</p><p>resistência a antimicrobianos;</p><p>• Capacitar profissionais e gestores do Sistema Nacional de Vigilância</p><p>Sanitária e de serviços de saúde sobre resistência a antimicrobianos;</p><p>• Aprimorar a rede nacional de laboratórios para a vigilância e o</p><p>monitoramento da resistência a antimicrobianos;</p><p>• Implantar a vigilância e o monitoramento integrado de resistência a</p><p>antimicrobianos em âmbito nacional;</p><p>• Ampliar o conhecimento relacionado à resistência a antimicrobianos por</p><p>meio de estudos e pesquisas científicas;</p><p>• Contribuir com o Ministério da Saúde na definição de política abrangente</p><p>de prevenção e controle de infecções;</p><p>• Reduzir a incidência de infecções com medidas eficazes de prevenção e</p><p>controle nos serviços de saúde;</p><p>• Aprimorar a intervenção sanitária, visando qualificar a prescrição de</p><p>antimicrobianos e reduzir o uso de antimicrobianos sem prescrição médica;</p><p>• Aprimorar as medidas regulatórias a respeito da presença de resíduos de</p><p>antimicrobianos em alimentos.</p><p>13</p><p>Figura 7 – Síntese do Plano de Ação da Vigilância Sanitária em Resistência aos</p><p>Antimicrobianos</p><p>Fonte: Anvisa, 2017.</p><p>14</p><p>Outras estratégias que podem ser utilizadas na prevenção da resistência</p><p>a antimicrobianos são:</p><p>• Não interromper o período de uso de antimicrobianos durante o tratamento</p><p>de infecções, sem a autorização do médico e/ou antes do prazo estipulado;</p><p>• Não utilizar sobras de antimicrobianos para tratar novas doenças;</p><p>• Profissionais da saúde humana e veterinária devem evitar a prescrição</p><p>desnecessária e excessiva, sendo indicado apenas em casos indicados e</p><p>urgentes, principalmente para antimicrobianos de amplo espectro;</p><p>• Descartar os medicamentos de forma correta, evitando jogar em vasos</p><p>sanitários e lixos comuns;</p><p>• Desenvolvimento de medicamentos novos;</p><p>• Desenvolvimento de vacinas;</p><p>• Detecção de resistências microbianas em ambientes hospitalares;</p><p>• Adoção e criação de medidas de controles para infecções hospitalares.</p><p>Além disso, os processos atuais de tratamento de água devem ser</p><p>repensados, bem como o monitoramento de mananciais de abastecimento</p><p>público. Os atuais tratamentos convencionais não conseguem remover totalmente</p><p>os antimicrobianos e outros fármacos de esgotos e efluentes, liberando esses</p><p>medicamentos no ambiente e causando os problemas citados anteriormente.</p><p>Além disso, a partir do monitoramento de mananciais da presença desses</p><p>antimicrobianos, pode-se tentar prever possíveis fontes de poluição e criar</p><p>medidas para a redução de contaminação desses ambientes.</p><p>Os antibióticos são essenciais para a profilaxia de diferentes tipos de</p><p>doenças e infecções, sendo possível observar que a diversidade de classes</p><p>apresenta mecanismos de ação específicos. Entretanto, a prescrição incorreta, o</p><p>uso excessivo e o descarte inadequado têm levado à resistência de bactérias. Em</p><p>concomitância, diversos efeitos são gerados para saúde humana e ambiental,</p><p>mesmo em concentrações baixas. Visto essas problemáticas, é de grande</p><p>importância que sejam realizadas atividades que visem a mitigação e redução dos</p><p>impactos gerados pela resistência a antimicrobianos.</p><p>15</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>BLACK, J. G. Microbiologia: fundamentos e perspectivas. 4. ed. Rio de Janeiro:</p><p>Guanabara Koogan, 2002. 829p.</p><p>AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Plano Nacional para a</p><p>Prevenção e o Controle de Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde e</p><p>Resistência Microbiana. 84p, 2017. Disponível em:</p><p><http://portal.anvisa.gov.br/documents/33852/271855/Plano+Nacional+para+a+P</p><p>reven%C3%A7%C3%A3o+e+o+Controle+da+Resist%C3%AAncia+Microbiana+</p><p>nos+Servi%C3%A7os+de+Sa%C3%BAde/9d9f63f3-592b-4fe1-8ff2-</p><p>e035fcc0f31d> Acesso em: 5 abr. 2020.</p><p>KELLY, K. R.; BROOKS, B. W. Assesment of ciprofloxacin: Exceedances of</p><p>Antibiotic Resistance Development and Ecotoxicological Thresholds. Progress in</p><p>Molecular Biology and Translational Science, p. 1-19, 2018.</p><p>MADIGAN, M. T. Microbiologia de Brock. 10. ed. Porto Alegre: Artmed, 2004.</p><p>O’NEIL, et al. Tackling Drug-Resistant Infections Globally: Final report and</p><p>recommendations. Review on Antimicrobial Resistance, Reino Unido. 2016.</p><p>OPLUSTIL, C. P. et al. Procedimentos básicos em Microbiologia Clínica. 3.</p><p>ed. Sarvier, 2010. 544p.</p><p>TORTORA, G. J.; FUNKE, B. R.; CASE, C. L. Microbiologia. 8. ed. Porto Alegre:</p><p>Artmed, 2005.</p><p>WORLD HEALTH ORGANIZATION. Antimicrobial resistance: global report and</p><p>surveillance. Geneva, World Health Organization, 2014. 256p.</p><p>WORLD HEALTH ORGANIZATION; FOOD AND AGRICULTURE</p><p>ORGANIZATION OF THE UNITED NATIONS; WORLD ORGANIZATION FOR</p><p>ANIMAL HEALTH. Antimicrobial Resistance: a manual for developing national</p><p>action plans, 2016.</p>