Agentes Antimicrobianos e seu uso em Medicina Veterinária

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* AGENTES ANTIMICROBIANOS *
ANTIMICROBIANOS
Agentes antimicrobianos se dividem em inespecíficos ou específicos.
- Inespecíficos -
Atuam nos microrganismos em geral, quer sejam patogênicos, ou não.
Podem ser antimicrobianos inespecíficos os desinfetantes que auxiliar na limpeza e na desinfecção das instalações zootécnicas.
- Específicos -
Atuam em microrganismos responsáveis pelas doenças infecciosas especificas (quimioterápicos e antibióticos).
ANTIBIÓTICOS
São substâncias capazes de eliminar ou impedir a multiplicação de bactérias, por isso são usados no tratamento de infecções bacterianas. 
Podem ser divididas em biossintético, semissintético e sintobióticos.
- Biossintético -
São obtidos a partir de cultura de microrganismos, à qual acrescentam-se substâncias químicas capazes de alterar a estrutura molecular do antibiótico que está sendo produzido.
Ex: fenoximetilpenicilina
- Semissintéticos -
São obtidos em laboratório acrescentando-se radicais químicos ao núcleo ativo de um antibiótico isolado de um meio de cultura, no qual cresce um microrganismo. 
Ex: as penicilinas semissintéticas oxacilina, ampicilina, amoxicilina etc.
- Sintobióticos -
Antibióticos obtidos exclusivamente por síntese laboratorial, tanto parcial como total, porém a partir do estudo dos precursores obtidos de microrganismos 
Ex: cloranfenicol que atualmente tornou-se mais barato produzi-lo exclusivamente por síntese laboratorial).
USO DE ANTIMICROBIANOS EM MEDICINA VETERINÁRIA
- Emprego de antimicrobianos específicos -
· Terapêutico:
O uso terapêutico é aquele no qual o antimicrobiano é administrado ao animal ou rebanho que apresenta uma doença infecciosa, visando controlar a infecção existente.
· Profilático:
Na profilaxia, o uso do antimicrobiano somente uma medida preventiva, na qual o médico-veterinário quer garantir a proteção contra uma possível infecção.
Exemplo: o uso profilático é feito quando o animal é submetido a uma cirurgia empregando medidas assépticas e se deseja proteger o animal contra agentes infecciosos; ou ainda na profilaxia da vaca no período de secagem, no qual o risco de infecções intramamárias é maior.
· Metafilaxia:
O uso metafilático de antimicrobiano é feito quando em um rebanho há alguns animais com determinada doença infecciosa e o antimicrobiano é empregado visando prevenir a instalação da doença clínica em todos os animais do grupo.
Nessa situação o antimicrobiano pode ser administrado ao rebanho em ração, comida ou água, por facilidade de manejo.
BACTERIOSTÁTICO X BACTERICIDA
	BACTERIOSTÁTICO
	Inibe a multiplicação da bactéria
	Não destrói a bactéria
	Inibe a proliferação
	Exemplo: Macrolideos (azitromicina)
	BACTERICIDA
	Substâncias capazes de matar bactérias/microorganismos
	Causa lise bacteriana, irreversível
	Exemplo: antibióticos; antissépticos, desinfetantes e penicilina (amoxicilina)
Da mesma forma são empregados os termos fungistático, fungicida, virustático e virucida.
As atividades bacteriostática e bactericida do antimicrobiano dependem de sua concentração no local.
Alguns antimicrobianos inibem o crescimento bacteriano em determinada concentração, a concentração inibitória mínima (CIM ou MIC), e alguns necessitam de uma concentração maior para matar o microrganismo, a concentração bactericida mínima (CBM ou MBC).
As determinações de CIM (expressa em mg/l, μg/mℓ ou UI/mℓ) e de CBM de um agente antimicrobiano obedecem aos protocolos internacionais padronizados pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI);
O TESTE DA DIFUSÃO EM ÁGAR (ATIVIDADE DO ANTIMICROBIANO) 
- Processo -
1. Os discos contendo o antimicrobiano (diferentes princípios ativos).
2. Esses discos são colocados sobre a superfície de ágar de uma placa de Petri, que foi previamente inoculada com uma quantidade padronizada do microrganismo cuja suscetibilidade se quer avaliar (geralmente, 108 ufc/mℓ).
3. A placa é colocada na estufa (35° por 18 a 24 h) e têm início o crescimento da bactéria e a difusão do antimicrobiano a partir do disco de papel.
4. O antimicrobiano deixa o disco, seguindo um gradiente de diluição, de tal forma que, quanto maior a distância, menor a concentração.
5. Forma-se um halo de inibição circular, cujo diâmetro é diretamente proporcional à potência do antimicrobiano.
TESTE DE ATIVIDADE ANTIBACTERIANA
- Macrodiluição -
A macrodiluição envolve testes em tubos de ensaio, com volume de meio de cultura variando de 1 e 10 mL.
Por ser laborioso, consumir muito tempo, requerer muito espaço no laboratório e gerar grande quantidade de resíduos é usado pequeno número de réplicas.
- Microdiluição -
A microdiluição utiliza microplacas com 96 poços, com volume de meio de cultura entre 0,1 e 0,2 mL.
Utilizando a técnica de diluição em microplacas para verificar a atividade antimicrobiana em extratos vegetais e observa-se inconvenientes na técnica.
Exemplo: células de alguns microrganismos que se aderiam à base do poço, enquanto as de outros permaneciam em suspensão. 
Ainda, compostos presentes em alguns extratos precipitavam, e a coloração verde da clorofila em concentração muito alta interferia na análise.
ATIVIDADES CONCENTRAÇÃO-DEPENDENTE E TEMPO-DEPENDENTE DOS ANTIMICROBIANOS
Parâmetros farmacocinéticos do antimicrobiano:
· Concentração máxima tecidual (Cmáx)
· Área sob a curva concentração-tempo (ASC ou AUC, area under the curve),
· Valores de CIM (parâmetro farmacodinâmico).
Dessa integração farmacocinética/farmacodinâmica, os parâmetros mais utilizados em relação aos antimicrobianos são:
· ASC/CIM
· Cmáx/CIM
· Tempo em que a concentração do antimicrobiano excede a CIM (T > CIM).
Levando-se em consideração esses parâmetros, os antimicrobianos podem ser classificados em concentração-dependente e tempo-dependente.
ANTIMICROBIANO IDEAL 
	Para um antimicrobiano seja ideal, específico, eficaz e perfeito, ele precisa ser capaz de:
· Destruir o microrganismo em vez de inibir o seu desenvolvimento.
· Apresentar amplo espectro de ação sobre os microrganismos patogênicos
· Exercer atividade na presença de fluidos do organismo (exsudato, pus etc.)
· Não perturbar as defesas do organismo (síntese de anticorpos, migração de células de defesa)
· Não produzir reações de sensibilização alérgica
· Distribuir-se por todos os tecidos e líquidos do organismo, em concentrações adequadas
· Poder ser administrado por diferentes vias (vias oral, parenteral e local)
· Ter preço acessível.
NÃO EXISTE !
NA ESCOLHA DO ANTIMICROBIANO DEVEM-SE CONSIDERAR
Características farmacocinéticas do antimicrobiano
Via de administração, propriedades físico-químicas, distribuição e eliminação, volume de distribuição, meia-vida, taxa de depuração e barreiras para penetração.
Características farmacodinâmicas do antimicrobiano
CIM, CBM, atividades concentração-dependente e tempo-dependente e efeito pós-antibiótico.
RISCOS LIGADOS AO USO DO ANTIMICROBIANO
Os riscos ligados ao uso desses remédios devem ser analisados através acordo com a toxicidade para o hospedeiro, interações medicamentosas, destruição da microbiota do hospedeiro, resíduos em animais produtores de alimento ou interferência nos mecanismos de defesa do animal.
As condições do paciente são também fundamentais para a escolha do antimicrobiano.
Animais muito jovens ou animais idosos podem ter dificuldade na biotransformação de medicamentos, além disso também leva em conta as condições patológicas prévias (nefropatias, hepatopatias etc.), prenhez.
CAUSAS DO INSUCESSO DA TERAPIA ANTIMICROBIANA
· Tratamento de infecções não sensíveis, como a maioria das viroses.
· Tratamento de febres de origem desconhecida, em que o agente causal pode não ser infeccioso.
· Erro na escolha do antimicrobiano e/ou na sua posologia (dose, intervalo entre doses, duração do tratamento).
· Tratamento iniciado com atraso, quando o microrganismo já causou as lesões no organismo animal.
· Focos infecciosos encistados, pus, tecidos necróticos, corpos estranhos, cálculos renais.
RESISTÊNCIA BACTERIANA
Deve ser ressaltado que, quando ocorre a resistência bacteriana, o antimicrobiano atuacomo agente seletor, isto é, age sobre as bactérias sensíveis e observa-se, consequentemente, a proliferação das resistentes.
- Natural -
A resistência natural não perturba a terapêutica porque o médico-veterinário já sabe que um determinado microrganismo é naturalmente resistente ao antimicrobiano.
Adquirida
A resistência adquirida é uma propriedade nova adquirida por determinada cepa de microrganismo, tornando-o resistente ao antimicrobiano; esta sim traz grandes transtornos na clínica médica.
A resistência bacteriana adquirida pode ser por mutação ou transferência de genes de resistência.
RESISTÊNCIA ADQUIRIDA
A resistência adquirida pode ser tanto cromossômica, como extracromossômica
- Cromossômica -
É um gene de resistência é incorporado ao cromossomo da bactéria receptora.
- Extracromossômica -
Ocorre através do plasmídeo ou fator de resistência, que representa 1% do material genético do cromossomo.
Assim, a transferência de gene de resistência ocorre de um plasmídio para outro, para o cromossomo ou para um bacteriófago, porém, diferentemente do plasmídio, os transpósons não são capazes de replicar-se independentemente.
Os transpósons, ao incorporarem-se ao cromossomo bacteriano ou ao plasmídio, podem manter-se estáveis e replicar-se junto com o DNA bacteriano.
ETAPAS
Transformação: 
A bactéria incorpora genes de resistência presentes no meio, os quais foram produzidos por outra bactéria.
Transdução:
O gene de resistência é transferido de uma bactéria para outra por meio de um bacteriófago
Conjugação: 
A transferência do gene de resistência é feita através de uma ponte citoplasmática que é estabelecida entre duas bactérias
Transposição: 
É feita por meio de transpósons, que são segmentos de DNA que podem transferir-se de uma molécula de DNA para outra.
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS
1. Redução da permeabilidade da célula bacteriana ao antimicrobiano
Redução da formação de porina, proteína transmembrana que permite a passagem de substâncias para o interior da bactéria.
2. Bomba de efluxo 
É uma proteína que lança para fora da célula bacteriana o antimicrobiano 
Estas proteínas são importantes na resistência bacteriana a múltiplas drogas por realizarem a extrusão de antibióticos.
3. Inativação do antimicrobiano antes ou após sua penetração no microrganismo
Acetilação do cloranfenicol ou a produção de betalactamases e ainda, bactérias gram-negativas e gram-positivas que promovem fosforilação, adenilação e acetilação.
4. Modificação do alvo no qual age o antimicrobiano ou aquisição de uma via alternativa
Modificam as proteínas ribossômicos levando à perda da atividade ou podem usar uma via alternativa para contornar o bloqueio de enzimas.
BIOFILME
Biofilme bacteriano é um dos responsáveis pela resistência bacteriana.
O biofilme é matriz extracelular protetora, composta por polissacarídeos, DNA extracelular, enzimas e outros componentes produzidos pelas bactérias em resposta a condições ambientais adversas 
Fazendo com que as bactérias deixem de se comportar como seres unicelulares e formem uma grande colônia, depois uma matriz e por fim se dispersa liberando bactérias.
A formação do biofilme bacteriano durante infecções crônicas confere à bactéria tolerância aos antimicrobianos e citotoxicidade.
Para reduzir o risco de ocorrência de resistência bacteriana oriunda do uso dos antimicrobianos na Medicina Veterinária deve-se:
· Prevenir o surgimento das enfermidades, promovendo a saúde animal.
· por meio de programas de vacinação e mantendo a higiene do meio ambiente.
· Reduzir o uso dos antimicrobianos.
ANTIMICROBIANOS E PERÍODO DE CARÊNCIA
É o intervalo de tempo entre a suspensão da medicação do animal até o momento permitido para abate, coleta de ovos ou mel.
Período de carência, de retirada, de depleção ou de depuração é o tempo necessário para que o resíduo de preocupação toxicológica atinja concentrações seguras.
Os animais de produção que são tratados com antimicrobianos devem receber atenção especial, visando impedir que os resíduos presentes nos produtos de origem animal venham a atingir a espécie humana, causando danos a sua saúde. 
Deve-se, portanto, obedecer ao período de carência de cada medicamento.