![PATOLOGIA RESUMO - RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE [RESUMO Robbins 9 ed. Bogliolo 9 ed.]](https://files.passeidireto.com/Thumbnail/ca1d40a1-36a6-40d5-98f1-52e9b42136e3/105/1.jpg)
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<p>PALAVRAS DESCONHECIDAS</p><p>1.ESPATICIDADE</p><p>2.AGRESSÃO HIPOXICO-ISQUÊMICA</p><p>3.NECROSE</p><p>4.CRIOTERAPIA</p><p>5.ENCEFALOPATIA CRÔNICA</p><p>OBJETIVOS</p><p>1. ESCLARECER OS PROCESSO</p><p>CELULARES QUE LEVAM AO</p><p>ESTRESSE OXIDATIVO.</p><p>2. DESCREVER OS PRINCIPAIS</p><p>EVENTOS DA CASCATA DE</p><p>COAGULAÇÃO</p><p>3. COMPREENDER OS PROCESSOS</p><p>DE APOPTOSE, NECROSE, ISQUEMIA</p><p>E HIPÓXIA.</p><p>4. COMPREENDER A RESPOSTA</p><p>NEUROENDÓCRINA DO SISTEMA</p><p>IMUNE.</p><p>5. ELUCIDAR O MECANISMO DE</p><p>REPARO TECIDUAL (E TIPOS</p><p>CELULARES)</p><p>--------------------------------------------------------</p><p>Palavras desconhecidas</p><p>1. Espasticidade</p><p>A espasticidade é um distúrbio motor</p><p>caracterizado pelo aumento exagerado do</p><p>tônus muscular e pela hiperatividade dos</p><p>reflexos miotáticos. É frequentemente</p><p>associado a lesões do sistema nervoso</p><p>central, como as observadas em</p><p>pacientes com paralisia cerebral,</p><p>esclerose múltipla, acidente vascular</p><p>cerebral (AVC) e lesões medulares. Na</p><p>espasticidade, os músculos se tornam</p><p>rígidos e resistem ao movimento passivo,</p><p>o que pode levar a dificuldades na</p><p>mobilidade e na realização de atividades</p><p>diárias.</p><p>2. Agressão Hipóxico-Isquêmica</p><p>A agressão hipóxico-isquêmica refere-se</p><p>a danos celulares e teciduais causados</p><p>por uma combinação de hipóxia (falta de</p><p>oxigênio) e isquemia (fluxo sanguíneo</p><p>inadequado). Esta condição é</p><p>particularmente prejudicial para tecidos</p><p>que têm uma alta demanda de oxigênio,</p><p>como o cérebro e o coração. Pode ocorrer</p><p>durante eventos como parada cardíaca,</p><p>choque, asfixia perinatal ou acidente</p><p>vascular cerebral. A falta de oxigênio e</p><p>nutrientes leva à disfunção celular, morte</p><p>celular e, eventualmente, a danos</p><p>teciduais extensos.</p><p>3. Necrose</p><p>A necrose é um tipo de morte celular que</p><p>ocorre de forma não programada,</p><p>geralmente em resposta a lesões graves,</p><p>infecções ou falta de suprimento</p><p>sanguíneo. Caracteriza-se pela destruição</p><p>da estrutura celular, com ruptura da</p><p>membrana plasmática, inchaço da célula</p><p>e liberação do conteúdo intracelular no</p><p>ambiente circundante, o que pode causar</p><p>inflamação local. Diferente da apoptose,</p><p>que é uma forma de morte celular</p><p>programada e controlada, a necrose é</p><p>desordenada e pode resultar em danos ao</p><p>tecido circundante.</p><p>4. Crioterapia</p><p>A crioterapia é uma técnica terapêutica</p><p>que utiliza temperaturas extremamente</p><p>baixas para tratar várias condições</p><p>médicas. Pode ser aplicada de forma</p><p>localizada, como no tratamento de</p><p>verrugas, lesões cutâneas e inflamações,</p><p>ou de forma sistêmica, como na</p><p>crioterapia de corpo inteiro usada para</p><p>reduzir a dor muscular e melhorar a</p><p>recuperação após exercícios intensos. O</p><p>frio extremo causa a constrição dos vasos</p><p>sanguíneos, redução do fluxo sanguíneo,</p><p>diminuição da inflamação e alívio da dor.</p><p>5. Encefalopatia Crônica</p><p>A encefalopatia crônica é uma condição</p><p>neurológica progressiva e irreversível que</p><p>resulta de danos cerebrais persistentes.</p><p>Pode ser causada por vários fatores,</p><p>incluindo lesões repetitivas na cabeça,</p><p>como as observadas em atletas de</p><p>esportes de contato (por exemplo,</p><p>encefalopatia traumática crônica),</p><p>exposição a toxinas, infecções, doenças</p><p>metabólicas ou insuficiência hepática</p><p>crônica (encefalopatia hepática). Os</p><p>sintomas podem incluir problemas de</p><p>memória, mudanças de personalidade,</p><p>dificuldade de coordenação motora e, em</p><p>casos graves, demência.</p><p>Objetivos</p><p>1. ESCLARECER OS PROCESSOS</p><p>CELULARES QUE LEVAM AO</p><p>ESTRESSE OXIDATIVO:</p><p>O estresse oxidativo é um fenômeno</p><p>celular crítico, que ocorre quando há um</p><p>desequilíbrio entre a produção de</p><p>espécies reativas de oxigênio (EROs) e a</p><p>capacidade do sistema de defesa</p><p>antioxidante de neutralizá-las</p><p>eficazmente. Este desequilíbrio leva à</p><p>oxidação de lipídios, proteínas e ácidos</p><p>nucleicos, o que pode resultar em danos</p><p>celulares significativos e está implicado</p><p>em diversas doenças, como câncer,</p><p>doenças cardiovasculares e</p><p>neurodegenerativas. Vamos explorar os</p><p>processos celulares envolvidos no</p><p>estresse oxidativo:</p><p>1. Produção de Espécies Reativas de</p><p>Oxigênio (EROs):</p><p>- Cadeia Respiratória Mitocôndrial:</p><p>Durante o processo de fosforilação</p><p>oxidativa nas mitocôndrias, o oxigênio é</p><p>reduzido para formar água. No entanto,</p><p>uma pequena porcentagem de oxigênio é</p><p>incompletamente reduzida em cada</p><p>etapa, formando superóxido (O2•-), que é</p><p>a principal ERO. Essas moléculas são</p><p>altamente reativas e podem iniciar</p><p>reações em cadeia que danificam</p><p>estruturas celulares.</p><p>- Citocromo P450: Enzimas do</p><p>citocromo P450, localizadas no retículo</p><p>endoplasmático, também produzem EROs</p><p>durante o metabolismo de xenobióticos e</p><p>drogas.</p><p>- NADPH Oxidase: Enzimas como a</p><p>NADPH oxidase produzem radical</p><p>superóxido como parte da resposta</p><p>imunológica, mas sua produção excessiva</p><p>ou inadequada contribui para o estresse</p><p>oxidativo.</p><p>- Xantina Oxidase: Durante condições</p><p>de hipóxia ou isquemia, a enzima xantina</p><p>oxidase pode ser convertida de sua forma</p><p>desidrogenase e começar a produzir</p><p>superóxido ao invés de urato.</p><p>2. Sistemas de Defesa Antioxidante:</p><p>- Enzimas Antioxidantes Primárias:</p><p>Incluem superóxido dismutase (SOD), que</p><p>converte superóxido em peróxido de</p><p>hidrogênio (H2O2); catalase, que</p><p>decompõe H2O2 em água e oxigênio; e</p><p>glutationa peroxidase, que reduz H2O2 a</p><p>água, utilizando glutationa como</p><p>substrato.</p><p>- Antioxidantes Moleculares: Vitaminas</p><p>como vitamina C (ácido ascórbico) e</p><p>vitamina E (tocoferol) atuam diretamente</p><p>para neutralizar radicais livres. Outros</p><p>compostos como flavonoides e</p><p>carotenoides também desempenham</p><p>papéis importantes na defesa</p><p>antioxidante.</p><p>3. Sinalização e Resposta Celular:</p><p>- Resposta ao Estresse Oxidativo:</p><p>Células possuem mecanismos para</p><p>detectar aumentos nas EROs e iniciar</p><p>respostas de sinalização que ativam a</p><p>expressão de genes antioxidantes. O fator</p><p>nuclear eritróide 2 relacionado ao fator 2</p><p>(Nrf2) é um regulador chave que, quando</p><p>ativado, entra no núcleo e promove a</p><p>expressão de genes que codificam para</p><p>enzimas antioxidantes.</p><p>- Danos e Reparação Celular: O</p><p>estresse oxidativo pode causar danos ao</p><p>DNA, lipídios e proteínas, levando a</p><p>reparos celulares ou, em casos de danos</p><p>irreparáveis, a processos de morte celular,</p><p>como apoptose ou necrose.</p><p>4. Implicações Clínicas:</p><p>- Doenças Associadas ao Estresse</p><p>Oxidativo: As EROs estão envolvidas na</p><p>patogênese de várias doenças, incluindo</p><p>câncer, onde promovem mutações</p><p>genéticas; doenças cardiovasculares,</p><p>através da oxidação de lipoproteínas de</p><p>baixa densidade (LDL); e doenças</p><p>neurodegenerativas, como a doença de</p><p>Alzheimer e de Parkinson, onde o</p><p>estresse oxidativo contribui para a morte</p><p>neuronal.</p><p>Portanto, entender os mecanismos que</p><p>levam ao estresse oxidativo é</p><p>fundamental para compreender sua</p><p>contribuição para diversas condições</p><p>patológicas e desenvolver estratégias</p><p>terapêuticas eficazes.</p><p>2. DESCREVER OS PRINCIPAIS</p><p>EVENTOS DA CASCATA DE</p><p>COAGULAÇÃO :</p><p>A hemostase é um dos mecanismos de</p><p>defesa do organismo por preservar a</p><p>integridade da circulação e limitar a perda</p><p>de sangue em uma hemorragia. Este</p><p>mecanismo resulta de uma sequência de</p><p>reações locais que culmina no controle da</p><p>hemorragia, a partir de um vaso lesado e</p><p>depende de interações complexas entre a</p><p>parede dos vasos, as plaquetas, os</p><p>processos de coagulação e a fibrinólise.</p><p>Por isto, a hemostase é regulada por</p><p>diferentes processos e inclui várias fases:</p><p>1.1: vasoconstrição localizada</p><p>(espasmo miogênico de ação local):</p><p>ocorre imediatamente após a lesão</p><p>vascular sendo mediada por reflexo</p><p>neurogênico/reflexos nervosos (células</p><p>musculares lisas) e pela liberação de</p><p>vasoconstritores/fatores autacoides</p><p>derivados do próprio endotélio ou tecido</p><p>traumatizado, como a endotelina, e</p><p>também das plaquetas, como o</p><p>tromboxano (A2).</p><p>Obs.: Quanto maior for a gravidade do</p><p>trauma ao vaso, maior será o grau do</p><p>espasmo vascular. O espasmo pode durar</p><p>vários minutos ou mesmo horas, tempo no</p><p>qual ocorrem os processos de formação</p><p>dos tampões plaquetários e de</p><p>coagulação do sangue.</p><p>1.2: Hemostase primária: o mecanismo</p><p>de formação dos tampões plaquetários é</p><p>extremamente importante para o</p><p>fechamento de rupturas diminutas nos</p><p>vasos sanguíneos. Na verdade, vários</p><p>pequenos orifícios formados centenas de</p><p>vezes ao dia, ocorrendo nas próprias</p><p>células endoteliais, são fechados</p><p>por</p><p>plaquetas que se fundem com as células</p><p>endoteliais para formar membrana</p><p>endotelial adicional.</p><p>Adesão das plaquetas ao subendotélio. O</p><p>fator de von Willebrand medeia a adesão</p><p>das plaquetas ao subendotélio, por se</p><p>ligar à glicoproteína GPIb da membrana</p><p>das plaquetas e ao colágeno do</p><p>subendotélio. Durante esta agregação, o</p><p>fibrinogênio liga-se a outra glicoproteína</p><p>existente na superfície das plaquetas, a</p><p>GPIIb-IIIa.</p><p>Quando as plaquetas entram em contato</p><p>com superfície vascular lesada,</p><p>especialmente com as fibras de colágeno</p><p>da parede vascular, alteram suas</p><p>características de forma drástica.</p><p>Começam a se dilatar; assumem formas</p><p>irregulares, com inúmeros pseudópodes</p><p>que se projetam de suas superfícies; suas</p><p>proteínas contráteis se contraem</p><p>intensamente, provocando a liberação de</p><p>grânulos que contêm vários fatores ativos.</p><p>Ex: fator de von Willebrand (FvW), uma</p><p>proteína multimérica, que é liberada pelas</p><p>plaquetas ativadas e pelas células</p><p>endoteliais do local lesado. O FvW liga-se</p><p>aos receptores de superfície na</p><p>membrana das plaquetas (nomeadamente</p><p>à glicoproteína Ib [GPIb]) e ao colágeno</p><p>exposto, estabelecendo uma “ponte” que</p><p>medeia a adesão das plaquetas ao</p><p>colágeno.</p><p>Após adesão das plaquetas, estas são</p><p>ativadas liberando o conteúdo dos seus</p><p>grânulos. As plaquetas têm dois tipos de</p><p>grânulos, os grânulos α e os grânulos</p><p>densos. Os primeiros contêm fibrinogênio,</p><p>fibronectina, fator V, FvW, fator</p><p>plaquetário 4 e fator de crescimento</p><p>derivado das plaquetas (PDGF). Os</p><p>grânulos densos têm ADP (adenosina</p><p>difosfato) e ATP (adenosina trifosfato),</p><p>cálcio ionizado, histamina, serotonina e</p><p>epinefrina.</p><p>Algumas das substâncias liberadas pelos</p><p>grânulos vão ativar determinadas enzimas</p><p>que são responsáveis pela formação do</p><p>tromboxano A2. Este, além de causar</p><p>vasoconstrição no local lesado, estimula</p><p>ainda mais a liberação do conteúdo dos</p><p>grânulos, prolongando a ativação das</p><p>plaquetas. O tromboxano A2, juntamente</p><p>com o ADP, ativa outras plaquetas,</p><p>aumentando a expressão da GPIIb-IIIa</p><p>(integrina). Com a ligação do fibrinogênio</p><p>a esta glicoproteína vai ocorrer a</p><p>agregação das plaquetas e</p><p>consequentemente formação de um</p><p>tampão hemostático primário.</p><p>1.3: Hemostase secundária (cascata de</p><p>coagulação): provoca a conversão do</p><p>fibrinogênio em fibrina, por ação de uma</p><p>enzima designada de trombina,</p><p>originando um coágulo estável. A cascata</p><p>consiste numa sequência de eventos</p><p>enzimáticos, que envolvem uma série de</p><p>proteínas (fatores de coagulação). A</p><p>maior parte dos fatores de coagulação</p><p>são sintetizados no fígado, e circulam na</p><p>forma inativa de proenzimas. Estas</p><p>proenzimas são clivadas proteoliticamente</p><p>e ativadas pelos fatores de ativação que</p><p>as precedem na cascata.</p><p>Alguns autores sugeriram que a cascata</p><p>de coagulação poderia ocorrer segundo</p><p>duas vias, a via extrínseca, ou via do fator</p><p>tecidual (FT) e em via intrínseca, ou via de</p><p>ativação por contato. Agora sabe-se que a</p><p>coagulação é normalmente iniciada pela</p><p>via extrínseca, mas que é</p><p>consideravelmente amplificada por</p><p>elementos da via intrínseca, atualmente</p><p>designada de via da amplificação,</p><p>convergindo ambas para uma via comum.</p><p>Trombina (IIa): ativa plaquetas,</p><p>amplificando a liberação de substâncias</p><p>dos grânulos e agregação plaquetária;</p><p>converte o fibrinogênio em fibrina, ativa o</p><p>fator XIII, que faz a ligação cruzada com a</p><p>fibrina, originando um coágulo estável.</p><p>Regulação da hemostase pelas células</p><p>endoteliais: em primeiro lugar, a</p><p>hemostase deve ser restrita ao local onde</p><p>ocorreu a lesão. Em segundo, o tamanho</p><p>do coágulo deve ser limitado ao local da</p><p>lesão vascular, de forma que o lúmen</p><p>permaneça desobstruído.</p><p>Após a lesão vascular, as células</p><p>endoteliais intactas no local da lesão</p><p>tornam-se imediatamente ativadas,</p><p>apresentando um conjunto de fatores</p><p>pró-coagulantes, que promovem a</p><p>hemostase, e fatores anticoagulantes que</p><p>restringem a propagação do coágulo para</p><p>além do local lesado. Os fatores de</p><p>pró-coagulação, como o FT, encontram-se</p><p>ligados à membrana do local lesado –</p><p>estes fatores providenciam uma superfície</p><p>na qual a cascata de coagulação pode ser</p><p>iniciada. Em oposição, os fatores</p><p>anticoagulantes são geralmente libertados</p><p>para o sangue.</p><p>Assim, as células endoteliais mantêm o</p><p>equilíbrio entre os fatores pró-coagulantes</p><p>e anticoagulantes.</p><p>Considera-se, em geral, que o ativador da</p><p>protrombina (fator limitador da coagulação</p><p>sanguínea) seja formado por duas vias,</p><p>que acabam por convergir entre si: (01)</p><p>pela via intrínseca, que começa no próprio</p><p>sangue; (02) e pela via extrínseca, que</p><p>começa com o trauma da parede vascular</p><p>e dos tecidos vizinhos. Tanto na via</p><p>extrínseca como na via intrínseca, uma</p><p>série de diferentes proteínas plasmática,</p><p>denominadas fatores de coagulação</p><p>sanguínea, possuem papel primordial. Em</p><p>sua maioria, esses fatores são formas</p><p>inativas de enzimas proteolíticas que,</p><p>quando convertidas a suas formas ativas,</p><p>possuem ações enzimáticas que causam</p><p>as sucessivas reações em cascata da</p><p>coagulação.</p><p>Via Extrínseca:</p><p>A via extrínseca para o desencadeamento</p><p>da formação do ativador de protrombina</p><p>começa com o trauma da parede vascular</p><p>ou com o trauma dos tecidos</p><p>extravasculares que entram em contato</p><p>com o sangue, levando às seguintes</p><p>etapas:</p><p>1) Liberação do Fator Tecidual: o tecido</p><p>traumatizado libera complexo de diversos</p><p>fatores, chamado fator tecidual ou</p><p>tromboplastina tecidual. Esse fator é</p><p>composto, de modo especial, por</p><p>fosfolipídios das membranas dos tecidos</p><p>junto com complexos lipoproteicos, que</p><p>atua principalmente como enzima</p><p>proteolítica.</p><p>2) Ativação do Fator X: O complexo</p><p>lipoproteico do fator tecidual se combina</p><p>com o Fator VII da coagulação sanguínea</p><p>e, em presença de íons cálcio, atua</p><p>enzimaticamente sobre o Fator X para</p><p>formar o Fator X ativado (Xa).</p><p>3) Efeito do Fator Xa para formar o</p><p>Ativador de Protrombina: o Fator X</p><p>ativado se combina imediatamente com</p><p>os fosfolipídios teciduais que fazem parte</p><p>dos fatores teciduais, ou com fosfolipídios</p><p>adicionais liberados pelas plaquetas, além</p><p>do Fator V da coagulação, formando um</p><p>complexo denominado Ativador de</p><p>Protrombina. Em alguns segundos, em</p><p>presença de íons cálcio (Ca++), essa</p><p>combinação cliva a protrombina para</p><p>formar a trombina. De início, o Fator V no</p><p>complexo ativador da protrombina está</p><p>inativo, mas assim que o processo de</p><p>coagulação se inicia e a trombina começa</p><p>a se formar, a ação proteolítica da</p><p>trombina cliva o Fator V em sua forma</p><p>ativa, formando o Fator V ativado que, por</p><p>sua vez, passa a ser um potente</p><p>acelerador adicional da ativação da</p><p>protrombina em trombina, pelo Complexo</p><p>Ativador de Protrombina.</p><p>Obs.: Ao final da via extrínseca, conclui-se</p><p>que o verdadeiro ativador da protrombina</p><p>é o Fator X ativado que, por sua ação</p><p>proteolítica, cliva a protrombina em</p><p>trombina; essa, por sua vez, ativa o Fator</p><p>V da coagulação, o qual atua como</p><p>grande acelerador da atividade protease</p><p>do Complexo Ativador da Protrombina.</p><p>Esse mecanismo constitui um feedback</p><p>positivo,em que o Fator X ativado atua</p><p>sobre a protrombina para formar a</p><p>trombina que, por sua vez, ativa o Fator V</p><p>para amplificar a ação do Complexo</p><p>Ativador de Protrombina, acelerando</p><p>ainda mais a conversão de protrombina</p><p>em trombina.</p><p>Via Intrínseca</p><p>1) Ativação do Fator XII e Liberação dos</p><p>Fosfolipídios Plaquetários: o trauma ao</p><p>sangue ou a exposição do sangue ao</p><p>colágeno da parede vascular lesionada</p><p>altera dois importantes fatores de</p><p>coagulação do sangue: o Fator XII e as</p><p>plaquetas. Quando o Fator XII é afetado,</p><p>tal como ao entrar em contato com o</p><p>colágeno, ele assume nova configuração</p><p>molecular que o converte na enzima</p><p>proteolítica denominada Fator VII ativado.</p><p>Simultaneamente, o trauma sanguíneo</p><p>também lesa as plaquetas, devido à sua</p><p>aderência ao colágeno, causando a</p><p>liberação de fosfolipídios plaquetários que</p><p>contêm a lipoproteína denominada Fator</p><p>Plaquetário III, que também participa das</p><p>reações de coagulação subsequentes.</p><p>2) Ativação do Fator XI: o Fator XII</p><p>ativado atua enzimaticamente sobre o</p><p>Fator XI, ativando-o para a sua forma de</p><p>Fator XI ativado. Essa reação necessita</p><p>do cininogênio de alto peso molecular –</p><p>APM</p><p>-, e é acelerada pela molécula de</p><p>pré-calicreína.</p><p>3) Ativação do Fator IX: o Fator XI ativado</p><p>atua enzimaticamente sobre o Fator IX e</p><p>converte-o em sua forma ativa,</p><p>denominada Fator IX ativado.</p><p>4) Ativação do Fator X: o Fator IX,</p><p>atuando em conjunto com o Fator VIII</p><p>ativado e com os fosfolipídios de</p><p>membrana e com o fator plaquetário II,</p><p>cliva o Fator X para a sua forma ativa,</p><p>denominada Fator X ativado.</p><p>5) Formação do Complexo Ativador da</p><p>Protrombina: essa etapa, na via intrínseca</p><p>da cascata de coagulação sanguínea, é a</p><p>mesma etapa presente na via extrínseca.</p><p>Ou seja, o Fator X ativado se combina</p><p>com o Fator V e com as plaquetas ou com</p><p>os fosfolipídios teciduais para formar o</p><p>Complexo Ativador da Protrombina que,</p><p>por sua vez, desencadeia a clivagem da</p><p>protrombina para formar trombina, a qual</p><p>cliva o Fator V para a sua forma ativa,</p><p>denominada Fator V ativado, processo</p><p>esse que resulta na aceleração da</p><p>conversão de mais protrombina em</p><p>trombina.</p><p>Obs.: Função dos Íons Cálcio nas Vias</p><p>Intrínseca e Extrínseca: Exceto pelas</p><p>duas primeiras etapas da via intrínseca,</p><p>os íons cálcio são necessários para a</p><p>promoção ou para a aceleração de todas</p><p>as reações da coagulação sanguínea. Por</p><p>consequência, na ausência de íons cálcio,</p><p>a coagulação sanguínea não ocorre por</p><p>qualquer das vias. No corpo vivo, a</p><p>concentração de íons cálcio raramente cai</p><p>até níveis significativos que afetem a</p><p>cinética da coagulação sanguínea. Mas</p><p>quando o sangue é removido da pessoa,</p><p>pode-se evitar sua coagulação pela</p><p>redução dos níveis de íon cálcio.</p><p>Obs.: Doenças Hepáticas e a Coagulação</p><p>Sanguínea: Com poucas exceções, quase</p><p>todos os fatores de coagulação do sangue</p><p>são formados no fígado. Portanto,</p><p>doenças hepáticas como a hepatite,</p><p>cirrose e atrofia amarela aguda podem,</p><p>algumas vezes, deprimir o sistema de</p><p>coagulação de forma tão intensa que o</p><p>paciente desenvolve grave tendência ao</p><p>sangramento.</p><p>Obs.: Deficiência de Vitamina K e a</p><p>Coagulação Sanguínea: Outra causa para</p><p>a reduzida formação dos fatores de</p><p>coagulação pelo fígado é a deficiência de</p><p>vitamina K, uma substância que atua</p><p>como carboxilase hepática para a adição</p><p>de grupos carboxila para radicais de ácido</p><p>glutâmico em cinco dos fatores de</p><p>coagulação mais importantes:</p><p>protrombina, Fator VII, Fator IX, Fator X e</p><p>Proteína C.</p><p>Lise dos Coágulos Sanguíneos –</p><p>Plasmina: as proteínas do plasma contêm</p><p>uma euglobulina, chamada plasminogênio</p><p>(ou pró-fibrinolisina) que quando ativada</p><p>se transforma na substância chamada</p><p>plasmina (ou fibrinolisina). A plasmina é</p><p>enzima proteolítica semelhante à tripsina,</p><p>a enzima digestiva proteolítica mais</p><p>importante da secreção pancreática. A</p><p>plasmina digere as fibras de fibrina e</p><p>algumas outras proteínas coagulantes,</p><p>como o fibrinogênio, o Fator V, o Fator</p><p>VIII, a protrombina e o Fator XII. Assim,</p><p>sempre que a plasmina é formada, ela</p><p>pode causar a lise do coágulo, pela</p><p>destruição de muitos dos fatores da</p><p>coagulação, podendo algumas vezes</p><p>causar a hipocoagulabilidade do sangue.</p><p>3. COMPREENDER OS PROCESSOS</p><p>DE APOPTOSE, NECROSE, ISQUEMIA</p><p>E HIPÓXIA:</p><p>- A lesão celular ocorre quando as células</p><p>são estimuladas tão intensamente que</p><p>não são mais capazes de se adaptar ou</p><p>quando são expostas a agentes</p><p>naturalmente nocivos ou são</p><p>prejudicadas devido a anormalidades</p><p>intrínsecas.</p><p>- Lesão celular reversível. Nos estágios</p><p>iniciais ou nas formas leves de lesão, as</p><p>alterações morfológicas e funcionais são</p><p>reversíveis, se o estímulo nocivo for</p><p>removido. Os principais marcos da lesão</p><p>reversível são a redução da fosforilação</p><p>oxidativa, com consequente depleção do</p><p>armazenamento de energia na forma de</p><p>trifosfato de adenosina (ATP), e</p><p>tumefação celular causada por alterações</p><p>da concentração de íons e influxo de</p><p>água.</p><p>- Dois aspectos da lesão celular</p><p>reversível podem ser reconhecidos à</p><p>microscopia óptica: tumefação celular e</p><p>degeneração gordurosa</p><p>- A tumefação celular surge quando as</p><p>células se tornam incapazes de manter a</p><p>homeostase hidroeletrolítica e é</p><p>resultante da falência das bombas de</p><p>íons dependentes de energia na</p><p>membrana plasmática.</p><p>- A degeneração gordurosa (ou</p><p>esteatose) ocorre na lesão hipóxica e em</p><p>várias formas de lesão metabólica ou</p><p>tóxica. Ela é manifestada pelo surgimento</p><p>de vacúolos lipídicos no citoplasma. É</p><p>observada principalmente em células</p><p>envolvidas e dependentes do</p><p>metabolismo da gordura, como os</p><p>hepatócitos e as células miocárdicas.</p><p>- Morte celular. Com a persistência do</p><p>dano, a lesão torna-se irreversível e, com</p><p>o tempo, a célula não pode se recuperar e</p><p>morre. Historicamente, dois tipos</p><p>principais de morte celular, necrose e</p><p>apoptose, que diferem em morfologia,</p><p>mecanismos e papéis na fisiologia e na</p><p>doença.</p><p>Necrose</p><p>- É considerada uma forma “suja” e</p><p>desregulada de morte celular resultante</p><p>de danos às membranas celulares e</p><p>perda da homeostase dos íons. Na</p><p>necrose sempre há extravasamento do</p><p>conteúdo celular e inflamação.</p><p>- As células necróticas são incapazes de</p><p>manter a integridade da membrana e</p><p>seus conteúdos sempre são liberados no</p><p>meio externo, o que provoca a inflamação</p><p>no tecido circundante. As enzimas que</p><p>digerem a célula necrótica são derivadas</p><p>dos lisossomos das próprias células</p><p>que estão morrendo ou dos lisossomos</p><p>dos leucócitos que são recrutados como</p><p>parte da reação inflamatória.</p><p>- As células mortas podem ser</p><p>substituídas por massas fosfolipídicas,</p><p>chamadas de figuras de mielina,</p><p>originadas de membranas celulares</p><p>lesadas. Esses precipitados</p><p>fosfolipídicos são fagocitados ou</p><p>degradados em ácidos graxos; com o</p><p>influxo de cálcio ocorre a calcificação</p><p>desses resíduos de ácidos graxos que</p><p>resulta na geração de sabões (sais de</p><p>cálcio). Assim, as células mortas podem,</p><p>no final, sofrer calcificação e endurecer.</p><p>- Quando um grande número de células</p><p>morre num tecido ou órgão, dizemos que</p><p>está necrótico; assim, um infarto do</p><p>miocárdio é a necrose de uma porção do</p><p>coração causada pela morte de muitas</p><p>células miocárdicas. A necrose dos</p><p>tecidos possui vários padrões</p><p>morfológicos distintos, cujo</p><p>reconhecimento é importante porque</p><p>eles fornecem pistas sobre a sua causa</p><p>básica.</p><p>- No paciente vivo, ao final, a maioria</p><p>das células necróticas e seus conteúdos</p><p>desaparece por fagocitose e digestão</p><p>enzimática pelos leucócitos. Se as</p><p>células necróticas e os restos celulares</p><p>não forem prontamente destruídos e</p><p>reabsorvidos, eles atuam como um nicho</p><p>para deposição de sais de cálcio e</p><p>outros minerais e se tornam calcificadas.</p><p>Esse fenômeno é chamado de</p><p>calcificação distrófica.</p><p>- Tipos de necrose:</p><p>1. A necrose coagulativa é a forma de</p><p>necrose tecidual na qual a arquitetura</p><p>básica dos tecidos mortos é preservada</p><p>por um intervalo de alguns dias. Os</p><p>tecidos afetados exibem uma</p><p>consistência firme. A isquemia causada</p><p>por obstrução de um vaso provoca</p><p>necrose de coagulação dos tecidos em</p><p>todos os órgãos, exceto no cérebro e</p><p>uma área de necrose de coagulação</p><p>pode ser chamada de infarto.</p><p>OBS: Por razões desconhecidas, a</p><p>morte por hipóxia de células dentro do</p><p>sistema nervoso central com frequência</p><p>se manifesta como necrose liquefativa.</p><p>2. A necrose liquefativa é</p><p>caracterizada pela digestão das células</p><p>mortas, resultando na transformação do</p><p>tecido em uma massa viscosa líquida. É</p><p>observada nas infecções por micróbios</p><p>porque eles estimulam o acúmulo de</p><p>leucócitos e a liberação de suas</p><p>enzimas. O material necrótico é</p><p>frequentemente amarelo-cremoso</p><p>devido à presença de leucócitos mortos</p><p>e é chamado de pus.</p><p>3. A necrose gangrenosa não é um</p><p>padrão específico de morte celular, o</p><p>termo é geralmente aplicado a um</p><p>membro, como a perna, que tenha</p><p>perdido seu suprimento sanguíneo e que</p><p>tenha sofrido necrose (tipicamente</p><p>necrose de coagulação).</p><p>- Quando uma infecção bacteriana se</p><p>superpõe, pode ocorrer necrose</p><p>liquefativa devido à ação de enzimas</p><p>degradativas das bactérias e dos</p><p>leucócitos atraídos, originando a</p><p>chamada gangrena úmida e caso a</p><p>bactéria seja produtora de gás, têm- se a</p><p>gangrena gasosa.</p><p>4. A necrose caseosa é encontrada</p><p>mais frequentemente em focos de</p><p>infecção tuberculosa. O termo “caseoso”</p><p>(semelhante a queijo) é derivado da</p><p>aparência esbranquiçada</p><p>da área de</p><p>necrose. A área necrótica exibe uma</p><p>coleção de células rompidas ou</p><p>fragmentadas e restos granulares</p><p>amorfos delimitados por uma borda</p><p>inflamatória distinta; essa aparência é</p><p>característica de um foco de inflamação</p><p>conhecido como granuloma.</p><p>5. A necrose gordurosa é um termo</p><p>estabelecido, mas que, na verdade, não</p><p>denota um padrão específico de necrose.</p><p>Ela se refere a áreas focais de destruição</p><p>adiposa, tipicamente resultantes da</p><p>liberação de lipases pancreáticas</p><p>ativadas no pâncreas e na cavidade</p><p>peritoneal. Isto ocorre na pancreatite</p><p>aguda. Nesse distúrbio, as enzimas</p><p>pancreáticas escapam das células</p><p>acinares e liquefazem as membranas dos</p><p>adipócitos do peritônio. Os ácidos graxos</p><p>liberados combinam-se com o cálcio,</p><p>produzindo áreas calcárias brancas</p><p>macroscopicamente visíveis</p><p>(saponificação da gordura).</p><p>6. A necrose fibrinoide é uma</p><p>forma especial de necrose geralmente</p><p>observada nas reações imunes que</p><p>envolvem os vasos sanguíneos. Esse</p><p>padrão de necrose ocorre quando</p><p>complexos de antígenos e anticorpos são</p><p>depositados nas paredes das artérias.</p><p>Esses “imunocomplexos”, em</p><p>combinação com a fibrina que extravasa,</p><p>resulta em uma aparência amorfa</p><p>róseo-brilhante, na coloração de H&E,</p><p>conhecida pelos patologistas como</p><p>“fibrinoide”.</p><p>- Mecanismos de Lesão Celular:</p><p>1. Depleção de ATP:</p><p>2. Danos Mitocondriais: Há três</p><p>principais consequências dos danos</p><p>mitocondriais: (1) Aparecimento do poro</p><p>de transição de permeabilidade</p><p>mitocondrial que leva à perda do potencial</p><p>de membrana mitocondrial, resultando em</p><p>falha na fosforilação oxidativa e na</p><p>depleção progressiva do ATP. (2) A</p><p>fosforilação oxidativa anormal também</p><p>conduz à formação de espécies reativas</p><p>de oxigênio, as quais têm muitos efeitos</p><p>deletérios. (3) O aumento da</p><p>permeabilidade da membrana</p><p>mitocondrial externa pode resultar na</p><p>liberação de proteínas como o citocromo c</p><p>e as caspases para o citosol e em morte</p><p>por apoptose.</p><p>3. Influxo de Cálcio e Perda da</p><p>Homeostase do Cálcio:</p><p>- O acúmulo de Ca2+ nas mitocôndrias</p><p>leva à abertura dos poros de transição</p><p>de permeabilidade mitocondrial.</p><p>- O aumento do cálcio citosólico ativa</p><p>diversas enzimas, como as fosfolipases</p><p>(que causam danos às membranas),</p><p>proteases (que clivam as proteínas de</p><p>membrana e do citoesqueleto),</p><p>endonucleases (que são responsáveis</p><p>pela fragmentação da cromatina e do</p><p>DNA) e as ATPases (acelerando, assim,</p><p>o esgotamento de ATP).</p><p>- O aumento dos níveis de Ca 2+</p><p>intracelular resultam, também, na</p><p>indução da apoptose, pela ativação</p><p>direta das caspases e pelo aumento da</p><p>permeabilidade mitocondrial.</p><p>4. Acúmulo de Radicais Livres</p><p>Derivados do Oxigênio (Estresse</p><p>Oxidativo)</p><p>- Peroxidação lipídica nas membranas.</p><p>Na presença de O2, os radicais livres</p><p>causam peroxidação dos lipídios dentro</p><p>das membranas plasmáticas e das</p><p>organelas que pode resultar em lesão</p><p>extensa das membranas.</p><p>Modificação oxidativa de proteínas. Os</p><p>RL promovem a oxidação da estrutura</p><p>da proteína. Isso pode danificar os sítios</p><p>ativos de enzimas, romper a</p><p>conformação de proteínas estruturais e</p><p>intensificar sua degradação.</p><p>- Lesões no DNA. Os radicais livres são</p><p>capazes de causar quebra das cadeias</p><p>simples e duplas do DNA.</p><p>Isquemia e Hipóxia</p><p>- A isquemia é o tipo mais comum de</p><p>agressão celular que resulta da hipóxia</p><p>provocada pela redução do fluxo</p><p>sanguíneo, geralmente devido a uma</p><p>obstrução mecânica arterial. Ela também</p><p>pode ser causada por redução da</p><p>drenagem venosa. Ao contrário da</p><p>hipóxia, durante a qual a produção de</p><p>energia através da glicólise anaeróbica</p><p>continua, a isquemia também</p><p>compromete o fornecimento de</p><p>substratos para a glicólise. Assim, nos</p><p>tecidos isquêmicos, não apenas o</p><p>metabolismo aeróbico é comprometido,</p><p>mas a geração de energia anaeróbica</p><p>também cessa depois que os substratos</p><p>glicolíticos são exauridos ou quando a</p><p>glicólise é inibida pelo acúmulo de</p><p>metabólitos que normalmente seriam</p><p>removidos pelo fluxo sanguíneo. Por</p><p>essa razão, a isquemia tende a causar</p><p>lesão celular e tecidual mais rápida e</p><p>intensa que a hipóxia na ausência de</p><p>isquemia.</p><p>- Quando a pressão de oxigênio dentro</p><p>da célula diminui, ocorre perda da</p><p>fosforilação oxidativa e diminuição da</p><p>geração de ATP. A Depleção de ATP</p><p>resulta em falha da bomba de sódio, com</p><p>perda de potássio, influxo de sódio e</p><p>água e tumefação celular. Ocorre também</p><p>influxo de cálcio, com seus muitos efeitos</p><p>deletérios. Há uma perda progressiva de</p><p>glicogênio e redução da síntese de</p><p>proteínas. Nesse estágio, as</p><p>consequências funcionais se tornam</p><p>graves.</p><p>- Se a hipoxia continua, a depleção</p><p>ainda maior de ATP causará</p><p>deteriorações adicionais. O citoesqueleto</p><p>se dispersa, levando à perda de</p><p>características ultraestruturais, como</p><p>microvilosidades. E “Figuras de mielina”</p><p>derivadas das membranas celulares em</p><p>degeneração são vistas dentro do</p><p>citoplasma. A célula inteira estárá</p><p>tumefeita, com altas concentrações de</p><p>água, sódio e cloreto e uma concentração</p><p>reduzida de potássio.</p><p>- Se o oxigênio for restaurado, todas</p><p>essas alterações são reversíveis. Se a</p><p>isquemia persiste, sobrevêm lesão</p><p>irreversível e necrose.</p><p>Apoptose</p><p>- A apoptose é uma via de morte celular</p><p>induzida por um programa de suicídio</p><p>finamente regulado no qual as células</p><p>destinadas a morrer ativam enzimas que</p><p>degradam seu próprio DNA e suas</p><p>proteínas nucleares e citoplasmáticas.</p><p>- As células apoptóticas se quebram em</p><p>fragmentos, chamados corpos</p><p>apoptóticos, que contêm porções do</p><p>citoplasma e núcleo. A membrana</p><p>plasmática da célula apoptótica e de</p><p>seus corpos apoptóticos permanece</p><p>intacta, mas sua estrutura é alterada de</p><p>tal maneira que seus fragmentos</p><p>tornam-se alvos para os fagócitos. A</p><p>célula morta e seus fragmentos são</p><p>rapidamente devorados, antes que seus</p><p>conteúdos sejam liberados no meio, e</p><p>desse modo a morte celular por esta via</p><p>não desperta uma resposta</p><p>inflamatória no hospedeiro.</p><p>- A apoptose serve para eliminar células</p><p>indesejáveis, velhas ou potencialmente</p><p>prejudiciais. É também um evento</p><p>patológico quando células doentes se</p><p>tornam irreparavelmente danificadas e</p><p>são eliminadas.</p><p>- É importante nas seguintes situações</p><p>fisiológicas:</p><p>● · A destruição programada de</p><p>células durante a embriogênese.</p><p>● Involução de tecidos</p><p>hormônio-dependentes sob</p><p>privação do hormônio, tais como o</p><p>colapso das células endometriais</p><p>na menstruação, a atresia folicular</p><p>ovariana na menopausa, a</p><p>regressão da mama da lactação</p><p>após o desmame, e a atrofia</p><p>prostática após castração.</p><p>● Perda celular em populações</p><p>celulares proliferativas, tais como</p><p>os linfócitos imaturos na medula</p><p>óssea e timo e os linfócitos B nos</p><p>centros germinativos que não</p><p>expressam os receptores</p><p>antigênicos adequados.</p><p>● Eliminação de linfócitos</p><p>autorreativos potencialmente</p><p>nocivos, antes ou depois de eles</p><p>terem completado sua maturação,</p><p>para impedir reações contra os</p><p>próprios tecidos do indivíduo.</p><p>● Morte de células normais que já</p><p>tenham cumprido sua atividade</p><p>funcional, tais como os neutrófilos</p><p>na resposta inflamatória aguda e</p><p>os linfócitos ao término da</p><p>resposta imune.</p><p>- A morte por apoptose também é</p><p>responsável pela perda de células em</p><p>várias situações patológicas:</p><p>● ·Dano ao DNA. Radiação,</p><p>medicamentos antineoplásicos</p><p>citotóxicos e a hipóxia podem</p><p>lesar o DNA diretamente ou</p><p>através da produção de radicais</p><p>livres. Se os mecanismos de</p><p>reparo não podem lidar com a</p><p>lesão, a célula aciona</p><p>mecanismos intrínsecos que</p><p>induzem apoptose.</p><p>● Acúmulo de proteínas mal</p><p>dobradas.</p><p>● Morte celular em certas</p><p>infecções: Uma resposta</p><p>importante do hospedeiro aos</p><p>vírus consiste em linfócitos T</p><p>citotóxicos específicos para as</p><p>proteínas virais, que induzem</p><p>apoptose das células infectadas</p><p>na tentativa de eliminar os</p><p>reservatórios de infecção. O</p><p>mesmo mecanismo mediado por</p><p>célula T é responsável pela morte</p><p>celular em tumores e na rejeição</p><p>celular nos transplantes.</p><p>● Atrofia patológica no parênquima</p><p>de órgãos após obstrução de</p><p>ducto, como ocorre no pâncreas,</p><p>na parótida e no rim.</p><p>- Características das células</p><p>apoptóticas:</p><p>● Retração celular: O citoplasma é</p><p>denso e as organelas estão</p><p>compactadas. (em oposição à</p><p>tumefação da necrose);</p><p>● Condensação da cromatina:</p><p>é a</p><p>característica mais marcante da</p><p>apoptose.</p><p>● Formação de bolhas</p><p>citoplasmáticas e corpos</p><p>apoptóticos.</p><p>● Fagocitose das células apoptóticas</p><p>ou corpos apoptóticos, geralmente</p><p>pelos macrófagos.</p><p>Ø Mecanismos da Apoptose</p><p>- A apoptose resulta da ativação de</p><p>enzimas chamadas caspases que existem</p><p>como pró-enzimas inativas ou zimogênios,</p><p>e devem sofrer clivagem enzimática para</p><p>se tornarem ativas.</p><p>- A presença de caspases ativas,</p><p>clivadas, constitui um marcador para</p><p>células que estão sofrendo apoptose.</p><p>- Duas vias distintas convergem na</p><p>cativação das caspases: a via</p><p>mitocondrial e a via do receptor de</p><p>morte.</p><p>- A via mitocondrial é o principal</p><p>mecanismo de apoptose em todas as</p><p>células dos mamíferos. Ela ocorre pelo</p><p>aumento da permeabilidade da</p><p>membrana mitocondrial externa com a</p><p>consequente libertação de moléculas</p><p>indutoras de morte (pró- apoptóticas) do</p><p>espaço intermembrana mitocondrial para</p><p>o citoplasma, em particular o citocromo</p><p>c.</p><p>- A liberação de proteínas</p><p>pró-apoptóticas mitocondriais é</p><p>rigidamente controlada pela família</p><p>BCL2 de proteínas.</p><p>- Antiapoptótico. BCL2, BCL-XL e</p><p>MCL1, residem nas membranas</p><p>mitocondriais externas, bem como no</p><p>citosol e nas membranas do RE. Por</p><p>manter a membrana mitocondrial externa</p><p>impermeável, elas impedem a saída do</p><p>citocromo c e de outras proteínas</p><p>indutoras de morte para o citosol.</p><p>- Pró-apoptótico. BAX e BAK Após</p><p>a ativação, se oligomerizam com</p><p>proteínas mitocondriais externas que</p><p>aumentam a permeabilidade da</p><p>membrana mitocondrial externa.</p><p>- Sensores. BAD, BIM, BID, Puma e</p><p>Noxa. As proteínas somente-BH3 agem</p><p>como sensores de estresse celular e de</p><p>danos, e regulam o equilíbrio entre os</p><p>outros dois grupos, agindo assim como</p><p>árbitros da apoptose.</p><p>- Os fatores de crescimento e outros</p><p>sinais de sobrevivência estimulam a</p><p>produção de proteínas antiapoptóticas,</p><p>tais como a BCL2, evitando, assim, a</p><p>saída de proteínas indutoras de morte</p><p>para fora da membrana mitocondrial</p><p>externa. Quando as células são privadas</p><p>de sinais de sobrevivência ou seu DNAé</p><p>lesado, ou proteínas mal dobradas</p><p>provocam o estresse do RE, as proteínas</p><p>somente-BH3 “percebem” a lesão e são</p><p>ativadas. Esses sensores, por sua vez,</p><p>ativam dois efetores críticos (pró-</p><p>apoptóticos), BAX e BAK, os quais</p><p>formam oligômeros que se inserem na</p><p>membrana mitocondrial, permitindo que</p><p>proteínas da membrana mitocondrial</p><p>interna saiam para o citoplasma. As</p><p>proteínas somente-BH3 também se ligam</p><p>a BCL2 e BCL-XL, bloqueando sua</p><p>função. Ao mesmo tempo, a síntese da</p><p>BCL2 e da BCL-XL diminui devido à</p><p>deficiência relativa de sinais de</p><p>sobrevivência. O resultado final da</p><p>ativação de BAX-BAK, juntamente com a</p><p>perda das funções protetoras dos</p><p>membros antiapoptóticos da família BCL2,</p><p>é a liberação para o citoplasma de várias</p><p>proteínas mitocondriais que podem ativar</p><p>a cascata das caspases.</p><p>- Uma vez liberado no citosol, o</p><p>citocromo c liga-se a uma proteína</p><p>chamada APAF-1 1 (fator ativador da</p><p>apoptose-1), e forma uma estrutura</p><p>chamada apoptossomo. Esse complexo é</p><p>capaz de se ligar à caspase-9, a caspase</p><p>iniciadora crítica da via mitocondrial, cuja</p><p>ação enzimática cliva uma caspase-9</p><p>adjacente, estabelecendo, assim, um</p><p>processo de autoamplificação. Aclivagem</p><p>ativa a caspase-9, desencadeando uma</p><p>cascata de ativação das caspases por</p><p>clivagem, assim, ativando outras</p><p>pró-caspases, e essas enzimas ativas</p><p>medeiam a fase de execução da</p><p>apoptose.</p><p>- Além disso ainda existem proteínas</p><p>como a Smac/Diablo, que se ligam a</p><p>outras proteínas citoplasmáticas que</p><p>funcionam como inibidores fisiológicos da</p><p>apoptose (chamadas de IAPs),</p><p>neutralizando-as. A função normal das</p><p>IAPs é bloquear a ativação das caspases,</p><p>incluindo as executoras como a caspase-</p><p>3, mantendo as células vivas. Assim, a</p><p>neutralização das IAPs permite o início de</p><p>uma cascata de caspases.</p><p>- a Via Extrínseca da Apoptose</p><p>(Iniciada por Receptor de Morte): Os</p><p>receptores de morte são membros da</p><p>família do receptor TNF que contêm um</p><p>domínio citoplasmático envolvido nas</p><p>interações proteína-proteína, chamado de</p><p>domínio de morte, porque ele é essencial</p><p>para a entrega de sinais apoptóticos.</p><p>- Os receptores de morte mais bem</p><p>conhecidos são o receptor TNF tipo 1</p><p>(TNFR1) e uma proteína relacionada</p><p>denominada Fas (CD95).</p><p>- . O ligante para Fas é chamado de Fas</p><p>ligante (FasL). O FasL é expresso nas</p><p>células T que reconhecem antígenos</p><p>próprios (e atuam eliminando os</p><p>linfócitos autorreativos) e alguns</p><p>linfócitos T citotóxicos (que eliminam</p><p>células tumorais e infectadas por vírus).</p><p>Quando o FasL se liga ao Fas, três ou</p><p>mais moléculas de Fas se reúnem e</p><p>seus domínios de morte citoplasmáticos</p><p>formam um sítio de ligação para uma</p><p>proteína adaptadora que também</p><p>contém um domínio de morte e é</p><p>denominada FADD (do inglês,</p><p>Fas-associated death domain). AFADD</p><p>ligada aos receptores de morte, por sua</p><p>vez, liga-se a uma forma inativa da</p><p>caspase-8 (e em humanos, caspase-10)</p><p>novamente através de um domínio de</p><p>morte. Várias moléculas de</p><p>pró-caspase-8 são, assim, aproximadas,</p><p>e elas clivam umas às outras para gerar</p><p>a caspase-8 ativa.</p><p>- Os eventos subsequentes são os</p><p>mesmos da via mitocondrial e culminam</p><p>na ativação de várias caspases</p><p>executoras. Essa via da apoptose pode</p><p>ser inibida por uma proteína denominada</p><p>FLIP, a qual se liga à pró-caspase-8 mas</p><p>não pode clivar nem ativar a caspase</p><p>porque lhe falta um domínio de protease.</p><p>Alguns vírus e células normais</p><p>produzem FLIP e usam esse inibidor</p><p>para se proteger da apoptose mediada</p><p>por Fas.</p><p>- Na Fase de Execução da Apoptose,</p><p>as duas vias de iniciação convergem</p><p>para uma cascata de ativação de</p><p>caspases. A via mitocondrial conduz à</p><p>ativação da caspase iniciadora-9, e a via</p><p>do receptor de morte às caspases</p><p>iniciadoras-8 e 10. Após uma caspase</p><p>iniciadora ser clivada e ativada, o</p><p>programa de morte enzimática é posto</p><p>em ação pela ativação rápida e</p><p>sequencial das caspases executoras.</p><p>- As caspases executoras, como as</p><p>caspases-3 e 6, atuam em muitos</p><p>componentes celulares. Por exemplo,</p><p>clivando um inibidor de uma DNase</p><p>citoplasmática, tornando-a</p><p>enzimaticamente ativa; esta enzima</p><p>induz a clivagem do DNA. As caspases</p><p>também degradam os componentes</p><p>estruturais da matriz nuclear,</p><p>promovendo a fragmentação do núcleo.</p><p>- Algumas das etapas da apoptose não</p><p>estão bem definidas. Por exemplo, não</p><p>sabemos como a estrutura da</p><p>membrana plasmática é alterada nas</p><p>células apoptóticas ou como as bolhas</p><p>de membrana e os corpos apoptóticos</p><p>são formados.</p><p>- A formação de corpos</p><p>apoptóticos quebra as células em</p><p>fragmentos “diminutos” que são</p><p>comestíveis para os fagócitos. As</p><p>células apoptóticas e seus fragmentos</p><p>sofrem também várias alterações em</p><p>suas membranas, que promovem</p><p>ativamente sua fagocitose de tal modo</p><p>que são removidos antes de sofrer</p><p>necrose e liberar seus conteúdos.</p><p>Lesão de Isquemia-Reperfusão</p><p>- A restauração do fluxo sanguíneo para</p><p>os tecidos isquêmicos pode promover a</p><p>recuperação de células, se elas foram</p><p>reversivelmente lesadas, mas também</p><p>pode, paradoxalmente, exacerbar a</p><p>lesão e causar morte celular.</p><p>- Estresse oxidativo. O dano</p><p>pode ser iniciado durante a</p><p>reoxigenação por aumento da geração</p><p>de EROs e de nitrogênio. Esses radicais</p><p>livres são produzidos no tecido</p><p>reperfundido como resultado da redução</p><p>incompleta do oxigênio pelas</p><p>mitocôndrias danificadas. Os</p><p>mecanismos de defesa antioxidante</p><p>celulares comprometidos pela isquemia,</p><p>favorecem o acúmulo de radicais livres.</p><p>- Sobrecarga de cálcio intracelular. A</p><p>sobrecarga de cálcio intracelular e</p><p>mitocondrial é exacerbada durante a</p><p>reperfusão devido ao influxo de cálcio</p><p>resultante dos danos à membrana</p><p>plasmática e da lesão mediada por EROs</p><p>ao retículo sarcoplasmático (no caso dos</p><p>músculos). A sobrecarga de cálcio</p><p>favorece a abertura do poro de transição</p><p>de permeabilidade mitocondrial com</p><p>consequente depleção de ATP.</p><p>- Inflamação. A inflamação provoca</p><p>lesão tecidual adicional com a liberação</p><p>de citocinas e o recrutamento de</p><p>leucócitos (neutrófilos).</p><p>- A ativação do sistema complemento</p><p>contribui para a lesão de</p><p>isquemia-reperfusão. Por razões</p><p>desconhecidas, alguns anticorpos IgM</p><p>possuem uma tendência a se depositarem</p><p>em tecidos isquêmicos, e, quando o fluxo</p><p>sanguíneo é restaurado, as proteínas do</p><p>complemento ligam-se aos anticorpos</p><p>depositados e são ativadas, provocando</p><p>mais lesão celular e inflamação.</p><p>4. COMPREENDER A RESPOSTA</p><p>NEUROENDÓCRINA DO SISTEMA</p><p>IMUNE:</p><p>O estudo das interações cérebro-sistema</p><p>imune é agora um campo reconhecido,</p><p>denominado neuroimunomodulação, ou</p><p>psicoimunologia. Atualmente, o campo</p><p>ainda está em desenvolvimento, e os</p><p>resultados de muitos estudos levantam</p><p>mais perguntas do que respostas. Em um</p><p>experimento, por exemplo, um composto</p><p>químico que suprimia a atividade dos</p><p>linfócitos foi repetidamente injetado em</p><p>camundongos. Durante cada injeção, eles</p><p>também foram expostos ao cheiro de</p><p>cânfora, uma substância química que não</p><p>afeta o sistema imune. Após um período</p><p>de condicionamento, os camundongos</p><p>foram expostos somente ao cheiro de</p><p>cânfora. Quando os pesquisadores</p><p>investigaram a função linfocitária dos</p><p>camundongos, verificaram que o odor de</p><p>cânfora tinha suprimido a atividade das</p><p>células imunes, exatamente como a</p><p>substância química supressora tinha feito</p><p>anteriormente. A via pela qual esse</p><p>condicionamento ocorreu ainda é</p><p>bastante inexplicada.</p><p>O que conhecemos neste momento sobre</p><p>a relação entre os sistemas imune,</p><p>nervoso e endócrino?</p><p>1. Os três sistemas compartilham</p><p>moléculas sinalizadoras e receptores para</p><p>essas moléculas. Pensava-se que as</p><p>substâncias químicas eram exclusivas de</p><p>uma única célula ou tecido, porém estão</p><p>sendo descobertas em todo o organismo.</p><p>As células imunes secretam hormônios, e</p><p>citocinas leucocitárias são produzidas por</p><p>células não imunes. Por exemplo, os</p><p>linfócitos secretam tireotrofina (TSH),</p><p>ACTH, hormônio do crescimento e</p><p>prolactina, bem como o hormônio</p><p>hipotalâmico liberador da corticotrofina</p><p>(CRH).</p><p>Receptores para hormônios, para</p><p>neurotransmissores e para citocinas estão</p><p>sendo descobertos em todo lugar. Os</p><p>neurônios no encéfalo têm receptores</p><p>para citocinas produzidas por células</p><p>imunes. As células natural killer têm</p><p>receptores opioides e receptores</p><p>-adrenérgicos. Por toda parte, os sistemas</p><p>imune, endócrino e nervoso parecem</p><p>compartilhar moléculas sinalizadoras e</p><p>seus receptores.</p><p>2. Hormônios e neuropeptídeos podem</p><p>alterar a função das células imunes. Há</p><p>anos se sabe que o aumento nos níveis</p><p>de cortisol decorrente do estresse está</p><p>associado à diminuição na produção de</p><p>anticorpos, à redução da proliferação de</p><p>linfócitos e à diminuição da atividade das</p><p>células natural killer. Tem sido</p><p>demonstrado que a substância P, um</p><p>neuropeptídeo, induz a degranulação dos</p><p>mastócitos na mucosa do intestino e no</p><p>trato respiratório. A inervação simpática</p><p>da medula óssea aumenta a síntese de</p><p>anticorpos e a produção de células T</p><p>citotóxicas.</p><p>3. As citocinas do sistema imune</p><p>podem afetar a função neuroendócrina.</p><p>Estressores, como infecções bacterianas</p><p>e virais ou tumores, podem induzir</p><p>respostas ao estresse no sistema nervoso</p><p>central pela liberação de citocinas pelas</p><p>células imunes. A interleucina 1 é</p><p>provavelmente a citocina mais</p><p>bem-estudada nesta resposta.</p><p>A indução da liberação de cortisol por</p><p>ACTH nos linfócitos está recebendo</p><p>também considerável atenção.</p><p>Anteriormente, acreditava-se que a</p><p>secreção do cortisol era dependente de</p><p>sinais neurais traduzidos pela via CRH</p><p>hipotalâmico-ACTH adeno-hipofisário.</p><p>Atualmente, parece que os estressores</p><p>patogênicos podem ativar a via do</p><p>cortisol, causando a secreção de ACTH</p><p>pelas células imunes.</p><p>A interação dos três sistemas é resumida</p><p>no modelo mostrado na FIGURA 24.16a.</p><p>Os sistemas nervoso, endócrino e imune</p><p>estão intimamente ligados por uma</p><p>comunicação bidirecional que usa</p><p>citocinas, hormônios e neuropeptídeos. O</p><p>encéfalo é ligado ao sistema imune pelos</p><p>neurônios autonômicos, pelos</p><p>neuropeptídeos do SNC e pelas citocinas</p><p>leucocitárias. O sistema nervoso controla</p><p>glândulas endócrinas pela secreção de</p><p>hormônios de liberação hipotalâmicos –</p><p>mas células imunes secretam alguns dos</p><p>mesmos hormônios tróficos. Os</p><p>hormônios secretados pelas glândulas</p><p>endócrinas retroalimentam para</p><p>influenciar ambos os sistemas, nervoso e</p><p>imune.</p><p>O resultado é uma rede complexa de</p><p>sinais químicos sujeita à modulação por</p><p>fatores externos. Esses fatores externos</p><p>incluem estímulos físicos e emocionais</p><p>integrados no encéfalo, estressores</p><p>patogênicos integrados no sistema imune</p><p>e vários outros fatores que incluem</p><p>campos magnéticos, fatores químicos</p><p>liberados pelo tecido adiposo marrom e</p><p>melatonina secretada pela glândula</p><p>pineal. Levará anos para que possamos</p><p>decifrar essas vias complexas.</p><p>O estresse altera a função do sistema</p><p>imune</p><p>Uma área de interesse é a relação entre a</p><p>incapacidade para enfrentar o estresse e</p><p>o desenvolvimento de doenças. O estudo</p><p>moderno do estresse é atribuído a Hans</p><p>Selye, começando em 1936. Ele definiu</p><p>estresse como um estímulo inespecífico</p><p>que perturba a homeostasia e provoca</p><p>uma resposta invariável de tensão, que</p><p>ele chamou de síndrome de adaptação</p><p>geral.</p><p>A resposta ao estresse de Selye consistia</p><p>na estimulação das glândulas</p><p>suprarrenais seguida pela supressão do</p><p>sistema imune devido aos altos níveis</p><p>circulantes de glicocorticoides (p. 734).</p><p>Por muitos anos, o experimento de Selye</p><p>foi referência na definição do estresse.</p><p>Entretanto, desde 1970, a definição de</p><p>estresse e da resposta ao estresse foi</p><p>ampliada.</p><p>Estressores – eventos ou fatores que</p><p>geram estresse – são extremamente</p><p>variáveis e difíceis de se definir em</p><p>situações experimentais. O estresse</p><p>agudo é diferente do estresse crônico. A</p><p>reação de uma pessoa ao estresse é</p><p>afetada pelo isolamento e pela sensação</p><p>de controle da situação estressora. Muitos</p><p>estressores são sentidos e interpretados</p><p>pelo cérebro, levando à modulação do</p><p>estressor pela experiência e pelas</p><p>expectativas. Um estressor para uma</p><p>pessoa pode não afetar outra pessoa.</p><p>A maioria dos estressores físicos e</p><p>emocionais é integrada no sistema</p><p>nervoso central. As duas respostas</p><p>clássicas ao estresse são (1) uma reação</p><p>de luta ou fuga rápida e mediada</p><p>neuralmente (2) a elevação dos níveis de</p><p>cortisol pela glândula suprarrenal</p><p>associada à supressão da resposta</p><p>imune. A resposta de luta ou fuga é uma</p><p>reação rápida ao estresse agudo. A</p><p>resposta do cortisol é um indicador melhor</p><p>de estresse crônico ou repetitivo.</p><p>Uma dificuldade no estudo da resposta do</p><p>corpo ao estresse é a complexidade</p><p>envolvida na integração da informação</p><p>proveniente dos três níveis de respostas</p><p>(Fig. 24.16b). Os cientistas têm</p><p>acumulado grande quantidade de</p><p>informações de cada um dos três níveis:</p><p>fatores celulares e moleculares</p><p>relacionados ao estresse, respostas</p><p>sistêmicas ao estresse e estudos clínicos</p><p>que descrevem a relação entre estresse e</p><p>doença. Em alguns casos, temos</p><p>associado dois níveis diferentes, embora</p><p>em outros casos as evidências</p><p>experimentais sejam escassas ou ainda</p><p>contraditórias. O que ainda não</p><p>compreendemos é o panorama, o modo</p><p>como ocorre a sobreposição desses três</p><p>níveis de resposta.</p><p>O progresso experimental é lento, uma</p><p>vez que muitos animais de estudos</p><p>tradicionais, como os roedores, não são</p><p>bons modelos para o estudo do estresse</p><p>em seres humanos. Ao mesmo tempo,</p><p>experimentos controlados que geram</p><p>estresse em seres humanos são difíceis</p><p>de serem delineados e executados por</p><p>razões práticas e éticas. Muitas das</p><p>nossas pesquisas sobre o estresse são</p><p>observacionais. Um estudo, por exemplo,</p><p>acompanhou a atividade das células</p><p>natural killer por um período de 18 meses</p><p>em dois grupos de pessoas: cônjuges</p><p>cuidadores de pacientes com doença de</p><p>Alzheimer (um grupo com grande estresse</p><p>psicossocial) e um grupo-controle. O</p><p>grupo de cuidadores, com níveis altos de</p><p>estresse no início do estudo, apresentou</p><p>baixa atividade de células NK no final.</p><p>Entretanto, muitas variáveis – incluindo</p><p>sexo, idade, exercício, uso de álcool ou</p><p>de medicamentos – devem ser levadas</p><p>em conta antes de podermos concluir que</p><p>o estresse foi o fator causal.</p><p>A medicina moderna inclui terapias</p><p>corpo-mente</p><p>O papel das interações corpo-mente na</p><p>medicina tradicional está recebendo mais</p><p>atenção nos anos recentes. O National</p><p>Center for Complementary and Alternative</p><p>Medicine</p><p>dos Estados Unidos</p><p>(http://nccam.nih.gov) apoia pesquisas</p><p>rigorosamente desenhadas que estudam</p><p>a eficácia de terapias médicas</p><p>complementares, como meditação, ioga,</p><p>hipnose, imagens visuais e biofeedback.</p><p>Embora os efeitos placebo e nocebo (p.</p><p>22) sejam amplamente aceitos na</p><p>comunidade médica tradicional, o papel</p><p>de terapias complementares, como a</p><p>terapia do riso, ainda está sendo</p><p>estudado.</p><p>Rir realmente é o melhor remédio, como o</p><p>ditado diz? Assistir a um filme engraçado</p><p>poderia ajudar o seu sistema imune?</p><p>Estudos recentes sugerem que sim.</p><p>Nesses estudos, os pesquisadores</p><p>determinaram a atividade das células</p><p>imunes em sujeitos, antes e depois de</p><p>assistirem a um filme ou a um vídeo de</p><p>humor. Em ambos os estudos, as células</p><p>imunes tornaram-se mais ativas. Você</p><p>pode aprender mais sobre terapia do</p><p>humor na Association for Applied and</p><p>Therapeutic Humor (www.aath.org).</p><p>Apesar das dificuldades no estudo da</p><p>integração dos sistemas imune, endócrino</p><p>e nervoso, os cientistas estão começando</p><p>a juntar as peças da intrincada rede de</p><p>interações mente-corpo. Quando</p><p>pudermos explicar em nível molecular por</p><p>que estudantes tendem a ficar doentes</p><p>exatamente antes dos exames e por que</p><p>a terapia de relaxamento aumenta a</p><p>resposta imune, estaremos no caminho de</p><p>entender as conexões complexas entre o</p><p>encéfalo e o sistema imune.</p><p>5. ELUCIDAR O MECANISMO DE</p><p>REPARO TECIDUAL (E TIPOS</p><p>CELULARES):</p><p>- O reparo de tecidos lesados ocorre por</p><p>meio de dois tipos de reação: (1)</p><p>regeneração através da proliferação de</p><p>células residuais (não lesadas) e da</p><p>maturação das células-tronco teciduais,</p><p>e (2) deposição de tecido conjuntivo</p><p>para formar uma cicatriz.</p><p>Regeneração: substituição dos</p><p>componentes danificados e retorno ao</p><p>seu estado normal. A regeneração</p><p>ocorre por meio da proliferação de</p><p>células que sobrevivem à lesão e</p><p>conservam a capacidade de se</p><p>proliferar; por exemplo, nos epitélios de</p><p>rápida divisão da pele e intestinos, e</p><p>também em alguns órgãos</p><p>parenquimatosos, particularmente o</p><p>fígado. Em outros casos, as</p><p>células-tronco dos tecidos podem</p><p>contribuir para a restauração tecidual.</p><p>Entretanto, os mamíferos têm</p><p>capacidade limitada de regenerar</p><p>tecidos e órgãos, e apenas alguns</p><p>componentes da maioria dos tecidos</p><p>conseguem recuperar-se plenamente.</p><p>- Deposição de tecido conjuntivo</p><p>(formação de cicatriz): se os tecidos</p><p>lesados não conseguirem restituir-se por</p><p>completo, ou se as estruturas de suporte</p><p>tecidual estiverem severamente lesadas,</p><p>o reparo ocorre pela disposição de</p><p>tecido conjuntivo (fibroso), um processo</p><p>que resulta na formação de cicatrizes.</p><p>Embora a cicatriz fibrosa não seja</p><p>normal, fornece estabilidade estrutural</p><p>suficiente para que o tecido lesado</p><p>possa funcionar. O termo fibrose é mais</p><p>comumente utilizado para descrever a</p><p>extensa deposição de colágeno que</p><p>ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros</p><p>órgãos, como consequência da</p><p>inflamação crônica, ou no miocárdio,</p><p>após necrose isquêmica extensa</p><p>(infarto).</p><p>- A proliferação celular é controlada por</p><p>fatores de crescimento mostrando-se</p><p>extremamente dependente da integridade</p><p>da matriz extracelular – e pelo</p><p>desenvolvimento de células maduras a</p><p>partir das células-tronco. A forma de</p><p>reparo dos tecidos é determinada, em</p><p>parte, por sua capacidade de proliferação</p><p>intrínseca. Com base nesse critério, os</p><p>tecidos/células do corpo são divididos em</p><p>três grupos.</p><p>1. Tecidos/células lábeis ou instáveis:</p><p>As células desse tecido são perdidas</p><p>continuamente e substituídas pela</p><p>maturação de células-tronco e pela</p><p>proliferação de células maduras. As</p><p>células lábeis incluem as células</p><p>hematopoiéticas na medula óssea e a</p><p>maioria dos epitélios de superfície.</p><p>Esses tecidos podem regenerar-se</p><p>prontamente após a lesão, contanto que</p><p>a reserva de células-tronco esteja</p><p>preservada.</p><p>2. Tecidos/células estáveis: as</p><p>células desses tecidos são quiescentes</p><p>(no estágio G0 do ciclo celular) e têm</p><p>apenas atividade proliferativa mínima em</p><p>seu estado normal. Entretanto são</p><p>capazes de se dividir em resposta à</p><p>lesão ou à perda de massa tecidual. As</p><p>células estáveis constituem o</p><p>parênquima da maior parte dos tecidos</p><p>sólidos, como fígado, rim e pâncreas.</p><p>Também incluem as células endoteliais,</p><p>fibroblastos e células musculares lisas; À</p><p>exceção do fígado, os tecidos estáveis</p><p>têm capacidade limitada de se regenerar</p><p>após eventuais lesões.</p><p>3. Tecidos/células permanentes: as</p><p>células desses tecidos sejam</p><p>terminantemente diferenciadas e não</p><p>proliferativas na vida pós-natal. Amaioria</p><p>dos neurônios e das células do músculo</p><p>cardíaco pertence a essa categoria.</p><p>Assim, qualquer capacidade proliferativa</p><p>que possa existir nesses tecidos é</p><p>insuficiente para produzir regeneração</p><p>dos tecidos após as lesões.</p><p>- A proliferação celular é controlada por</p><p>sinais promovidos pelos fatores de</p><p>crescimento e pela matriz extracelular;</p><p>alguns agem em vários tipos de células,</p><p>enquanto outros atuam em células</p><p>seletivas. Tipicamente, os fatores de</p><p>crescimento são produzidos por células</p><p>próximas ao local do dano. As fontes mais</p><p>importantes são os macrófagos ativados</p><p>pela lesão tecidual, mas as células</p><p>epiteliais e estromais também produzem</p><p>alguns desses fatores.</p><p>- Vários fatores de crescimento se ligam</p><p>a proteínas da MEC e são exibidos em</p><p>altas concentrações. Todos os fatores de</p><p>crescimento ativam as vias de</p><p>sinalização, as quais, basicamente,</p><p>induzem a produção de proteínas</p><p>envolvidas na condução de células até o</p><p>ciclo celular</p><p>- Além de responder aos fatores de</p><p>crescimento, as células usam as</p><p>integrinas para se ligar às proteínas da</p><p>MEC, e os sinais das integrinas também</p><p>podem estimular a proliferação celular.</p><p>Mecanismos da Regeneração de</p><p>Tecidos</p><p>- Nos tecidos lábeis, como os epitélios</p><p>do trato intestinal e da pele, as células</p><p>lesadas são rapidamente substituídas por</p><p>meio da proliferação de células residuais</p><p>e pela diferenciação de células-tronco,</p><p>contanto que a membrana basal</p><p>subjacente esteja intacta. Os fatores de</p><p>crescimento envolvidos nesses processos</p><p>ainda não estão definidos. Aperda de</p><p>hemácias é corrigida através da</p><p>proliferação de células-tronco</p><p>hematopoiéticas na medula óssea e em</p><p>outros tecidos, acionada por fatores de</p><p>crescimento chamados fatores</p><p>estimuladores de colônia (CSFs), os</p><p>quais são produzidos em resposta ao</p><p>número reduzido de hemácias.</p><p>- A regeneração dos tecidos pode</p><p>ocorrer em órgãos parenquimatosos com</p><p>populações de células estáveis, mas, à</p><p>exceção do fígado, esse, em geral, é um</p><p>processo limitado. O pâncreas, a</p><p>suprarrenal, a tireoide e o pulmão</p><p>apresentam certa capacidade</p><p>regenerativa. A remoção cirúrgica de um</p><p>rim produz uma resposta compensatória</p><p>no rim remanescente, a qual consiste</p><p>tanto em hipertrofia quanto em</p><p>hiperplasia das células do ducto proximal.</p><p>Os mecanismos que podem explicar essa</p><p>resposta ainda não são compreendidos,</p><p>mas provavelmente envolvem a produção</p><p>local de fatores de crescimento e</p><p>interação de células com a MEC</p><p>- O reparo tecidual/cicatrização ocorre</p><p>em etapas (feridas cutâneas):</p><p>1) Formação do Coágulo Sanguíneo. A</p><p>ferida causa a rápida ativação das vias</p><p>de coagulação, que resultam na</p><p>formação de um coágulo sanguíneo na</p><p>superfície da ferida. Além das hemácias</p><p>capturadas, o coágulo contém fibrina,</p><p>fibronectina e componentes do</p><p>complemento. O coágulo detém o</p><p>sangramento e funciona como</p><p>arcabouço para as células em</p><p>migração, que são atraídas por fatores</p><p>de crescimento, citocinas e quimiocinas</p><p>liberadas na área. A liberação de VEGF</p><p>(fator de crescimento endotelial vascular)</p><p>leva ao aumento da permeabilidade do</p><p>vaso e ao edema. Contudo, ocorre</p><p>desidratação na superfície externa do</p><p>coágulo, formando uma crosta que</p><p>cobre a ferida. Dentro de 24 horas,</p><p>neutrófilos aparecem nas bordas da</p><p>incisão e migram para o coágulo, usando</p><p>o arcabouço produzido pela fibrina. Essas</p><p>células liberam enzimas proteolíticas</p><p>que removem os restos necróticos e</p><p>bactérias.</p><p>2) Formação do Tecido de Granulação.</p><p>Nas primeiras 24 a 72 horas do processo</p><p>de reparo, os fibroblastos e as células</p><p>endoteliais vasculares proliferam e</p><p>formam um tipo especializado de tecido</p><p>chamado tecido de granulação. O termo</p><p>deriva de sua aparência granular,</p><p>rósea e</p><p>macia, na superfície das feridas. Sua</p><p>característica histológica é a presença</p><p>de novos e pequenos vasos</p><p>sanguíneos (angiogênese) e</p><p>proliferação de fibroblastos. Esses</p><p>vasos neoformados são permeáveis,</p><p>permitindo a passagem de líquido e</p><p>proteínas plasmáticas para o espaço</p><p>extravascular. Portanto, o novo tecido de</p><p>granulação exibe frequentemente</p><p>edema. Progressivamente, o tecido de</p><p>granulação invade o espaço da incisão.</p><p>Por volta de 5 a 7 dias, o tecido de</p><p>granulação preenche a área da ferida e</p><p>a neovascularização atinge seu ponto</p><p>máximo.</p><p>Obs.: A quantidade de tecido de</p><p>granulação que é formado depende do</p><p>tamanho do defeito no tecido criado</p><p>pela ferida e da intensidade da</p><p>inflamação. Por conseguinte, ele é mais</p><p>proeminente na cura por união</p><p>secundária.</p><p>3) Proliferação Celular e Deposição</p><p>de Colágeno. Por volta de 48 a 96</p><p>horas, os neutrófilos são amplamente</p><p>substituídos por macrófagos. Os</p><p>macrófagos representam os</p><p>constituintes celulares- chave do reparo</p><p>tecidual, removendo resíduos</p><p>extracelulares, fibrina e outros</p><p>materiais estranhos do local de reparo</p><p>e promovendo angiogênese e</p><p>deposição de MEC.</p><p>- A migração de fibroblastos para o</p><p>local da lesão é orientada por</p><p>quimiocinas, TNF, PDGF, TGF-β e FGF.</p><p>Sua subsequente proliferação é</p><p>desencadeada por múltiplos fatores de</p><p>crescimento, incluindo PDGF, EGF,</p><p>TGF-β, FGF e as citocinas IL-1 e TNF.</p><p>Os macrófagos são as principais</p><p>fontes desses fatores, embora outras</p><p>células inflamatórias e as plaquetas</p><p>também os produzam. As fibras</p><p>colágenas agora estão presentes nas</p><p>bordas da incisão, mas no início estão</p><p>orientadas verticalmente e não</p><p>estabelecem pontes sobre a incisão.</p><p>- Em 24 a 48 horas, grupos de células</p><p>epiteliais movem-se da borda da ferida</p><p>(inicialmente com pouca proliferação</p><p>celular) ao longo das margens cortadas</p><p>da derme, depositando, à medida que</p><p>se movem, componentes da</p><p>membrana basal. Elas se fundem na</p><p>linha média, abaixo da superfície da</p><p>crosta, produzindo uma fina e contínua</p><p>camada epitelial que fecha a ferida. A</p><p>subsequente proliferação celular epitelial</p><p>espessa a camada epidérmica. Os</p><p>macrófagos estimulam a produção</p><p>pelos fibroblastos de FGF-7 (fator de</p><p>crescimento de ceratinócito) e IL-6, que</p><p>aumentam a migração e a proliferação</p><p>dos ceratinócitos.</p><p>- Simultaneamente à epitelização, as</p><p>fibrilas colágenas tornam- se mais</p><p>abundantes e começam a formar</p><p>pontes na incisão. Inicialmente, é</p><p>formada uma matriz provisória</p><p>contendo fibrina, fibronectina plasmática e</p><p>colágeno tipo III, que é substituída por</p><p>uma matriz composta principalmente de</p><p>colágeno tipo I.</p><p>- O TGF-β é o agente fibrogênico mais</p><p>importante e é produzido pela maioria das</p><p>células do tecido de granulação,</p><p>provocando a migração e a proliferação</p><p>de fibroblastos, aumentando a síntese</p><p>de colágeno e fibronectina e</p><p>diminuindo a degradação da matriz</p><p>pelas metaloproteinases. A epiderme</p><p>recupera sua espessura e arquitetura</p><p>normais e a queratinização superficial.</p><p>4) Formação da Cicatriz. O infiltrado</p><p>leucocitário, o edema e o aumento da</p><p>vascularização desaparecem, em grande</p><p>parte, durante a segunda semana.</p><p>Inicia-se há o empalidecimento, devido</p><p>ao aumento do acúmulo de colágeno na</p><p>área da ferida e a regressão dos canais</p><p>vasculares. Finalmente, o arcabouço de</p><p>tecido de granulação original é</p><p>convertido em uma cicatriz avascular e</p><p>pálida, composta de fibroblastos</p><p>fusiformes, colágeno denso, fragmentos</p><p>de tecido elástico e outros componentes</p><p>da MEC. Os anexos dérmicos, que</p><p>foram destruídos na linha da incisão,</p><p>são perdidos permanentemente. No fim</p><p>do primeiro mês, a cicatriz consiste em</p><p>tecido conjuntivo acelular destituído de</p><p>infiltrado inflamatório e recoberto por</p><p>epiderme intacta.</p><p>5) Contração da Ferida. A contração</p><p>da ferida ocorre geralmente em grandes</p><p>feridas de superfície. A contração ajuda</p><p>a fechar a ferida diminuindo a lacuna</p><p>entre suas margens dérmicas e reduzindo</p><p>a área de superfície da ferida. As etapas</p><p>iniciais da contração da ferida envolvem a</p><p>formação, na margem da ferida, de uma</p><p>rede de miofibroblastos que expressam</p><p>α-actina de músculo liso e vimentina.</p><p>Essas células possuem características</p><p>ultraestruturais de células musculares</p><p>lisas, contraem-se na ferida e produzem</p><p>grandes quantidades de componentes</p><p>da MEC, como colágeno tipo</p><p>I. Os miofibroblastos são formados a</p><p>partir de fibroblastos teciduais pelos</p><p>efeitos do PDGF, TGF-β e FGF-2</p><p>liberados pelos macrófagos no local da</p><p>ferida, mas podem originar-se também de</p><p>precursores na medula óssea conhecidos</p><p>como fibrócitos, ou a partir de células</p><p>epiteliais, através do processo de</p><p>transição epitelialmesenquimal.</p><p>Obs.: Esta é uma característica</p><p>importante na cura por união secundária.</p><p>6) Remodelamento do Tecido</p><p>Conjuntivo: A substituição do tecido de</p><p>granulação por uma cicatriz envolve</p><p>alterações na composição da MEC. O</p><p>equilíbrio entre síntese e degradação da</p><p>MEC resulta no remodelamento da</p><p>trama de tecido conjuntivo. Alguns</p><p>fatores de crescimento que estimulam a</p><p>síntese de colágeno e de outras</p><p>moléculas do tecido conjuntivo modulam</p><p>também a síntese e ativação das</p><p>metaloproteinases, enzimas que</p><p>degradam esses componentes da MEC.</p><p>- A degradação do colágeno e de outras</p><p>proteínas da matriz é realizada pelas</p><p>metaloproteinases de matriz (MMP). As</p><p>metaloproteinases da matriz incluem as</p><p>colagenases intersticiais (MMP-1, -2 e</p><p>-3), que clivam o colágeno fibrilar tipos</p><p>I, II e III; as gelatinases (MMP- 2 e 9), que</p><p>degradam o colágeno amorfo, bem</p><p>como a fibronectina; as estromelisinas</p><p>(MMP-3, 10 e 11), que agem em uma</p><p>variedade de componentes da MEC,</p><p>incluindo proteoglicanos, laminina,</p><p>fibronectina e colágenos amorfos; e a</p><p>família de MMP ligadas à membrana</p><p>(ADAM). As MMP são produzidas por</p><p>fibroblastos, macrófagos, neutrófilos,</p><p>células sinoviais e algumas células</p><p>epiteliais. Sua secreção é induzida por</p><p>fatores de crescimento (PDGF, FGF),</p><p>citocinas (IL-1, TNF) e fagocitose em</p><p>macrófagos, mas é inibida por TGF-β e</p><p>esteroides.</p><p>- As colagenases clivam o</p><p>colágeno em condições fisiológicas.</p><p>Elas são sintetizadas como um precursor</p><p>latente (pró-colagenase) que é ativado</p><p>por substâncias químicas, como os</p><p>radicais livres produzidos durante o surto</p><p>oxidativo dos leucócitos e proteinases</p><p>(plasmina). Uma vez formadas, as</p><p>colagenases ativadas são rapidamente</p><p>inibidas por uma família de inibidores de</p><p>metaloproteinases, que são produzidos</p><p>pela maioria das células mesenquimais,</p><p>impedindo, assim, a ação descontrolada</p><p>dessas proteases.</p><p>Obs.: As colagenases e seus inibidores</p><p>são essenciais no desbridamento de</p><p>locais lesados e no remodelamento do</p><p>tecido conjuntivo necessário para</p><p>reparar o defeito.</p><p>7) Recuperação da Força Tênsil. Os</p><p>colágenos fibrilares (principalmente</p><p>colágeno tipo I) formam a principal</p><p>porção do tecido conjuntivo nos locais</p><p>de reparo e são essenciais para o</p><p>desenvolvimento da força tênsil nas</p><p>feridas em cicatrização. Contudo, o</p><p>acúmulo final de colágeno depende não</p><p>apenas do aumento de síntese, mas</p><p>também da diminuição de degradação. A</p><p>recuperação da força tênsil resulta do</p><p>excesso da síntese de colágeno que</p><p>ultrapassa a sua degradação durante os</p><p>primeiros 2 meses e, em tempos</p><p>posteriores, de modificações estruturais</p><p>das fibras colágenas (ligação cruzada e</p><p>aumento do tamanho das fibras) quando</p><p>a síntese de colágeno cessa</p><p>posteriormente.</p><p>Tipos de cicatrização</p><p>Didaticamente, pode-se considerar</p><p>tres tipos básicos de cicatrização:</p><p>1.União primária (primeira intenção):</p><p>são os mais simples, como incisão</p><p>cirúrgica limpa, não infectada,</p><p>aproximada por suturas cirúrgicas. A</p><p>incisão só é uma ruptura na</p><p>continuidade da membrana basal</p><p>epitelial, com morte de poucas células. A</p><p>regeneração epitelial predomina sobre a</p><p>fibrose. O espaço é preenchido com</p><p>coágulo sanguíneo e fibrina, sendo</p><p>invadido e recoberto por tecido de</p><p>granulação e, então, por um novo</p><p>epitélio.</p><p>2. União secundária: envolve uma</p><p>cicatriz mais extensa e a contração da</p><p>ferida: é diferente da primeira por ser</p><p>um coágulo extenso ou crosta rica em</p><p>fibrina e fibronectina na superfície. Além</p><p>disso, a inflamação é mais extensa, com</p><p>restos necróticos, exsudatos e fibrinas</p><p>que precisam</p><p>de remoção, havendo</p><p>potencial para inflamação secundária.</p><p>Há maior quantidade de tecido de</p><p>granulação formado, o qual vai se</p><p>proliferando a medida que a área vai</p><p>sendo limpa. A cicatrização por segunda</p><p>intenção ocorre inevitavelmente com a</p><p>formação de grande quantidade de</p><p>tecido cicatricial, além da necessidade</p><p>decontração efetiva da ferida, o que é</p><p>realizado por miofibroblastos.</p><p>- Esse processo pode ser alterado por</p><p>várias condições, dentre elas: infecção,</p><p>esteroides, tipo e volume de tecido lesado</p><p>pode ser crítico, localização da lesão e</p><p>características do tecido lesionado, além</p><p>da existência de diabetes. O estímulo</p><p>persistente na síntese de colágeno causa</p><p>fibrose tecidual, enquanto a expressão</p><p>excessiva de MEC pode causar queloides</p><p>na pele.</p><p>3. Cicatrização por terceira intenção</p><p>(sutura secundária): Processo que</p><p>envolve limpeza, debridamento e</p><p>formação de tecido de granulação</p><p>saudável para posterior coaptação das</p><p>bordas da lesão. Há necessidade de um</p><p>grande fortalecimento e um grande</p><p>processo de contração. caso uma ferida</p><p>não tenha sido suturada inicialmente ou</p><p>as suras se romperam e a ferida tem que</p><p>ser novamente suturada. Isso é feito pelo</p><p>cirurgião que, após a drenagem do</p><p>material, promove a aproximação das</p><p>bordas.</p><p>FATORES LOCAIS E SISTÊMICOS</p><p>QUE INFLUENCIAM A CURA DE</p><p>FERIDAS:</p><p>→ Fatores Sistêmicos:</p><p>1) A nutrição exerce profundos efeitos</p><p>sobre a cicatrização. Por exemplo, a</p><p>deficiência de proteína e, em particular, a</p><p>deficiência de vitamina C inibem a síntese</p><p>de colágeno e retardam a cicatrização.</p><p>2) O estado metabólico pode alterar a</p><p>cura de feridas. Por exemplo, o diabetes</p><p>melito está associado ao atraso da</p><p>cicatrização, como consequência de</p><p>microangiopatia.</p><p>3) O estado circulatório pode regular a</p><p>cura de feridas. Geralmente, o</p><p>suprimento sanguíneo inadequado,</p><p>causado por arterioesclerose ou por</p><p>anomalias venosas (p. ex., veias</p><p>varicosas) que retardam a drenagem</p><p>venosa, também compromete a cura.</p><p>4) Os hormônios, como os</p><p>glicocorticoides, possuem efeitos</p><p>anti-inflamatórios bem documentados que</p><p>influenciam vários componentes da</p><p>inflamação. Esses agentes inibem a</p><p>síntese de colágeno.</p><p>→ Fatores Locais:</p><p>1) A infecção é a única causa mais</p><p>importante de retardo da cura, porque</p><p>resulta em lesão e inflamação</p><p>persistentes.</p><p>2) Os fatores mecânicos, como o</p><p>movimento precoce das feridas, podem</p><p>retardar a cura, por compressão dos</p><p>vasos sanguíneos e separação das</p><p>margens da ferida.</p><p>3) Os corpos estranhos, como suturas</p><p>desnecessárias ou fragmentos de aço,</p><p>vidro, ou até mesmo osso, constituem</p><p>impedimento para a cura.</p><p>4) O tamanho, a localização e o tipo de</p><p>ferida. As feridas em áreas ricamente</p><p>vascularizadas, como a face, cicatrizam</p><p>mais rapidamente do que aquelas</p><p>situadas em áreas mal vascularizadas,</p><p>como o pé. As pequenas lesões</p><p>incisionais cicatrizam mais rápido e com</p><p>menor formação de cicatriz do que as</p><p>grandes feridas excisionais ou feridas</p><p>causadas por traumatismo penetrante.</p><p>FIBROSE</p><p>- A deposição de colágeno é parte do</p><p>processo normal de cura de feridas. O</p><p>termo fibrose é usado para denotar a</p><p>deposição excessiva de colágeno e de</p><p>outros componentes da MEC em um</p><p>tecido.</p><p>- Os termos cicatriz e fibrose são usados</p><p>alternadamente, mas fibrose refere-se</p><p>mais frequentemente à deposição de</p><p>colágeno em doenças crônicas. Os</p><p>mecanismos básicos da fibrose são os</p><p>mesmos daqueles que ocorrem na</p><p>formação de cicatriz durante o reparo</p><p>tecidual.</p><p>- Entretanto, o reparo tecidual ocorre,</p><p>tipicamente, após um estímulo nocivo de</p><p>curta duração e segue uma sequência</p><p>ordenada de etapas, enquanto a fibrose</p><p>é induzida por estímulo nocivo</p><p>persistente, como infecções, reações</p><p>imunológicas e outros tipos de lesão</p><p>tecidual.</p><p>- A fibrose observada nas doenças</p><p>crônicas, como a fibrose pulmonar,</p><p>frequentemente é responsável pela</p><p>disfunção e insuficiência do órgão.</p><p>-A principal citocina envolvida na fibrose</p><p>é o TGF-β e a morte celular por necrose</p><p>ou por apoptose e a produção de</p><p>espécies reativas de oxigênio parecem</p><p>ser importantes desencadeadores da</p><p>ativação.</p><p>Anormalidades no Reparo de Tecidos</p><p>- A formação inadequada do tecido de</p><p>granulação ou a formação de uma</p><p>cicatriz podem levar a dois tipos de</p><p>complicações: deiscência da ferida e</p><p>ulceração.</p><p>- A deiscência, ou ruptura de uma</p><p>ferida, embora não seja comum, ocorre</p><p>com mais frequência após cirurgia de</p><p>abdome, por causa do aumento de</p><p>pressão intra-abdominal.</p><p>- As feridas podem ulcerar em</p><p>consequência de uma vascularização</p><p>inadequada durante a cura. Por</p><p>exemplo, feridas nos membros inferiores</p><p>de indivíduos com doença vascular</p><p>periférica aterosclerótica costumam</p><p>ulcerar. Feridas que não cicatrizam</p><p>também se formam em áreas com perda</p><p>de sensibilidade. Essas úlceras</p><p>neuropáticas são ocasionalmente</p><p>observadas em pacientes com</p><p>neuropatia periférica diabética.</p><p>- A formação excessiva dos</p><p>componentes do processo de reparo</p><p>pode dar origem a cicatrizes</p><p>hipertróficas e queloides. O acúmulo</p><p>excessivo de colágeno pode produzir</p><p>uma cicatriz saliente conhecida como</p><p>cicatriz hipertrófica; se a cicatriz cresce</p><p>além das margens da ferida original,</p><p>sem regredir, é chamada de queloide.</p><p>- A formação de queloide parece ser</p><p>uma predisposição individual e, por</p><p>motivos desconhecidos, essa</p><p>anormalidade é um pouco mais comum</p><p>em negros. Em geral, as cicatrizes</p><p>hipertróficas se desenvolvem após</p><p>lesões traumáticas ou térmicas que</p><p>envolvem as camadas mais profundas</p><p>da derme.</p><p>- Granulação exuberante é outra</p><p>anormalidade na cura de feridas,</p><p>consistente na formação de quantidades</p><p>excessivas de tecido de granulação,</p><p>fazendo protrusão acima do nível da</p><p>pele no entorno e bloqueando a</p><p>reepitelização (esse processo, com</p><p>muita frequência, é chamado de “carne</p><p>esponjosa”). Agranulação excessiva</p><p>deve ser removida por cauterização ou</p><p>por excisão cirúrgica, a fim de permitir a</p><p>restauração da continuidade do epitélio.</p>
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