PATOLOGIA RESUMO - RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE [RESUMO Robbins 9 ed. Bogliolo 9 ed.]

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LUÍS FELIPE PONSONI - MedUFOB 
UNIDADE I - Respostas Celulares ao Estresse e às Agressões Tóxicas. 
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 ADAPTAÇÕES CELULARES AO ESTRESSE 
 
Adaptações celulares são alterações reversíveis em tamanho, 
função, número, fenótipo ou atividade metabólica em resposta as 
alterações em seu ambiente. As adaptações podem ser fisiológicas 
quando ocorrem em resposta a hormônios ou mediadores 
químicos endógenos (aumento da mama e do útero induzido por 
hormônio durante a gravidez) ou podem ser adaptações 
patológicas em resposta ao estresse que permitem a essas células 
modularem sua estrutura e função, escapando, assim, da lesão. 
Tais adaptações podem ter formas distintas: 
HIPERTROFIA 
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica, e é 
causada pelo aumento da demanda funcional ou por fatores de 
crescimento ou estimulação hormonal específica. A hipertrofia é 
o aumento do tamanho das células que resulta em um aumento 
do tamanho do órgão. É diferente da hiperplasia, em que ocorre 
um aumento do número de células, sendo uma resposta adaptativa que ocorre em células capazes de 
replicação, enquanto a hipertrofia ocorre em células que têm essa capacidade de se dividir mais limitada. A 
hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer de modo concomitante, e ambas geram o aumento do tamanho 
do órgão. 
• Durante a gravidez, o aumento fisiológico do útero é causado tanto pela hipertrofia quando pela 
hiperplasia das células musculares lisas, enquanto o musculo estriado cardíaco e esquelético só 
podem sofrer hipertrofia. 
• O aumento do miocárdio é um exemplo de hipertrofia patológica que ocorre em decorrência da 
hipertensão ou doença de valva aórtica. 
Na hipertrofia cardíaca há a influência de pelo menos dois tipos de sinais: 
a) desencadeantes mecânicos -> estiramento 
b) desencadeantes tróficos: mediadores solúveis que estimulam o crescimento celular, como fatores de 
crescimento de hormônios adrenérgicos. 
Esses estímulos acionam a transdução de sinais que levam a ativação de genes responsáveis pela 
síntese de proteínas celulares, incluindo fatores de crescimento e proteínas estruturais. O resultado é a 
maior síntese de proteínas e miofilamentos por célula, aumentando a força gerada a cada contração, 
permitindo que a célula alcance melhor desempenho. Sejam quais forem os mecanismos da hipertrofia, ela 
finalmente alcança um limite depois do qual o aumento de massa muscular não pode mais compensar a 
sobrecarga. quando isso acontece no coração, ocorrem várias alterações degenerativas das fibras 
miocárdicas, das quais as mais importantes são a fragmentação e a perda dos elementos contráteis das 
miofibrilas. 
Existem variáveis que limitam a hipertrofia como aporte sanguíneo para suprir as fibras aumentadas, 
quantidade de mitocôndrias para suprir ATP e maquinaria biosintética para produzir proteínas contráteis e 
outros elementos do citoesqueleto. O resultado dessas alterações é a dilatação ventricular e a falência 
cardíaca. Essa sequencia de eventos demonstra que uma adaptação celular ao estresse pode evoluir para 
lesão celular funcionalmente significativa, caso o estresse não seja atenuado. 
 
 
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HIPERPLASIA 
A hiperplasia ocorre se o tecido contém células capazes de se dividir, e ocorre simultaneamente com a 
hipertrofia. 
Pode ser fisiológica ou patológica, e em ambas a proliferação celular é estimulada por fatores de crescimento 
que são produzidos por vários tipos celulares. 
Os dois tipos de hiperplasia fisiológica são: 
a) hiperplasia hormonal (proliferação do epitélio glandular da mama feminina - puberdade/gravidez) 
b) hiperplasia compensatória: crescimento de tecido residual após a retirada de parte de um órgão. Ex.: 
atividade mitótica das células do fígado quando tem um pedaço removido, restaurando seu peso normal. Após 
a restauração celular a proliferação celular é "desligada". 
Hiperplasia Patológica 
 A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada por estimulação excessiva hormonal ou por 
fatores de crescimento. Ex.: após um período menstrual normal, há aumento da proliferação do epitélio 
uterino, processo estritamente regulado por hormônios, sendo estimulado por hormônios hipofisários 
(estrogênio) e inibido pela progesterona. Caso haja um desequilíbrio entre esses hormônios, ocorre 
hiperplasia do endométrio. 
A hiperplasia também é uma resposta comum das células do tecido conjuntivo na cicatrização de 
feridas, em resposta a fatores de crescimento produzidos por leucócitos e pelas células da matriz extracelular. 
A estimulação por fatores de crescimento também está presente em certas infecções virais como o HPV, em 
que os genes transcritos do vírus causam proliferação excessiva de tecido epitelial gerando massas 
hiperplásicas. 
É importante ressaltar que em todas essas situações, o processo hiperplásico permanece controlado 
(mesmo na hiperplasia patológica), isso é, se os sinais que a iniciam cessarem, a hiperplasia desaparece. isso 
é o que diferencia a hiperplasia patológica benigna da maligna (câncer). No câncer, os mecanismos de 
regulação do crescimento tornam-se desregulados ou ineficazes. Ainda assim, a hiperplasia confere um solo 
fértil para o surgimento de neoplasias. 
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ATROFIA 
Atrofia é a diminuição do tamanho da célula pela perda de substância celular. Quando um número suficiente 
de células está envolvido, todo o tecido ou órgão diminui de tamanho, torando-se atrófico. EMBORA células 
atróficas tenham sua função diminuída, elas não estão mortas. A atrofia pode ser fisiológica e patológica. Suas 
causas podem ser: diminuição da carga de trabalho, perda da inervação, diminuição do suprimento sanguíneo, 
nutrição inadequada, perda de estimulação endócrina e envelhecimento (atrofia senil). 
A atrofia representa uma retração da célula para um tamanho menor, no qual ainda é possível que ela 
sobreviva, estabelecendo um novo equilíbrio entre o tamanho da célula e a diminuição de suprimento 
sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica. 
“Os mecanismos da atrofia consistem em uma combinação de síntese proteica diminuída e degradação proteica aumentada nas 
células” 
• A síntese de proteínas reduz por conta da diminuição de atividade metabólica 
• A degradação de proteínas ocorre principalmente pela via ubiquitina-proteossoma. A desnutrição 
e o desuso ativam as ligases da ubiquitina que direcionam as proteínas celulares à degradação no 
protesossoma. 
• Em muitas situações a atrofia é acompanhada de autofagia, em que a célula fica repleta de 
vacúolos autofágicos. A célula privada de nutrientes começa a digerir seus próprios componentes 
na tentativa de permanecer viva. 
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METAPLASIA 
A metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído 
por outro tipo celular adulto. Nesse tipo de adapt. celular, uma célula sensível a determinado estresse é 
substituída por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil. A metaplasia surge de uma 
reprogramação das células-tronco que se diferenciam ao longo de outra via, ao invés de uma simples alteração 
fenotípica de células já diferenciadas. Um exemplo é a metaplasia epitelial que ocorre no epitélio respiratório 
Músculo normal 
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de fumantes, no qual o epitélio colunar ciliado dos brônquios e da traqueia ésubstituído por células epiteliais 
estratificadas escamosas (epitélio pavimentoso estratificado). 
 A metaplasia escamosa no epitélio respiratório também pode ser induzida por carência de vitamina 
A, que é essencial para a diferenciação normal do epitélio. Também pode ocorrer metaplasia nas células 
mesenquimais, mas nessas situações ela é geralmente uma reação de alguma alteração patológica e não uma 
resposta adaptativa ao estresse. Ex.: osso formado em tecidos moles, particularmente nos focos de lesão. 
 
 
VISÃO GERAL DA LESÃO CELULAR E MORTE CELULAR 
 
A lesão celular ocorre quando o estresse celular é tão alto que a célula não consegue se adaptar. Essa lesão 
pode ser reversível, quando há alterações fisiológicas e estruturais, mas sem danos severo a membrana e a 
integridade nuclear, ou pode gerar a morte celular, seja pela via apoptótica ou pela necrose. A apoptose é um 
mecanismo que ocorre normalmente na célula e nem sempre é patológico, em que a célula degrada seu núcleo 
sem perder a integridade da membrana celular, não gerando resposta inflamatória. Pode ocorrer quando há 
lesões nas proteínas ou DNA da célula de modo irreparável, fazendo com que a célula se suicide de modo 
organizado. Já a necrose é sempre patológica e gera resposta inflamatória pelo extravasamento de conteúdo 
intracelular, que ocorre devido a perda da integridade da membrana. essa perda grave da integridade das 
membranas também faz com que as enzimas lisossômicas entrem no citoplasma e realizem a digestão dos 
componentes da célula, dando origem as alterações morfológicas que caracterizam a necrose. É a principal via 
de morte em lesões comumente encontradas, como as que resultam de isquemia, exposição a toxinas, várias 
infecções e trauma. 
CAUSAS DA LESÃO CELULAR 
 
• PRIVAÇÃO DE OXIGÊNIO 
Hipóxia. 
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• AGENTES QUÍMICOS 
• AGENTES INFECCIOSOS 
• REAÇÕES IMUNOLÓGICAS 
• FATORES GENÉTICOS 
• DESEQUILIBRIOS NUTRICIONAIS 
• AGENTES FÍSICOS 
• ENVELHECIMENTO 
 
MORFOLOGIA DA LESÃO TECIDUAL 
 
A lesão reversível é caracterizada por: 
• Tumefação generalizada da célula e das suas organelas 
• Formação de bolhas na membrana celular 
• Destacamento dos ribossomos do RE 
• Agregação da cromatina nuclear 
Essas alterações podem ser oriundas de: 
• Diminuição da produção de ATP 
• Perda da integridade da membrana celular 
• Deficiência na síntese de proteínas 
• Danos ao citoesqueleto e ao DNA. 
Dentro de certos limites, a célula pode reparar essas desordens, e, cessado o estimulo nocivo, ela retorna a 
homeostasia. Contudo, havendo agressão excessiva ou persistente, a célula ultrapassa o ponto de não retorno, 
evoluindo para morte celular por necrose ou apoptose. 
 
 
 
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LESÃO REVERSÍVEL 
 
 Dois aspectos da lesão celular que podem ser reconhecidos por M.O são tumefação celular e 
degeneração gordurosa. 
A tumefação (alteração hidrópica ou degeneração vacuolar) surge da incapacidade das células de 
manter o equilíbrio hidroeletrolítico, resultante da falência dos canais iônicos dependentes de energia na 
membrana plasmática. 
“Quando afeta muitas células, provoca certa palidez, aumento do turgor e aumento do peso do órgão. Ao 
exame microscópico, podem ser observados pequenos vacúolos claros dentro do citoplasma; estes 
representam segmentos distendidos e destacados do retículo endoplasmático” 
 
 
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 A degeneração gordurosa se manifestas nas células dependentes ou atuantes no metabolismo de gordura, 
como os cardiomiócitos ou os hepatócitos. Ela surge em lesões hipóxicas ou em várias formas de lesão 
metabólica ou toxica. Ela é manifestada pelo surgimento de vacúolos lipídicos no citoplasma. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
As alterações estruturais da lesão celular reversível incluem: 
1. Alterações da membrana plasmática, como formação de bolhas, apagamento e perda das microvilosidades 
2. Alterações mitocondriais, que incluem tumefação e o aparecimento de pequenas densidades amorfas 
3. Dilatação do retículo endoplasmático, com destacamento dos polissomas; figuras de mielina 
intracitoplasmáticas podem estar presentes (ver adiante) 
4. Alterações nucleares, com desagregação dos elementos granulares e fibrilares. 
 
NECROSE 
 
A aparência morfológica da necrose resulta da digestão das proteínas celulares devido ao extravasamento das 
enzimas lisossômicas. 
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As células necróticas mostram eosinofilia aumentada devido as proteínas citoplasmáticas desnaturadas, que 
se ligam ao vermelho da eosina, e a perda de RNA citoplasmático, que se liga a hematoxilina. 
Padrões de alterações nucleares: 
• Cariólise: Esmaecimento da basofilia nuclear devido a perda de DNA pela ação enzimática de 
endonuclease 
• Picnose: também é observado na apoptose. É caracterizado pelo aumento da basofilia e retração 
nuclear. A cromatina fica condensada numa massa solida e basófila. 
• Cariorrexe: o núcleo picnótico sofre fragmentação. Com o decorrer do tempo – 1 ou dois dias – o 
núcleo da célula desaparece. 
 
 
 
PADRÕES DE NECROSE TECIDUAL P.96 
➔ Necrose coagulativa: 
É a forma de necrose que preserva a estrutura básica dos tecidos mortos por um intervalo de alguns dias, e os 
tecidos afetados apresentam consistência firme. Supostamente, durante a necrose coagulativa, inicialmente 
não ocorre a proteólise porque há desnaturação tanto das proteínas das células como das enzimas, de modo 
que células anucleadas e eosinófilas persistam durante alguns dias ou semanas. Finalmente essas células 
necróticas são removidas por fagocitose através de leucócitos ou pela digestão enzimática dos leucócitos. Em 
todos os órgãos, exceto no cérebro, a isquemia causada pela obstrução de um vaso gera necrose de 
coagulação nos tecidos. Uma área localizada de necrose de coagulação é chamada infarto, segundo Robbins. 
 
 
 
➔ Necrose liquefativa: 
Ao contrário da necrose coagulativa, é caracterizada pela digestão das células mortas, resultando em uma 
massa viscosa liquida. É observada em infecções bacterianas focais e as vezes em algumas infecções fúngicas, 
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porque os micróbios estimulam o acumulo de leucócitos e a liberação das suas enzimas. O material necrótico 
formado é geralmente amarelo viscoso devido a presença de leucócitos mortos, e é chamado de pus. 
Frequentemente a morte das células nervosas por hipóxia se manifesta como necrose liquefativa. 
 
 
➔ Necrose gangrenosa: 
Não é um padrão especifico, mas é um termo usado na clínica. Em geral se refere a um membro como braço 
ou perna que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e sofrido necrose (geralmente necrose de coagulação), 
envolvendo seus diversos planos teciduais. Quando uma infecção bacteriana se sobrepõe, ocorre a necrose 
liquefativa devido as enzimas degradativas de bactérias e do infiltrado leucocitário, como formação de pus. 
 
➔ Necrose caseosa: 
É mais frequentemente encontrado em 
focos de infecção tuberculosa, e recebe 
esse nome (caseosa = semelhante a 
queijo) porque a lesão adquire um 
aspecto esbranquiçado. No 
microscópio, a área necrótica é 
caracterizada por uma coleção de 
células rompidas e restos amorfos 
delimitados por uma borda inflamatória 
distinta. É um tipo de necrose 
característico de granulomas.LUÍS FELIPE PONSONI - MedUFOB 
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➔ Necrose gordurosa/ esteatonecrose 
De fato, ela se refere a áreas focais de destruição adiposa, tipicamente resultantes da liberação de lipases 
pancreáticas ativadas na intimidade do pâncreas e na cavidade peritoneal. Isto ocorre na emergência 
abdominal calamitosa, conhecida como pancreatite aguda. Nesse distúrbio, as enzimas pancreáticas 
escapam das células acinares e liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio. As enzimas liberadas 
quebram os triacilgliceróis contidos dentro dessas células. Os ácidos graxos liberados combinam-se com o 
cálcio, produzindo áreas calcárias 
brancas macroscopicamente visíveis 
(saponificação da gordura), que 
permitem ao cirurgião e ao 
patologista identificarem as lesões. Ao 
exame histológico, os focos de 
necrose exibem contornos indistintos 
de adipócitos necróticos, com 
depósitos de cálcio basófilos, 
circundados por uma reação 
inflamatória. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➔ Necrose fibrinoide 
Forma especial de necrose nas paredes de vasos sanguíneos, causada pelo acumulo de imunocomplexos 
nessas paredes, acompanhado de fibrina extravasada. Resulta em uma aparência amorfa rosa-brilhante, 
semelhante a fibrina. É observado em vasculites imunologicamente mediadas. 
 
 
 
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MECANISMOS DA LESÃO CELULAR P. 102 
 
 
 
DEPLEÇÃO DE ATP 
A depleção e redução da síntese de ATP é comum em lesões isquêmicas e química. As principais causas de 
depleção de ATP são a redução do fornecimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais e ação de 
algumas substancias toxicas como o cianeto. A depleção de 5 a 10% de ATP produz efeitos críticos: 
• Redução da atividade da bomba de sódio dependente de energia, causando a saída de potássio e a 
entrada de sódio na célula, acompanhada da entrada isosmótica de água, gerando tumefação celular 
e dilatação do reticulo endoplasmático. 
• Alteração do metabolismo energético celular. Quando o fornecimento de o2 para as células é 
reduzido, ocorre a diminuição da concentração de ATP, acompanhado do aumento de monofosfato 
de adenosina, que leva a um aumento da glicólise anaeróbica a partir do glicogênio, a fim de manter 
os níveis de ATP, gerando como subproduto altas taxas de ácido lático e fazendo com que as reservas 
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de glicogênio sejam rapidamente exauridas. Esse ácido lático diminui o pH intracelular, fazendo com 
que diversas enzimas fiquem inativadas. 
• Falência das bombas de Ca, levando ao influxo de cálcio que é um segundo mensageiro de varias 
cascatas de sinalização, gerando danos em vários componentes celulares. 
• Destacamento dos ribossomos devido a redução/depleção prolongada do ATP, o que causa um 
rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, com redução da síntese proteica. 
• Acumulo de proteínas mal dobradas no RE, em consequência a privação de oxigênio e glicose, o que 
desencadeia uma reação chamada de resposta de proteína não dobrada, que pode culminar em lesão 
e morte celular. Essa reação gera um aumento na produção de chaperonas, acentuando a regulação 
de proteínas e a degradação proteossomica de proteínas anormais. 
• Dano irreversível às mitocôndrias e as membranas lisossômicas, e a célula sofre necrose. 
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DANOS MITOCONDRIAIS 
As mitocôndrias são elementos críticos em todos os tipos de lesão e morte celular. Podem ser danificadas pelo 
aumento de Ca citosólico, redução da oferta de oxigênio e por EROs. As 3 principais consequências dos danos 
mitocondriais são: 
• O dano mitocondrial frequentemente resulta na abertura de um canal de membrana mitocondrial 
chamado poro de transição da permeabilidade mitocondrial, que leva a perda do potencial de 
membrana mitocondrial e leva a falha na fosforilação oxidativa, gerando depleção do ATP. Isso 
culmina na necrose da célula. Um dos componentes do poro de transição da permeabilidade 
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mitocondrial é a proteína ciclofilina D, que tem sido explorada na farmacologia para redução dos 
danos celulares causados por hipóxia, e como um alvo de imunossupressores. 
• A fosforilação oxidativa também leva ao aumento da produção de EROs, com vários efeitos deletérios. 
• Liberação de proteínas armazenadas entre as membranas da mitocôndria capazes de gerar apoptose, 
como o citocromo C e proteínas que ativam as caspases, enzimas indutoras de apoptose. 
 
 
 
 
INFLUXO DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASE DE CÁLCIO 
 
Os ions cálcios são capazes de mediar várias lesões celulares, e por isso são mantidos em baixas concentrações 
no citosol e quase fica sequestrado na mitocôndria e no RE. A isquemia e certas substancias tóxicas causam o 
aumento do Ca citosólico, inicialmente pela liberação de cálcio dos estoques intracelulares e, posteriormente, 
pelo aumento de influxo de cálcio através da membrana plasmática. 
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ACUMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO – Estresse oxidativo 
 
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Os radicais livres são importantes componentes da lesão celular em muitas condições patológicas, como a 
lesão química por radiação, lesão de isquemia-reperfusão, envelhecimento celular e morte de microrganismos 
pelos fagócitos. As Espécies reativas do oxigênio (EROs), são um tipo de radical livre derivado do oxigênio. 
 
 
 
 
 
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE CELULAR 
 
Podem ter consequencias na permeabilidade da membrana mitocondrial gerando a diminuiçao da produçao 
de ATP e liberação de enzimas pró-apoptóticas; danos a membrana plasmatica, levando o desequilibrio 
hidrosmótico e perda de conteudo intracelular; lesão as membranas dos lisossomos, levando a liberação de 
enzimas digestivas de degradam dna, rna, proteínas e glicogenio, levando a célula a morte por necrose. 
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DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS 
 
As células tem mecanismos que reparam os danos do DNA e das proteínas, contudo, se o dano for muito grave 
para ser corrigido, a célula inicia uma reação que elvará ao suicidio por apoptose. 
To be continue 
 
LESÃO REVERSÍVEL VS. LESÃO IRREVERSÍVEL 
Não se sabe ao certo o que determina o ponto de não retorno, mas sabe-se que dois fenomenos caracterizam 
a irreversibilidade da lesão: 
• A incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial 
• Alteraçoes profundas na função da membrana 
 
Correlações Clinicopatológicas: Exemplos Selecionados de Lesão e 
Necrose Celulares 
 
LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXIA 
 
Durante a hipóxia, o metabolismo celular anaeróbico permanece, enquanto na isquemia, há a interrupção do 
fluxo de nutrientes, paralisando, também, o metabolismo anaeróbico. Por essa razão, a lesão isquêmica tende 
a gerar necrose mais rápido e intensa que a hipóxia na ausência de isquemia. 
Mecanismo da lesão celular isquêmica: 
Quando a pressão de oxigênio dentro da célula diminui, ocorre a diminuição da fosforilação e diminuição da 
síntesede ATP. Com isso, ocorrem falhas nas bombas de sódio da membrana celular, fazendo com que a célula 
perca potássio e tenha a concentração de sódio e água aumentada no interior da célula, causando tumefação. 
Ocorre também o influxo de cálcio, com seus vários efeitos deletérios. Há uma perda progressiva de glicogênio 
e de síntese de proteína. Se a célula continuar em estado de hipóxia, ocorre maior depleção de ATP, com 
dispersão do citoesqueleto (ações de proteases ativadas pelo excesso de cálcio), levando a formação de bolhas 
na superfície celular. A membrana celular em degeneração forma figuras de mielina no interior da célula 
(vacúolos autofágicos) ou no meio extracelular. 
 Nesse momento, as mitocôndrias estão tumefeitas, como consequência da perda do controle de 
volume, bem como o reticulo endoplasmático permanece dilatado. Ocorre então influxo maciço de cálcio para 
dentro da célula, especialmente se a zona de lesão for reperfundida. A morte é principalmente por necrose, 
mas pode haver apoptose também. As enzimas celulares são perdidas para o espaço extracelular, e 
inversamente, as macromoléculas extracelulares adentram a célula. Finalmente, as células mortas são 
substituídas por grandes massas de fosfolipídios na forma de figuras de mielina, que podem ser fagocitadas 
ou degradadas em ácidos graxos. A calcificação desses ácidos graxos pode ocorrer, com formação dos sabões 
de cálcio. 
 As células dos mamíferos desenvolveram respostas para lidar com o estresse hipóxico. Uma das 
respostas mais bem definida é a indução do fator-1-induzido por hipóxia, que promove a criação de novos 
vasos sanguíneos, estimula vias de sobrevivência celular e aumenta a glicólise anaeróbica. 
 
LESÃO DE ISQUEMIA-REPERFUSÃO 
 
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Novos processos lesivos são gerados durante a reperfusão, de modo que lesões reversíveis avançam para a 
morte celular. As lesões de reperfusão se seguem ao restabelecimento do fluxo sanguíneo dentro da área 
isquêmica, e são 
causadas por estresse oxidativo devido à liberação de radicais livres por leucócitos e células endoteliais. O 
sangue traz cálcio que sobrecarrega as células reversivelmente lesadas com lesão mitocondrial consequente. 
O 
influxo de leucócitos gera radicais livres e citocinas. Há ativação local do complemento por anticorpos IgM 
depositados nos tecidos isquêmicos. 
 
LESÃO QUIMICA (TÓXICA) 
 
As lesões químicas induzem lesão celular por um dos dois seguintes mecanismos gerais: 
• Toxicidade direta. Algumas substancias lesam diretamente as células por sua combinação com 
componentes celulares críticos. O cloreto de mercúrio se liga a proteínas da membrana celular 
aumentando sua permeabilidade e inibindo o transporte de íons. O cianeto envenena a citocromo-
oxidase mitocondrial, inibindo assim a fosforilação oxidativa. 
• Conversão em metabólitos tóxicos. A maioria das substancias químicas não é biologicamente ativa 
na sua forma nativa, mas, ao serem metabolizadas podem gerar metabolitos tóxicos. Comumente essa 
metabolização é feita pelas enzimas oxidases do citocromo p450 no reticulo endoplasmático liso no 
fígado e em outros tecidos. Os metabolitos causam lesão celular principalmente pela formação de 
radicais livres e subsequente peroxidação lipídica, ligação covalente direta a proteínas e lipídios na 
membrana. 
 
APOPTOSE p. 115 
 
A apoptose é uma via de morte celular finamente regulada, em que não há perca da integridade da membrana 
nem resposta inflamatória do hospedeiro, e que pode ocorrer tanto em condições fisiológicas como 
patológicas. 
Apoptose em situações fisiológicas: 
• Destruição celular programada durante a embriogênese; 
• Involução de tecidos hormônio-dependentes sob privação do hormônio; 
• Perda celular em populações celulares proliferativas 
• Eliminação de linfócitos auto reativos 
• Morte de células que já tenham cumprido sua atividade funcional, ex: neutrófilos e linfócitos. 
Apoptose em condições patológicas: 
• Dano ao DNA; - acumulo da proteína p53 que paralisa o ciclo celular durante um tempo, caso o dano 
seja muito grande, a p53 em acumulo desencadeia a apoptose. Quando alguma célula 
• Acumulo de proteínas mal dobradas; 
• Morte celular em certas infecções 
• Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto – pâncreas, parótida e rim. 
 
ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS E MORFOLÓGICAS DA APOPTOSE 
Morfologia: 
• Retração celular – na necrose ocorre exatamente o oposto da retração, a tumefação celular; 
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• Condensação da cromatina na membrana e rompimento do núcleo; 
• Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos; 
• Fagocitose de células apoptóticas ou de corpos apoptóticos, geralmente por macrófagos; 
 
MECANISMOS DA APOPTOSE 
 
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases, as quais na sua forma ativa desencadeiam 
reações proteolíticas. As caspases ativas funcionam como marcadores da apoptose celular. O processo de 
apoptose pode ser divido em duas fases, a de iniciação, durante a qual algumas caspases se tornam ativas, e 
a fase de execução, durante a qual algumas caspases iniciam a degradação de componentes celulares críticos. 
A apoptose pode ser iniciada por duas diferentes vias, a intrínseca e a extrínseca. 
 
FIGURA 2-24 A via intrínseca (mitocondrial) da apoptose. A, A viabilidade celular é mantida 
pela 
indução de proteínas antiapoptóticas, tais como BCL2, por sinais de sobrevivência. 
Essas 
proteínas mantêm a integridade da membrana mitocondrial e evitam a saída de proteínas 
mitocondriais. B, Perda de sinais de sobrevivência, danos no DNA e outras agressões 
ativam 
os sensores que antagonizam as proteínas antiapoptóticas e ativam as proteínas pró 
apoptóticas 
BAX e BAK, que formam canais na membrana mitocondrial. A saída subsequente 
do citocromo c (e de outras proteínas não mostradas) leva à ativação de caspases e 
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apoptose. 
VIA MITOCONDRIAL (INTRÍNSECA): 
É o principal mecanismo de apoptose nos mamíferos, e ocorre devido ao aumento da permeabilidade da 
membrana mitocondrial, liberando moléculas indutoras de morte (pró-apoptóticas) do espaço Inter 
membrana para o citosol. 
Uma dessas moléculas é o citocromo C, que, embora tenha funções fisiológicas no espaço inter membrana 
mitocondrial, no citosol ele desencadeia o programa de suicídio por apoptose. 
A liberação de proteínas pró-apoptóticas é controlada pela família BCL de proteínas. Essa família pode ser 
dividida em 3 grupos conforme a função pró-apoptótica ou antiapoptótica que possuem: 
• Antiapoptótico. BCL-2, BCL-XL e MCL1, contêm quatro domínios BH, residem na membrana 
mitocondrial externa, no citoplasma e na membrana do RE. Eles mantêm a membrana mitocondrial 
externa impermeável, impossibilitando a saída do citocromo C e outras moléculas indutoras de 
apoptose para o citosol. 
• Pró-apoptótico. BAX e BAK, os quais também contêm quatro domínios BH e, quando ativados, se 
oligomerizam com proteínas mitocondriais externas e formam um canal que aumenta a 
permeabilidade da membrana mitocondrial externa, permitindo a saída do citocromo C do espaço 
intermembranoso para o citoplasma. 
• Sensores. Incluem BAD, BIM e BID, que contêm apenas um domínio BH que é o terceiro dos quatro 
domínios BH, sendo por isso chamado de proteínas somente-BH3. Agem como sensores do estresse 
celular e dos danos, e regulam o equilíbrio entre os outros dois grupos, funcionando como árbitros 
da apoptose. 
 
Os fatores estimulantes do crescimento induzem a síntese de proteínasantiapoptóticas como BCL-2. A 
privação desses fatores ou danos do DNA que causem a formação de proteínas mau-dobradas, gera 
estresse no reticulo endoplasmático que é percebido pelas proteínas sensores como BAD e BIM, as quais 
ativam as proteínas BAK e BAX aumentando a permeabilidade mitocondrial. O aumento da 
permeabilidade resulta na saída do citocromo c para o citosol, onde ele é capaz de ativar a cascata das 
caspases. 
1. O citocromo c é liberado no citosol e se liga a proteína APAF-1 (fator ativador da apoptose-1), 
formando um hexâmetro em roda chamado de apoptossomo. 
2. Esse complexo se liga a casapse-9, que é a caspase iniciadora crítica da via mitocondrial, e sua função 
enzimática é clivar uma caspase-9 adjacente estabelecendo um processo de auto amplificação. 
3. A clivagem ativa a caspase-9 desencadeando uma cascata de ativação de outras pro-caspases, que, 
quando ativas, medeiam a fase de execução da apoptose (resumida logo à frente). 
4. Outras proteínas mitocondriais como Smac/diablo entram no citoplasma e se ligam e neutralizam 
proteínas citoplasmáticas inibidoras da apoptose (IAPs), cuja função normal das IAPs é bloquear a 
ativação das caspases, principalmente as executoras como a caspase-3. A neutralização das IAPs permite 
o início de uma cascata de apoptose. 
 
 
VIA EXTRÍNSECA DA APOPTOSE (VIA RECEPTOR DE MORTE) p. 121 
FAS-L se liga a FAS, fazendo com que 3 ou mais moléculas de FAS se reúnam e seus domínios 
citoplasmáticos formam um sitio de ligação para uma proteína adaptadora que também contém um domínio 
de morte, chamada FADD, a qual liga-se a uma forma inativa de caspase 8, através de um domínio de morte. 
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Várias moléculas de pró-caspase 8 são então aproximadas, e elas clivam uma a outra para formar a caspase 8 
ativa. Os eventos subsequentes são os mesmos da via mitocondrial e culminam com a ativação de várias 
caspases executoras. Essa via pode ser inibida por uma proteína chamada FLIP, que se liga a pró-caspase 8, 
mas não tem capacidade de cliva-la. Essa proteína é produzida por alguns vírus, que usam esse inibidor para 
se proteger da apoptose mediada por FAS. 
 
FASE DE EXECUÇÃO DO APOPTOSE 
As duas vias de ativação, intrínseca e extrínseca, convergem para a ativação de caspases executoras que 
medeiam a etapa final da apoptose. A via mitocondrial induz a ativação das caspases iniciadora-9, e a via do 
receptor de morte às caspases 8 e 10, as quais, quando ativadas, começam a ativar rapidamente e 
sequencialmente as caspases efetoras. Uma vez ativadas, as caspases efetoras clivam um inibidor da DNase 
citoplasmática, tornando-a enzimaticamente ativa, fazendo-a clivar o DNA. As caspases também clivam os 
componentes da matriz nuclear, fragmentando o núcleo. 
 
REMOÇÃO DAS CÉLULAS MORTAS 
Após a apoptose, sobram corpos apoptóticos que são facilmente fagocitados pelos macrófagos. Esse 
reconhecimento de células mortas acontece por que, diferente das células normais, nas células apoptóticas a 
fosfatidilserina está situada no lado externo da membrana, a qual é reconhecida por receptores dos fagócitos. 
Nos corpos apoptóticos, alguns são revestidos de trombospodina, a qual também é facilmente reconhecida 
pelos fagócitos. Proteínas do complemento, como cq1, e alguns anticorpos também podem se ligar a corpos 
apoptóticos e atuar na sua opsonização. 
 
DISTÚRBIOS ASSOCIADOS À APOPTOSE DESREGULADA 
• Associados a apoptose defeituosa e aumento da sobrevida celular: hiperplasias e distúrbios 
autoimunes. 
• Associados ao aumento da apoptose e à morte celular excessiva: doenças neurodegenerativas, lesão 
isquêmica, mortes de células infectadas por vírus. 
 
NECROPTOSE 
 
Misto entre apoptose e necrose. Ele é morfologicamente e, em alguns aspectos, bioquimicamente semelhante 
a necrose, com tumefação de membranas, liberação de EROs etc. Contudo, no que diz a sua ativação 
(patologicamente), é ativado por uma transdução de sinal geneticamente regulada, resultando na morte 
celular, e nesse aspecto ele é similar a apoptose, embora não promova a ativação de caspase. 
 O processo da necroptose inicia de modo similar a apoptose extrínseca, com a ligação ao TNFR1 e 
também ao FAS, e sensores de DNA e RNA virais a serem identificados. 
 
A piroptose é uma via de morte celular programada que ocorre em células infectadas por micróbios. Ela 
envolve a ativação de caspase-1, que cliva a forma precursora da IL-1 para gerar a IL-1 biologicamente ativa. 
A caspase-1, juntamente com a intimamente relacionada caspase-11, também causa a morte da célula 
infectada. 
 
AUTOFAGIA 
Pode ser classificada em 3 formas a depender de como o material citoplasmatico é entregue ao lisossomo: 
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• Autofagia mediada por chaperonas: translocação direta atraves da membrana lisossomal pelas 
proteínas chaperonas 
• Microautofagia: invaginação para dentro da membrana lisossomal para entrega 
• Macroautofagia: sequestro de porções do citoplasma para dentro de um vacuolo autofágico. 
 
A autofagia é vista em varios tipos celulares e é um mecanismo de proteçao quando a célula é privada de 
nutrientes, de modo que acabe reciclando seus componentes citosólicos. 
 
 
 
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Necroptose: 
 
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ACÚMULOS INTRACELULARES 
 
Indicam alteraçoes no metabolismo celular, gerando acumulo de substancias que podem ser inofensivas ou 
patologicas, podendo ser produzidas pela propria célula ou em outros locais. Essas substancias podem ser 
acumular no citoplasma, organelas e também no nucleo. Existem 4 mecanismos principais que geram 
acumulos celulares anormais: 
• Remoção inadequada de uma substancial normal em decorrencia de um defeito nos mecanismos de 
acondicionamento e transporte, como na degeneração gordurosa (esteatose hepática) do figado. 
• Acumulo de uma substancia anormal em decorrencia de defeitos geneticos ou adquiridos em seu 
dobramento, trnasporte, acondicionamento ou secreção, como ocorre com a alfa-1-antitripsina. 
• Falha em degradar um metabólito em decorrencia de uma deficiencia enzimatica hereditária. Doenças 
de depósito/armazenamento. 
• Depósito ou acumulo de uma substancia anormal exógena quando a célula não tem a maquinaria 
necessária para degrada-la ou transportál-la a outros locais, como as particulas de carvão e sílica. 
Em muitos casos, se a sobrecarga for controlada e interrompida, a lesão é reversível. Nas doenças de dpósito 
genéticas, contudo, o acumulo é progressivo e a sobrecarga causa lesao celular, levando a célula a morte do 
tecido e do paciente em alguns casos. 
 
LÍPIDEOS 
Esteatose (degeneração gordurosa) 
➔ Acumulos anormais de triglicerídeos em células parenquimatosas. 
➔ Fígado é o principal orgão acometido, mas também pode ocorrer em coração, músculos e rins. 
➔ As causas podem ser diabetes melito, substâncias tóxicas, desnutrição proteica, obesidade e anoxia. 
➔ Nas nações desenvolvidas as causas principais de esteatose hepática são o abuso de alcool e a doença 
hepática gordurosa não alcoólica (frequentemente associada a diabetes e obesidade). 
 
Colesterol e ésteres de colesterol 
O metabolismo de colesterol é finamente regulado, sendo utilizado para composição das membranas celulares
 sem seu acumulo no citosol. O acumulo, manifestado histologicamente por vários vacúolos 
intracelulares, é visto em várias cituações patológicas. 
• Aterosclerose: acumulo de colesterolnas células da camada íntima da aorta e das grandes artérias, as 
quais estao repletas de vacuolos lipídicos compostos de colesterol e ésteres de colesterol. Algumas 
dessas células cheias de gordura se rompem, liberando ésteres de colesterol no meio extracelular, os 
quais podem se critalizar na forma de agulhas longas, produzindo fendas características. (fig. 2-30) 
• Xantomas: massas tumorais no tec. Conjuntivo subepitelial e nos tendoes formados pro células 
espumosas, que são macrófagos com aumulo intracelular de colesterol. 
• Colesterolose: acumulos focais de macrófagos cheios de colesterol na lamina própria. (fig. 2-31) 
• Doença de niemann-pick tipo C. Doença de deposito lisossomico causada por uma mutação que afeta 
a enzima responsável pelo transporte de colesterol, causando o seu acumulo em multiplos órgaos. 
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PROTEÍNAS 
 
Os acúmulos intracelulares de proteínas geralmente surgem como gotículas, vacúolos ou agregados 
eosinófilos no citoplasma. 
• Gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais. São observadas em doenças reinais associadas 
a perda de proteína na urina. Em doenças com perda maciça de proteínas na urina, há um aumento 
de reabsorção de proteína dentro das vesículas pinocitóticas das células dos túbulos renais. Essas 
proteínas em excesso aparecem como gotículas hialinas róseas dentro do citoplasma da célula tubular. 
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• Acumulo de proteínas normais, como as imunoglobulinas nos plasmócitos – Corpúsculos de RUSSEL 
 
 
DEGENERAÇÃO HIALINA 
 
O termo hialina uma descrição histológica para indicar uma área rósea, comumente encontrada dentro das 
células nas condições de gotículas de reabsorção, corpúsculos de Russel, hialina alcoólica etc. a hialina 
extracelular é menos comum, mas pode ser vista no tecido fibroso colágeno em cicatrizes antigas, e nas 
paredes de arteríolas renais em condições de hipertensão e diabetes, devido o extravasamento e depósito de 
proteínas na membrana basal. 
 
GLICOGENOSES 
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Glicogenoses são doenças genéticas caracterizadas pelo acúmulo de glicogênio em células do fígado, rins, 
músculos 
esqueléticos e coração e que têm como causa deficiência de enzimas envolvidos no processo de sua 
degradação. Dependendo da doença, os depósitos podem ser intralisossômicos ou no citosol. Acúmulo de 
glicogênio pode ocorrer também por outros mecanismos. É o que acontece em células tubulares renais no 
diabetes melito por causa da reabsorção da glicose presente em excesso no filtrado glomerular. 
 
 
 
 
 
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MUCOPOLISSACARIDOSES 
 
Depósitos anormais de poligicanos e/ou proteoglicanos (componentes da substancia fundamental amorfa 
(MEC) que ocorrem em doenças metabólicas chamadas mucopolissacaridoses. São causadas por 
deficiencias enzimaticas e se caracterizam por acumulo intralisossômico dessas moleculas e seus 
catabólitos. As manifestações comuns das mucopolissacaridoses são: anormalidades no esqueleto, em 
artérias e em valvas cadíacas, retardo mental e opacificação da córnea. 
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BOGLIOLO CAP 7 PIGMENTAÇÕES E CALCIFICAÇÃO 
 
PIGMENTOS ENDÓGENOS 
 
Podem ser: (1) derivadas da hemoglobina (pigmentos biliares, hematoidina, hemossiderina, pigmento 
malárico, pigmento esquistossomótico); (2) melanina; (3) ácido homogentísico; (4) lipofuscina. 
 
PIGMENTOS DE HEMOGLOBINA 
Pigmentos biliares: 
• BILIRRUBINA -Bb 
É um produto final do metabolismo da fração Heme das hemoglobinas e outras hemoproteinas. 
Seu aumento no sangue, em recém nascidos principalmente, pode causar lesão cerebral irreversivel, morte, e 
nos casos de sobrevida, sequelas neurológicas permanentes. O metabolismo da Bb é essencial para o 
diagnóstico de varias doenças hereditárias ou adquiridas, do figado e do sangue. 
 O aumento na produção da Bb ou defeito hepático na remoção do pigmento da circulação resulta no aumento 
do seu nivel no sangue (hiperbilirrubinemia), e um sinal clínico chamado icterícia, que nada mais é que a 
deposição do pigmento na pele, mucosa e esclera. O aumento na excreção da Bb na bile por doenças 
hemoliticas cronicas favorece a formação de calculos pigmentares, constituidos principalmente por 
bilirrubinato de cálcio. 
Formação da Bilirrubina 
Aprox. 80% da Bb provem das hemoglobinas (HBs) livres resultante da hemocaterese (destruição fisiologica 
das hemacias). O restante da Bb origina-se de hemoproteinas hepaticas e do pool de heme livre. 
Para a formação da Bb, é necessário que a porção heme da HB se desprenda da globina, em seguida abre-se 
o anel prfirínico do heme pela cisão oxidativa da enzima HEME OXIGENASE, na presença de oxigenio e NADPH, 
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resultando na liberação da molecula de ferro, monóxido de carbono e BILIVERDINA, a qual é rapidamente 
reduzida para Bb por ação da biliverdina redutase. 
Transporte no sangue: 
A bilirrubina lançada na circulação (bilirrubina não conjugada) é insolúvel em solução aquosa, e é transportada 
no sangue em sua maior parte ligada à albumina. 
Captação e transporte pelos hepatócitos: 
No hepatócito, a captação da Bb é feita por transporte ativo mediada por proteinas transportadoras de anions 
organicos, situadas no bolo basal da membrana plasmatica do hepatócito, chegando ao citosol. no citosol, a 
bb liga-se a duas proteinas ( ligandina ou proteina Y e proteina Z), e é transferida para o reticulo 
endoplasmatico liso. 
Conjugação e transporte pelos hepatócitos: 
A conjugação da Bb com ácido glicurônico resulta na bilirrubina conjugada, processo feito no RE liso por ação 
da enzima URIDINA DIFOSFATO (UDP) glicuroniltransferase-1A1 (UGT-1A1). 
Primeiro a Bb é esterificada por uma molecula de ácido glicuronico, e em seguida outra molecula é 
acrescentada a Bb monoesterificada. A Bb conjugada com duas moleculas de ácido glicuronico (diglicuronato 
de Bb) é inócua, hidrofilica, soluvel na agua e frouxamente ligada a albumina. Quando seus niveis plasmaticos 
se elevam, ela é excretada na urina. 
 
Excreção nos canalículos biliares. 
A excreção da Bb conjugada (Bb direta) nos canalículos biliares depende do transporte ativo da Bb na 
membrana canalicular do hepatócito, pela proteina associada a resitencia de multiplas drogas-2 (MRP2). 
*Quando há disfunção na MRP2 ou obstrução biliar, a excreção da Bb direta ocorre por uma via alternativa 
atraves de outra proteina transportadora, a MRP3, que está na membrana basolateral do hepatócito, 
transportando a Bb conjugada para o plasma. 
Nos canalículos biliares, a Bb direta flui pelos ductos biliares até o duodeno. No intestino, ela sofre ação da 
microbiota residente e transforma-se em UROBILINOGÊNIO, que é em parte reabsorvido no ileo terminal e 
reexcretado pelo fígado, e, em menor grau, pelos rins, constituindo o ciclo entero-hepático da Bb. 
No intestino a Bb sofre ação redutora por bacterias e transforma-se no l-estercobilinogênio, que sofre auto-
oxidação passando a ser a estercobilina, que é o pigmento responsavelpela cor das fezes. 
As causas da hiperbilirrubinema e icterícia podem ser: 
1. aumento da produção de Bb (anemias hemolíticas) 
2. redução na captação e no transporte de Bb nos hepatócitos - defeitos genéticos 
3. redução na conjugação da Bb (carencia de enzimas, por doenças geneticas talvez) 
4. baixa excreção celular de Bb - doenças geneticas 
5. obstrução biliar intra ou extra-hepática (calculos ou tumores) 
6. combinações de lesões - hepatites e cirrose hepática. 
 
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• HEMATOIDINA 
Surge em focos hemorrágicos a partir da 2 ou terceira semana após o sangramento, e nada mais é que uma 
mistura de lipídios e pigmento semelhante a Bb, com ausência de ferro, formados após a degradação das 
hemácias extravasadas por macrófagos nos locais hemorrágicos. Aparece sob a forma de cristais amarelados-
alaranjados, constituídos de agulhas. Não tem nenhuma repercussão para o organismo. É comum estar 
associada a hemossiderina. 
 
• HEMOSSIDERINA 
Hemossiderina e ferritina são as duas principais formas de armazenamento intracelular de ferro. Cerca de 65 
a 70% do ferro do organismo está nas hemoglobinas, 10% nas mioglobinas e os 20-25% restantes estão 
armazenados como ferritina e hemossiderina nos hepatócitos, e macrófagos do fígado, baço, medula óssea e 
linfonodos. O ferro é vital para o organismo pois participa de diversos processos metabólicos, mas é 
potencialmente tóxico, e por isso é necessário um equilíbrio constante entre a absorção intestinal, transporte 
plasmático, armazenamento nos hepatócitos e macrófagos e utilização das células. 
A ferritina é uma proteína distribuída amplamente no citosol na forma de micelas, vista somente na 
microscopia eletrônica, e tem função não só de armazenar o ferro, mas de mante-lo na sua forma oxidada, 
controlando sua atividade pró-oxidante formadora de radicais livres. Quando há excesso de ferro, a micelas 
de ferritina se agregam e formam a hemossiderina, que é um pigmento visto na microscopia óptica. Sua 
formação leva os seguintes passos: 
 A deposição excessiva de hemossiderina nos tecidos (hemossiderose) pode ser localizada ou 
sistêmica. 
A localizada é encontrada em hemorragias, em que a hemossiderina é vista no interior de macrófagos após 24 
a 48h após o inicio do sangramento. 
A transformação progressiva das hemácias extravasadas em hemossiderina na área de 
hemorragia 
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pode ser evidenciada macroscopicamente nas contusões cutâneas, um a três dias depois 
de sua ocorrência. Logo após um traumatismo, a hemorragia aparece como uma área 
vermelho-azulada ou negro-azulada, devido à hemoglobina desoxigenada. Com o início 
da degradação da hemoglobina e formação de biliverdina e Bb, a pele adquire tonalidade 
verde-azulada a amarelada e, finalmente, com a formação de hemossiderina, cor 
ferruginosa ou amarelo-dourada. 
A hemossiderose sistêmica ocorre por aumento da absorção intestinal de ferro, em anemias hemolíticas e 
após transfusões de sangue repetidas. O pigmento acumula-se nos macrófagos do fígado, baço, medula óssea, 
linfonodos, e mais esparsamente, nos da derme, pâncreas e rins. Mesmo ocorrendo deposição 
intraparenquimatosa de hemossiderina, geralmente não há lesão celular suficiente para gerar disurbio 
funcional nos órgãos. 
 
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• PIGMENTO MALÁRICO – p 233 (26 do slide) 
Também chamado HEMOZOÍNA. o pigmento malárico resulta da degradação da hemoglobina ingerida pelos 
protozoários da malária durante o cilclo eritrocítico. O grupo heme das hemoglobinas é separado das globinas 
durante a digestao da proteina pelo protozoário, e deve ser sequestrado na forma de hemozoína para não 
gerar danos ao parasito, como inibiçao de proteases do vacuolo digestvo, peroxidação de lipidios e geração 
de radicais livres, podendo mata-lo. Há alguns medicamentos (como a cloroquina) utilizados no tratamento 
da malária que agem inibindo o sequestro do heme, de modo que ocorra o acumulo dele na forma nao 
sequestrada dentro do vacuolo digestivo do parasito, levando-o a morte. Com a formação dos merozoítas, há 
o rompimento das hemácias liberando os parasitas, enquanto o pigmento se acumula na forma de granulos 
castanhos escuros em macrofagos do figado, baço, medula óssea e linfonodos, permanecendo la por muitos 
anos. O pigmento malárico é não tóxico e inerte, contudo, seu acumulo pode afetar as funçoes dos monocitos 
e macrofagos, como a fagocitose, diminuindo a resposta imunitaria em muitos pacientes, alem de inibir a 
eritropoese (processo de produção de eritrócitos) pelo acumulo de pigmento na medula óssea. 
 
 
• PIGMENTO ESQUISTOSSOMÓTICO 
É semelhante a hemozoína, e nada mais é que o produto da digestão da hemoglobina, na qual o grupo heme 
é cristalizado e regurgitado constitutivamente pelo Schistossoma, se acumulando nas células de Kuppfer, 
macrófagos do baço e no tecido conjuntivo dos espaços portobiliares. Não traz repercuções para o organismo. 
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MELANINA 
 
Hiperpigmentação ou hipopigmentação melânica (melandermias e leucodermias). São frequentes e causam 
varias doenças, causadas pela disfunção em alguma etapa da melanogênese. 
Lesões hiperpigmentadas: efélides (sardas), nevos e melanonas. Muitas substancias podem causas a 
hiperpigmentação: medicamentos (levodopa, sulfonamidas), anticoncepcionais orais, metais pesados e 
agentes quimioterápicos. 
Lesões hipopigmentadas podem ser congenitas (albinismo) ou adquirida (vitiligo). Durante o envelhecimento 
há perda progressiva da melanina, que pode por conta da apoptose de melanocitos (dano celular, extresse 
oxidativo) com redução acentuada desssas células no foliculo piloso. 
 
Figura 7.10 Esquema dos estágios de maturação do melanossomo (figura superior) e 
das principais etapas da feo e da eumelanogênese (figuras inferiores). PTIR1 = proteína 
relacionada com a tirosinase 1; PTAM = proteína transportadora associada à 
membrana; TIR = tirosinase; GTP = glutamiltranspeptidase; DOPA = di-
hidroxifenilalanina; DCT = 
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dopacromotautomerase; DHI = 5,6-di-hidroxiindol; DHICA = 5,6-di-hidroxiindol-2-ácido 
carboxílico; PMEL = proteína estrutural. 
 
 
ÁCIDO HOMOGENTÍSICO 
 
É um pigmento de cor castanho-avermelhada ou amarelada que se forma em pessoas com alcaptonuria, 
conhecida como ocronose. É uma herança rara de herança autossômica recessiva, em que ocorre a deficiência 
da enzima que degrada o ácido homogentísico, que é um produto do catabolismo da tirosina. Devido a 
ausência de degradação, esse pigmento se acumula no plasma, nas cartilagens, na pele e no tecido conjuntivo, 
além de ser bastante excretado na urina, podendo originar cálculos renais. 
Quando exposta ao ar durante um tempo, a urina assume a coloração castanho-escuro (alcaptonuria), devido 
a oxidação do ácido homogentísico em benzoquinona, que forma polímeros semelhantes a melanina (principal 
sinal precoce da doença). 
Com o tempo, pelo acumulo em outros tecidos, pode desenvolver complicações como atropatia degenerativa 
e valvopatia cardíaca. 
 
LIPOFUCSINA 
Pigmento insolúvel também chamado de lipocromo ou pigmento de desgaste. É umpolímero de lipídios e 
fosfolipídios que formam complexos com proteínas. Ela não é nociva a célula, mas indica que está 
havendo lesão celular por radicais livres e peroxidação lipídica. Nos cortes histológicos ela aparece como 
um pigmento castanho-amarelado, com aspecto granular citoplasmático, frequentemente perinuclear. 
São particularmente proeminentes no fígado e coração de pessoas idosas ou em pacientes com 
desnutrição grave e caquexia do câncer. 
 
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PIGMENTOS EXÓGENOS 
 
• ANTACROSE 
O mais comum é a poeira de carvão, que quando inalado é assimilado pelos macrófagos dentro dos alvéolos 
e então transportados para linfonodos regionais na região traqueobrônquica. O acumulo desse pigmento gera 
cor negra no pulmão – ANTACROSE – e aos linfonodos envolvidos. os agregados de poeira de carvão podem 
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gerar uma reação de fibrose ou até enfisema, causando uma doença pulmonar grave chamada 
pneumoconiose dos trabalhadores do carvão. 
 
• ARGIRIA 
 
 
 
 
 
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Tais partículas são encontradas ao longo da borda externa das membranas basais de glândulas sudoríparas, 
glândulas sebáceas, folículos pilosos, junção dermoepidérmica e vasos sanguíneos, bem como em fibras 
elásticas, ao redor de fibras nervosas mielínicas e amielínicas e macrófagos da derme. 
• CRISÍASE 
 
 
 
 
 
• TATUAGEM 
 
 
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CALCIFICAÇÕES 
 
Diferentes estruturas podem desencadear o processo de precipitação de cálcio, funcionando como núcleo 
primário. A precipitação de sais de cálcio inicia-se com a formação de cristais de hidroxiapatita, os quais, por 
si mesmos, favorecem as continuas precipitações de novos cristais - núcleo secundário. Uma vez iniciado o 
processo de precipitação, a propria concentração de calcio nos liquidos corporais é capaz de mantê-la. 
CALCIFICACÃO DISTRÓFICA 
 
Restos necróticos são bastante susceptíveis a deposição de calcio, principalmente em necrose caseosa, 
coagulativa ou gordurosa. Calcificação associada a esteatonecrose, encontrada na pancreatite aguda, resulta 
da combinação de cálcio com ácidos graxos liberados pela ação da lipase pancreática sobre os triglicerídeos. 
As calcificações surgem em necrose isquemica de infarto, necrose caseosa na tuberculose, e tambem surgem 
em cicatrizes, ateromas e cartilagens. 
Em tecidos necróticos, a deposição de calcio ocorre de maneira gradativa, iniciando com pequenos granulos 
que se depositam de forma concêntrica de cristais de hidroxiapatita, formando um aspecto "em alvo" 
(calcosferitas). 
Os possíveis mecanismos que explicam a formação de depósitos de cálcio são: 
1. Exposição de núcleos primários (fosfolipideos de membranas, uma vez que o cálcio pode se ligar a essas 
moleculas, e, ao cálcio, ligam-se fosfatos, formando cristais inicialmente apoiados sobre a própria membrana 
celular. Em tecidos necróticos e em placas ateromatosas, os fosfolipideos são abundantes. Outras moléculas 
como fibras elástivas, fibras colagenas, acidos graxos, bacterias e proteinas desnaturadas podem atuar como 
nucleos primarios e iniciadores da calcificação. 
2. Aumento local na contenctração de calcio e/ou fosfato. 
3. Remoção de inibidores de calcificação. 
 
CALCIFICAÇÃO METÁSTICA 
 
Surge quando o cálcio é reabsorvido do tecido ósseo em condições patológicas em que não há excreção 
adequada pelos rins, gerando depósitos em outros locais. 
Em geral, quando o produto das concentrações séricas de calcio e fosfato fica acima de 35 ou 40 em adultos, 
ocorre calcificação metástica. 
Causas: 
A principal causa da hipercalcemia é a hipersecreção do paratormônio, que estimula a atividade osteoclástica 
e a reabsorção óssea. Isso é comum no hiperparatireioidismo primario, tumor (adenoma geralmente) ou 
hiperplasia de paratireoides, responsaveis por essa super secreçao. 
Em outros casos o aumento de paratormônio é sua produção ectópica por células neoplasicas. 
Além disso, muitas doenças ósseas podem causar hipercalcemia. O acometimento extenso por neoplasias, 
como mieloma ou metastase dissemiandas provoca rapida perda óssea, com aumento da calcemia. 
Na doença de Paget, o aumento da remodelação óssea tamém leva a hipercalcemia. Até mesmo a imobilização 
prolongada aumenta a calcemia, uma vez que remove estímulas para formação de tecido ósseo, enquanto 
continua ocorrendo reabsorção. 
Os depósitos de calcio metastáticos podem ocorrer principalmente nos pulmões, rins, arterias 
sitemicas, veias pulmonares e córneas. O que esses órgãos tem em comum é o fato de secretarem ácidos, 
criando um compartimento interno alcalinizado. 
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Em calcificações metastáticas a precipitação de cálcio inicia-se nas mitocondrias, e o próprio 
paratormônio favorece a entrada de calcio nas células. Quando há morte celular, as celulas ficam envolvidas 
pela calcificação. A deposição tambem pode ocorrer no compartimento extracelular, sendo as membranas 
basais dos pulmoes e dos rins os principais locais suscetíveis. 
 
“Os achados anatomopatológicos na calcificação metastática são característicos. Os 
órgãos apresentam-se muito endurecidos e calcários e rangem ao corte com faca. O 
pulmão adquire aspecto de fina esponja de banho (a comparação refere-se a esponjas 
marinhas, que são finamente calcárias). Nos rins, a deposição de cálcio nos túbulos 
produz nefrocalcinose, que acarreta prejuízo na função renal, com retenção de fosfatos 
e hiperparatireoidismo secundário, o que agrava a hipercalcemia. Na nefrocalcinose, 
são vistos múltiplos focos de deposição de cálcio nos túbulos, alteração que não deve 
ser confundida com litíase (cálculo) renal.” 
p. 242 
 
ENVELHECIMENTO CELULAR - ROBBINS 
 
Acredita-se que tantos mecanismos intrínsecos da célula como mecanismos induzidos pelo ambiente sejam 
responsáveis pelo envelhecimento celular. 
DANO AO DNA 
- Danos cromossômicos, diminuição da replicação, transcrição e outros mecanismos que envolvem o 
desenrolamento do DNA. 
SENESSÊNCIA CELULAR 
Todas as células normais têm uma capacidade limitada de replicação, e após um número fixo de divisões, as 
células ficam paradas em um estado final em que não existe mais divisão, conhecido como senescência 
replicativa. 
Isso ocorre por dois mecanismos: 
• Desgaste do telômero 
o Somente células germinativas contem quantidades significativas de telomerase. Células 
tronca contém um baixo número, e células somáticas não dispõem de telomerase. Suspeita-
se que algumas células neoplásicas reativem a expressão significativa da telomerase e por isso 
são “imortais” 
• Ativação dos genes supressores de tumor 
o Protegem as células da replicação descontrolada, ao passo que as empurram ao longo da vida 
da senessência. 
 
HOMEOSTASE DEFEITUOSA DE PROTEÍNA 
Há evidência de que tanto o dobramento normal de proteínas quanto a degradação de proteínas mal dobradas 
(via chaperonas e sistema de autofagia-lisossomo) estão prejudicados com o envelhecimento. 
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RESUMO: Robbins 9ª ed. Bogliolo 9ª ed. 45DETECÇÃO DESREGULADAS DE NUTRIENTES 
• A via de sinalização de insulina e do fator de crescimento semelhante à insulina 1 – estimula a célula 
para um estado de alta taxa metabólica, favorecendo danos ao dna e acumulo de metabólitos 
• Sirtruinas – função de adaptar as funções corporais a diversos estímulos ambientais, incluindo 
privação de alimento e danos ao DNA, diminuindo a taxa metabólica da célula e induzindo a expressão 
de genes cujos produtos estão associados a longevidade. 
o Acredita-se que o vinho seja um estimulante das sirtruínas.