PATOLOGIA 1

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2º ano Patologia


Michelle MEDTXIV de 1 60 1º BIMESTRE
Patologia
1º BIMESTRE
2º ano Patologia
In!odução à patologia

• SAÚDE X DOENÇA: 
- Saúde: estado de adaptação do organismo ao ambiente 
físico, psíquico e social, de modo que o indivíduo sinta-
se bem e sem reações orgânicas evidentes; 
- Doença: estado de falta de adaptação ao meio, no qual 
o indivíduo sente-se mal (sintomas- subjetivo) e 
apresenta alterações orgânicas evidentes (sinais - 
objetivo). 
• PATOLOGIA: A patologia se dedica ao estudo das 
alterações estruturais, bioquímicas e funcionais em células, 
tecidos e órgãos que constituem a base das doenças. 
- Por meio do uso de técnicas moleculares, 
microbiológicas e morfológicas, a patologia tenta explicar 
os porquês e as causas dos sinais e sintomas 
manifestados pelos pacientes, fornecendo, portanto, 
uma base racional para a terapêutica e os cuidados 
clínicos. 
• Tradicionalmente, o estudo da patologia é dividido em 
patologia geral e patologia sistêmica. 
- A patologia geral se preocupa com as reações comuns 
das células e tecidos aos estímulos nocivos. Tais 
reações, geralmente, não são específicas de um 
determinado tecido: por exemplo, a inflamação aguda, 
em resposta às infecções bacterianas, produzuma 
reação muito semelhante na maioria dos tecidos. 
- Por outro lado, a patologia sistêmica examina as 
alterações e os mecanismos subjacentes das doenças 
específicas de determinado órgão, tais como a doença 
cardíacaisquêmica. 
 
• Os quatro aspectos de um processo de doença que 
formam o cerne da patologia são: 
- sua causa (etiologia) 
- os mecanismos bioquímicos e moleculares do seu 
desenvolvimento (patogenia ou patogênese) 
- as alterações estruturais provocadas nas células e 
órgãos do corpo (alterações morfológicas) 
- as consequências funcionais dessas alterações 
(manifestações clínicas) 
• ETIOLOGIA/ CAUSA: podem ser agrupados em duas 
classes: genéticos (p. ex., mutações hereditárias e variantes 
genéticas associadas a doenças ou polimorfismos) e 
adquiridos (p. ex.,doenças infecciosas, nutricionais, por 
agentes químicos ou físicos) 
• PATOGENIA: se refere à sequência de eventos celulares, 
bioquímicos e moleculares que decorrem da exposição das 
células ou tecidos a um agente lesivo. 
• ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS: As alterações 
morfológicas referem-se às alterações estruturais nas 
células ou tecidos que são ora características de uma 
doença, ora diagnósticas de um processo etiológico. 
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Tradicionalmente, a patologia diagnóstica, na sua prática, usa 
a morfologia para determinar o tipo da doença e 
acompanhar sua evolução. 
• MANIFESTAÇÕES CLINICAS: Os resultados finais das 
alterações genéticas, bioquímicas e estruturais nas células e 
tecidos são anormalidades funcionais, as quais provocam as 
manifestações clínicas (sinais e sintomas) das doenças, bem 
como a sua progressão (curso clínico e consequências) 
 
Adaptações do 
"escimento e dif#enciação 
celul$

• A célula normal está limitada, em suas funções e 
estrutura, a uma faixa de variação bastante estreita devido 
aoseu estado de metabolismo, diferenciação e 
especialização; por restrições pelas células vizinhas; e pela 
disponibilidade de substratos metabólicos. 
• No entanto, ela é capaz de dar conta das demandas 
fisiológicas, mantendo um estado de equilíbrio chamado 
homeostase 
• As adaptações são respostas estruturais e funcionais 
reversíveis às alterações fisiológicas (p. ex., gestação) ou a 
alguns estímulos patológicos, durante as quais um novo 
estado de equilíbrio, alterado, é alcançado, permitindo a 
sobrevivência e a atividade funcional da célula. 
• A resposta adaptativa pode consistir em: 
- um aumento no tamanho das células (hipertrofia) e da 
sua atividade funcional, 
- um aumento do número de células (hiperplasia), 
- uma diminuição do tamanho e da atividade metabólica 
das células (atrofia) 
- ou uma mudança do fenótipo das células (metaplasia). 
• Quando o estímulo é eliminado, a célula pode retornar ao 
seu estado original sem ter sofrido qualquer consequência 
danosa. 
• Se os 
limites 
das 
respostas 
adaptativas 
forem excedidos ou se as células forem expostas a 
agentes ou estímulos nocivos, privadas de nutrientes 
essenciais, ou ficarem comprometidas por mutações que 
afetem constituintes celulares essenciais, ocorre uma 
sequência de eventos denominada lesão celular 
• A lesão celular é reversível até certo ponto, mas se o 
estímulo persistir ou for intenso o suficiente desde o início, 
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a célula sofre lesão irreversível e, finalmente, ocorre morte 
celular 
• Adaptação, lesão reversível e morte celular podem ser os 
estágios de um dano progressivo que sucede diferentes 
tipos de agressões. 
• A morte celular, o resultado final da lesão celular 
progressiva, é um dos mais cruciais eventos na evolução de 
uma doença em qualquer tecido ou órgão. 
• Ela resulta de várias causas, incluindo isquemia (redução do 
fluxo sanguíneo), infecção e substâncias tóxicas. 
 
• Existem duas vias principais de morte celular, a necrose e a 
apoptose. 
• A privação de nutrientes induz uma resposta celular 
adaptativa chamada autofagia, que pode culminar em morte 
celular. 
HIPERTROFIA: 
• A hipertrofia refere-se ao aumento do tamanho das células 
que resulta no aumento do tamanho do órgão afetado. 
• O órgão hipertrofiado não possui novas células, apenas 
células maiores. O tamanho aumentado das células é devido 
à síntese e à incorporação de novos componentes 
estruturais intracelulares. 
• Células com capacidade de divisão podem responder aos 
estímulos sofrendo tanto hiperplasia (ver adiante) quanto 
hipertrofia, porém em tecidos com células que não se 
dividem (p. ex., células miocárdicas), o aumento da massa 
tecidual é devido apenas à hipertrofia. 
• A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada 
pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação de 
hormônios e fatores de crescimento. 
- Patológica: por exemplo hipertrofia do coração por 
conta da hipertensão arterial 
- Fisiológica: hipertrofia do útero durante a gestação 
• As células musculares estriadas da musculatura esquelética 
e cardíaca, que possuem capacidade de divisão limitada, 
respondem ao aumento da demanda metabólica sofrendo 
predominantemente hipertrofia. 
• O estímulo mais comum para a hipertrofia do músculo é o 
aumento da carga de trabalho 
- Por exemplo, os músculos avantajados dos fisiculturistas 
praticantes de musculação resultam do aumento do 
tamanho das fibras musculares individuais, em resposta 
ao aumento da demanda. 
- No coração, o estímulo para a hipertrofia é geralmente 
uma sobrecarga hemodinâmica crônica, devido ou à 
hipertensão arterial ou a valvas deficientes 
- Em ambos os tecidos, as células musculares sintetizam 
mais proteínas e o número de miofilamentos aumenta. 
Isso aumenta a quantidade de força que cada miócito 
pode gerar, aumentando assim a força e a capacidade 
de trabalho do músculo como um todo. 
• MECANISMO DE HIPERTROFIA: Muito do nosso 
conhecimento sobre a hipertrofia é baseado em estudos do 
coração. Há três etapas básicas na patogenia molecular da 
hipertrofia cardíaca: 
- As ações integradas de sensores mecânicos (que são 
iniciadas por aumento da carga de trabalho), fatores de 
crescimento (incluindo TGF-β, fator de crescimento 
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semelhante à insulina 1 [IGF-1], fator de crescimento 
fibroblástico) e agentes vasoativos (p. ex., agonistas α-
adrenérgicos, endotelina-1 e angiotensina II). De fato, os 
próprios sensores mecânicos induzem a produção de 
fatores de crescimento e agonistas 
- Esses sinais originários da membrana celular ativam 
uma rede complexa de vias de transdução de sinal. 
Duas dessas vias bioquímicas envolvidas na hipertrofia 
muscular são a via do fosfoinositídio3-cinase (PI3K)/Akt 
(considerada a mais importante na hipertrofia fisiológica, 
p. ex., a induzida por exercício) e a via de sinalização em 
cascata da proteína G ligada a receptores (induzida por 
muitos fatores de crescimento e agentes vasoativos e 
considerada como sendo mais importante na hipertrofia 
patológica). 
- Essas vias de sinalização ativam um conjunto de fatores 
de transcrição como GATA4, fator nuclear de células T 
ativadas (NFAT), e fator estimulador do miócito 2 
(MEF2). Esses fatores de transcrição trabalham 
coordenadamente para aumentar a síntese das 
proteínas musculares que são responsáveis pela 
hipertrofia. A hipertrofia pode também estar associada 
com uma troca de proteínas contráteis do tipo adultas 
para uma forma fetal ou neonatal. Por exemplo, durante 
a hipertrofia muscular, a isoforma α da cadeia pesada 
da miosina é substituída pela isoforma β, a qual 
promove uma contração mais lenta e energeticamente 
mais econômica. Além disso, alguns genes, que são 
expressos apenas durante o desenvolvimento inicial, são 
reexpressos em células hipertróficas, e os produtos 
desses genes participam na resposta celular ao estresse 
• Seja qual for a causa ou o mecanismo exato da hipertrofia 
cardíaca, ela, eventualmente, atinge um limite depois do qual 
o aumento da massa muscular deixa de ser capaz de 
compensar a sobrecarga. 
• Nesse estágio, ocorrem várias alterações regressivas nas 
fibras miocárdicas, das quais as mais importantes são lise e 
perda de elementos contráteis miofibrilares. Em casos 
extremos, pode ocorrer morte dos miócitos. 
• O resultado final dessas alterações é a insuficiência cardíaca, 
uma sequência de eventos que ilustra como uma 
adaptação ao estresse pode progredir para lesão celular 
funcionalmente significativa, se o estresse não for aliviado. 
• Para evitar tais consequências, vários fármacos que inibem 
as vias de sinalização importantes que envolvem os genes 
NFAT, GATA4 e MEF2 estão em ensaios clínicos nas 
fases 1 ou 2. 
• RESPOSTA À HIPERTROFIA CARDÍACA: 
- Alguns genes, que são expressos apenas durante o 
desenvolvimento inicial, são reexpressos em células 
hipertróficas, e os produtos desses genes participam na 
resposta celular ao estresse. 
- O gene para o fator natriurético atrial é expresso tanto 
no átrio quanto no ventrículo do coração embrionário, 
mas reduz sua expressão após o nascimento. 
- A hipertrofia cardíaca está associada com o aumento da 
expressão do gene do fator natriurético atrial. 
- O fator natriurético atrial é um hormônio peptídico que 
promove excreção de sal pelo rim, diminui o volume e 
a pressão sanguínea e, em consequência, reduz a carga 
hemodinâmica. 
HIPERPLASIA 
• é definida como um aumento no número de células em 
um órgão ou tecido em resposta a um estímulo. 
• Embora hiperplasia e hipertrofia sejam processos 
diferentes, frequentemente elas ocorrem juntas e podem 
ser induzidas pelos mesmos estímulos externos. 
• A hiperplasia somente ocorre em tecidos que contêm 
células capazes de se dividir, aumentando, portanto, o 
número de suas células. Ela pode ser fisiológica ou 
patológica. 
• FISIOLÓGICA: A hiperplasia fisiológica devido à ação de 
hormônios ou fatores do crescimento ocorre em várias 
circunstâncias: quando há necessidade de aumentar a 
capacidade funcional dos órgãos hormônio-sensíveis; 
quando há necessidade de aumento compensatório após 
lesão ou ressecção. 
- A hiperplasia hormonal é bem ilustrada pela proliferação 
do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e 
durante a gravidez, geralmente acompanhada por 
aumento (hipertrofia) das células epiteliais glandulares. 
- A ilustração clássica da hiperplasia compensatória vem 
do estudo da regeneração hepática. 
- Em indivíduos que doam um lobo do fígado para 
transplante, as células que permanecem proliferam de 
modo que o órgão cresça e retorne, em pouco tempo, 
ao seu tamanho original. 
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• PATOLÓGICA: A maioria das formas de hiperplasia 
patológica é causada pela ação excessiva ou inapropriada 
de hormônios ou fatores de crescimento sobre suas 
células-alvo. 
- A hiperplasia endometrial é um exemplo de hiperplasia 
anormal induzida por hormônio. 
- Normalmente, após a menstruação, há um surto rápido 
de atividade proliferativa no endométrio que é 
estimulado por hormônios hipofisários e pelo estrogênio 
ovariano. Ela permanece até sua parada, pelos níveis 
crescentes de progesterona, em geral cerca de 10 a 14 
dias antes do fim do ciclo menstrual. 
- Em alguns casos, no entanto, o equilíbrio entre 
estrogênio e progesterona é perturbado, o que resulta 
em aumentos absolutos ou relativos na quantidade de 
estrogênio, com consequente hiperplasia das glândulas 
endometriais. 
- Essa forma de hiperplasia patológica é uma causa 
comum de sangramento menstrual anormal. 
- Outro exemplo comum de hiperplasia patológica é a 
hiperplasia nodular prostática decorrente da resposta ao 
estímulo hormonal androgênico. 
- Embora essas formas de hiperplasias patológicas sejam 
anormais, o processo continua sendo controlado e a 
hiperplasia regride se o estímulo hormonal for retirado. 
- Desse modo, embora a hiperplasia seja diferente do 
câncer, a hiperplasia patológica constitui um solo fértil no 
qual a proliferação cancerosa pode, eventualmente, 
surgir. 
- A hiperplasia é uma resposta característica a certas 
infecções virais, como os papilomavírus, que 
causamverrugas cutâneas e várias lesões de mucosa 
compostas por massas de epitélio hiperplásico. 
- Aqui, os vírus produzem fatores que interferem com as 
proteínas do hospedeiro que regulam a proliferação 
celular. Assim como outras formas de hiperplasia, 
algumas dessas proliferações induzidas por vírus 
também são precursoras do câncer 
• MECANISMOS DA HIPERPLASIA: A hiperplasia é o 
resultado da proliferação de células maduras induzida por 
fatores de crescimento, e em alguns casos o aumento 
ocorre pelo surgimento de novas células a partir de células-
tronco teciduais. 
- EX: após hepatectomia parcial, são produzidos no 
fígado fatores de crescimento que se ligam a 
receptores nas células remanescentes e ativam vias de 
sinalização que estimulam a proliferação celular. 
➛ Mas, se a capacidade proliferativa das células do 
fígado estiver comprometida, como em algumas 
formas de hepatite quecausam lesão celular, os 
hepatócitos podem, alternativamente, regenerar-se a 
partir de células-tronco intra-hepáticas. 
- Mesmo essas células tendo a capacidade de 
hiperplasiar (ambos os meios acima), dependendo da 
lesão pode não haver hiperplasia, mas sim uma fibrose/
cicatriz, ocasionando perda de função – necessidade de 
transplante 
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- Dano estimula células de kupffer que por sua vez 
secretam citocinas que atuam nos hepatócitos 
remanescentes 
- Hpatocitos portanto são ativados e sofrem 
transformações sendo agora sensiveis a fatores de 
crescimento 
- Com o reconhecimento dos fatores de crescimento 
epidermico, transformante alfa e hepatocitos, inicia-se a 
fase de proliferação 
- Após a proliferação entra em cena o fator de 
crescimento transformante beta – induz células a 
quiescência 
 
ATROFIA 
• Atrofia é definida como a redução do tamanho de um 
órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e do 
número de células. A atrofia pode ser fisiológica ou 
patológica. 
• FISIOLOGICA: é comum durante o desenvolvimento normal. 
- Algumas estruturas embrionárias, como a notocorda e 
o ducto tireoglosso, sofrem atrofia durante o 
desenvolvimento fetal. 
- A diminuição do tamanho do útero, que ocorre logo 
após o parto,é uma outra forma de atrofia fisiológica 
• PATOLOGICA: pode ser local ou generalizada. As causas 
comuns de atrofia são: 
- Redução da carga de trabalho (atrofia de desuso): 
quando um osso fraturado é imobilizado com um molde 
de gesso ou quando um paciente é restrito a repousoabsoluto no leito, rapidamente sobrevém atrofia dos 
músculos esqueléticos. 
➛ Inicialmente, a redução no tamanho celular é 
reversível quando a atividade motora é restaurada. 
➛ Com o desuso mais prolongado, as fibras 
musculares esqueléticas diminuem em número 
(devido à apoptose), bem como em tamanho; 
➛ 
essa 
atrofia 
pode 
ser 
acompanhada por aumento da reabsorção 
óssea ,levando à osteoporose por desuso 
- Perda da inervação (atrofia por denervação): o 
metabolismo e função normais do músculo esquelético 
dependem de sua inervação. 
➛ Uma lesão dos nervos leva à atrofia das fibras 
musculares por eles inervadas. 
- Diminuição do suprimento sanguíneo: uma redução do 
suprimento sanguíneo (isquemia) para um tecido em 
consequência de doença oclusiva arterial que se 
desenvolve lentamente resulta em atrofia do tecido. 
➛ Na senescência, o cérebro sofre atrofia 
progressiva, principalmente por causa da redução do 
suprimento sanguíneo causada pela aterosclerose; 
isso é denominado atrofia senil, que afeta também o 
coração. 
- Nutrição inadequada: uma desnutrição proteico-calórica 
profunda (marasmo) está associada ao uso das 
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proteínas do músculo esquelético como fonte de 
energia, após o esgotamento de outras reservas, como 
o tecido adiposo. Isso resulta em consumo muscular 
acentuado (caquexia) 
➛ A caquexia é observada também em pacientes 
com doenças inflamatórias crônicas e câncer. 
➛ Nesses casos, a produção excessiva do fator de 
necrose tumoral (TNF), uma citocina inflamatória, é 
responsável pela perda de apetite e depleção lipídica, 
culminando com a atrofia muscular. 
- Perda da estimulação endócrina: muitos tecidos que 
respondem a hormônios, como a mama e os órgãos 
reprodutores, dependem da estimulação endócrina para 
sua função e metabolismo normais. 
➛ A perda da estimulação estrogênica após a 
menopausa resulta em atrofia fisiológica do 
endométrio, epitélio vaginal e mama 
- Compressão: a compressão tecidual por um certo 
período de tempo pode causar atrofia. 
➛ Um tumor benigno em crescimento pode causar 
atrofia nos tecidos normais circundantes. A atrofia 
nesse caso é, provavelmente, o resultado de 
alterações isquêmicas causadas por 
comprometimento do suprimento sanguíneo devido 
à pressão exercida pela massa em expansão. 
• As alterações celulares fundamentais associadas à atrofia 
são idênticas em todas essas situações. 
- A resposta inicial é uma diminuição do tamanho da 
célula e das organelas, o que reduz as necessidades 
metabólicas da célula o suficiente para permitir sua 
sobrevivência. 
- No músculo atrófico, as células contêm menos 
mitocôndrias e miofilamentos e uma menor quantidade 
de retículo endoplasmático rugoso (RER). 
- Na busca pela adequação entre a demanda metabólica 
da célula e níveis menores de suprimento sanguíneo, 
nutrição ou estimulação trófica, um novo equilíbrio é 
alcançado. 
- No início do processo, as células e tecidos atróficos têm 
sua função diminuída, mas a morte celular é mínima 
- Entretanto, a atrofia causada por redução gradual do 
suprimento sanguíneo pode progredir até o ponto no 
qual as células são irreversivelmente lesadas e morrem, 
frequentemente por apoptose. 
- A morte celular por apoptose também contribui para a 
atrofia dos órgãos endócrinos após privação hormonal. 
• MECANISMO DE ATROFIA: iminuição da síntese proteica 
e do aumento da degradação das proteínas nas células; 
síntese de proteínas diminui em função da atividade 
metabólica reduzida 
- A degradação das proteínas celulares ocorre 
principalmente pela via ubiquitina-proteossomo 
- A deficiência de nutrientes e o desuso podem ativar 
ligases de ubiquitina, que ligam o pequeno peptídio 
ubiquitina a proteínas celulares, e marcam essas 
proteínas para degradação nos proteossomos 
- Essa via também é considerada responsável pela 
proteólise acelerada observada em diversas condições 
catabólicas, incluindo a caquexia do câncer. 
- Em muitas situações, a atrofia é também acompanhada 
por aumento da autofagia, observada pelo número 
elevado de vacúolos autofágicos 
- A autofagia (“comer a si próprio”) é o processo no qual 
as células privadas de alimento digerem seus próprios 
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componentes na tentativa de reduzir a demanda 
nutricional igualando-a ao fornecimento. 
- Alguns dos restos celulares dentro dos vacúolos 
autofágicos podem resistir à digestão e persistir no 
citoplasma como corpos residuais limitados por 
membrana. 
- Um exemplo desses corpos residuais são os grânulos 
de lipofuscina e quando presentes em quantidades 
suficientes, eles conferem uma coloração acastanhada 
ao tecido (atrofia parda) 
METAPLASIA 
• É uma alteração reversível na qual um tipo celular 
diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por 
outro tipo celular. 
• Ela, muitas vezes, representa uma resposta adaptativa em 
que um tipo de célula sensível a um determinado estímulo 
nocivo é substituído por outro tipo de célula que é mais 
capaz de suportar o ambiente adverso 
• A metaplasia epitelial mais comum é a colunar para 
escamosa , como ocorre no trato respiratório em resposta 
à irritação crônica. 
- No fumante habitual de cigarros, as células epiteliais 
normais, colunares e ciliadas da traqueia e dos 
brônquios, são, com frequência, substituídas por células 
epiteliais escamosas estratificadas. 
- Cálculos nos ductos excretores das glândulas salivares, 
do pâncreas ou das vias biliares, que normalmente são 
revestidas por epitélio colunar secretor, também podem 
provocar a metaplasia escamosa por epitélio escamoso 
estratificado. 
- A deficiência de vitamina A (ácido retinoico) induz 
metaplasia escamosa no epitélio respiratório 
- Em todas essas situações, o epitélio escamoso 
estratificado, mais resistente, é capaz de sobreviver sob 
circunstâncias nas quais o epitélio colunar especializado, 
mais frágil, teria sucumbido. 
• A mudança para células escamosas metaplásicas tem um 
preço. Por exemplo, no trato respiratório, embora o 
revestimento epitelial se torne resistente, os importantes 
mecanismos de proteção contra infecções — a secreção 
de muco e o movimento ciliar do epitélio colunar — são 
perdidos. 
• As influências que predispõem à metaplasia, se persistentes, 
podem iniciar a transformação maligna no epitélio 
metaplásico 
- Assim, um tipo comum de câncer no trato respiratório 
é composto por células escamosas, que podem surgir 
nas áreas onde o epitélio colunar normal foi substituído 
pelo epitélio escamoso. 
• A metaplasia do tipo escamoso para colunar também 
pode ocorrer, como no esôfago de Barrett, no qual o 
epitélio escamoso do esôfago é substituído por células 
colunares tipo intestinais, sob a influência do refluxo do 
ácido gástrico. Cânceres podem surgir nessas áreas e são 
tipicamente glandulares (adenocarcinomas) 
• A metaplasia do tecido conjuntivo é a formação de 
cartilagem, osso ou tecido adiposo (tecidos mesenquimais) 
em tecidos que normalmente não contêm esses elementos. 
- Por exemplo, a formação de osso no músculo, 
designada miosite ossificante, ocorre, ocasionalmente, 
após uma hemorragia intramuscular. 
- Esse tipo de metaplasia não é interpretado como uma 
resposta adaptativa e pode ser o resultado de uma 
lesão celular ou tecidual. 
• MECANISMO DA METAPLASIA: ela é o resultado de uma 
reprogramação de células-tronco que sabidamente existem 
nos tecidos normais ou de células mesenquimais 
indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. 
- Em uma alteração metaplásica, essas células 
precursoras diferenciam-se ao longo de um novo 
caminho. 
- A diferenciação de células-tronco para uma linhagem 
particular é provocada por sinais gerados por citocinas, 
fatores de crescimento e componentes da matriz 
extracelular presentes no ambiente celular. 
- Esses estímulos externos promovem a expressão de 
genes que dirigem as célulaspara uma via de 
diferenciação específica. 
- A relação direta entre a desregulação de um fator de 
transcrição e a metaplasia é vista em caso de 
deficiência ou excesso de vitamina A (ácido retinoico), 
que podem, ambos, causar metaplasia. 
- O ácido retinoico regula a transcrição do gene 
diretamente através de receptores retinoides 
nucleares , que podem influenciar a diferenciação de 
células progenitoras derivadas de células-tronco 
teciduais. 
 
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DISPLASIA 
• Crescimento desordenado e perda da uniformidade das 
células individuais e da orientação arquitetural – resulta em 
células de diferentes tamanhos, 

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formas e organizações 
• Precursora da transformação maligna, nem sempre 
progride para o câncer 
- São encontradas alterações displásicas adjacentes a 
formações cancerígenas (resp e útero) 
- Retirar estimulo – regressão displásica 
• Alterações da proliferação e da diferenciação celular 
• É um processo anormal, mas é adaptável por ser 
potencialmente reversível após remoção da causa 
• Locais mais comum – epitélio escamoso metaplásico do 
sistema respiratório e do colo uterino 
• Graus menores – irritação ou inflamação crônica 

 
• As células são participantes ativos em seu ambiente, 
ajustando constantemente sua estrutura e função para se 
adaptarem às demandas de alterações e de estresse 
extracelular. 
• Normalmente, as células mantêm um estado normal 
chamado homeostasia, no qual o meio intracelular é mantido 
dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos 
parâmetros fisiológicos. 
• Quando encontram um estresse fisiológico ou um estímulo 
patológico, podem sofrer uma adaptação, alcançando um 
novo estado constante, preservando sua viabilidade e 
função. 
• As principais respostas adaptativas são hipertrofia, 
hiperplasia, atrofia e metaplasia 
• Se a capacidade adaptativa é excedida ou se o estresse 
externo é inerentemente nocivo, desenvolve-se a lesão 
celular 
• Dentro de certos limites, a lesão é reversível e as células 
retornam a um estado basal estável; entretanto, um 
estresse grave, persistente e de início rápido resulta em 
lesão irreversível e morte das células afetadas. 
• A morte celular é um dos eventos mais cruciais na 
evolução da doença em qualquer tecido ou órgão. 
• É resultante de várias causas, incluindo isquemia (redução 
do fluxo sanguíneo), infecções, toxinas e reações imunes. 
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AULA 3
Lesão 
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• A morte celular constitui também um processo essencial e 
normal na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos 
e na manutenção da homeostasia. 
• EX: coração 
- O miocárdio submetido a uma carga aumentada e 
persistente, como na hipertensão ou com estenose de 
uma valva, se adapta sofrendo hipertrofia — um 
aumento do tamanho das células individuais e finalmente 
de todo o coração — para gerar necessitada força 
contrátil maior. 
- Se o aumento da demanda não for atenuado ou se o 
miocárdio for submetido a um fluxo sanguíneo reduzido 
(isquemia), devido a uma oclusão em artéria coronária, 
as células musculares sofrerão lesão. 
- O miocárdio pode ser lesado de modo reversível se o 
estresse for leve ou se a oclusão arterial for incompleta 
ou suficientemente breve, ou pode sofrer lesão 
irreversível e morte celular (infarto) após oclusão 
completa e prolongada. 
- os miócitos lesados de modo reversível não estão 
mortos e podem se assemelhar aos miócitos 
morfologicamente normais; entretanto, eles estão 
transitoriamente não contráteis e, portanto, mesmo a 
lesão leve pode ter impacto clínico 
• Os diferentes estímulos lesivos afetam muitas vias 
metabólicas e organelas celulares. A lesão pode progredir 
de um estágio reversível e culminar em morte celular 
• LESAO REVERSIVEL: as alterações morfológicas e 
funcionais são reversíveis se o estímulo nocivo for 
removido. Nesse estágio, embora existam anomalias 
estruturais e funcionais significativas, a lesão ainda não 
progrediu para um dano severo à membrana e dissolução 
nuclear. 
- Marcos da lesão celular reversível: 
➛ Redução da fosforilação oxidativa, com 
consequente depleção do armazenamento de 
energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP) 
➛ tumefação celular causada por alterações da 
concentração de íons e influxo de água. 
➛ Além disso, várias organelas intracelulares, tais 
como as mitocôndrias e o citoesqueleto, podem 
mostrar alterações. 
• LESAO IRREVERSIVEL: Com a persistência do dano, a lesão 
torna-se irreversível e, com o tempo, a célula não pode se 
recuperar e morre. Existem dois tipos de morte celular — 
necrose e apoptose — que diferem em suas morfologias, 
mecanismos e papéis na fisiologia e na doença 
• CAUSAS DA LESÃO CELULAR: variam de trauma físico 
grosseiro de um acidente de automóvel a defeito em um 
único gene que resulta em uma enzima defeituosa, 
caracterizando uma doença metabólica específica. A maioria 
dos estímulos nocivos pode ser agrupada nas seguintes 
categorias 
1. PRIVAÇÃO DE OXIGÊNIO (HIPOXIA) 
- interfere com a respiração oxidativa aeróbica e 
constitui uma causa comum e extremamente 
importante de lesão e morte celulares. 
- A isquemia é a causa mais comum de hipóxia, a 
deficiência de oxigênio pode resultar também da 
oxigenação inadequada do sangue, como na pneumonia, 
ou por redução da capacidade do sangue em 
transportar oxigênio, como na anemia ou 
envenenamento por monóxido de carbono (CO). 
2. AGENTES QUÍMICOS 
Michelle MEDTXIV de 12 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
- Mesmo substâncias inócuas, como glicose, o sal ou 
mesmo água, se absorvidas ou administradas em 
excesso podem perturbar o ambiente osmótico, 
resultando em lesão ou morte celular. 
- Os agentes comumente conhecidos como venenos 
causam severos danos em nível ceular por alterarem a 
permeabilidade da membrana, a homeostasia osmótica 
ou a integridade de uma enzima ou cofator. 
- A exposição a esses venenos pode culminar em morte 
de todo o organismo. 
- Outros agentes potencialmente tóxicos são encontrados 
diariamente no nosso ambiente; eles incluem poluentes 
do ar, inseticidas, CO, asbesto e os “estímulos” sociais, 
como o álcool. 
- Mesmo as drogas terapêuticas podem causar lesão à 
célula ou ao tecido em paciente suscetível ou se usadas 
de modo excessivo ou inapropriado 
- Até mesmo o oxigênio em altas pressões parciais é 
tóxico. 
- EX: Paracetamol - medicamento com uma margem de 
segurança alta. É um ótimo analgésico, antitérmico, 
antipirético; uso exagerado pode levar a uma lesão 
irreversível, morte celular dos hepatócitos – 
paracetamol se torna hepatotóxico. 
➛ 95% do fármaco é conjugado com acido 
glicurônico gerando um composto não-tóxico que 
será eliminado na urina e 5% do fármaco serão 
conjugados com o citocromo P450 gerando um 
composto tóxico, o NAPQI (N-acetil-p-
benzoquinonaimina). 
➛ Em situação normal, o NAPQI em baixa 
quantidade, irá se ligar a enzima glutationa 
(antioxidante) formando um conjugado não-toxico. 
➛ Só será toxico, para o organismo se houver uma 
overdose (mais que 10g) ou uso concomitante do 
fármaco com álcool 
➛ com uso conjunto do remédio com o álcool vai 
aumentar a quantidade de citocromo P450 e maior 
quantidade de fármaco passará por essa linha 
metabólica formando mais NAPQI, e reduz os níveis 
de glutationa). 
➛ Os hepatócitos são células estáveis em GO, mas 
quando estimuladas podem entrar no ciclo 
celular. 
➛ Em algumas situações pode ocorrer uma hepatite 
fulminante, por uma destruição intensa dos 
hepatócitos acabando com toda sua trama reticular, 
gerando muitos processos inflamatórios que ocorre a 
fibrose, perda de função do órgão. 
➛ Então, mesmo a célula tendo a capacidade de 
proliferação, se destruir muito perde a função, lesão 
irreversível, não consegue mais entrar no ciclo 
celular. 
3. AGENTES INFECCIOSOS 
- Esses agentes variam desde vírus submicroscópicosa 
tênias grandes; entre eles estão as riquétsias, as 
bactérias, os fungos e os protozoários. 
4. REAÇÕES IMUNOLÓGICAS 
- Embora o sistema imune defenda o corpo contra 
micróbios patogênicos, as reações imunes podem 
também resultar em lesão à célula ou ao tecido 
- EX 1: reações autoimunes contra os próprios tecidos e 
as reações alérgicas contra substâncias ambientais, em 
indivíduos geneticamente suscetíveis 
5. FATORES GENÉTICOS 
- As anomalias genéticas resultam em alterações 
patológicas tão grosseiras como nas malformações 
congênitas associadas com a síndrome de Down ou tão 
sutis como a substituição de um único aminoácido na 
hemoglobina S originando a anemia falciforme 
- Os defeitos genéticos causam lesão celular por causa 
da deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos 
enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou a 
acumulação de DNA danificado ou proteínas mal 
dobradas, ambos disparando a morte celular quando são 
irreparáveis. 
- EX: As príons, normalmente, apresentam a função de 
estabilizar o neurônio. Mutação nessa proteína priônica 
leva a dois tipos de doença: Doença de Creutzefelt-
Jakob (genética) ou Doença da vaca louca (adquirida), e 
a Tireoidite de Hashimoto. 
➛ Doença de Creutzefelt-Jacob é uma variação 
genética, e pode ser comparada ao Alzheimer na 
questão da toxidade do acumulo de uma proteína no 
neurônio, levando a demência. 
Michelle MEDTXIV de 13 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
➛ A Doença da vaca louca é uma variação da 
Doença de Creutzefelt-Jacob, que também é uma 
mutação genética na proteína priônica que a fará 
não se formar adequadamente se acumulando 
e não sendo degradada, mas que ocorre no gado. 
➛ Ao se consumir carne contaminada induzia a 
demência nos humanos, não por uma mutação 
genética como a doença de Creutzefelt-Jacob, mas 
por ingestão de carne com essa alteração 
genética – Encefalopatia espongiforme bovina. 
➛ O príon infeccioso não induz resposta imune, pois 
é uma proteína do animal e assim não é 
reconhecido como estranho ao hospedeiro 
 ➛ Em ambas haverá morte de neurônio. 
6. DESEQUILIBRIOS NUTRICIONAIS 
- As deficiências proteico-calóricas entre as populações 
desfavorecidas é o exemplo mais óbvio; as deficiências 
de vitaminas específicas não são incomuns 
- Os excessos nutricionais são também causas 
importantes de morbidade e mortalidade; por exemplo, 
a obesidade aumenta consideravelmente o risco para 
diabetes melito tipo 2. 
- Além disso, as dietas ricas em gordura animal estão 
fortemente implicadas no desenvolvimento da 
aterosclerose, como também na vulnerabilidade 
aumentada a muitas desordens, incluindo o câncer. 
7. AGENTES FÍSICOS 
- O trauma, os extremos de temperatura, a radiação, o 
choque elétrico e as alterações bruscas na pressão 
atmosférica exercem profundos efeitos nas células 
8. ENVELHECIMENTO 
- A senescência celular leva a alterações nas habilidades 
re- plicativas e de reparo das células e tecidos. Essas 
alterações levam à diminuição da capacidade de 
responder ao dano e, finalmente, à morte das células e 
do organismo. 
• MORFOLOGIA DA LESÃO CELULAR: Todos os estresses 
e influências nocivas exercem seus efeitos, primeiro, em 
nível molecular ou bioquímico. A função celular pode ser 
perdida antes que ocorra a morte celular, e as alterações 
morfológicas na lesão (ou morte) celular surgem mais tarde 
- dois fenômenos caracterizam consistentemente a 
irreversibilidade da lesão: a incapacidade de reverter a 
disfunção mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e 
geração de ATP) mesmo depois da resolução da lesão 
original e os profundos distúrbios na função da 
membrana 
- Lesão reversível: tumefação celular e a degeneração 
gordurosa 
➛ tumefação celular é resultado da falência das 
bombas de íons dependentes de energia na 
membrana plasmática, levando a uma incapacidade 
de manter a homeostasia iônica e líquida 
➛ a tumefação quando afeta muitas células em um 
órgão, causa alguma palidez (resultante da 
compressão dos capilares), aumento do turgor e 
aumento do peso do órgão. 
➛ degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica 
e em vá- rias formas de lesão metabólica ou tóxica e 
manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos, 
grandes ou pequenos, no citoplasma 
➛ a degeneração vacuolar é encontrada 
principalmente em células que participam do 
metabolismo da gordura (p. ex., hepatócitos e células 
miocárdicas 
ADAPTAÇÕES E LESÕES EM PROCESSOS PATOLÓGICOS 
• ADAPTAÇÃO ｜HIPERTENSÃO ARTERIAL: 
- Cardiopatia hipertensiva: decorrente da hipertensão 
arterial sistêmica (essencial). 
- Diagnóstico: hipertrofia concêntrica do ventrículo 
esquerdo, ausência de outras doenças cardiovasculares, 
e quadro de hipertensão arterial. 
- Patologia: sobrecarga gerada pela hipertensão leva à 
hipertrofia concêntrica, inicialmente do ventrículo 
esquerdo. 
➛ Fibras cardíacas aumentam de espessura, pois 
aumenta o número de sarcômeros, como uma 
resposta adaptativa para vencer a sobrecarga de 
pressão e manter o débito cardíaco. 
➛ Fase compensada da cardiopatia hipertensiva: 
compensação hemodinâmica por anos ou décadas, 
apesar da hipertensão arterial. 
➛ Fase descompensada da cardiopatia hipertensiva: 
A capacidade de hipertrofia, no entanto, é limitada. Se 
a pressão arterial não for controlada, chega um 
momento em que o miocárdio não consegue se 
hipertrofiar mais, nem se manter hipertrofiado. O 
Michelle MEDTXIV de 14 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
débito cardíaco não é então mais mantido, levando a 
sobrecarga de volume diastólico e dilatação da 
cavidade, caracterizando insuficiência cardíaca. 
➛ 
Mesmo na fase compensada, por causa do aumento 
progressivo da espessura da parede ventricular, a 
complacência do ventrículo esquerdo diminui, ao 
mesmo tempo em que ocorre aumento das 
necessidades de oxigênio; tudo isso contribui para a 
isquemia miocárdica e faz com que ocorra hipotrofia 
progressiva de algumas fibras cardíacas e sua 
substituição por fibrose. 
➛ Por outro lado, as fibras cardíacas hipertróficas 
são mais suscetíveis a isquemia, pois, além de terem 
exigências metabólicas aumentadas, a distância entre 
o interior das células e o capilar que as nutre é 
maior, ocasionando dificuldade para difusão de 
oxigênio; 
• ADAPTAÇÃO ｜ALZHHEIMER: o mal do alzheimer é 
causado por três mecanismos: agregados da proteína beta-
amilóide; ela atrapalha a conexão entre neurônios 
dificultando a formação de memórias (por exemplo); 
relacionado a fosforilação da proteína TAU e relacionado ao 
excesso, da apolipoproteína 4 (APOE4) 
PROTEINA TAU 
- Os microtubulos dos neurônios são compostos por 
moléculas de tubulina e a Tau é a cola que da forma e 
estabilidade a elas 
- Em pacientes com essa doença, a proteína Tau 
(estabilizantes) se acumula em um estado anormal, 
ficando retorcida; compromete a sua estabilidade e 
capacidade de ligação com os microtubulos 
- O citoesqueleto se desintegra e a Tau forma 
emaranhados na regi˜åo do lobotemporal e do 
hipocampo 
- Esse acumulo de Tau dentro dos neurônios faz com 
que as células percam sua forma e sua função; entram 
em colapse e a transmissão de moléculas e de 
neurotransmissores é comprometida 
- Impedidos de funcionar, eles morrem 
PROTEINA BETA-AMIELOIDE 
- Na membrana celular dos neurônios, há uma proteína 
transmembrana – proteínas precursora de amiloide -, 
Michelle MEDTXIV de 15 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
acredita-se que esta apresenta um papel extremamente 
importante por atuar como um receptor para outros 
tipos de proteína (algumas proteínas priônicas, príons, 
por exemplo). 
- No organismo, há enzimas responsáveis pela clivagem 
da proteína precursora de amiloide, e dependendo de 
como ocorre esta clivagem pode ter a acumulação de 
um peptídeo, e isto é toxico ao neurônio. 
- Se a clivagem for realizada, primeiro por enzimas alpha-
secretase e, depois, pela gama-secretase, os 
fragmentos gerados são solúveis e serão eliminados. 
- Se o individuoapresenta alguma alteração genética, 
alguma mutação, muitas vezes na própria proteína 
precursora do amiloide, ou alguma deficiência enzimática 
nas secretases, a clivagem pode ser realizada primeiro 
pela enzima beta-secretase e, posteriormente, pela 
gama-secretase gera agregados beta-amiloides, que 
tendem a se acumularem no neurônio, são tóxicos. 
Com o passar do tempo gera a morte celular 
- Esses aglomerados beta-amiloides são denominados 
placas senis – a principal causa em relação ao processo 
patogênico da doença de Alzheimer -, vão gerar 
disfunção sináptica e consequentemente a morte 
neuronal. 
- Características da doença: 
➛ Atrofia cerebral: diminuição do tamanho e volume 
celular, em função da redução do fornecimento de 
nutrientes, ou seu desuso, associada à diminuição da 
síntese de elementos constituintes celulares e 
aumento da degradação de organelas celulares. 
➛Morte neuronal por apoptose. 
➛ Alargamento dos sulcos e aumento dos 
ventrículos – numa avaliação macroscópica é 
possível avaliar. 
➛ Numa evolução de 5 a 10 anos, o individuo 
começa a apresentar déficits de memoria, linguagem, 
dificuldade motora que culminam na incapacidade 
total do individuo. 
➛ Ocorre principalmente em idosos acima de 65 
anos. 
➛ A doença evolui conforme o aumento da idade. 
PROTEINA APOLIPOPROTEINA 4 (APOE4): 
• O excesso dessa proteina induz um aumento na 
concentração de aglomerados beta-amiloides no neurônio. 
• LESÃO REVERSÍVEL｜HIPÓXIA: A hipóxia é uma 
deficiência de O2 que causa lesão celular por reduzir a 
respiração oxidativa aeróbica 
- Causas: 
➛ Isquemia – redução de fluxo sanguíneo total ou 
parcial 
➛ Diminuição da função cardiorrespiratória, por 
exemplo, a insuficiência cardíaca congestiva 
➛ Anemia 
Michelle MEDTXIV de 16 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
➛ Envenenamento por tetracarbono, pesticida. 
➛ Perda de sangue 
- Frente a essas causas a célula apresenta mecanismos 
para evitar a morte celular, a lesão irreversível: 
➛ Tumefação celular (aumento da célula como um 
todo, incluindo organelas - RE, mitocôndrias), 
➛ destaque dos ribossomos do REG 
(consequentemente diminuindo a síntese de 
proteínas) 
➛ formação de bolhas na membrana e 
condensação da cromatina, degeneração gordurosa. 
 
- Se remover o estimulo, ou a adaptação for suficiente, 
sessa a hipoxia, as células de recuperam – lesão 
reversível. 
- Se o estimulo persistir, inicia-se o processo de necrose 
(rompimento de membrana, da célula e das organelas, 
levando a um extravasamento do conteúdo celular e 
inicia o processo de inflamação), lesão irreversível. 
- Frente a hipoxia, o primeiro mecanismo de adaptação 
é a liberação do FATOR 1 DE INDUÇÃO DE HIPÓXIA 
(HIF-alpha), responsável pela sobrevivência da célula 
liberando inúmeras substancias que irão colaborar neste 
processo. 
➛ Libera-se: proteína de choque tóxico (HSP), fator 
de crescimento do endotélio vascular (VEGF - 
aumento da quantidade de vasos), óxido nítrico (NOS 
- vasodilatação), GLUT-4 (transporte de glicose) e 
eritropoietina (aumento de hemácias). 
➛ Também são liberadas adenosina, bradicinina, 
prostaglandinas e noradrenalina, que irão ativar 
a cascata da MAPK. 
➛ Esta cascata induz a ativação do ciclo celular, 
aumentando a transcrição dos genes de HPS, 
proteínas de canais iônicos, proteínas antiapoptóticas 
(inibe a apoptose), contribuindo para a sobrevivência 
celular. 
 
• LESÃO IRREVERSIVEL HIPÓXIA: 
- o aparecimento de lesões irreversíveis, podem ser 
encontradas progressivamente as seguintes 
modificações: 
1. as membranas celulares se alteram por perda de 
moléculas estruturais e pela incapacidade de repor os 
componentes perdidos (perda da capacidade de 
reacilação de fosfolipídeos). 
Michelle MEDTXIV de 17 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
2. O elevado nivel de Ca ++ no citosol é em parte 
responsável por essa alteração, pois ativa fosfolipases 
e aumenta a demolição dos lipídeos da membrana 
citoplasmática, que se torna mais fraca e passa a 
apresentar bolhas na superficie. 
➛ Ao lado disso, o excesso de Ca++ no citosol 
altera a polimerização e a associação de proteínas 
dos filamentos intermediários, bem como induz 
ativação de proteases dependentes de Ca+
+_calmodulina. 
➛ Com isso, microfilaamentos do citoesqueleto 
associados à membrana citoplasmática dela se 
desacoplam, diminuindo sua resistência mecânica; 
➛ a rede de filamentos que sustenta as 
microvilosidades se desestrutura, favorecendo o 
desaparecimento delas. 
➛ Desse modo, a membrana citoplasmática não só 
perde sua organização estrutural, alterando o 
funcionamento de seus receptores e mecanismos 
de transdução, como também torna-se 
mecanicamente masi frágil, podendo romper-se com 
facilidade; 
Michelle MEDTXIV de 18 60 1º BIMESTRE
CASO CLINICO 1: AIT 
Homem, 75 anos, estava no hospital finalizando um exame 
de arteriografia de membro inferior direito que indicou 
oclusão de artéria femoral superficial. Evoluía estável na 
enfermaria, quando apresentou um episódio de AIT 
(Acidente isquêmico transitório). Estava no local quando a 
técnica de enfermagem o informa que a sua pressão está 
70x50mmHg. Ao exame físico apresentava hemiparesia 
direita, com desvio de rima bucal para esquerda, estava 
consciente e apresentava disartria (distúrbio da articulação 
da fala). As alterações neurológicas duraram menos de cinco 
minutos 
- Neste caso, a falta do oxigênio não foi suficiente 
para causar uma lesão irreversível, pois foi um 
tempo reduzido de falta de oxigênio e as células 
conseguiram se adaptar a este acontecimento 
breve. 
- É importante lembrar que essas hipóxias em 
longo prazo, decorrentes até mesmo de um 
processo aterosclerótico, aumenta chance de 
ocorrer um AVC, lesão irreversível.
CASO CLINICO 2: INFARTO AGUDO DO MIOCARDIO 
Homem, 58 anos, aposentado, procurou unidade de 
emergência com queixa de dor no peito que irradiava para 
o braço direito, tonturas e dificuldade respiratória. Relata ter 
H.A.S. mas que eventualmente esquece de tomar os 
medicamentos. P.A. 140x100mmHg. 
- SUSPEITA: INFARTO 
- ELETROCARDIOGRAMA - PARA QUE? Avaliar o ritmo da 
condução: Está conduzindo 
estímulo elétrico? Está bombeando? 
- RESULTADO: ALTERADO 
- DOSAGEM DOS MARCADORES DE MORTE CELULAR: 
curva enzimática que avalia principalmente troponina e CK-
MB, mas pode também avaliar mioglobina. 
- 1º suspeita do infarto: faz um eletrocardiograma e este 
aparece alterado, não conduz estimulo elétrico. Na 
grande maioria dos infartos, o eletro aparece com um 
supradesnivelamento do seguimento ST. 
- 2º fazer a curva enzimática (gráficos) das troponinas I e T, 
CKMB (creatina-quinase fração MB) e mioglobina 
para analisar se é uma lesão irreversível ou não, pois estas 
substancias são liberadas pelo rompimento do 
miocárdio (são especificas deste tecido). 
Obs.: a mioglobina não é especifica de lesão do miocárdio, 
pode ser de uma lesão muscular esquelética.
2º ano Patologia
3. No retículo endoplasmático, as membranas alteradas 
formam figuras em bainha de mielina, decorrentes 
provavelmente da demolição de partes dessas 
membranas já molecularmente desestruturadas; 
4. Nas mitocôndrias, tumefeitas pelo desequilíbrio 
hidroeletrolítico, com expansão da matriz interna e 
desaparecimento de cristas, a membrana também 
sofre alterações moleculares graves, como 
aparecimento de estruturas floculares 
eletrodispersantes na matriz; com isso, a alteração na 
permeabilidade da membrana mitocondrial externa 
torna-se irreversível e cessa a atividade de ATPase, 
impedindo a síntese de ATP; essa alteração 
representa o chamado ponto não retorno; 
5. os lisossomos tornam-se tumefeitos e perdem 
progressivamente a capacidade de conter suas 
hidrolases, que são liberadas no citoplasma e iniciam 
o processo de autólise (digestão dos com ponentes 
celulares que permite evidenciar ao que a célula 
morreu, ou s a, so u necrose). 
➛ Quando as enzimas lisossô micas passam para o 
citosol, a célula já está morta , não sendo essaa 
causa da irreversibilidade da lesão. 
• AIT: Um ataque isquêmico transitório (AIT) ou mini-
AVC, acontece quando o fornecimento de sangue para o 
cérebro é interrompido por um curto período de tempo. 
- Ocorre uma diminuição do fluxo sanguíneo por 
obstrução física de um vaso. 
- Deve-se procurar atendimento médico de urgência 
para avaliação. 
- Os sintomas são muito semelhantes a um AVE (tais 
como a fraqueza de um lado do corpo - hemiparesia, 
perturbações visuais e fala arrastada), contudo são 
temporários - duram alguns minutos ou horas, e 
depois desaparecem completamente em 24 horas. 
 
•MARCADORES DE LESÃO CARDIACOS (CASO CLINICO 
2): 
- TROPONINA - formam um complexo que regula a 
interação cálcio-dependente da miosina com a actina na 
contração dos músculos estriado e cardíaco. As 
troponinas aumentam na circulação, após a injúria 
miocárdica. 
- CK-MB (isoenzima MB da creatina quinase) encontra-se 
principalmente no tecido cardíaco, apresentando 
concentrações substancialmente diminuídas no músculo 
esquelético. A quantificação da CK-MB é feita no 
diagnóstico do infarto agudo do miocárdio (IAM). 
- MIOGLOBINA - Pequena proteína (17.000 d) rapidamente 
liberada para a circulação, após a lesão do músculo 
cardíaco; já a CK-MB (proteína maior) passa para a 
circulação sanguínea após ter passado pelo linfático, 
fazendo a mioglobina ser detectada mais precocemente 
no IAM. 
• CKMB retorna aos seus valores normais num período de 
72h, e as troponinas em torno de 10 dias. Então o diabético 
e os idosos não sentem a dor do infarto, apenas um 
desconforto, e irão procurar um atendimento após 72h, 
fazendo-se necessário a dosagem destas enzimas (as 
troponinas T e I) para chegar a um diagnostico, além do 
eletro. 
• Se estiver sendo feita a dosagem a casa 15 minutos e não 
está mais subindo significa que sessou a morte celular - não 
é preciso uma intervenção rápida. A morte celular de 
certas células já está estabelecida. 
• Se na dosagem continuar subindo, é necessário entrar com 
uma intervenção – cateterismo, trombolítico. Uma 
intervenção após 80h não recupera as celular que já 
morreram, mas evita novas lesões. 
Michelle MEDTXIV de 19 60 1º BIMESTRE
CASO CLINICO 3: HEPATITE A 
Homem, 35 anos, apresentou sintomas de hepatite. Na 
dosagem de marcadores hepáticos foram encontrados 
valores elevado para as enzimas aspartato aminotransferase 
(AST) e alanina aminotransferase (ALT), sendo ALT > AST. 
Indivíduo nega uso crônico de álcool. 
- Hepatite A, normalmente é um quadro agudo, 
com manifestações inespecíficas: enjoo, mal-estar, 
vômito, perda de apetite,… 
- Nestes casos é mais fácil pensar em marcadores de 
lesão, do que dosar a quantidade de vírus da Hepatite A 
nas fezes, por exemplo, porque os sintomas são muito 
inespecíficos. 
- AST e ALT são marcadores específicos do 
tecido hepático que aumentados no sangue sinalizam 
uma lesão hepática (hepatite, álcool,...) com 
rompimento de membrana.
2º ano Patologia
• MARCADORES DE 
LESÃO HEPATICOS 
(CASO CLINICO 3): 
- Transaminases : 
aspartato 
aminotransferase 
(AST) e alanina 
aminotransferase 
(ALT). 
➛ ALT é 
encontrada em 
alta 
concentração 
nos hepatócitos 
e muito pouco 
em outros tecidos e, 
portanto, é considerada 
específica de lesão 
hepatocelular. 
➛ AST tem distribuição 
ampla, sendo encontrada nas 
hemácias, músculos estriados 
e coração. 
➛ ALT é mais encontrada 
no citoplasma, enquanto a 
AST é encontrada no 
citoplasma (70%) e na 
mitocôndria (30%). 
➛ Ambas são liberadas na 
circulação quando há 
Michelle MEDTXIV de 20 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
apoptose (morte) do hepatócito ou alteração da 
permeabilidade da membrana citoplasmática em 
processo de lesão ainda reversível. 
- Em hepatites virais → ALT > AST. 
- Hepatites tóxicas → níveis de AST > ALT indicando 
lesões mitocondriais. 
- Na lesão pelo álcool → há indução mitocondrial → 
AST > ALT. 
• HEPATOTOXICIDADE DO ETANO: 
- Hepatotoxidade do álcool tem relação com as lesões 
causadas pela espécie reativa de O2 
- No metabolismo hepático, a metabolização do álcool se 
dá, ou pela Álcool-desidrogenase, ou pela catalase nos 
- peroxisssomos formando acetaldeído, ou através do 
citocromo P450; 
- independente de qual dessas três vias o álcool irá 
seguir, este será metabolizado em acetaldeído. 
- Este vai até a mitocôndria onde será convertido, pela 
Aldeído-desidrogenase, em acetil-CoA. 
- acetil-CoA entrará no metabolismo, ciclo de Kreebs, e 
metabolismo lipídico. 
- Durante este processo de metabolização por sistemas 
diferentes irá formar espécies reativas de oxigênio 
(lesiona a membrana do hepatócito). 
- Assim, o álcool de forma crônica causa uma lesão 
irreversível que altera os níveis de enzimas ALT e AST 
por lesões nas membranas, no DNA e em proteínas, 
levando a um acumulo de gordura, processo 
inflamatório, fibrose, a morte por apoptose e necrose. 
MECANISMOS BIOQUIMICOS DE LESÃO CELULAR: 
• Princípios gerais são relevantes para a maioria das formas 
de lesão celular: 
- A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo 
de lesão, sua duração e sua gravidade. 
Michelle MEDTXIV de 21 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
➛ Assim, pequenas doses de toxina ou breves 
períodos de isquemia podem levar a lesão celular 
reversível, enquanto altas doses de toxina ou 
isquemia mais prolongada podem resultar em lesão 
celular irreversível e morte celular. 
- As consequências de um estímulo nocivo dependem do 
tipo, status, adaptabilidade e fenótipo genético da célula 
lesada. A mesma lesão gera diferentes resultados 
dependendo do tipo celular 
- A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e 
funcionais em um ou mais dos vários componentes 
celulares essenciais 
➛ Os alvos mais importantes dos estímulos nocivos 
são: 
1. as mitocôndrias e sua habilidade em gerar ATP e 
ERO em condições patológicas; 
2. desequilíbrio na homeostasia do cálcio; 
3. danos às membranas celulares (plas- mática e 
lisossômica) 
4. danos ao DNA e ao dobramento das proteínas 
• DEPLEÇÃO DE ATP: as principais causas de depleção de 
ATP são a redução do suprimento de oxigênio e 
nutrientes, o dano mitocondrial e as ações de algumas 
toxinas (p. ex., cianeto). 
- Os tecidos com maior capacidade glicolítica (como o 
fígado) são capazes de sobreviver melhor à perda de 
oxigênio e ao decréscimo de fosforilação oxidativa do 
que os tecidos com capacidade limitada para a glicólise 
(p. ex., o cérebro) 
- A depleção significativa de ATP tem amplos efeitos em 
muitos sistemas celulares críticos 
➛ A atividade da bomba de sódio na membrana 
plasmática dependente de ATP é reduzida, 
resultando em acúmulo intracelular de sódio e efluxo 
de potássio. O ganho final de soluto é acompanhado 
por um ganho iso-osmótico de água, causando 
tumefação celular e dilatação do RE 
➛ Ocorre aumento compensatório na glicólise 
anaeróbica, na tentativa de manter as fontes de 
energia celular. Como consequência, as reservas de 
glicogênio intracelular são rapidamente exauridas e o 
ácido lático se acumula, levando à diminuição do pH 
intracelular e à diminuição da atividade de muitas 
enzimas celulares. 
➛ A falência na bomba de Ca2+ leva ao influxo de 
Ca2+, com efeitos danosos em vários componentes 
celulares 
➛A depleção prolongada ou crescente de ATP 
causa rompimento estrutural do aparelho de síntese 
proteica, manifestado como desprendimento dos 
ribossomos do retículo endo- plasmático granular 
(REG) e dissociação dos polissomos em 
monossomos, com consequente redução da síntese 
de proteína. Finalmente, ocorre dano irreversível às 
membranas mitocondriais e lisossômicas, e a célula 
sofre necrose. 
• DANOS E DISFUNÇÕES MITOCONDRIAIS: as mitocondrias 
produzem energia de sustentação da vida, na forma de 
ATP, mas são também componentes críticos da lesão e 
Michelle MEDTXIV de 22 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
morte celular; são sensíveis a vários tipos de es- tímulos 
nocivos, incluindohipóxia, toxinas químicas e radiação 
resultando em graves anormalidades 
1. Falha na fosforilação oxidativa levando a depleção 
progressiva de ATP, culminando na necrose da célula 
2. Fosforilação oxidativa anormal leva a formação de 
espécies reativas de oxigênio 
3. Lesão mitocondrial resulta na formação de um canal de 
alta condutância na membrana mitocondrial (poro de 
transição de permeabilidade miêocndrial); a abertura 
desse canal gera a perda de potencial de membrana da 
mitocondria e a alteração do pH (comprometimento da 
fosforilação oxidativa) 
4. As proteinas das mitocôndrias quando liberadas para o 
citoplasma da célula servem como sinal de que há uma 
lesão interna e ativam a via de apoptose da celula 
• INFLUXO DE CÁLCIO: normalmente, o cálcio livre no 
citosol é mantido por transportadores de cálcio 
dependentes de ATP, em con- centrações 10.000 vezes 
menores do que a concentração do cálcio extracelular 
- A isquemia e certas toxinas causam aumento da 
concentração do cálcio citosólico, inicialmente por causa 
da liberação de Ca2+ armazenado intracelularmente e, 
mais tarde, do cálcio que resulta do influxo aumentado 
através da membrana plasmática. 
- O aumento do cálcio citosólico ativa várias enzimas, 
com efeitos celulares potencialmente prejudiciais Essas 
enzimas incluem: 
a) as fosfolipases: que causam danos à membrana 
b) as proteases: que clivam as proteínas de membrana 
e do citoesqueleto 
c) as endonucleases: que são responsáveis pela 
fragmentação da cromatina e do DNA 
d) as trifosfatases de adenosina (ATPases): acelerando a 
depleção de ATP. 
- O aumento dos níveis de Ca2+ intracelular resultam, 
também, na indução da apoptose, através da ativação 
direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade 
mitocondrial. 
• ESTRESSE OXIDTIVO (ACUMULO DE RADICAIS LIVRES): 
- primeiro ponto é entender em quais situações são 
produzidos esses radicais e se temos ou não 
mecanismo para eliminar esses radicais. 
- Por que os radicais livres (peroxido de hidrogênio, 
superóxido e radical hidroxila) vão desencadear lesões?. 
➛ Primeiro porque os radicais formados possuem 
um único elétron em sua ultima orbita que não está 
emparelhado, sendo esse elétron muito reativo e 
acaba se ligando em DNA, membrana, proteína e 
lipídio. 
- Os três principais radicais livres já citados são 
produzidos normalmente no organismo, 
especificamente em quais situações? 
➛ Basicamente durante o processo de fosforilação 
oxidativa e também qualquer processo inflamatório 
que gera substancias toxicas. 
- Os mecanismos antioxidantes mantem o equilíbrio 
impedindo a lesão desses radicais livres 
➛ Por exemplo, temos a vitamina A , vitamina E, o 
Ac. Ascórbico 
➛ Além do mais temos proteínas como Ferritina 
que é importante ao se ligar ao Ferro diminui a 
possibilidade na formação desses radicais. 
Michelle MEDTXIV de 23 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
➛ Além desses tem o superóxido desmutase (SOD) 
responsável em converte o superóxido em O2 + 
H2O2, 
➛ catalase (CAT) responsalvel em pegar esse 
peroxido de hidrogênio e converte em H2O + O2 
➛o glutationa peroxidase(GPx) também irá pegar o 
peroxido de hidrogênio e converte em agua. 
- *O excesso desse radical livre ou a redução desses 
mecanismos antioxidantes – acarreta uma lesão a essa 
célula morre tanto por necrose quanto por apoptose. 
- Os efeitos patológicos das espécies reativas de oxigênio 
desencadeia: 
1. Peroxidação lipídica: esse radicais livres que foram 
formados eles tendem a se ligarem nas duplas 
ligações dos Ac graxos insaturados, com essa ligação 
ele acaba desencadeando a formação de peróxidos 
que acabam desestruturando a membrana( lesão de 
membrana). 
2. Modificação de proteínas: esses radicais livres 
tendem a forma ligações covalentes com as 
proteínas, formando ligações sulfidrilas (pontes de 
sulfeto) e isso também acaba desencadeando uma 
instabilidade nas proteínas. 
➛ Ainda esses radicais livres tendem a alterar o sitio 
ativo de enzimas, ou seja, a estrutura tridimensional 
Michelle MEDTXIV de 24 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
da proteína (dobramento inadequado dessa proteína). 
Impossibilitando a ação das mesmas. 
3. Lesão de DNA: Esses radicais acabam quebrando as 
ligações do DNA e gera mutação e frente a essas 
mutações é tendência dessa célula sofrer morte. 
(Apoptose) 
• LESÃO 
ISQUEMICA/REPERFUSÃO: 
- O que acontece é que nessa reperfusão estamos 
tentando restaurar o fluxo sangüíneo; a repercussão de 
um vaso obstruído, por exemplo, frente a um trombo; 
- O intuito é depois dessa obstrução, tentar salvar células 
que não vao estar mortas; restaurar a celula que esta 
sofrendo uma lesão que esta reversível 
- So que mesmo ao restaurar essa repercussão as 
células continuam a morrer acarretando mais lesões 
irreversíveis 
- Concluindo que a lesão isquemica/reperfusão se da 
após a volta do fluxo sangüíneo do local no qual houve 
uma lesão isquêmica 
- Mecanismo de lesão por reperfusão: 
1. Estresse oxidativo – após a restauração do fluxo 
sanguíneo aumenta quantidades de radicais, pois a 
mitocôndria não consegue fazer uma redução 
completa de oxigênio então ela acaba realizando 
uma redução incompleta ou até mesmo ativação de 
enzimas, as oxidases de células inflamatórias que 
estão ali na região. 
2. sobrecarga de cálcio – o aumento de cálcio tem a 
alteração da permeabilidade da membrana, ou 
formação de poros e consequentemente gera lesão. 
3. inflamação – essas células mortas servem como 
sinais de alertas (Damp e Pamp) para 
reconhecimento de outras células inflamatórias e isso 
acerba o processo inflamatório pelo recrutamento de 
mais células inflamatórias (macrófagos). 
Michelle MEDTXIV de 25 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
4. ativação do sistema complemento – com a morte 
celular se tem a deposição de anticorpos da classe 
IgM, depositados nos tecidos lesados, com a volta do 
fluxo se tem as proteínas do sist. Complemento se 
ligando IgM com isso se tem a ativação do sistema 
complemento e consequentemente inflamação. 
 
• TRANSPLANTE RENAL: 
- Gráfico função renal x tempo. 
➛ A função é decrescente ao longo do tempo 
porque o órgão está fora do doador indo para o 
receptor – não está vascularizado. 
➛ Assim que o órgão é transplantado, o vaso 
suturado, abre-se o vaso para perfundir o rim. O que 
ocorre? A função renal cai muito e depois começa a 
se recuperar. 
 
- É completamente normal acreditar que com a 
reperfusão se voltaria a função renal só que, no entanto 
as células continuam a morrer. 
- A lesão se dá por dois paradigmas o hemodinâmico e 
- imunológico: no imunológico nos temos uma ativação 
de células principalmente LyT (responsáveis por uma 
lesão acerbada) e quanto aos hemodinâmicos está 
relacionado com a lesão de isquemia quente (dano 
evidente/depressão de ATP) e fria (reperfusão). 
- Como se minimiza essa lesão no caso de transplante: 
primeiramente a questão do tempo, armazenamento 
de forma adequada, se utilizar de drogas contra a ação 
dos Ly. 
- E o mais utilizado é a reperfusão maquina deixando o 
mais próximo ao que acontece o organismo. 
- Tudo isso colabora para que a função volte mais rápido, 
o tempo de internamento seja menor e o risco de 
rejeição em longo prazo seja menor. 
- Para garantir a viabilidade do órgão, após o transplante 
faz-se diálise para preservar o órgão e permitir que o 
rim se recupere da lesão de reperfusão. 
• DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA: 
- O aumento da permeabilidade da membrana, levando 
pos- teriormente a lesão franca da membrana, é uma 
característica consistente da maioria das formas de 
lesão celular que culmina em necrose. 
- A membrana plasmática pode ser danificada por 
isquemia, várias toxinas microbianas, componentes líticos 
do complemento e por uma variedade de agentes 
químicos e físicos 
- Mecanismos bioquimicos: 
A) DIMINUIÇÃO DA SINTESE DE FOSFOLIPIDIOS 
➛ A produção de fosfolipídios pode ser reduzida 
sempre quehouver queda dos níveis de ATP 

Michelle MEDTXIV de 26 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
➛ A redução de síntese de fosfolipídios afeta todas 
as membranas celulares, incluindo as membranas 
mitocondriais, exacerbando, assim, a perda de ATP. 
B) AUMENTO DA DEGRADAÇÃO DE FOSFOLIPÍDIOS 
➛ Uma lesão celular acentuada está associada ao 
aumento da degradação dos fosfolipídios da 
membrana, provavelmente devido à ativação de 
fosfolipases endógenas por elevação dos níveis de 
Ca2+ citosólico. 

C) ESPECIES REATIVAS DE OXIGENIO 
➛ Os radicais livres do oxigênio causam lesão às 
membranas celulares através da peroxidação lipídica, 
discutida inicialmente 
D) ALTERAÇÕES DO CITOESQUELETO 
➛ A ativação de proteases pelo Ca2+ citosólico 
aumentado pode danificar os elementos do 
citoesqueleto, levando a lesão da membrana. 

E) PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DE LIPIDIOS 
➛ Incluem ácidos graxos livres não esterificados, 
acil-carnitina e lisofosfolipídios, produtos catabólicos 
que são conhecidos por acumularem-se nas cé- lulas 
lesadas, em consequência da degradação fosfolipídica 
- Os sítios mais importantes da membrana, durante a 
lesão celular, são as membranas mitocondriais, a 
membrana plasmática e as membranas lisossômicas. 
- Danos a membrana mitocondrial: resultam em 
decréscimo da produção de ATP, culminando em 
necrose 
- Danos a membrana plasmática: levam à perda do 
equilíbrio osmótico e influxo de fluidos e íons, bem 
como à perda dos conteúdos celulares; podem, 
também, perder metabólitos que são vitais para a 
reconstituição do ATP, depletando, então, os estoques 
de energia. 
- Danos as membranas lisossomicas: resultam em 
extravasamento de suas enzimas para o citoplasma e 
ativação das hidrolases ácidas, em pH intracelular ácido 
da célula lesada; A ativação dessas enzimas leva à 
digestão enzimática dos componentes celulares, e a 
célula morre por necrose 
• DANOS AO DNA E PROTEINAS: 
- As células possuem mecanismos que reparam as 
lesões de DNA, porém se o dano é muito grave para 
ser corrigido (p. ex., após lesão por radiação ou estresse 
oxidativo) a célula inicia seu pro- grama de suicídio e 
morre por apoptose. 
- Uma reação semelhante é iniciada por proteínas 
impropriamente dobradas, as quais podem ser 
resultantes de mutações herdadas ou disparadores 
externos, como os radicais livres. 
➛ O organismo tem solução nesse caso o que 
acontece é que se tem o aumento na produção das 
chaperonas responsáveis por fazer essa dobra das 
proteínas no RE e se diminui a concentração de 
proteínas (através da diminuição da síntese ou 
aumento da degradação).
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AULA 4
M%te celul$
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APOPTOSE 
• A apoptose é uma via de morte celular, induzida por um 
programa de suicídio estritamente regulado no qual as 
células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam 
seu próprio DNA e as proteínas nu- cleares e 
citoplasmáticas 
• A membrana plasmática da célula apop- tótica permanece 
intacta, mas é alterada de tal maneira que a célula e seus 
fragmentos tornam-se alvos atraentes para os fagócitos 
• As células mortas e seus fragmentos são removidos antes 
que seus conteúdos extravasem e, por isso, a morte celular 
por essa via não induz uma reação inflamatória no 
hospedeiro 
• A apoptose e a necrose algumas vezes coexistem, e a 
apoptose induzida por alguns estímulos patológicos progride 
para a necrose. 
• CAUSAS DA APOPTOSE: ocorre normalmente em muitas 
situações e funciona para eliminar células potencialmente 
prejudiciais e células que tenham sobrevivido mais que sua 
utilidade. 
- É também um evento patológico quando as células são 
lesadas de modo irreparável, especialmente quando a 
lesão afeta o DNA ou as proteínas da célula; nessas 
Michelle MEDTXIV de 30 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
situações, a célula lesada de modo irreparável é 
eliminada. 
1. SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS: funciona para eliminar as 
células que não são mais necessárias e para manter, nos 
tecidos, um número constante das várias populações 
celulares 
a) destruição programada de células durante a 
embriogenese: desenvolvimento normal está associado à 
morte de algumas células e ao surgimento de novas 
células e tecidos; morte celular programada; a morte de 
tipos celulares específicos, em tempos definidos, durante 
o desenvolvimento de um organismo. 
b) Involução de tecidos hormónios-dependentes sob 
privação de hormônio: tal como a célula endometrial,que 
se desprende durante o ciclo menstrual, e a regressão da 
mama após o desmame. 
c) Perda celular em populações celulares proliferativas: como 
o epitélio de cripta intestinal, mantendo assim um número 
constante. 
d) Morte de células que ja tenham cumprido seu papel: 
como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os 
linfócitos, ao término da resposta imune. Nessas situações, 
as células sofrem apoptose porque estão privadas dos 
sinais de sobre- vivência necessários, como os fatores de 
crescimento 
 
e) Eliminação de linfocitos autorreativos potencialmente 
nocivos: antes ou depois de eles terem completado sua 
maturação, para impedir reações contra os tecidos da 
própria pessoa 
f) Morte celular induzida por linfocitos T citotoxicos: um 
mecanis- mo de defesa contra viroses e tumores que 
mata e elimina células neoplásicas e infectadas por vírus 
2. SITUAÇÕES PATOLÓGICAS: elimina células que estão 
geneticamente alteradas ou lesadas de modo irreparável, 
sem iniciar uma reação severa no hos- pedeiro, 
mantendo mínima a lesão tecidual 
a) lesão de DNA: a célula dispara mecanismos intrínsecos 
que induzem a apoptose. Nessas situações, a eliminação 
da célula pode ser melhor alternativa do que arriscar em 
mutações no DNA lesado, o que pode progredir para 
uma transformação ma- ligna. Esses estímulos nocivos 
causam apoptose se a lesão é leve, mas doses maiores 
do mesmo estímulo resultam em morte celular por 
necrose 
OBS: A indução de apoptose em células cancerosas é um 
efeito desejado dos agentes quimioterápicos, muitos dos quais 
funcionam danificando o DNA 
b) Acumulo de proteinas anormalmente dobradas: o 
acúmulo excessivo dessas proteínas no RE leva a uma 
condição conhecida como estresse do RE, que culmina 
em morte apoptótica das células. 
c) Lesão celular em certas infecções: grande parte à morte 
apoptótica que pode ser induzida pelo vírus (como nas 
infecções por adenovírus e vírus da imuno- deficiência 
humana) ou pela resposta imune do hospedeiro (como 
na hepatite viral) 
d) Atrofia patologica no parenchima de órgãos após 
obstrução de ducto: como ocorre no pâncreas, na 
parótida e no rim 
•MECANISMOS DA APOPTOSE: pode ocorrer por duas 
vias, via extrínseca ou intrínseca/mitocondrial, com enzimas 
diferentes, moléculas diferentes, condições patológicas e 
fisiológicas diferentes, mas que resultam em uma fase de 
execução que é igual para ambas as vias. 
- existem moléculas que favorecem apoptose e outras 
que a inibem, mas independente disso é preciso ativar 
moléculas (caspases) que se encontram na forma de 
zimogênios. 
- Inicialmente, é necessário ativar uma caspase de 
iniciação, que será diferente para ambas as vias; 
posteriormente, essa caspase iniciadora vai clivar 
caspases adjacentes até chegar na caspase executora, 
que vai ser responsável por quebrar a célula em corpos 
apoptóticos 
- Em uma via intrínseca vai se ter basicamente esses 
tipos de moléculas anti-apoptóticas e pró-apoptóticas 
que pertencem a família do BCL2, sendo que quando 
se falar de moléculas anti-apoptóticas tem-se que 
pensar especificamente em BCL2, BCL-XL e MCL1 
- Essas moléculas anti-apoptóticas se encontram na 
membrana externa da mitocôndria, no citosol e na 
membrana do retículo endoplasmático. 
- Moléculas como o BCL2 são responsáveis pela 
impermeabilização da membrana, evitando que se 
forme poros; diferentemente de se pensar nas duas 
principais moléculas do grupo apoptótico, que é a BAX 
e BAK, as quais estão presentes na membrana externa 
mitocondrial e fazem poros na membrana, causando a 
perda da permeabilidade da membrana. 
Michelle MEDTXIV de 31 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
- Há também um grupo que está presente no 
citoplasma, que é representado por BAD, BIM, BID, 
Puma e Noxa; representam sensores de danos; por 
exemplo, quando se tem um dano no DNA, essas 
moléculas vão até o local, ativando grupo pró-
apoptóticos e inibem os anti-apoptóticos 
1. VIA MITOCONDRIAL/ INTRINSECA: 
- As mitocôndrias contêm uma série de proteínas que 
são capazes de induzir apoptose; 
- essas proteínas incluem o citocromo c e outras 
proteínas que neutralizam inibidores endógenos da 
apoptose. 
- A escolha entre a sobrevivência e a morte celular é 
determinada pela permeabilidade da mitocôndria, que é 
controlada por uma família de mais de 20 proteínas 
cujo protótipo é a Bcl-2 
- Quando as células são privadas de fatores de 
crescimento e outros sinais de sobrevivência ou são 
expostas a agentes que lesam o DNA ou acumulam 
quantidades inaceitáveis de proteínas anormalmente 
dobradas, um grupo de sensores é ativado. 
- Esses sensores são membros da família Bcl-2, as 
chamadas “proteínas BH3”; eles ativam dois membros 
pró-apoptóticos das famílias chamadas Bax e Bak, que 
se dimerizam e se inserem dentro da membrana 
mitocondrial, formando canais através dos quais o 
Michelle MEDTXIV de 32 60 1º BIMESTRE
CAPASES 
- A ativação de capases é o evento chave no processo, 
pode ocorrer por via intrinseca que aumentam a 
permeabilidade da membrana mitocondrial ou extrinseca 
que depende de estímulos externos que sao 
reconhecidos e propagados por receptores de 
membrana que possuem domínios de morte; 
- As capases sao produzidas como pro-capasse e ativadas 
pelo desligamento de uma molécula inibidora de apoptose 
ou por clivagem proteolitica em sítios de ac. Asparticos; 
- Em humanos sao consideradas 12 capases; nem todas 
estão envolvidas no processo de apoptose 
- As que estão envolvidas nesse processo podem ser 
atiradoras ( 8, 9 e 10) ou efetuadoras (3, 6 e 7) 
- As capases atizadores fazem a proteolise das capases 3, 
6 e 7 que ativam outras proteases responsáveis por 
degradar diferentes substratos das células 
PROTEINAS CITOSOLICAS: 
- Familia BCL: proteinas inibidoras (antiapoptóticas) ou 
atiradoras (pró-apoptóticas); 
ANTIAPOPTÓTICAS: BCL-2, BCL-XL que estão principalmente 
na membrana externa da mitocôndria 
PRO-APOPTOTICAS: proteinas BAX ( BIM, BAD, BID, NOXA., 
etc) possuem um domino de dimerização BH3 que as liga a 
proteínas antipoptóticas e quando ocorre essa ligação os 
poros da membrana mitocondrial externa se abrem- 
permitindo a saída de citocromo C, SMAC e AIF 
- Proteinas IAP: inibem cassasse 3, 7 e 9; em células 
cancerosas essas proteínas podem ser expressas em 
grande quantidade facilitando a sobrevivencia dessas 
células 
- Proteinas BAD, BIM, BID, Puma e Noxa: atuam como 
sensores de agressão células e quando estimuladas 
regulam a ação das proteínas pro ou antiapoptóticas 
- Proteina p53: atua na integridade do genoma e na 
sobrevivência das células; quando o genoma é agredido 
por agentes diversos, a celula aumenta a síntese de p53 
que ira induzir a parada do ciclo celular: 
Se o defeito no DNA for corrigido a celula permanece 
viável; se o defeito permanece, essa proteína ira induzir a 
apoptose: 
1. Ativação de genes de produtos pro-apoptoticos 
2. Inibição da expressão de proteínas antiapoptoticas 
3. Inibição de IAP
2º ano Patologia
citocromo c e outras proteínas mitocondriais 
extravasam para o citosol. 
- Esses sensores também inibem as moléculas 
antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-xL (ver adiante), aumentando 
o 
extravasamento de proteínas mitocondriais. 
- O citocromo c, em conjunto com alguns cofatores, ativa 
a caspase 9. 
- Outras proteínas que extravasam das mitocôndrias 
bloqueiam as atividades dos antagonistas das caspases, 
os quais funcionam como inibidores fisiológicos da 
apoptose. 
- O resultado final é a ativação da cascata de caspases, 
levando, finalmente, à fragmentação nuclear. 
- De modo contrário, se as células forem expostas a 
fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência, 
elas sintetizarão membros antiapoptóticos da família 
Bcl-2, dos quais os dois principais são o próprio Bcl-2 e 
o Bcl-xL. 
- Essas proteínas antagonizam Bax e Bak, limitando, 
portanto, o escape das proteínas mitocondriais pró-
apoptóticas. 
MECANISMO: 
- As mitocôndriasquando agredidas por inúmeros 
agentes sofrem aumento da permeabilidade da sua 
membrana externa e liberam no citosol diversas 
molecular pro-apoptoticas 
1. Citocromo c: que se associa no citossol a APAF 
formando um complexo chamado apoptossomo que 
ira ativar a capazes 9 (iniciando a apoptose) 
2. Proteina SMAC: que ira inibir a IIAP ( uma proteína 
inibidora natural da apoptose) 
3. AIF: que atras capase 9 e alguma endocucleases 
4. OMI/HTRA2: que induz a apoptose ao inibir a IAP 
Michelle MEDTXIV de 33 60 1º BIMESTRE
RESUMO VIA EXTRINSECA: 
- Os receptores com dominio de morte pertencem a filia 
de receptor TNF; os mais conhecidos sao TNFR1 e Fas 
- Quando ativados pelos agonistas (o do Fas é o FasL= 
ligante do Fas), esses receptores sofrem dimerizaçãou 
ou trimerização e alterações conformacionais nos 
dominós intracitoplasmaticos- expondo domínios de 
morte que recriam proteínas para formar uma 
plataforma molecular que ativa a cassasse 8 ou 10; 
- A cassasse 8 ativa ira induzir a apoptose por duas vias: 
1. Ativando diretamente as cassasse efetuadas 3,6 e 7 
que serão responsáveis pelo aumento da atividade das 
proteases que completam o processo (independente da 
participação das mitocôndrias) 
2. Clivando a BID que vai gerar um fragmento tBID que ira 
se lugar as proteínas BCL-2 e BCL-XL, resultando em 
aumento da permeabilidade mitocondrial favorecendo a 
saída do citocromo c, AIF, SMAC, EndoG e OML; 
O citocromo c se associa a uma proteína nativa do citosol, a 
APAF-1 (na presença de ATP), e forma o apoptossomo que 
vai ativar a cassasse 9 que ativa as cassasse efetuadas
2º ano Patologia
5. Endonuclease G que ativa endonucleases e pode 
induzir a apoptose independentemente da ativação 
de cassasse 
2. VIA RECEPTOR DE MORTE DA APOPTOSE/ EXTRINSECA: 
- Muitas células expressam moléculas de superfície, 
chamadas receptores de morte, que disparam a 
apoptose. 
- A maioria dessas moléculas são receptores membros 
da família do fator de necrose tumoral (TNF) que 
contêm em suas regiões citoplasmáticas um “domínio 
de morte” conservado, assim chamado porque medeia 
a interação com outras proteínas envolvidas na morte 
celular. 
- Os receptores de morte prototípicos são do tipo TNF I 
e Fas (CD95). 
- O ligante de Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana 
expressa, principalmente, em linfócitos T ativados. 
- Quando essas células T reconhecem os alvos que 
expressam Fas, as moléculas Fas são ligadas em reação 
cruzada pelo Fas-L e proteínas de ligação adaptadoras 
via domínio de morte. Estas, por sua vez, recrutam e 
ativam a caspase 8. 
- Em muitos tipos celulares, a caspase 8 pode clivar e 
ativar um membro pró-apoptótico da família Bcl-2, 
chamado de Bid, portanto dentro da via mitocondrial. 
- A ativação combinada de ambas as vias lança um golpe 
letal para a célula. 
- As proteínas celulares, notadamente um antagonista de 
caspase chamado FLIP, bloqueia a cascata de ativação 
das caspases dos receptores de morte. 
- De modo interessante, alguns vírus produzem 
homólogos de FLIP, e tem sido sugerido que isso seja 
um mecanismo usado pelos vírus para manter as células 
infectadas vivas. 
- A via receptor de morte está envolvida na eliminação 
de linfócitos autorreativos e na eliminação de células-
alvo por alguns linfócitos T citotóxicos. 
• REMOÇÃO DAS CELULAS APOPTÓTICAS: as células 
apoptoticas atraem fagócitos produzindo sinais de “coma-
me”; 
- Em células saudáveis, a fosfatidilserina está presente no 
folheto interno da membrana plasmática, mas nas 
células apoptóticas esse fosfolipídio move-se para fora e 
é ex- presso no folheto externo da membrana, onde é 
reconhecido pelos macrófagos, levando à fagocitose das 
células apoptóticas. 
- As células que estão morrendo por apoptose secretam 
fatores solúveis que recrutam os fagócitos. Isso facilita a 
remoção imediata das células mortas, antes que sofram 
uma segunda lesão de membrana e liberem seus 
conteúdos celulares (que pode resultar em inflamação). 
- Alguns corpos apoptóticos expressam glicoproteínas 
adesivas que são reconhecidas pelos fagócitos, e os 
próprios macrófagos podem produzir proteínas que se 
ligam às células apoptóticas (mas não às células vivas) e 
direcionam a morte das células por engolfamento 
• EXEMPLOS DE APOPTOSE 
- Privação de fator de crescimento 
- Lesão de DNA 
- Estresse do RE (acumulo de proteinas anormalmente 
dobradas) 
- Apoptose de linfocitos autorreativos 
- Apoptose mediada por linfocito T citotoxico
Michelle MEDTXIV de 34 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
 
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2º ano Patologia
• ASPECTOS MICROSCOPICOS DA APOPTOSE: 
NECROSE 
• Quando falamos de necrose lembramos que temos 
inflamação e rompimento de membrana 
• Duas característica de uma célula em necrose 
independente do tipo de necrose envolvida são: 
1. Desnaturação de proteínas intracelulares 
2. Digestão enzimática das células lesadas letalmente – 
associa que a digestão pode ocorrer pelas enzimas da 
própria célula lesada como também de outras células 
(inflamatórias recrutadas ou enzimas de um agente 
patológico) /autólise e heterólise. 
• A necrose ela também varia de cada célula – a principal 
causa de necrose é a isquemia onde eu tenho depleção de 
ATP e esse grau da lesão depende do tipo de célula. 
 
• Necrose é o tipo de morte celular que está associado à 
perda da integridade da membrana e extravasamento dos 
conteúdos celulares, culminando na dissolução das células, 
resultante da ação degradativa de enzimas nas células 
lesadas letalmente. 
• Os conteúdos celulares que escapam sempre iniciam uma 
reação local do hospedeiro, conhecida como inflamação, no 
intuito de eliminar as células mortas e iniciar o processo de 
reparo sub- sequente 
• As enzimas responsáveis pela digestão da célula são 
derivadas dos lisossomos das próprias células que estão 
morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são 
recrutados como parte da reação inflamatória às células 
mortas. 
• ALTERAÇÕES CITOPLASMÁTICAS: 
Michelle MEDTXIV de 39 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
- Primeiramente a célula se torna eosinofilicas(por causa de 
uma degradação do RNA citoplasmático e desnaturação 
por endonucleasses); 
- A célula pode ter aparência homogênea mais vítrea do 
que as células viáveis, principal- mente por causa da perda 
de partículas de glicogênio. 
- Quando as enzimas já digeriram as organelas 
citoplasmáticas, o citoplasma se torna vacuolado e parece 
“roído por traças” 
• ALTERAÇÕES NUCLEARES: 
- Picnose: pensar em retração nuclear, uma 
condensação muita intenção da cromatina. 
- Cariorrexe: fragmentação do núcleo. 
- Cariólise: é o fato de desaparecer, fica claro até perder 
totalmente o núcleo, pois está sendo degradado. 
• O principal mecanismo de lesão que ocorre na necrose é 
a depleção de ATP (isquemia). Ou seja, ocorre a alteração 
da bomba sódio-potássio ATPase, altera a glicólise 
anaeróbica e aumenta o influxo de cálcio. 
• TIPOS DE NECROSE: algumas características são evidentes 
em diferentes tipos de necrose, são elas eosinofilia, acidofilia, 
picnose, cariorrexe e cariólise; 
- mas quando se fala em uma grande quantidade de células 
mortas, em diferentes tecidos, elas vão apresentar 
características diferentes e, por meio dessas características 
diferentes, elas apresentam nomes específicos; ou seja, 
dependendo de sua característica e do tecido em que se 
encontra, a necrose vai receber um nome específico 
1. NECROSE DE COAGULAÇÃO: Ocorre principalmente em 
isquemias e queimaduras. E apresenta a característica 
de cariólise avançada. 
- a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada 
por, pelo menos, alguns dias 
- Os tecidos afetados adquirem textura firme. 
- Supostamente, a lesão desnatura nãoapenas as 
proteínas estruturais, como também as enzimas, 
bloqueando assim a proteólise das células mortas; como 
resultado, células anucleadas e eosinofílicas persistem 
por dias ou semanas. 
-Os leucócitos são 
recrutados para o sítio da 
necrose e suas enzimas 
lisossômicas digerem as 
células mortas. 
-Finalmente, os restos 
celulares são removidos 
por fagocitose. 
-A necrose de coagulação 
é característica de infartos 
(áreas de necrose isquêmica) em todos os órgãos 
sólidos, exceto o cérebro. 
 
2. NECROSE DE LIQUEFAÇÃO: isquemia e processos 
purulentos 
- Ocorre principalmente quando há um processo 
inflamatório com a presença de algum microorganismo 
- é observada em infecções bacterianas focais ou, 
ocasionalmente, nas infecções fúngicas porque os 
micróbios estimulam o acúmulo de células inflamatórias 
e as enzimas dos leucócitos a digerirem (“liquefazer”) o 
tecido 
- a liquefação digere completamente as células mortas, 
resultando em transformação do tecido em uma massa 
vis- cosa líquida. 
- Finalmente, o tecido digerido é removido por fagocitose. 
- Se o processo foi iniciado por inflamação aguda, como 
na infecção bacteriana, o material é frequentemente 
amarelo cremoso e é chamado de pus 
Michelle MEDTXIV de 40 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
- o tecido afetado se torna uma área viscosa líquida 
esbranquiçada, amarelada e com grande quantidade de 
pus (o pus são os restos dos leucócitos que agem no 
local). 
- digestão enzimática pode ser proveniente das próprias 
células que estão sendo lesionadas, dos leucócitos que 
são recrutados ou ainda se houver um agente causal 
(ex: bactéria) pelas enzimas desse agente. 
- Esse tipo de necrose ocorre principalmente no SNC 
devido à constituição lipídica dos neurônios. Assim, é 
mais pertinente uma digestão enzimática do que uma 
desnaturação proteica. Não é mais preservado o 
contorno das células 
Michelle MEDTXIV de 41 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
3. NECROSE CASEOSA: é encontrada mais 
frequentemente em focos de infecção tuberculosa; 
Ocorre também em outros processos infecciosos, como 
toxoplasmose, paracoccidioidomicose, entre outros; mas 
o “representante” desse tipo de necrose é a tuberculose 
- o foco necrótico exibe uma coleção de células 
rompidas ou fragmentadas, com aparência granular 
amorfa rósea 
- a arquitetura do tecido é completamente obliterada, e 
os contornos celulares não podem ser distinguidos. 
- A área de necrose caseosa é frequentemente 
encerrada dentro de uma borda inflamatória nítida; 
- essa aparência é característica de um foco de 
inflamação conhecido como granuloma 
- a intensa destruição, característica da necrose caseosa, 
ocorre por meio da ação de linfotoxinas, principalmente 
o TRF, e devido a agentes tóxicos dos macrófagos 
- Tem-se a ação de um grande número de citocinas, 
promovendo o processo inflamatório, e os produtos de 
leucócitos, por exemplo, espécies reativas de oxigênio. 
- Desse modo formaria o granuloma, que contém o 
mycobacterium, só que é gerado muito processo 
inflamatório e muita destruição, caracterizando a 
necrose caseosa. 
- Ao se observar a figura, tem-se o macrófago, que 
capturou o mycobacterium tuberculosis e o apresentou 
para o linfócito; o que, como já dito anteriormente, 
caracteriza a interação entre linfócitos sensibilizados, 
macrófagos e a ação de citocinas 
- Quando o mycobacterium se apresenta para o 
macrófago e este secreta citocinas, por meio da sua 
ativação, dentre elas TNF e IFN-γ ela vai ativar 
macrófagos, assim, estes vão migrar e formar o 
granuloma, se tornam ativados, começando a se fundir 
e formar células gigantes”. 
Michelle MEDTXIV de 42 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
- Conforme mais citocinas e produtos liberados pelo 
macrófago forem liberados ocorrerá uma maior 
inflamação e mais destruição, principalmente devido ao 
granuloma não ter vasos, HIPOVASCULAR 
4. NECROSE GORDUROSA: Ocorre, por exemplo, em um 
caso de pancreatite aguda, necrose mamária ou traumas 
da cavidade abdominal. 
- Nesse tipo de necrose ocorre a liberação de enzimas 
pancreáticas (lipases) dos ácinos, as quais vão atuar 
sobre a membrana de adipócitos na cavidade peritoneal, 
levando a degradação dos triglicerídeos presentes nos 
adipócitos. 
- BIOQUÍMICA: 1 triglicerídeo + 3 ácidos graxos + 1 
glicerol; 
- dessa forma, o ácido graxo liberado, que foi degradado 
por meio de lipases pancreáticas, vai se ligar ao cálcio, 
gerando um processo denominado saponificação, 
formados sabões de cálcio. 
- Deve-se ressaltar que esses “sabões” geram muitos 
focos inflamatórios; então, associado a isso, consegue-se 
visualizar intensa inflamação e cálcio basofilico. 
- Então, gera massa granulosa, de consistência 
endurecida, esbranquiçada, com aspecto de giz branco, 
na qual basicamente encontram-se células mortas. 
Michelle MEDTXIV de 43 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
5. NECROSE FIBRINOIDE: Deve-se relacionar esse tipo de 
necrose às reações imunes que envolvem vasos 
sanguíneos; ocorre geralmente em vasculites e algumas 
doenças autoimunes, onde há a formação de um 
complexo de antígeno e anticorpo. 
- Esse complexo antígeno e anticorpo tende-se a 
depositar na parede dos vasos, mas além de ocorrer 
esse deposito, gerando o processo de morte/
inflamatório, gera-se a massa rósea porque o complexo 
tende a recrutar fibrina que extravasou dos vasos. 
- Dessa forma, durante o processo inflamatório, ou 
qualquer lesão, é comum ocorrer a ativação da cascata 
de coagulação; uma vez que é ativada a cascata, gera-
se fibrina, que vai fazer a contenção, no caso de uma 
hemorragia, ou caso esteja em excesso vai formar um 
trombo, podendo causar um infarto. 
6. GANGRENA: tem-se que associar que esta por sua vez 
ocorre geralmente em membros, principalmente nos pés, 
por uma falta de suprimentos ou por uma lesão vascular 
(Exemplo: aterosclerose), ocasionando, inicialmente, uma 
necrose de coagulação. 
- se sobrevém/superpõe um processo infeccioso, aí 
quando ocorre o processo infeccioso, a presença de 
bactérias acaba gerando um necrose de liquefação. 
- Então quando se tem uma necrose de coagulação e se 
superpõe uma necrose de liquefação, por meio de 
micro-organismos, caracteriza-se a gangrena úmida, 
“massa liquefeita”. 
- Alguns autores dividem a gangrena não apenas em 
úmida, mas a dividem em gangrena seca, úmida e 
gasosa. 
a) Gangrena seca: ela gera um aspecto pergaminoso, 
de mumificação; literalmente um processo de 
desidratação em relação ao ambiente. 
➛ tem-se a alteração vascular, onde é determinada 
especificamente gangrena seca porque ela sofreu 
um processo de desidratação, perdeu água para o 
ambiente. 
➛ Apresenta uma coloração mais negra e azulada, 
e esse aspecto é decorrente de pigmentos de 
hemoglobina. 
b) Gangrena umida: sofre ação de bactérias 
anaeróbicas, então a intensa quantidade de enzimas 
digestivas acabam gerando esse aspecto mais fluido, 
uma massa liquefeita 
c) Gangrena gasosa: tem-se a ação de enzimas 
proteolíticas e lipolíticas, mas de um gênero 
específico de bactérias, que é produtor de gás, o 
Michelle MEDTXIV de 44 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
gênero Clostridium. 

NECROPTOSE 
• Havia sido comentado que necrose é uma morte acidental 
e a apoptose é uma morte programada - de suicídio 
orquestrado -; mas tem que haver um cuidado ao se falar 
isso, pois também há morte por necrose programada, que 
é o caso da NECROPTOSE 
• Ocorre esse processo de morte programada pois ocorre a 
transdução de sinais (Essa transdução que caracteriza esse 
tipo de morte) 
• Pode-se caracterizar a necroptose como necrose 
programada ou “independente da ativação de caspases”. 
• Quando se fala em necroptose tem que se pensar em um 
“híbrido”, pois possui características de necrose e de 
apoptose. 
• Bioquimicamente se associa a necrose e patogenicamente 
tem semelhança com a apoptose. 
- A necroptose é bioquimicamente parecida com a 
necrose, pois estapossui as características de depleção 
de ATP, em relação aos mecanismos de lesão; 
aumento das espécies reativas de oxigênio; alteração na 
permeabilidade da membrana, com seu rompimento 
(aumento da permeabilidade rompe a membrana). 
- A necroptose se assemelha com a apoptose em sua 
fase inicial, em relação a sua forma de ativação por 
meio de receptor e seu ligante específico, que no caso 
é o TNF e o receptor de TNF e este caso é 
característico de fase da via extrínseca da apoptose 
- Com a ligação do TNF ao seu receptor específico 
ocorre a ativação de transdução de sinais, ou seja, tem-
se a ativação de sinases citoplasmáticas específicas, são 
elas a RIP1 e RIP3 (sinase associada ao receptor 1 e 3); 
- a ativação das sinases gera uma ativação de complexo 
que culmina nas características bioquímicas de necrose. 
- Tem-se a diminuição de ATP, então altera-se 
metabolismo; 
- ao mesmo tempo aumenta-se espécies reativas de 
oxigênio, que gera lesões em membranas, em 
proteínas e DNA (peroxidação lipídica); 
Michelle MEDTXIV de 45 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
- isso gera a perda na permeabilidade de membranas (de 
lisossomos, nuclear, citoplasmática) e extravasamento, 
que é característica da necrose. 
- Algumas vezes pode-se ter a associação de caspases 
no complexo, que é característico da apoptose, mas 
NÃO ATIVA caspase, por isso também é denominada 
como “morte celular independente da ativação de 
caspases” 
- Assemelha-se a apoptose na forma de início, mas o final 
é característico de uma morte por necrose. 
- A necroptose ocorre tanto em situações fisiológicas 
quanto em situações patológicas, assim como a 
apoptose e diferentemente da necrose, que ocorre 
apenas em situações patológicas. 
➛ Por exemplo, quando há formação de ossos, 
observa-se a ocorrência de necroptose; ou em 
diferentes situações patológicas, como em casos de: 
Esteato-hepatite; pancreatite aguda; lesão de 
reperfusão; diversas doenças neurodegenerativas, 
como Parkinson; e em casos de defesa contra vírus*. 
➛ Defesa contra vírus: A forma como se inicia essa 
defesa é a via extrínseca da apoptose, a qual é 
ativada por meio de receptores específicos, ativa 
caspases e tem uma defesa extremamente 
importante contra vírus; mas o que acontece é que 
muitos vírus conseguem driblar a apoptose, por 
meio da via extrínseca, pois ele vai inativar a caspase, 
assim, a importância da necroptose para esse tipo de 
morte, 
é que 
ela vai 
promover 
a destruição viral; ou seja, a necroptose atua sobre 
os vírus, muito daqueles que escapam da apoptose 
pela via extrínseca. 
PIROPTOSE 
• Ocorre principalmente em processos inflamatórios; em 
uma célula que está infectada por um micro-organismos; 
• Quando se tem a célula englobando/fagocitando esse tipo 
de micro-organismo, esse micro-organismo vai ser 
reconhecido especificamente por um complexo multi 
enzimático, que é justamente inflamossomo; 
• havendo o reconhecimento pelo inflamossomo, vai ocorrer 
a ativação de caspase 1, que vai ser responsável por ativar 
precursor de uma citocina inflamatória, que é a IL-1 Beta; 
essa IL-1 Beta vai tornar a IL-1 ativa. 
• Quando se tem a liberação dessa citocina inflamatória, 
haverá como consequência febre e recrutamento de 
leucócitos. 
• OUTRAS CARACTERÍSTICAS DA PIROPTOSE: Alteração 
hidroeletrolítica; Formação de poros na membrana, 
promovendo a perda de permeabilidade e o rompimento 
da membrana 
• OBS: a piroptose e necroptose são dois tipos de mortes 
diferentes que podem estar relacionados com a necrose e 
apoptose. A piroptose está relacionada com a apoptose por 
ativas caspase1 e tem características da necrose por ter 
tumefação e ruptura da membrana. 
Michelle MEDTXIV de 46 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
AUTOFAGIA: 
• Refere-se à digestão lisossômica dos próprios 
componentes da célula. 
• Constitui mecanismo de sobrevivência, em períodos de 
privação de nutrientes, de tal modo que a célula privada de 
alimento sobrevive ingerindo seu próprio conteúdo e recicla 
os conteúdos ingeridos para fornecer nutrientes e energia 
• Nesse processo, as organelas intracelulares e partes do 
citosol são primeiramente sequestradas do citoplas- ma em 
um vacúolo autofágico, formado a partir de regiões livres 
de ribossomos do retículo endoplasmático 
• O vacúolo se funde com os lisossomos para formar um 
autofagolisossoma, que digere os componentes celulares 
através das enzimas li- sossômicas. 
• A autofagia é iniciada por várias proteínas que percebem a 
privação de nutrientes e estimulam a formação do vacúolo 
autofágico. 
• Com o tempo, a célula privada de nu- trientes não 
perdurará canibalizando a si mesma; nesse estágio, a 
autofagia pode também sinalizar a morte celular por 
apoptose 
• A autofagia está envolvida também na remoção de 
proteínas anormalmente dobradas, por exemplo, em 
neurônios e hepatócitos. 
• Portanto, a autofagia defeituosa pode ser a causa de morte 
de neurônios, induzida pelo acúmulo dessas proteínas, 
subsequentemente gerando doenças neurodegenerativas. 
CATASTROFE MIITÓTICA 
• Morte celular que ocorre durante a mitose – mitose 
aberrante. 
• Ocorre quando células entram de forma inadequada no ciclo 
celular. 
• Nossas células possuem uma capacidade limitada de divisão 
(em torno de 60 a 70 vezes cada uma). 
• Conforme elas se dividem, ocorre o encurtamento dos 
telômetro; devido ao encurtamento, as células param de se 
dividir e entram no período de senescência. 
- Podemos observar as células senescentes se possuírem 
a P53 funcional 
• Célula que possui P53 não funcional: 
• - Os cromossomos se tornam cromossomos 
especificamente dicêntricos e começam a se unir de forma 
não homologa (estão errados, pois não se uniram 
especificamente com o mesmo par); os cromossomos 
dicêntricos entram em mitose. 
• Ao chegar na anáfase, novamente ocorrem quebras.; os 
cromossomos errados / dicêntricos separam-se na anáfase. 
• Depois de sofrerem quebras, esses cromossomos fundem-
se 
novamente 
e formam 
outros 
Michelle MEDTXIV de 47 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
cromossomos errados. 
• Esses cromossomos que estão dicêntricos, 
automaticamente induzem então em um tipo de morte.; ou 
seja: caso o cromossomo esteja errado, deve ocorrer a sua 
morte – catástrofe mitótica. 
• Ela é importante quando os cromossomos estão errados, 
para que não ocorram mais danos e para impedir a 
proliferação de células anormais (que poderiam 
desencadear diversos tipos de doença). 
• NEOPLASIA: as células não entram na catástrofe mitótica. 
- A célula cancerígena reativa a enzima telomerase 
- A enzima telomerase é a responsável pelo 
reestabelecimento da extremidade do cromossomo que 
encurta. 
- O cromossomo dicêntricos novamente entra em 
mitose. 
- Ocorre proliferação de cromossomos alterados. 
Michelle MEDTXIV de 48 60 1º BIMESTRE
AULA 5
2º ano Patologia
 
• Uma lesão irreversível desencadeia a morte por 
necrose e apoptose e frente um dano reversível a célula 
pode sofrer um processo adaptativo (atrofia, hiperplasia, 
hipertrofia...). 
- Muitas vezes, frente a um processo de necrose, 
ocorre a calcificação. 
- Enquanto num processo reversível pode ocorrer 
degeneração ou acúmulos intracelulares (mesma 
coisa). 
• Os principais tipos de acúmulos são as degenerações 
hidrópicas, gordurosas, hialinas, mucoides e glicogênicas. 
• Tomando-se por base a composição qumíca das células 
(água, eletrólitos, lipídeos, carboidratos e proteínas), as 
degenerações são agrupadas de acordo com a natureza 
da substância acumulada. 
• Por esse critério, as degenerações são classificadas como: 
1. degenerações por acúmulo de água e eletrólitos. 
Exemplo clássico é o da degeneração hidrópica; 
2. degenerações por acúmulo de proteínas. mais 
importantes são as degenerações hialina e mucoide; 
3. degene rações por acúmulo de lipídeos. As de maior 
interesse são a esteatose e as lipidoses; 
4. degenerações por acúmulo de carboidratos.Na 
maioria dos casos, o acúmulo de carboidratos em 
células deve-se a de ciências de enzimas 
responsáveis por sua metabolização; glicogenoses e 
mucopolissacaridoses são os principais exemplos. 
• Os acúmulos são lesões reversíveis relacionadas com 
alterações bioquímicas (apesar de que, dependendo da 
intensidade, podem causar a morte celular). 
• Essas alterações bioquímicas desencadeiam o acumulo 
intracelular de algumas substancias (relacionadas com os 
constituintes normais celulares). 
• Essas substancias podem ser de origem endógena (ex.: 
lipofuxina) ou exógena. 
- Exemplos de exógena: acúmulo de sílica ou 
compostos de carbono desencadeiam a formação 
de pigmentos (pois não conseguimos degrada-los). 
• Podem ser tóxicos ou não tóxicos. Mesmo que eles 
sejam constituintes normais, o seu excesso pode 

desencadear alguma doença. 
- Exemplo 1: Excesso de triglicerídeo pode resultar na 
aterosclerose e desencadear complicações 
(trombose, AVE, infarto agudo do miocárdio). 
- Exemplo 2: Componentes de carvão podem resultar 
em pneumoconiose (reação fibrosa crônica dos 
pulmões para a inalação de determinados 
componentes). 
• Os livros são divergentes ao dizer que determinado 
pigmento é tóxico ou atóxico. O importante é saber onde 
esses pigmentos se encontram (sendo tóxicos ou não). 
- isso ocorre principalmente no núcleo da célula ou no 
citoplasma. 
- Mas eles também podem estar presentes dentro de 
organelas (principalmente lisossomos)
• Existem quatro vias principais de acumulações 
intracelulares: 
1. Metabolismo alterado: 
- Substancia endógena normal, com defeitos em relação 
ao seu metabolismo. 
- Pode ser por uma produção exagerada dessa 
substancia, por erro no seu transporte ou por erro na 
sua excreção. 
- EX: degeneração gordurosa do fígado 
2. Defeito genetico 
- Acumulo de substancia endógena anormal devido a um 
defeito genético. 
Michelle MEDTXIV de 49 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
- Essa mutação genética favorece a síntese de uma 
proteína de forma alterada (não consegue ser 
metabolizada, secretada e transportada adequadamente). 
- Principal exemplo: Deficiência na alpha 1 antitripsina. 
- Podemos correlaciona-la com o enfisema, que é um 
processo inflamatório que resulta na destruição de um 
tecido. 
- O cigarro, por exemplo, acaba gerando um estresse e 
ativando células inflamatórias; essas células inflamatórias 
vão liberar muitas proteases causando destruição do 
local. Ocorre, então, a regeneração e causa o enfisema. 
- Normalmente teríamos um equilíbrio entre proteases e 
antiproteases e se liberarmos muitas proteases, temos 
antiproteases para bloquear essas ações. 
- A alpha 1 antitripsina é o principal exemplo de 
antiprotease (impede o dano provocado pelas 
substancias liberadas pelas células inflamatórias). 
- Sem a produção de antiproteases (causada pelo defeito 
genético), o processo de destruição não é bloqueado e 
ocorre o enfisema. 
3. Ausencia de enzimas 
- Deficiencia em degradar um metabolismo devido a 
defeito herdado em uma enzima 
- As substancias são normais para a célula, mas uma 
insuficiência enzimática faz com que ocorra um acumulo 
dessa substancia. 
- É bem comum nos lisossomos. 
- As Glicogenoses são importantes aqui. 
- O glicogênio acumula dentro dos lisossomos, pois a 
deficiência enzimática faz com que elas não sejam 
degradadas e liberadas de forma adequada 
4. Substancias indigeríveis 
- Substancias exógenas que tendem a se acumular por 
não termos enzimas adequadas para degrada-las. 
- a célula não possui maquinaria enzimática para de- 
gradar a substância nem a habilidade de transportá-la 
para outros locais 
- Exemplos: Sílica e compostos de carbon 
 
• DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA: 
- caracterizada por acúmulo de água e eletrólitos no 
interior de células, tornando-as tumefeitas, 
aumentadas de volume; é a lesão não letal mais 
comum 
- é provocada por transtornos no equilíbrio 
hidroeletrolítico que resultam em retenção de ele 
ólitos e água em células. 
- O transito de eletrólitos através de membranas 
(citoplasmática e de organelas) depende de 
mecanismos de transporte feito por canais iônicos; 
são as chamadas bombas eletrolíticas, que são 
capazes de transportar eletrólitos contra gradiente 
de concentração e de manter constantes as 
concentrações desses eletrólitos no interior da célula. 
- Para seu funcionamento adequado, algumas bombas 
eletrolíticas de pendem de energia em forma de 
ATP; ou as, que não gastam ATP, dependem da 
estrutura da membrana e da integridade das 
proteínas que formam o complexo enzimático da 
bomba. 
- Uma agressão pode diminuir o funcionamento da 
bomba eletrolítica quando: 
1. Altera a produção ou o consumo de ATP 
2. Interfere na integridade das membranas 
3. Modifica a atividade de uma ou mais moléculas 
que formam a bomba 
- Dessa forma, essa degeneração pode ser provocada 
por: 
Michelle MEDTXIV de 50 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
a) hipóxia; desacopladores da fosforilação 
mitocondrial (ex: tiroxina); inibidores da cadeia 
respiratoria; agentes toxicos que lesam a 
membrana mitocondrial reduzindo produção de 
ATP 
b) Hipertermia exogena ou endogena (febre) por 
aumentar o consumo de ATP 
c) Toxinas com atividade de fosfolipases e 
agressões geradoras de radicais livres, que lesam 
diretamente as membranas 
d) Substancias inibidos de ATPase Na/K 
dependente; é o caso da ouabaína, substância 
utilizada no tratamento da insu ciência cardíaca 
- as mais diferentes causas conduzem a um fenômeno 
comum: retenção de sódio, redução de potássio e 
aumento da pressão osmótica intracelular, levando à 
entrada de água no citoplasma e à expansão isosmótica 
da célula. 
- Como as bombas eletrolíticas do REL são mais sensiveis 
à redução de ATP esse é o primeiro compartimento a 
se expandir. 
- Em seguida, expande-se o citosol, provocando certo 
rearranjo na distribuição de organelas citoplasmáticas, 
que, mais separadas, conferem ao citoplasma o aspecto 
granuloso visto ao microscópio de luz 
- Degeneração hidrópica é processo reversível; eliminada 
a causa, as células voltam ao aspecto normal. 
- Quase sempre, não az consequências funcionais muito 
sérias, a não ser quando é muito intensa. 
- Em hepatócitos, por exemplo, dege neração hidrópica 
intensa do tipo baloni rme pode causar alterações 
funcionais no órgão 
•DEGENERAÇÃO GORDUROSA: 
- A lesão aparece todas as vezes que um agente 
interfere no metabolismo de ácidos graxos da célula, 
aumentando sua síntese ou dificultando sua utilização, 
seu transporte ou sua excreção. 
- Esteatose é causada por agentes tóxicos, hipóxia, 
alterações na dieta e distúrbios metabólicos de origem 
genética. 
- A lesão é mais bem estudada no fígado: 
➛NORMALIDADE: os hepatócitos retiram da 
circulação ácidos graxos e iglicerídeos provenientes 
da absorção intestinal e da lipólise no tecido adiposo. 
* Ácidos graxos são utilizados para: 
a) produção de colesterol e seus ésteres; 
b) síntese de lipídeos complexos (fosfolipídeos e 
esfingolipídeos) ou de glicerídeos (mono-, di- ou 
triglicerídeos); 
c) geração de energia por meio da beta-oxidação até 
acetil CoA e formação de corpos cetônicos. 
* Glicerídeos sintetizados no REL de hepatócitos neles 
permanecem até serem transportados em vesículas ao 
complexo de Golgi, onde são conjugados com 
apoproteinas para formar lipoproteínas. 
 ➛ Os agentes lesivos causam esteatose hepática 
por interferirem em diferentes passos do metabolismo lipídico, 
como: 
1. aumento da síntese de lipídeos por maior aporte de áci-
dos graxos decorrente de lipólise ou de ingestão 
excessiva; 
2. produção de ácidos graxos a partir do excesso de acetil 
CoA que não encontra condições de rápida oxidação no 
ciclo de Krebs; 
3. redução na utilização de triglicerídeos ou de ácidos 
graxos para a síntese de lipídeos mais complexos, devido 
a carência de fatores nitrogenados e de ATP; 
4. menor formação de lipoprotenías por deficiênciana 
síntese de apoproteinas; 
5. distúrbios no deslocamento e na fusão de vesículas que 
contêm lipoproteinas com a membrana plasmática, em 
decorrência de alterações funcionais no citoesqueleto. 
* Ingestão abusiva de etanol e distúrbios do metabolismo 
lipídico asssociados a obesidade são as causas mais comuns 
de esteatose hepática; desnutrição proteico-energética e 
substancias hepatotóxicas também podem produzi-la 
- ETANOL: 
* No fígado, o álcool é metabolizado por três vias: da álcool 
desidrogenase (ADH), que se dá no citosol; sistema 
microssomal, por meio do sistema citocromo, sobretudo o 
citocromo P-450 2El (CYP2El); via da catalase, que ocorre 
em peroxissomos 
* todas essas vias, o produto final é acetaldeído, que, por 
ação da aldeído desidrogenase (ALDH) em mitocôndrias, é 
conver do em ácido acético. 
* Por ação da ADH, no etilismo há menor disponibilidade de 
NAD, que é necessário para a oxidação de lipídeos; 
redução de NAD, portanto, contribui para acúmulo de 
gorduras nos hepatócitos. 
* Ao mesmo tempo, existe au mento de ácido acético e de 
acetil CoA. 
* Excesso de acetil CoA induz síntese de ácidos graxos, que, 
somados aos provenientes da circulação, originam 
triglicerídeos que se acumulam nas células. 
* O acúmulo de glicerídeos é favorecido ainda porque o 
transporte das vesículas de lipoproteinas está comprome 
do devido a ação do acetaldeído e de radicais livres gerados 
do metabolismo do etanol no retículo endoplasmático liso 
sobre microtúbulos e microfiamentos. 
* Esteatose induzida pelo etanol pode ser agravada por 
desnutrição, que frequentemente acompanha o alcoolismo 
crônico, embora a lesão possa surgir independentemente 
de fatores nutricionais 
- Nos estados de hipóxia (anemia, ni suficiência cardíaca 
ou respiratória etc.), menor disponibilidade de 02 no ciclo 
de Krebs e, portanto, redução na síntese de ATP. 
* Nesses casos, esteatose resulta , em boa parte, do 
aumento na síntese de ácidos graxos a partir do excesso 
de acetil CoA, que se acumula nas células porque sua 
oxidação no ciclo de Krebs está diminuída 
Michelle MEDTXIV de 51 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
- Redução de ATP também di culta a síntese de lipídeos 
complexos e diminui a utilização de ácidos graxos e 
gilicerídeos, favorecendo o acúmulo desses últimos 
- A obesidade associa-se comumente a alterações 
metabó licas importantes que caracterizam uma nova 
entidade clí nica, conhecida como síndrome metabólica 
(síndrome X, síndrome me bólica X), cujos 
componentes principais são: 
a) obesidade central (aumento da circunferência 
abdomnal ou da relação cintura-quadril); 
b) dislipidemia (aumento de triglicerídeos e redução de 
HDL); 
c) Intolerância a glicose, geralmente acompanhada de 
resistência a insulina; 
d) hiper tensão arterial sistêmica; 
e) esteatose visceral; 
f) aumento do risco para doença cardiovascular 
aterosclerótica e diabetes do tipo 2. 
- O que percebemos macroscopicamente no órgão: 
* Ele fica muito mais amarelado. 
* Aumenta de volume (3 a 4 vezes). 
* Esses “pontinhos” muitas vezes representam fibrose (pois 
ocorreu morte celular, regeneração e deposição 

de tecido conjuntivo) – isso pode resultar na cirrose ou 
esteato hepatite. 
* Esteato hepatite: Acumulo de triglicerídeos, corpúsculos de 
mallory denk (acúmulos de proteínas) e deposição de 
tecido conjuntivo. Resulta na fibrose e cirrose. A esteato 
hepatite é uma evolução da esteatose. 
• LIPIDOSES: Lipidoses são acúmulos intracelulares de outros 
lipídeos que não triglicerídeos. Em geral, são representados 
por de pósitos de colesterol e seus ésteres 
- Depósitos localizados de colesterol e seus ésteres 
podem ser formados em artérias (aterosclerose), na 
pele (xantomas) e em sítios de in amações crônicas 
- Normalmente o colesterol é utilizado para sintetizar as 
membranas celulares.; excesso de colesterol resulta em 
aterosclerose. 
- Aterosclerose: é a doença caracterizada por depósitos 
de colesterol, ésteres do colesterol e, em menor 
quantidade, fosfolipídeos e glicerídeos, na camada intima 
de artérias de médio e grande calibres 
- Dislipidemia, com aumento de triglicerídeos e colesterol 
no plasma, é o principal fator de risco; hipertensão 
arterial, tabagismo, diabetes me to, estresse e 
sedentarismo são ou os fatores envolvidos na doença 
- Depósitos lipídicos vistos nos primeiros anos da vida são 
repre sentados por: 
a) acúmulo de macrófagos vacuolizados contendo 
colesterol (células espumosas ou vacuolizadas) e 
macrófagos sem vacuolização; 
b) estrias lipídicas visíveis macroscopicamente, formadas 
por macrófagos vacuolizados contendo colesterol e 
seus ésteres, além de raros linfócitos e células 
musculares lisas contendo lipídeos. 
- Com o passar dos anos e sobretudo a partir da quarta 
década, surgem as lesões típicas da doença, denomi 
Michelle MEDTXIV de 52 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
nadas ateromas ou placas ateromatosas 
- Um ateroma (placa aterosclerótica) acaba gerando 
complicações como, por exemplo, trombose, AVE, 

infarto, hemorragias, aneurismas etc. 
- Os fatores de risco ( genéticos ou ambientais) 
resultam em uma lesão do endotélio que aumenta a 
permeabilidade vascular e favorece a migração de LDL 
para a intima da artéria. 
* Quando temos o aumento dessa permeabilidade, também 
temos uma maior quantidade de moléculas de 

adesão dessas células endoteliais sendo liberadas. 
* Isso favorece o recrutamento dos monócitos para a 

intima da artéria. 
* Essas células endoteliais passam a liberar substancias (ex.: 
espécies reativas de O2, peroxido nitrito) que acabam 
modificando o LDL, que acaba sendo englobado pelos 
macrófagos, por meio de receptores scavenger. 
* Com o englobamento, temos a formação das células 
espumosas. 
* Os macrófagos passam a liberar mais citocinas inflamatórias, 
que passam a recrutar mais macrófagos ainda. 
* Também são recrutados linfócitos. Eles começam a 
secretar fatores de crescimento, que ativam mais 

macrófagos que, por sua vez, liberam fatores de 
crescimento do endotélio vascular e fator de crescimento 

derivado de plaquetas que recrutam as células endoteliais. 
* Essas células também podem englobar os lipídios e 
tornarem-se células espumosas e também podem se 

modificar em miofibroblastos, que formam matriz 
extracelular. 
* Assim, é formada uma capsula fibrosa. 
* As células que estão ali englobadas com lipídios sofrem 
morte por necrose / apoptose e formam um núcleo 
lipídico. 
- Dentro do ateroma células espumosas + células 
inflamatórias + células que sofreram morte por necrose/
apoptose (restos celulares) + células musculares lisas e 
colágeno (cápsula do ateroma) torna-se um ateroma 
maduro. 
- Fora do ateroma lipídeo extracelular. 
- O ateroma é um processo inflamatório crônico, a 
cápsula cresce cada vez mais, comprometendo o vaso, 
gerando uma isquemia por obstrução do vaso. A 
obstrução pode ocasionar o rompimento dessa placa, 
gerando ainda mais complicações. 
• DEGENERAÇÃO HIALINA: Trata-se de acúmulo de material 
proteico e acidó o no interior de células 
- Em certos casos, a degeneração resulta da 
condensação de filamentos intermediários e proteínas 
associadas que corpúsculos no interior das células; 
- em ou casos, representa acúmulo de material de 
origem viral; 
- ainda em alguns casos, o material hialino depositado é 
constituído por proteínas endocitadas 
- O corpúsculo hialino de Mallory, encontrado tipicamente 
em hepatócitos de alcoólatras crônicos, é formado por 
filamentos intermediários (ceratina) associados a outras 
proteínas do citoesqueleto, razão pela qual ao ME 
apresenta aspecto filamentoso em algumas áreas e 
amorfo em ou outras; 
- além do alcoolismo, é visto na esteato-hepatite não 
alcoólica, na cirrose juvenil da 1ndia e no carcinoma 
hepatocelular 
- CAUSAS: 
* Os Corpúsculos de Russell são aglomerados de proteínas 
derivadas da excessiva produção pelo retículo 
endoplasmático.* Essa produção excessiva é induzida pelos plasmócitos, o 
que acaba gerando processos infecciosos. 
* O aumento da reabsorção de proteínas (albumina) pelas 
células do túbulo renal acontece por meio de endocitose e 
fagocitose, podendo ocasionar a síndrome nefrótica. 
* Em síntese, há um aumento da reabsorção de proteínas 
de modo que há a tendência de elas se acumularem no 
túbulo renal. 
* Concomitantemente, pode gerar proteinúria. Se cessar a 
proteinúria, caracteriza a lesão reversível. 
* Acúmulo de proteínas Beta-amiloides que foram dobradas 
de forma inadequada. 
* Acúmulo de proteínas no citoplasma ou no núcleo de 
células por meio de um transporte inadequado ou síntese 
exacerbada (podendo ser decorrente de um defeito 
genético). 
* Acúmulo de proteína TAU devido à alteração do 
citoesqueleto (hiperfosforilação), desestabilizando os 
microtúbulos. 
* Enfisema: defeito genético de alfa-1 antitripsina que gera 
síntese ineficiente de proteínas. 
* CORPÚSCULOS HIALINOS DE MALLORY-DENK: ocorre 
principalmente no alcoolismo, mas gera acúmulo de 

proteínas nas diversas situações citadas abaixo. 
* Em algumas situações, além de acúmulo de triglicerídeo , 
muitas vezes pode haver esteato-hepatite, onde o acúmulo 
de gordura, degeneração hidrópica, corpúsculos de mallory-
denk e fibrose intensificavam esse processo. 
- Porque ocorre o acúmulo de proteínas? Peroxidação 
lipídica. As proteínas do citoesqueleto sofrem 
modificação pelos radicais livres induzindo a peroxidação 
lipídica. Aumenta as ligações transversais entre as 
proteínas, resultando nos corpúsculos hialinos Mallory-
Denk. 
- Necrose hialina: ocorrem em células musculares 
esqueléticas e cardíacas devido, principalmente, a 
miocardite e doença de chagas. 
* Causas: 
a) Endotoxinas: devido a algumas bactérias/parasitos. 
b) Processo inflamatório: interação entre macrófago e 
linfócitos. 
Michelle MEDTXIV de 53 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
c) A deposição de proteínas se dá por meio da degradação 
das miofibrilas/microfilamentos. 
d) Aumenta a proteólise por meio da via ubiquitina-
proteossomo devido às inúmeras citocinas, como 

TNF e IL-1 (inflamação), depositando as proteínas nas 
células musculares; o processo inflamatório por si só já 
induz uma alteração da proteína (incluindo dobramento) e 
TNF e IL-1 aumentam a degradação via ubiquitina-
proteossomo. 
Mecanismo: A proteína do microfilamento se liga à ubiquitina; 
a ubiquitina encaminha a proteína até o proteossoma; 
degradação da proteína em peptídeos e/ou aminoácidos os 
peptídeos tendem a se depositar nas células musculares 
esqueléticas ou cardíacas acúmulo intracelular degeneração 
hialina. 
• DEGENERAÇÃO MUCOIDE: 
- Sob essa denominação são conhecidas duas condições: 
(1) hiperprodução de muco por células mucíparas dos 
tratos digestivo e respiratório, levando-as a se abarrotar 
de gliicoproteínas (mucina), podendo inclusive causar 
morte celular; (2)síntese exagerada de mucinas em 
adenomas e adenocarcinomas, as quais geralmente 
extravasam para o intersticio e lhe conferem aspecto 
de tecido mucoide. 
- No Carcinoma de ovário também há uma produção 
excessiva de muco, gerando massa gelatinosa de muco 
que se deposita na cavidade abdominal/peritoneal. 

- A formação da massa gelatinosa pode ocorrer pela 
Pseudomona pseudomonas. 
• GLICOGENOSES: são doenças genéticas caracterizadas 
por acúmulo de glicogênio em células do figado, rins, 
músculos esqueléticos e coração e que têm como causa 
deficiência de enzimas que atuam no processo de sua 
degradação 
- Disturbio do metabolismo: 
Controle NORMAL da secreção de insulina: 
* Controle e secreção de insulina – o principal estimulador 
da insulina é a glicose. 
* A glicose se liga a receptores independentes (GLUT2) e 
adentra a célula pancreática. 
* Na célula beta-pancreática há dois tipos de proteína: a de 
canal de potássio e o receptor de sulfonilureia. (*Um dos 
medicamentos hipoglicemiantes atua nesse último receptor). 
* A glicose então dentro da célula beta-pancreática induz a 
glicólise, ciclo de Krebs, cadeia transportadora na 
mitocôndria aumentando assim a vazão de ATP. 
* Aumento da quantidade de ATP inibe a proteína canal de 
potássio e o receptor de sulfonilureia. 
* Inativando a proteína canal há uma despolarização da 
membrana. 
* Essa despolarização induz o influxo de Cálcio. 
* Esse aumento da quantidade de cálcio ocasiona a saída de 
insulina. 
* Essa insulina, na célula alvo, liga-se ao receptor de insulina 
(que possui duas subunidades alfa e duas subunidades beta). 
* A subunidade beta possui uma interação tirosino-cinase. 
* Quando a insulina chega na subunidade alfa, induz a 
fosforilação da subunidade beta. 
* A subunidade beta induz então uma alto fosforilação em 
outros receptores que estão em cadeia (chamados de IRS). 
* Esses receptores IRS são auto-fosforilados ocasionando a 
ativação de duas vias: fosfoinositol-3-cinase AKT e MAP 
cinase. 
* Quando ativa essas duas vias ocorrem as ações específica 
da insulina: Mitogênica e metabólicas. 
a) Metabólicas: Síntese aumentada de glicogênio, de lipídio, 
de proteína e redução da lipólise. 
b) Mitogênica: Crescimento e diferenciação celular. 
* Simultaneamente a esses efeitos, os receptores GLUT 4 
vão para a membrana dessa célula facilitando a captura de 
glicose. 
* Facilitando a captura de glicose tem-se a degradação via 
glicolítica e síntese de glicogênio 
Disturbio: 
* O que ocorre no distúrbio metabólico é a reabsorção 
dessa glicose no túbulo devia a seu excesso. Isso induz uma 
síntese aumentada de glicogênio o que gera o acúmulo em 
células pancreáticas, túbulos renais e células cardíacas. 
- Associação da hiperinsulinemia ao câncer: em casos 
como a obesidade, há um processo de hiperinsulinemia, 
aumentando o risco de desenvolver neoplasia. 
* Quanto mais insulina, maior é a ativação da via de 
crescimento e diferenciação celular, favorecendo a 
formação de novas neoplasias ou de neoplasias existentes. 
* Hiperinsulinemia ativa a via mitogênica aumenta o 
crescimento celular. 
- Defeitos congênitos: 
* Deficiência enzimática na síntese ou degradação do 
glicogênio. 
* O acumulo ocorre nos lisossomos ou no citosol de células 
do fígado, rim, músculo esquelético e coração. 
* Principal exemplo: Doença de Von Gierke – Acumulo de 
glicogênio em células hepáticas. 
* Quadro comparativo das principais glicogenoses – Hepática, 
Miopática e Diversos tipos (principalmente responsável pela 
cardiomegalia). 
1.Hepático – Doença de Von Gierke – Deficiência 
enzimática na glicose-6-fosfatase. 
➛ Não tendo glicose-6-fosfatase não terá glicose 
livre (pois a glicose-6-fosfato não será quebrada) tendendo 
então a acumular o glicogênio dentro da célula. 
➛ Duas características principais o indivíduo 
apresentará: hepatomegalia e 

hipoglicemia. 
2.Miopático – Deficiência enzimática na fosforilase muscular. 
➛ A principal função do glicogênio na célula 
muscular é fornecer energia. 
Michelle MEDTXIV de 54 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
➛ A deficiência dessa enzima acarreta na 
degradação incorreta do glicogênio celular. 
➛ Resulta no indivíduo: cãibras – principalmente 
após exercício físico – e aumento da degradação da 
mioglobina – por conseqüência mioglobinúria. Não há 
alteração da quantidade de ácido lático. 

3.Outros tipos – Deficiência enzimática na maltase ácida. 
➛ A maltase ácida degrada o glicogênio dos 
lisossomos. 
➛ E por sua ausência o glicogênio tende a se 
acumular principalmente no músculo cardíaco. Isso pode leva a 
cardiomegalia podendo ocorrer o óbito rapidamente. 
• PIGMENTOS CELULARES: Os pigmentos são substâncias 
coloridas que podem ser endógenos (melanina, lipofucsina) 
e exógenos (tatuagem e carbono). 
- Tatuagem: 
* Pigmentos não degradados são fagocitados pelos 
macrófagos da derme e acumulados nos mesmos. Mas 
também pode ter pigmentos em células endoteliais, matriz 
extracelular e fibroblastos. 
* De um modogeral, há a baixa ativação dos linfócitos T nas 
tatuagens e, por isso, a maioria das pessoas que possuam 
tatuagens NÃO tem reação de hipersensibilidade. 
* Caso ocorrer reação de hipersensibilidade, será a do tipo 
retardada (IV), por pigmentos vermelhos (Cádmio e 
Mercúrio). E esses pigmentos se alojarão nos macrófagos 
da derme no resto da vida da pessoa. 
- Antracose: 
* Pigmento exógeno nos parênquimas do pulmão, na pleura, 
linfonodos. 
* As partículas de carvão não serão degradadas e serão 
capturadas pelos macrófagos alveolares, transportadas pelos 
canais linfático até chegar na região tracobrônquica dos 
linfonodos. 
* Na região tracobrônquica, as manchas negras ficarão 
acumuladas. 
* Acomete principalmente indivíduos que trabalham em minas 
de carvão (comprometimento maior), tabagistas ou 
moradores de cidade grande (poluição). 
* No trabalhador de minas de carvão, terá a complicação de 
pneumoconiose, podendo ter enfisema, fibrose e 
comprometimento cardiorrespiratório 
- Lipofuscina: 
* Pigmento endógeno pardo que pode ser chamado de 
pigmento do envelhecimento, de lipocromo e, pigmento do 
desgaste decorrente de estresse oxidativo. 
* A lipofucsina se deposita em células pós-mitóticas e, 
principalmente, na retina. 
* Formação da lipofucsina - PEROXIDAÇÃO LIPÍDICA: 
aglomerado de proteínas e lipídios, formando um complexo 
que sofre peroxidação por meio dos radicais livres, 
formando o pigmento de lipofucsina. 
* E esses resíduos de lipofucsina formados pela peroxidação 
tendem a se acumular no coração e no fígado de pessoas 
que estão envelhecendo, pessoas desnutridas ou caquexia 
do câncer 
* ATROFIA PARDA: a grande deposição da lipofucsina vai 
fazer com que ocorra a redução volumétrica e ponderal do 
órgão, por isso, possui a cor parda e sofre um processo de 
adaptação que é a atrofia 
* Mecanismo da lipofucsina: acredita-se que seja formada por 
um desequilíbrio de autofagocitose e degradação. 
 ➛NORMAL: macromoléculas ou organelas passam 
por um processo de autofagia nos lisossomos para degradar.

 ➛DISFUNÇÃO: muitas vezes há uma degradação 
insuficiente por meio das enzimas lisossômicas, gerando 
corpos residuais que começam a sofrer um processo de 
peroxidação lipídica. Na presença de radicais livres, os corpos 
residuais não vão ser degradados e se acumulam dentro dos 
lisossomos, caracterizando um prcesso de lipofucsina. 
* Acúmulo de lipofucsina na retina causa degeneração 
macular relacionada com a idade, sendo um dos principais 
causadores de cegueira, em indivíduos acima de 65 anos. 
* A retina precisa de muito oxigênio gera muitas Espécies 
Reativas de Oxigênio. 
* A grande quantidade de ácidos graxo poli-insaturados na 
retina favorece a Peroxidação Lipídica, uma vez que as 
Espécies Reativas de Oxigênio agem nas ligações 
insaturadas. 
- Hemossiderina: é um pigmento granular derivado da 
hemo- globina, amarelo a castanho-dourado, que se 
Michelle MEDTXIV de 55 60 1º BIMESTRE
2º ano Patologia
acumula em tecidos onde há excesso de ferro, local ou 
sistêmico. 
* Nor- malmente, o ferro é armazenado no interior das 
células em associação com a proteína apoferritina, 
formando as micelas de ferritina. 
* O pigmento hemossiderina representa grandes agregados 
dessas micelas de ferritina 
* Embora o acúmulo de hemossiderina seja geralmente 
patológico, pequenas quantidades desse pigmento são 
normais nos fagócitos mononucleares da medula óssea e do 
fígado, onde eritrócitos velhos são normalmente 
degradados. 
* O depósito excessivo de hemossiderina é conhecido como 
hemossiderose, e acúmulos mais extensos de ferro são 
vistos na hemocromatose hereditária 
• CALCIO NO CORPO HUMANO: 
- O corpo humano adulto tem entre 1 a 2 quilogramas 
de cálcio 
- 90%: esqueleto e dentes, na forma de hidroxiapatita. 
- A absorção do cálcio se dá no duodeno por transporte 
ativo dependente de proteínas, e é inibida na deficiência 
de vitamina D, na uremia, e no excesso de ácidos 
graxos. 
- No plasma, o cálcio está presente sob a forma de íons 
livres - importantes na regulação da coagulação 
sanguínea e da irritabilidade neuromuscular (a 
hipocalcemia causa tetania); ligados a proteínas (50% da 
calcemia) e em complexos difusíveis. 
• NIVEIS ADEQUADOS DE CALCIO: 
- O cálcio é um elemento tóxico para as células. Por 
essa razão existem mecanismos diversos e complexos 
para manter um elevado gradiente de concentração 
com cálcio intracitoplasmático rigorosamente baixo. 
- Isto permite o seu papel como segundo mensageiro na 
tradução dos sinais participando de importantes 
processos como ativação, secreção, contração, 
exaustão e mesmo a morte celular. 
- PARATORMÔNIO (PTH): Glândulas paratireóides 
- CALCITONINA: Células parafoliculares da tireoide 
- CALCITRIOL: Vitamina D3 
Michelle MEDTXIV de 56 60 1º BIMESTRE
AULA 6
Calcificações patológicas
2º ano Patologia
- A função das glândulas paratireoides é regular a 
homeostase do cálcio; 
- Baixos níveis cálcio livre estimulam a síntese e a 
secreção de PTH. 
- O PHT: 
* Aumenta a reabsorção tubular renal de cálcio, conservando, 
assim, o cálcio livre 
* Aumenta a conversão da vitamina D em sua forma dihidroxi 
ativa nos rins. 
* Aumenta a excreção urinária de fosfato, diminuindo, assim, 
os níveis séricos de fosfato. 
* Aumenta a absorção gastrointestinal de cálcio. 
 
- Altos nivei de calcio estimulam as células foliculares da 
tireoide a liberar calcitocina que vai induzir a diminuição 
de cálcio no sangue 
• A calcificação patológica implica o depósito anormal de sais 
de cálcio, em combinação com pequenas quantidades de 
ferro, magnésio e outros minerais. 
• Quando o depósito ocorre em tecidos mortos ou que 
estão morrendo, é chamado de calcificação distrófica, que 
ocorre na ausência de perturbações metabólicas do cálcio 
• Quando o depósito de sais de cálcio ocorre em tecidos 
normais é conhecido como calcificação metastática e quase 
sempre reflete algum distúrbio no metabolismo do cálcio 
(hipercalcemia) 
• CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA: 
- ocorre em áreas de necroses antigas e não 
reabsorvidas, como na necorese caseosa da 
tuberculose, nos infartos antigos, ao redor de parasitas e 
larvas mortas, na necrose enzimática das gorduras da 
pancreatite, nos abscessos crônicos de difícil resolução 
e em trombos venosos crônicos (flebólitos). 
- O descontrole nas mitocôndrias promove aumento da 
entrada de cálcio nas células, que consequentemente 
estimula a nucleação. 
- Ocorre também nos tecidos conjuntivos fibrosos 
hialinizados em lenta e prolongada degeneração, como 
na parede de vasos esclerosados (placas ateromatosas 
antigas, em tendões, em válvulas cardíacas, e em alguns 
tumores - leiomiomas uterinos, meningiomas, 
carcinomas mamários e papilares da tireoide e do 
ovário). 
- Em órgãos tubulares (ductos e vesículas), a calcificação 
pode permitir a formação de cálculos. 
- Na patogenia da calcificação distrófica, o produto final é 
a formação de fosfato de cálcio cristalino. Envolve a 
iniciação (ou nucleação) e a propagação, ambos 
podendo ser intra ou extracelulares. 
- A nucleação é a acomodação dos hexágonos de 
hidroxiapatita na intimidade da molécula de colágeno ou 
de osteonectina. 
- A fase intracelular da nucleação ocorre nas mitocôndrias 
de células mortas ou lesadas. 
- A fase extracelular ocorre em estruturas denominadas 
"vesículas da matriz", - organelas extracelulares que têm 
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Elevação do nível do cálcio livre
2º ano Patologia
composição e atividade enzimática distinta das 
membranas plasmáticas que lhes deram origem. 
- São originadas de células degeneradas ou necróticas, na 
vizinhança da área de calcificação. 
- Fosfolipídios ácidos presentes nessas vesículas, 
principalmente a fosfatidilserina, agem como captadores 
e precipitadores de cálcio. 
- Além disso, fosfatases também presentes nessas 
vesículas parecem reprimir os mecanismos inibitórios da 
precipitaçãodos sais, representados pelos pirofosfatos e 
proteoglicanos. 
- A proteólise destes aumenta a formação da 
hidroxiapatita por permitir maior mobilidade de íons, 
facilitando a saturação dos fluidos extracelulares. 
- A etapa de proliferação do núcleo é a progressão 
autocatalítica da deposição dos sais e é influenciada por 
múltiplos fatores extracelulares, tais como: cálcio, fósforo 
e fosfatase alcalina, análogos da osteocalcina, 
osteopontina, pH do tecido, vitamina D, balanço 
hormonal, suprimento sangüíneo e solução de 
continuidade de tecidos moles 
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2º ano Patologia
 
 
• CALCIFICAÇÃO METASTATICA: 
- decorre da absorção abundante de cálcio no tubo 
gastro-intestinal por intoxicação com vitamina D; e da 
mobilização excessiva de cálcio dos ossos, consequência 
de imobilização prolongada, de osteólise (mielomas ou 
metástases ósseas); e do hiperparatireoidismo primário 
ou secundário (renal, nutricional ou por síndrome para-
neoplásica). 
- A Insuficiência renal crônica provoca retenção de 
fosfatos (hiperfosfatemia por hipofosfatúria) o que 
determinará maior secreção de paratôrmonio no 
sentido de se equilibrar a relação cálcio-fósforo no 
sangue. 
- Assim, a hiperfosfatemia induz a elevação da calcemia 
por excessiva mobilização óssea, às vezes ultrapassando 
o limiar de solubilidade do cálcio e fósforo no plasma, 
permitindo a sua precipitação nos tecidos 
- As quatro principais causas da hipercalcemia são: 
1. aumento da secreção de paratormônio: tumores 
primários das paratireoides ou produção de proteína 
relacionada ao paratormônio por outros tumores 
malignos; 
2. destruição óssea: efeitos do turnover ósseo 
acelerado (p. ex., doença de Paget), imobilização ou 
tumores (aumento do catabolismo ósseo decorrente 
de mieloma múltiplo, leucemia ou metástases 
esqueléticas difusas); 
3. distúrbios relacionados à vitamina D: intoxicação por 
vitamina D e sarcoidose (na qual os macrófagos 
ativam um precursor da vitamina D); 
4. insuficiência renal: a retenção de fosfato leva ao 
hiperparatireoidismo secundário. 
- A calcificação metastática pode ocorrer amplamente 
no corpo, mas afeta principalmente os tecidos 
intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões, artérias 
sistêmicas e veias pulmonares. 
- Embora de localização bastante diferente, todos esses 
tecidos excretam ácido e, portanto, têm um 
compartimento interno alcalino que os predispõe à 
calcificação metastática 
- A calcificação metastática não causa disfunção clínica 
significativa, sendo a condição hipercalcêmica mais 
importante que a calcificação em si. 
- Entretanto, pode ocorrer deficiência respiratória no caso 
de envolvimento intenso dos pulmões, e insuficiência 
renal nos depósitos maciços nos rins. 
• CALCULOS: 
- Dá-se o nome de cálculos ou concreções endógenas 
ou 
ainda litíase às massas esferoidais, ovóides ou facetadas, 
sólidas, concretas e compactas, de consistência argilosa 
a pétrea, que se formam no interior de órgãos ocos 
(bexiga, vesícula biliar), cavidades naturais do organismo 
(peritoneal, vaginal do testículo), condutos naturais 
(ureter, colédoco, ducto pancreático ou salivar) e 
mesmo no interior de vasos. 
- Este material se deposita por precipitações sucessivas 
de sais inorgânicos ao redor de um núcleo orgânico, 
formado por agregados de células descamadas, grumos 
bacterianos, massas de fibrina ou de mucina, corpos 
estranhos, etc - com estrutura radiada ou mesmo em 
estratificações sucessivas formando camadas 
concêntricas. 
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2º ano Patologia
- Como norma geral de nomenclatura das concreções 
endógenas, utiliza-se um termo designativo do local de 
formação ou origem, acrescido do sufixo "litíase" para 
denominar a ocorrência do problema, e do sufixo "lito" 
para denominar o cálculo. 
- Como exemplos mais freqüentes citam-se: 
a) biliares (colelitíase e colélitos) 
b) os urinários (urolitíase e urólitos) 
c) os bronquiais (bronquiolitíase e bronquiólitos) 
d) os salivares (sialolitíase e sialólitos) 
e) os vasculares - formados a partir de trombos 
(flebólitos e arteriólitos). 

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