ANTIDEPRESSIVOS

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<p>ANTIDEPRESSIVOS</p><p>AULA DE INTRODUÇÃO DA FARMACOLOGIA DO SNC – NEUROTRANSMISSORES E RECEPTORES</p><p>Glutamato</p><p>· Neurotransmissor excitatório, esta envolvido na epilepsia, e tem capacidade citotóxica em altas concentrações (por isso esta relacionado a fisiopato de doenças degenerativas)</p><p>· É precursor do GABA</p><p>· Liberado por neurônios glutamatergicos, que compõem as vias chamadas de abundantes, presentes em grande quantidade no SNC</p><p>· Possui 2 tipos de receptores abaixo e, quando se ligam a eles, eles promovem a despolarização</p><p>· Metabotrópicos ligados a proteína G, presentes no hipocampo, neocortex e cerebelo</p><p>· Ionotropicos</p><p>· NMDA promove a abertura dos canais de K e de Ca, presentes no hipocampo, córtex cerebral e medula espinhal</p><p>· AMPA abertura dos canais de Na e K, presentes no hipocampo e córtex cerebral</p><p>· Cainato abertura dos canais de Na e K, presentes no hipocampo e cerebelo</p><p>Gaba</p><p>· Neurotransmissor inibitório, abundante em todo o SNC</p><p>· Possui 2 tipos de receptores</p><p>· Ionotropicos GABA A canal de Cl ou seja, o GABA permite a maior entrada de cloreto na célula, gerando uma hiperpolarização da membrana, dai seu efeito inibitório</p><p>· Metabotrópicos GABA B</p><p>· É inativado por meio de GABA transaminase</p><p>· Importância farmacológica sedativos e hipnóticos, anestésicos, antiepilépticos, e ansiolítico (nesse caso os benzodiazepínicos são agonistas do GABA, se ligando ao receptor do gaba, estimulando sua função inibitória)</p><p>Acetilcolina</p><p>· Além de fazer parte no SNC (que é o foco desse resumo), vale ressaltar que o ach também esta presente no SNA, como neurotransmissor das fibras parassimpáticas</p><p>· Produzido a partir da união da colina com a acetil colina-A, que então é transferida para dentro de vesículas sinápticas. A ach é liberada mediante despolarização da membrana por meio da entrada de cálcio, dai ela é liberada na fenda sináptica.</p><p>· Quando liberada, ela pode agir nos seguintes receptores</p><p>· Muscarinicos que se dividem em:</p><p>· M1, M2, M5 receptores excitatórios</p><p>· M2 e M4 receptores inibitórios, pois inibem a ação da adenilato ciclase, oq acaba inibindo ação de AMPc</p><p>· Nicotínicos são do tipo excitatórios, pois permitem a entrada de Na e saída de K</p><p>OBS: o ach também pode agir nos receptores pre sinápticos e ser degradada pela enzima acetil colinesterase, perdendo sua função</p><p>· Função clinica tem função no despertar, com a atenção e também com a analgesia, seja por meio dos receptores muscarínicos ou nicotínicos</p><p>· Vias colinérgicas ao contrario das vias gabaergicas e glutamatergicas, as vias colinérgicas, no SNC se localizam em pontos específicos.</p><p>· Particularmente se concentram em 3 núcleos:</p><p>· Núcleo tegumentar pedúnculo pontinho</p><p>· Nucleo basal</p><p>· Núcleo septal medial</p><p>· Importancia farmacológica aprendizado e memoria, doença de Parkinson (ela, junto com a dopamina, são os principais neurotransmissores deficientes) e regulação na pressão arterial</p><p>Dopamina</p><p>· Neurotransmissor produzido a partir da tirosina, que gera a L-Dopa, que então se transforma em dopamina. Essa via é a mesma de formação da noradrenalina, logo fármacos que agem na síntese de dopamina, também agem na síntese de noradrenalina</p><p>· Vias dopaminérgicas são 4:</p><p>· Via nigrostriatal substancia negra-estriado: importante no controle motor (80% dos neurônios motores são dopaminérgicos</p><p>· Via mesolímbica mesencéfalo-sistema límbico: recompensa e vicio</p><p>· Via mesocortical emoções e comportamento</p><p>· Via túbero-infundibular hipotálamo-hipofise: secreção de hormônios</p><p>· Seus receptores são de 2 tipos:</p><p>· D1 são receptores excitatórios. Eles ativam a adenilato ciclase, gerando o ↑ do AMPc</p><p>· Fazem parte desse grupo, os receptores D1 (presente no estriado e neocortex) e o D5 (presente no hipocampo e hipotálamo)</p><p>· D2 são receptores inibitórios, ↓ as concentrações de AMPc, ↑ as correntes de K e ↓ das correntes de Ca, oq gera uma hiperpolarização</p><p>· Fazem parte desse grupo, os receptores D2 (estriado, subs negra e hipófise), D3 (tubérculo olfatório , núcleo achumbes e hipotálamo) e D4 (córtex frontal, medula oblonga e mesencéfalo)</p><p>· Importância farmacológica:</p><p>· Doença de Parkinson</p><p>· Antidepressivos</p><p>· Psicoestimulantes</p><p>· Abuso de drogas</p><p>· Emese (vomito)</p><p>· Controle hormonal responsável por parte da comunicação entre hipotálamo e hipófise</p><p>Noradrenalina</p><p>· Vale lembrar que, além de sua ação no SNC, ela também age no SNA</p><p>· É produzida a partir da dopamina</p><p>· Vias noradrenergicas são em comum com a via serotoninérgica.</p><p>· Tem origem no locus ceruleus e percorre principalmente o córtex cerebral</p><p>· Seus receptores são:</p><p>· Alfa 1</p><p>· Alfa 2 receptor inibitório ↓ AMPc</p><p>· Beta 1,2 receptor excitatório ↑ AMPc</p><p>· Importância farmacológica:</p><p>· Controle do estado de humor</p><p>· Sono e vigília</p><p>· Controle da pressão arterial</p><p>· Estresse</p><p>Serotonina (5-HT)</p><p>· Derivado do triptofano, sendo que, após sua síntese é armazenada pelas vesículas sinápticas e sua liberação é idêntica aos outros neurotransmissores</p><p>· Vias serptpninergicas tem origem no núcleo da rafe e no locus ceruleus, se distribuindo pelo cerebelo, córtex cerebral e medula</p><p>· Receptores</p><p>· 5HT1 ↓ AMPc são inibitorios</p><p>· 5HT2 é excitatório</p><p>· 5HT3 são canais iônicos regulados por ligante promovendo a despolarização da membrana</p><p>· 5HT4,6,7 ↑ AMPc receptor excitatório</p><p>· Importância farmacológica:</p><p>· Antidepressivos</p><p>· Antipsicóticos</p><p>· Antieméticos</p><p>· Ansiedade</p><p>FARMACOTERAPIA</p><p>· O uso de farmacoterapia quase duplica a chance do paciente se recuperar em 1 mês. Geralmente os antidepressivos podem levar ate 3-4 semanas para ter resultado clinicamente observável</p><p>· Caso o paciente não comece a responder dentro de 2-3 semanas, o medico pode solicitar dosagem da concentração plasmática desse medicamento.</p><p>· A eficácia do tto é definida pela capacidade de promover a remissão e a completa resolução dos sintomas depressivos, principal objetivo da terapêutica. Porem 50% dos pacientes precisam trocar de antidepressivo depois de um primeiro ensaio, devido aos ef col. Além disso 90% dos pacientes em remissão tem sintomas residuais, principalmente distúrbios do sono, fadiga e anedonia</p><p>· As doses do antidepressivo escolhido devem ser aumentadas gradativamente dentro da faixa terapêutica, desde que haja melhora.</p><p>· O tto deve ser mantido por pelo menos 6 meses a 1 ano, ou de acordo com a duração de um episodio anterior, oq for maior.</p><p>· O tto profilático é útil para reduzir o numero de recidiva. Quando o paciente tem episódios de TDM em intervalos menores que 2 anos, o tto profilático por cinco anos provavelmente seja indicado.</p><p>· Quando o tto é interrompido, a dose do antidepressivo deve ser diminuída gradualmente ao longo de 1-2 semanas, dependendo da meia vida do medicamento</p><p>· Os antidepressivos não diferem na eficácia global, na velocidade de resposta ou na eficácia a longo prazo, porem diferem em sua farmacologia, interação medicamentosa e principalmente pelos efeitos colaterais. Por isso, a escolha do tto inicial depende da cronicidade da condição, do curso da doença, da historia familiar etc.</p><p>· Devido a maior taxa de toxicidade e ef cola, os antidepressivos tricíclicos e os inibidores da monoaminoxidade (IMAOs) são menos utilizados. Os antidepressivos de segunda geração, são considerados de 1ª escolha, como os ISRS e de amplo espectro de ação ( venlafaxina, mirtazapina, duloxetina)</p><p>· Em depressões resistentes a pelo menos 2 ensaios com antidepressivos, recomenda-se a potencialização com lítio e a combinação com alguns antipsicóticos de nova geração (aripiprazol, olanzapina e quetiapina).</p><p>· Além disso a eletroconvulsoterapia (ECT) é o tto de primeira linha para as depressões resistentes a tratamento ou em risco de suicídio</p><p>· O tto de depressão basicamente se divide em 3 fases:</p><p>1. Fase aguda 8-12 semanas, visa a remissão dos sintomas e a promoção inicial da recuperação do funcionamento psicossocial. Caso o paciente esteja assintomático por 6 meses, ele é considerado recuperado do episódio atual</p><p>2. Fase de continuação 6-12 meses, visa prevenir recaídas</p><p>3. Tratamento de manutenção de 2 anos ao vida toda, esta indicado</p><p>em pacientes com grande risco de recorrência ao longo da vida, como é o caso de depressões crônicas (+ de 2 anos) ou graves (com sintomas psicóticos ou com risco de suicídio) ou depressões recorrentes ( 3 ou mais episódios ao longo da vida) ou depressão no idoso (>65 anos)</p><p>OBS: antes de começarmos a discutir as classes, segue algumas imagens e quadros dos principais antidepressivos e os seus efeitos colaterais.</p><p>· INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA FLUOXETINA, ESCITALOPRAM, FLUVOXAMINA, PAROXETINA E SERTRALINA</p><p>· Mecanismo de ação e farmacocinetica bloqueiam a captação de serotonina na fenda sináptica ↑ sua concentração nesse local.</p><p>· É necessário 2 semans para produzir melhora significativa no humor, e o beneficio máximo pode demorar ate 12 semanas ou mais. Os pacientes que não respondem a um antidepressivo podem responder a outro</p><p>· Tem seletividade de 300-3000x maior para o transportador de serotonina doq para o de norepinefrina, oq contrasta com os tricíclicos e os inibidores de recaptação de 5-HT e nora (IRSN), que inibem 5-HT e nora não seletivamente</p><p>· Os ISRS tem escassa atividade bloqueadora em receptores muscarínicos a-adrenergicos e H1-histaminicos, por isso ele não causa os ef col comuns aos ADTD como hipotensão ortostática, sedação, xerostomia e visão turva. Por esse motivo, os ISRS estão substituindo os ADTS e as IMAOs no tto da depressão</p><p>· São de adm oral, atingindo picos sérico em 2-8 horas. Os alimentos tem pouca influencia na absorção (exceto a sertralina, cuja absorção ↑ com alimentação). Ocorre biotransformação pelo P450</p><p>· Tem meia vida de 16-36h, exceto a fluoxetina, que tem meia vida muito longa (50h) e seu metabolito ativo (S-norfluoxetina) tem meia vida próximo dos 10 dias</p><p>· Efeitos adversos embora sejam menos frequentes que os ef col dos adts e imaos, o paciente pode cursar com cefaleia, sudorese, ansiedade e agitação, tgi (náusea, emese e diarreia), fraqueza e cansaço, disfunções sexuais, alt de massa corporal, distúrbios do sono (insônia e sonolência). Nos idosos e nos pacientes com volemia ↓ ou que estejam usando diureticos, eles podem causar HIPONATREMIA</p><p>· Distúrbios do sono paroxetina e fluvoxamina são mais sedativos que estimulantes, podendo ser usados em pacientes com dificuldade de dormir. Já fluoxetina e sertralina são mais estimulantes, podendo ser usados nos pacientes com sonolência excessiva</p><p>· Disfunções exuais há perda de libido, ejaculação e anosgarmia. Recomenda-se trocar o medicamento por outro com menos efeitos adversos como a bupropiona ou mirtazapina</p><p>· Uso em crianças e adolescentes devem ser usados com cautela em kids e adolescentes, pois cerca 2% dos kids desenvolvem ideação suicida devido ao tto com ISRS. Fluoxetina e escitalopram estão aprovados para tto de depressão infantil</p><p>· Superdosagem doses excessivas de ISRS podem causar convulsões, pois todo antidepressivo pode baixar o limiar convulsivo. Caso eles sejam usados junto com IMAOs, há risco de desenvolver síndrome serotonínica, onde o paciente vai cursar com hipertermina, rigidez muscular, sudoração, miocloni e alt no estado mental</p><p>· Síndrome da interrupção paciente cursa com cefaleia, mal estar/sintomas de gripe, agitação e irritabilidade, nervosismo e alt do padrão do sono</p><p>· INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA (IRSN) Venlafaxina, desvenlafaxina, levomilnaciprana e duloxetina</p><p>· Inibem a captação de serotonina e norepinefrina. Podem ser uteis, assim como os ADTs, para aliviar a dor da neuropatia diabética periférica, neuropatia pos-herpetica, fibromialgia e dor lombar</p><p>· Ao contrario dos ADTS, os IRSN, tem pouca atividade em receptores adrenérgicos alfa, muscarínicos ou histamínicos, tendo assim, menos efeitos adversos mediados por esses receptores</p><p>· Um pouco sobre cada fármaco dessa classe</p><p>· Venlafaxina e desvenlafaxina</p><p>· Venlafaxina é um potente inibidor de serotonina e, em doses medias ou altas, é inibidor da captação de norepinefrina. Seus ef col mais comuns são náuseas, cefaleia, disfunções sexuais, tonturas, insônia, sedação e constipação; em doses elevadas pode gerar ↑ da PA e da FC</p><p>· Desvenlafaxina é um metabolito ativo, desmetilado da venlafaxina. Seus ef col são semelhantes ao da venlafaxina</p><p>· Duloxetina inibe a captação de serotonina e nora em todas as dosagens</p><p>· Biotransformada no fígado em metabolitos inativos, devendo ser efitada em hepatopatas</p><p>· Ef col tgi (náuseas, xerostomia, constipação), insônia, tonturas, sonolência, sudoração e disfunção sexual. Pode aumentar a PA e a FC</p><p>· É um inibidor moderado da isoenzima CYP2D6 pode ↑ a concentração de fármacos biostransformados pro essa via, os antipsicóticos</p><p>· ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS Aminas terciárias: amitriptilina, clopramina, doxepina e trimaprina, imipramina/ Aminas secundárias: nortriptilina e desipramina e proptriptilina. OBS: Maprotilina e amoxapina são antidepressivos tetracíclicos que também entram na classe dos ADTs</p><p>· Mecanismo de ação e farmacocinética</p><p>· São bem absorvidos no tgi e metabolizados, em sua maioria, na primeira passagem no fígado. O pico plasmático se atinge em 1-3h por aminas terciarias e 4-8 horas pelas secundarias</p><p>· São altamente lipofílicos concentram-se em tecidos no miocárdio e em tecidos cerebrais, além de se ligarem a proteínas plasmáticas</p><p>· Bloqueiam a captação de serotonina, norepinefrina e, em menor quantidade, de dopamina, nos neurônios pré-sináptico. Além disso há bloqueio de receptores serotoninérgicos, a-adrenergicos, histamínicos e muscarinicos</p><p>· Bloqueiam os receptores muscarínicos (colinérgicos), histamínicos de tipo 1, α2 e β-adrenergicos, serotoninérgicos diversos e, mais raramente dopaminérgicos.</p><p>· Bloqueio do receptor 5-HT2 contribui para o efeito terapêutico, embora o mecanismo de ação não esteja elucidado</p><p>· Cronicamente os ADTs dessensibilizam os receptores β1 adrenergicos, 5-HT2 e 5-HT1A no SNC. Os hormônios (estradiol e progesterona) também são implicados na alt da sensibilidade ou no numero de receptores pelos ADT, interferindo na capacidade de ligação da imipramina ao hipotálamo</p><p>· Sua ação antinevrálgica pode ser mediada por mudanças na concentração central de monoaminas, principalmente o 5-HT,e pela ação direta ou indireta nos sistemas opioides endógenos</p><p>· Sua indicação para ulcera péptica se deve ao bloqueio dos receptores H2 nas celss parietais, além do efeito sedativo e anticolinérgico</p><p>· Sua atv na incontinência urinaria se da pela ação anticolinérgica, que ↑ a capacidade vesical, à estimulação β-adrenérgica direta e a atividade agonista a-adrenergica, que ↑ o tônus esfincteriano</p><p>· O inicio da melhora do humor é lento, 2 sem ou mais</p><p>· Podem ser usados para prevenção de enxaqueca e para tratar síndromes de dor crônica (dor neuropática)</p><p>OBS: outras ações dos ADTs se devem:</p><p>1. Efeito anticolinérgico periférico e central potente afinidade com os receptores muscarínicos</p><p>2. Efeito sedativo receptores histaminérgicos H1</p><p>3. Hipotensão ortostática bloqueio a-adrenergico</p><p>· Efeitos colaterais</p><p>· Melhoram com o tempo, estando associados a afinidade pelos receptores muscarínicos, histaminérgicos, serotoninérgicos, noradrenergicos, e a1-adrenergicos. Os mais comuns são os colinérgicos (boca seca, visão turva, obstipação e retenção urinaria)</p><p>· Cardiovasculares são dose dependentes. Em casos de doses acima dos níveis terapêuticos, pode haver ↑ da FC, achatamento da onda T, raramente prolongamento do intervalo PR, ↑ do complexo QRS, hipotensão postural</p><p>· Neurológicos tremores de mãos, sedação (principalmente amitriptilina e maprotilina), latência para evocar lembranças, dificuldade para encontrar palavras e gagueira, mioclonias, parestesias, agitação</p><p>· Metabólicos e endócrinos ↑ da secreção de prolactina, mas a galactorreia e amenorreia secundaria são raras</p><p>· Alt de função hepática são raras</p><p>· Pode haver ↑ da massa corporal, disfunção sexual</p><p>· INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAO) fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida, selegilina</p><p>· Mecanismo de ação e farmacocinética</p><p>· A MAO é uma enzima mitocondrial encontrada em nervos</p><p>e tecidos, como fígado e intestino. Ela tem a função de inativar qualquer excesso de neurotransmissor (norepinefrina, dopamina e serotonina) que posa vazar das vesículas sinápticas quando o neurônio esta em repouso, desaminando-o.</p><p>· A função da IMAO é inativar irreversivelmente essa enzima, permitindo o acumulo e vazamento dos neurotransmissores para a fenda sináptica</p><p>· Inibem a MAO não so no cérebro, mas também no fígado e intestino, onde a MAO tem a função de desaminar substancias potencialmente toxicas, como a tiramina. Por isso essa classe tem muita interação com outros medicamentos e com alimentos</p><p>· Indicado para pacientes com TDM, que não respondem aos ADTs ou que apresentem forte ansiedade. É indicada para a depressão atípica</p><p>OBS: a regeneração da enzima inativada irreversivelmente demora semanas após o fim da adm do fármaco. Por isso, caso haja troca de antidepressivos, deve haver um intervalo mínimo de 2 semanas após o fim do tto com IMAO</p><p>· Efeitos colaterais</p><p>· Graves devido a interação com fármacos e alimentos.</p><p>· Ex: tiramina (presente em queijos, carnes, fígado de aves) quando não inativadas pela IMAO, é bastante toxica, estimulando a liberação de muita catecolaminas armazenadas nos terminais nervosos, gerando crise hipertensiva cefaleia occipital, rigidez de pescoço, taquicardia, náuseas, hipertensão, arritimias cardíacas e convulsões. Portanto, os pacientes em uso de IMAO, devem evitar esses alimentos</p><p>· Sonolência, hipotensão ortostática, visão turva, xerostomia e constipação</p><p>· Devido ao risco de síndrome de serotonina, seu uso com outros antidepressivos é contraindicado.</p><p>· ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS grupo misto de fármacos que tem ação em vários locais diferentes</p><p>· Bupropiona inibidor da captação de dopa e nora fraco</p><p>· Útil para aliviar sintomas depressivos e para ↓ a abstinência da nicotina em pacientes que tentam parar de fumar</p><p>· Ef col boca seca, sudoração, nervosismo, tremores</p><p>· Mirtazapina ↑ a neurotransmissão de serotonina e norepinefrina, servindo como agonista nos receptores pré-sinápticos a2</p><p>· Sua atv antidepressiva pode se relacionar com o antagonismo dos receptores 5-HT2</p><p>· Tem atv anti-histaminica, sendo um potente sedativo. Porém, não causa ef col muscarínicos dos ADTs, nem interferem na função sexual, como os ISRS. Devido a sua alta capacidade sedativa, ele pode ser usado nos pacientes com TDM com dificuldade para dormir</p><p>· Pode ↑ o apetite e a massa corporal</p><p>· Nefazodona e trazodona inibidores fracos da recaptação de serotonina</p><p>· Bloqueio dos receptores 5-HT2a.</p><p>· São sedativos devido a potente atv bloqueadora H1</p><p>· Trazodona pode gerar priapismo e nefazodona hepatotoxicidade</p><p>· São antagonistas leves a moderados nos receptores a1 ortostasia e tonturas</p><p>image3.png</p><p>image4.png</p><p>image5.png</p><p>image6.png</p><p>image7.png</p><p>image8.png</p><p>image1.png</p><p>image2.png</p>