4 - Princípios da imunidade inata

Prévia do material em texto

<p>IMUNOLOGIA</p><p>OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM</p><p>> Reconhecer as células e moléculas componentes da imunidade inata.</p><p>> Descrever as proteínas componentes do sistema do complemento, suas vias</p><p>de ativação e mecanismo de ação.</p><p>> Explicar a importância das barreiras do sistema imune e os mecanismos</p><p>efetores da imunidade inata.</p><p>Introdução</p><p>A imunidade inata, ou natural, tem o objetivo de agir inicialmente contra a presença</p><p>de patógenos, prevenindo, controlando ou eliminando infecções. Após a ação dos</p><p>mecanismos imunes inatos, inicia-se o processo de reparação tecidual, quando há</p><p>o reconhecimento e a resposta às moléculas do microrganismo que está causando</p><p>a infecção. Além disso, a imunidade inata tem o potencial de estimular a resposta</p><p>imune adaptativa, a qual pode influenciar as repostas do sistema adaptativo com</p><p>objetivo de torná-las mais efetivas na identificação e eliminação de diferentes</p><p>tipos de microrganismos.</p><p>Neste capítulo, você vai aprender sobre as células e moléculas que compõem</p><p>a imunidade inata, além das proteínas presentes no sistema completo, bem como</p><p>suas vias de ativação e os efeitos da imunidade inata.</p><p>Princípios da</p><p>imunidade inata</p><p>Graziele Silveira Fardin</p><p>Células e componentes da imunidade inata</p><p>A imunidade inata é considerada a primeira linha de defesa contra as infeções</p><p>causadas por algum patógeno e, historicamente, acompanhou a evolução dos</p><p>microrganismos para ser mais efetiva em sua eliminação. Segundo Abbas,</p><p>Lichtman e Pillai (2015, p. 52): “A especificidade do reconhecimento imune</p><p>inato evoluiu para combater microrganismos e é diferente da especificidade</p><p>do sistema imune adaptativo em vários aspectos”.</p><p>O sistema imune inato consegue reconhecer estruturas moleculares pro-</p><p>duzidas pelos patógenos. Tais substâncias produzidas para sua ativação são</p><p>denominadas padrões moleculares associados ao patógeno (Pamps) e são</p><p>compartilhadas com frequência pelas classes de microrganismos. Cada classe</p><p>(vírus, bactérias e fungos) expressa um tipo diferente de Pamps, sendo essas</p><p>estruturas formadas por ácidos nucleicos exclusivamente provenientes de</p><p>microrganismos, como RNA viral de fita dupla, proteínas tipicamente bacte-</p><p>rianas, lipossacarídios, oligossacarídios e glicoproteínas (Abbas; Lichtman;</p><p>Pillai, 2023; Male et al., 2021).</p><p>Enquanto a imunidade adaptativa apresenta um mecanismo de ação mais</p><p>lento e complexo, a inata, apesar de não promover memória imunológica, é</p><p>mais rápida, estando sempre pronta para agir contra infeções. Quando há</p><p>falhas no sistema de barreiras (físicas e químicas) do organismo, entram em</p><p>ação as células que compõem o sistema imune inato: macrófagos, neutrófilos,</p><p>eosinófilos e células dendríticas. Além disso, estão envolvidas proteínas do</p><p>sistema do complemento e citocinas pró-inflamatórias (Quadro 1) (Abbas;</p><p>Lichtman; Pillai, 2023; Delves et al., 2018).</p><p>Princípios da imunidade inata2</p><p>Quadro1. Características da imunidade inata e adaptativa</p><p>Inata Adaptativa</p><p>Características</p><p>Especificidade Moléculas</p><p>compartilhadas</p><p>por grupos de</p><p>microrganismos</p><p>relacionados a</p><p>moléculas produzidas</p><p>por células lesadas do</p><p>hospedeiro</p><p>Antígenos microbianos</p><p>e não microbianos</p><p>Diversidade Limitada:</p><p>reconhecimento de</p><p>moléculas codificadas</p><p>por genes herdados (da</p><p>linhagem germinativa)</p><p>Muito ampla: genes</p><p>dos receptores</p><p>são formados por</p><p>recombinação somática</p><p>de segmentos gênicos</p><p>nos linfócitos</p><p>Memória Nenhuma ou limitada Tem memória imune</p><p>Não reativo ao próprio Pode reagir Pode reagir</p><p>Componentes</p><p>Barreiras celulares e</p><p>químicas</p><p>Pele, epitélio de</p><p>mucosa, moléculas</p><p>antimicrobianas</p><p>Linfócitos nos epitélios</p><p>e anticorpos secretados</p><p>nas superfícies</p><p>epiteliais</p><p>Proteínas sanguíneas Complemento, várias</p><p>lectinas e aglutininas</p><p>Anticorpos</p><p>Células Fagócitos (macrófagos</p><p>e neutrófilos),</p><p>células dendríticas,</p><p>células natural killer,</p><p>mastócitos e células</p><p>linfoides inatas</p><p>Linfócitos</p><p>Fonte: Adaptado de Abbas, Lichtman e Pillai (2023).</p><p>Princípios da imunidade inata 3</p><p>As células do sistema imune inato apresentam uma intensa atividade</p><p>fagocítica: macrófagos, neutrófilos e células dendríticas. Essas células são</p><p>conhecidas como apresentadoras de antígeno (APCs), que depois da fagocitose</p><p>quebram o microrganismo infectante em pedaços pequenos e os apresentam</p><p>às células do sistema imune adaptativo através das moléculas de MHC classes</p><p>I e II. As células da imunidade inata representam uma espécie de “sentine-</p><p>las” que trabalham na detecção de microrganismos e células teciduais que</p><p>sofreram algum tipo de dano, realizando diversas funções que são essenciais</p><p>para o sistema de defesa (Abbas; Lichtman; Pillai, 2023; Delves et al., 2018).</p><p>Os macrófagos são células que apresentam função fagocítica, e junto com</p><p>os neutrófilos foram a primeira linha de defesa contra os microrganismos</p><p>que conseguem ultrapassar as barreiras epiteliais. Eles são derivados dos</p><p>monócitos oriundos da medula óssea, que, ao migrarem para os tecidos, se</p><p>transformam em macrófagos para reparação do local. Os macrófagos exercem</p><p>diferentes funções na defesa do hospedeiro, principalmente realizando a</p><p>fagocitose (ingestão) dos microrganismos infectantes, onde dentro dos lisos-</p><p>somos terão suas proteínas digeridas por enzimas proteolíticas (Figura 1). Já</p><p>os macrófagos presentes nos tecidos identificam a presença de patógenos e</p><p>respondem com a secreção de citocinas, que iniciam a resposta inflamatória</p><p>para realizar o reparo tecidual. Além disso, os macrófagos têm a função de</p><p>ingerir células do organismo que morreram através do processo de necrose,</p><p>fazendo com que haja o processo de limpeza e eliminação da infecção. Eles</p><p>também atuam como APCs, apresentando fragmentos (peptídios) provenientes</p><p>da digestão de microrganismos para as células (Abbas; Lichtman; Pillai, 2023;</p><p>Delves et al., 2018; Coico; Sunshine, 2010).</p><p>Princípios da imunidade inata4</p><p>Figura 1. Processo de endocitose e fagocitose dos macrófagos. Na endocitose, há a captura de</p><p>macromoléculas externas e envolvimento em vesículas internas através da membrana celular.</p><p>Já na fagocitose, os macrófagos engolfam os microrganismos invasores, formando vacúolos</p><p>fagocíticos (fagolisossoma), onde as enzimas dos lisossomas irão degradar seu conteúdo.</p><p>Fonte: Coico e Sunshine (2010, p. 13).</p><p>Os neutrófilos também são fagócitos e formam a maioria dos leucócitos</p><p>circulantes, cuja principal função é a resposta ao processo inflamatório agudo.</p><p>Eles são circulares e apresentam núcleo segmentado (três a cinco lóbulos),</p><p>fazendo com que também sejam conhecidos como leucócitos polimorfonu-</p><p>cleares. No citoplasma, estão presentes grânulos ligados à membrana, que</p><p>estão repletos de enzimas e microbicidas que agem na eliminação de pató-</p><p>genos. Esse tipo celular pode migrar rapidamente para os sítios de infeção</p><p>e, após entrarem nos tecidos infectados por microrganismos, permanecem e</p><p>atuam por um a dois dias para depois entrarem em processo de morte (Figura</p><p>2) (Delves et al., 2018; Coico; Sunshine, 2010).</p><p>Princípios da imunidade inata 5</p><p>Figura 2. Os neutrófilos migram em grandes números para os locais de infecção. Microscopia</p><p>em time-lapse de neutrófilos (na cor verde) migrando para um local de ferida.</p><p>Fonte: Delves et al. (2018, p. 16).</p><p>As células dendríticas são componentes cruciais tanto do sistema imune</p><p>inato quanto do adaptativo. Na imunidade inata, elas são responsáveis pelo</p><p>reconhecimento das Pamps, o que irá desencadear as respostas imunes ini-</p><p>ciais. Nessas células, os receptores Toll (TLRs) fazem rapidamente a detecção</p><p>das moléculas características dos patógenos. Quando ativadas, as células</p><p>dendríticas liberam citocinas e moléculas que sinalizam e alertam outras</p><p>células do sistema imune, promovendo uma resposta coordenada contra a</p><p>infeção. Além disso, são capazes de fagocitar microrganismos e apresentar</p><p>os fragmentos processados em sua superfície através do complexo principal</p><p>de histocompatibilidade (MCH) de classe I e II, ativando a resposta imune</p><p>adaptativa (Figura 3). Dessa forma, as células</p><p>dendríticas desempenham um</p><p>papel fundamental ao conectarem as respostas imunes iniciais (imunidade</p><p>inata) com as mais direcionadas, as quais produzem anticorpos (imunidade</p><p>adaptativa) (Male et al., 2021; Coico; Sunshine, 2010).</p><p>Princípios da imunidade inata6</p><p>Figura 3. Existem dois tipos principais de células dendríticas: as clássicas (DCs) e células</p><p>dendríticas foliculares (FDCs). (1) Células dendríticas imaturas são derivadas da medula óssea</p><p>e interagem principalmente com as células T. Elas são altamente fagocitárias, capturam os</p><p>microrganismos, processam os antígenos microbianos estranhos a pequenos peptídios,</p><p>tornando-se APCs maduras, que carregam o antígeno processado (um peptídeo) em sua</p><p>superfície com moléculas especializadas do MHC. Células T específicas reconhecem o peptídeo</p><p>apresentado em um complexo com o MHC e, na presença de citocinas produzidas pela DC</p><p>madura, proliferam e também produzem citocinas. (2) As células dendríticas foliculares não</p><p>são derivadas da medula óssea e interagem com as células B. Nos folículos de células B dos</p><p>órgãos e tecidos linfoides, elas se ligam a complexos antígeno–anticorpo pequenos, chama-</p><p>dos de imunocomplexos — IC. O antígeno dentro do IC é apresentado a células B específicas</p><p>nos folículos linfoides. Isso protege a célula B da morte celular. A célula B prolifera e, com o</p><p>auxílio da célula T auxiliar, deixa o folículo, tornando-se um plasmócito ou célula de memória.</p><p>Fonte: Male et al. (2021, p. 25).</p><p>Outro tipo celular que desempenha um papel fundamental na imunidade</p><p>inata são as natural killers (NKs). Elas são consideradas importantes na linha</p><p>de defesa contra infecções virais e câncer, sendo capazes de reconhecer e</p><p>eliminar de forma rápida e eficiente células tumorais ou infectadas por vírus</p><p>sem que haja necessidade de um reconhecimento específico. As NKs possuem</p><p>receptores ativadores e inibidores na superfície da sua membrana (MHC I e</p><p>receptor de ativação), que fazem a distinção entre células saudáveis e células</p><p>anormais ou infectadas por algum microrganismo. Quando as NKs identificam</p><p>uma célula-alvo suspeita, podem liberar grânulos citotóxicos, como perforinas</p><p>e granzimas, que irão induzir a morte por apoptose da célula identificada</p><p>através de seus ligantes específicos (Figura 4). Alguns vírus podem utilizar</p><p>como estratégia de escape do sistema imune a interferência na expressão das</p><p>Princípios da imunidade inata 7</p><p>moléculas de MHC, fazendo com que as NKs sejam solicitadas para realizar a</p><p>rápida destruição das células infectadas pelo patógeno. Além disso, elas tam-</p><p>bém produzem citocinas imunorreguladoras, como interferons, que contribuem</p><p>para a ativação de outras células do sistema imunológico. Resumindo, as NKs</p><p>são células que desempenham o papel de efetoras na imunidade inata, pois</p><p>atuam na detecção e eliminação, promovendo uma resposta imune rápida e</p><p>não específica (Abbas; Lichtman; Pillai, 2023; Delves et al., 2018).</p><p>Figura 4. Funções de receptores de ativação e de inibição das células NK. A. Os receptores de</p><p>ativação das células NK reconhecem ligantes em células-alvo e ativam tirosinoquinases proteicas</p><p>(PTKs), cujas atividades são inibidas por receptores de inibição que reconhecem moléculas</p><p>do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I e ativam tirosina fosfatases</p><p>proteicas (PTP). As células NK não matam eficientemente as células sadias que expressam MHC</p><p>de classe I. B. Se uma infecção viral ou outro estresse inibir a expressão do MHC de classe</p><p>I em células infectadas e induzir a expressão de ligantes ativadores adicionais, o receptor</p><p>inibidor das NKs não é engajado e o receptor ativador não encontra oposição para deflagrar</p><p>as respostas das NKs, incluindo o killing de células-alvo e a secreção de citocinas. Além disso,</p><p>as células infectadas ou cancerígenas podem expressar quantidades aumentadas de ligantes</p><p>ativadores, induzindo mais fosforilação de tirosina, que pode ser removida por fosfatases</p><p>associadas ao receptor inibidor, resultando no killing das células estressadas (não mostrado).</p><p>Fonte: Abbas, Lichtman e Pillai (2023, p. 85).</p><p>Os receptores das células NK têm a função de distinguir as células</p><p>infectadas e estressadas das células saudáveis do hospedeiro, sendo</p><p>sua função regulada pelo equilíbrio entre os sinais gerados através dos receptores</p><p>de ativação e os receptores de inibição. Os receptores de ativação reconhecem</p><p>ligantes heterogêneos, os quais podem ser expressos em células normais e</p><p>principalmente em células estressadas, infectadas por microrganismos ou células</p><p>tumorais. Já os receptores de inibição reconhecem as moléculas do MHC de classe</p><p>I, as quais são proteínas expressas na superfície de células sadias do corpo.</p><p>Princípios da imunidade inata8</p><p>Os linfócitos T e B são células essenciais presentes na imunidade adap-</p><p>tativa, pois têm a capacidade de gerar uma ampla diversidade de receptores</p><p>antigênicos. No entanto, na imunidade inata há algumas populações de</p><p>linfócitos T e B que apresentam uma diversidade limitada desses receptores.</p><p>No sistema imune inato, essas células são conhecidas com linfócitos de Tγδ</p><p>(gama-delta) e linfócitos B inatos. Eles possuem um conjunto de receptores</p><p>pré-determinados e restritos, que permitem o reconhecimento rápido de</p><p>padrões moleculares conservados associados aos patógenos. Os linfócitos</p><p>de Tγδ expressam receptores na sua superfície (gama-delta) que têm a fun-</p><p>ção principal de responder rapidamente a estímulos sem um processo de</p><p>maturação complexo.</p><p>Já os linfócitos B da imunidade inata apresentam receptores de antígenos</p><p>com função mais limitada quando comparados aos linfócitos B da imuni-</p><p>dade adaptativa, e estão envolvidos na produção precoce de anticorpos</p><p>polirreativos que podem neutralizar uma variedade de patógenos. Embora a</p><p>diversidade de receptores seja mais limitada, esses linfócitos desempenham</p><p>um papel importante na imunidade inata, fornecendo resposta imunológica</p><p>inicial, rápida e eficaz antes que a resposta adaptativa seja ativada (Abbas;</p><p>Lichtman; Pillai, 2023; Delves et al., 2018).</p><p>Na imunidade inata, ainda podem ser encontrados os mastócitos, que</p><p>desempenham papel fundamental na detecção e resposta rápida a invasores</p><p>patogênicos. Eles são encontrados em diversos tecidos do corpo, especial-</p><p>mente próximos às superfícies mucosas e vasos sanguíneos. Os mastócitos</p><p>possuem receptores na superfície da sua membrana que reconhecem os</p><p>Pamps, que irão secretar citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos</p><p>respondendo às infecções. Esses mediadores inflamatórios promovem va-</p><p>sodilatação e aumento da permeabilidade vascular e atraem outras células</p><p>do sistema imune para o sítio de infecção. Além disso, os mastócitos agem</p><p>na defesa contra parasitas a partir da liberação de quimiocinas que causam</p><p>danos diretos no patógeno (Male et al., 2021; Coico; Sunshine, 2010).</p><p>Moléculas de reconhecimento de padrão do sistema</p><p>imune inato</p><p>Para que haja reconhecimento e eliminação dos patógenos no sistema imune</p><p>inato, é necessário que haja receptores específicos presentes nas membranas</p><p>das células para que os Pamps sejam reconhecidos de forma correta.</p><p>Dentre esses receptores, os principais são (Abbas; Lichtman; Pillai, 2023;</p><p>Delves et al., 2018; Playfair; Chain, 2013):</p><p>Princípios da imunidade inata 9</p><p>� Repetições ricas em leucina (LRRs) — são estruturas encontradas em</p><p>muitas proteínas que desempenham papéis cruciais em várias vias</p><p>biológicas. Essas repetições são sequências de aminoácidos em que</p><p>a leucina é frequentemente o resíduo predominante, conferindo uma</p><p>característica hidrofóbica às regiões ricas em LRRs. As LRRs estão pre-</p><p>sentes em proteínas envolvidas em processos, como o reconhecimento</p><p>e sinalização de moléculas extracelulares, interações entre proteínas</p><p>e regulação do sistema imunológico.</p><p>� Receptores do tipo Toll (TLRs) — classe de receptores de reconhe-</p><p>cimento de padrões (PRRs) que desempenham um papel central na</p><p>detecção e resposta a patógenos no sistema imunológico.</p><p>Esses recep-</p><p>tores estão presentes em células do sistema imunológico, como ma-</p><p>crófagos, células dendríticas e células epiteliais, e reconhecem Pamps</p><p>específicos, como lipopolissacarídios bacterianos, ácidos nucleicos</p><p>virais e peptidoglicanos bacterianos. Quando um TLR é ativado pelo</p><p>ligante correspondente, ele desencadeia uma cascata de sinalização</p><p>intracelular que resulta na produção de citocinas inflamatórias, mo-</p><p>léculas de adesão e fatores de crescimento. Isso leva a uma resposta</p><p>imune localizada e sistêmica, direcionando outras células do sistema</p><p>imunológico para combater a infecção.</p><p>� NLRs (nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors) — são</p><p>receptores citoplasmáticos que reconhecem Pamps e danos celulares.</p><p>Desempenham um papel na sinalização inflamatória e na ativação de</p><p>respostas imunes.</p><p>� RLRs (RIG-I-like receptors) — receptores citoplasmáticos que reco-</p><p>nhecem ácidos nucleicos virais e são importantes para a detecção</p><p>de infecções virais. Desencadeiam respostas antivirais, incluindo a</p><p>produção de interferons tipo I.</p><p>� CDSs (cytosolic DNA sensors) — estão presentes no citoplasma e reco-</p><p>nhecem DNA viral e bacteriano. Ativam respostas imunes inflamatórias</p><p>e respostas por interferon na defesa contra infecções.</p><p>� CLRs (C-type lectin receptors) — são de reconhecimento de padrões que</p><p>contêm um domínio de ligação a carboidratos (lectina). Identificam car-</p><p>boidratos em patógenos e são importantes na fagocitose, ativação de</p><p>células imunes e desencadeamento de respostas imunes adaptativas.</p><p>� Receptores scavenger — estão envolvidos na remoção de patógenos,</p><p>células apoptóticas e outros restos celulares. Participam da limpeza</p><p>do ambiente extracelular e da modulação da resposta imune.</p><p>Princípios da imunidade inata10</p><p>� Receptores de N-formil-met-leu-phe — expressos principalmente em</p><p>células fagocíticas, como neutrófilos e macrófagos. Reconhecem os</p><p>peptídios bacterianos N-formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLF) e</p><p>ativam a quimiotaxia e células fagocíticas.</p><p>� Pentraxinas — são proteínas solúveis que reconhecem Pamps e mo-</p><p>léculas danificadas, ativando as respostas imunes inatas. Exemplos</p><p>incluem a proteína C reativa (PCR) e a proteína sérica amiloide P (SAP).</p><p>� Colectinas e ficolinas — proteínas de ligação a carboidratos solúveis</p><p>que atuam como opsoninas, promovendo a fagocitose e a ativação de</p><p>vias do complemento.</p><p>� Complemento — é um sistema composto por proteínas solúveis que</p><p>podem ser ativadas por diferentes vias e têm como função eliminar</p><p>patógenos e promover inflamação e opsonização. Tem um desempenho</p><p>importante na imunidade inata, atuando em conjunto com outros</p><p>receptores e moléculas no combate a infecções.</p><p>No artigo de revisão intitulado “Sistema imunitário: parte I — funda-</p><p>mentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares</p><p>e celulares da resposta inflamatória” (Cruvinel et al., 2010), você poderá aprender</p><p>um pouco mais sobre imunidade inata, incluindo o processo de reconhecimento</p><p>molecular dos patógenos, ativação das vias, tipos celulares, destruição e re-</p><p>moção dos agentes agressores, recuperação tecidual, entre os outros tópicos</p><p>abordados neste capítulo.</p><p>Sistema do complemento</p><p>O sistema do complemento é uma parte essencial da imunidade inata e tem</p><p>um papel crucial na defesa do organismo contra patógenos, na eliminação de</p><p>células mortas e na regulação da resposta imune. É composto por um conjunto</p><p>de proteínas solúveis e de membrana que interagem de forma complexa e</p><p>coordenada (Playfair; Chain, 2013).</p><p>O sistema do complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham</p><p>conjuntamente na opsonização de microrganismos, promoção de recrutamento</p><p>de fagócitos para o sítio de infecção e, em alguns casos, na destruição direta dos</p><p>microrganismos (Abbas; Lichtman; Pillai, 2023, p. 88).</p><p>Princípios da imunidade inata 11</p><p>Esse sistema pode ser ativado por três vias principais: a via clássica, a</p><p>via alternativa e a via das lectinas. A via clássica é ativada pela ligação de</p><p>anticorpos às superfícies dos patógenos, enquanto a via alternativa é ativada</p><p>diretamente pela presença de componentes microbianos. Já a via das lecti-</p><p>nas é ativada pela ligação de proteínas de reconhecimento de carboidratos</p><p>presentes na superfície dos patógenos.</p><p>Quando acionado, o sistema do complemento desencadeia uma cascata</p><p>de reações que resulta na ativação de diferentes componentes, como C1, C2,</p><p>C3, C4, C5, e assim por diante. Esse mecanismo gera fragmentos proteicos</p><p>bioativos, como as anafilotoxinas (C3a, C4a e C5a), que promovem inflamação,</p><p>quimiotaxia e ativação de células imunes. Além disso, resulta na formação de</p><p>complexos de ataque à membrana (MAC), que podem perfurar a membrana</p><p>de patógenos, levando à sua destruição direta (Figura 5) (Abbas; Lichtman;</p><p>Pillai, 2023, Playfair; Chain, 2013).</p><p>Figura 5. A ativação do sistema do complemento pode ser iniciada por três vias distintas,</p><p>todas levando à produção de C3a, que estimula inflamação e C3b (etapas iniciais). O C3b inicia</p><p>as etapas tardias da ativação do complemento, culminando na produção de peptídios que</p><p>também estimulam a inflamação (C5a), e C9 polimerizado, que forma o complexo de ataque</p><p>à membrana (etapas tardias).</p><p>Fonte: Abbas, Lichtman e Pillai (2023, p. 89).</p><p>O sistema do complemento realiza a opsonização, que consiste na mar-</p><p>cação de patógenos com intuito de facilitar fagocitose por macrófagos e</p><p>neutrófilos. Além disso, o complemento está envolvido na remoção de</p><p>Princípios da imunidade inata12</p><p>células apoptóticas, na regulação da resposta imune e na modulação de</p><p>processos inflamatórios.</p><p>A regulação cuidadosa do sistema do complemento é essencial para evitar</p><p>danos às células saudáveis do próprio organismo. Proteínas reguladoras, como</p><p>a C1 e o fator H, ajudam a controlar a ativação excessiva do complemento</p><p>para garantir que ele seja direcionado adequadamente para alvos específicos</p><p>(Delves et al., 2018; Playfair; Chain, 2013).</p><p>Via clássica</p><p>A primeira a ser descoberta, a via clássica utiliza a proteína plasmática denomi-</p><p>nada C1q para detecção de estruturas e anticorpos presentes na superfície de</p><p>microrganismos. Quando a C1q se liga à porção Fc dos anticorpos, há a ativação</p><p>de duas serinas proteases associadas (C1r e C1s), que irão iniciar uma cascata</p><p>proteolítica envolvendo outras proteínas do sistema do complemento. Essa</p><p>via clássica consiste em um dos principais mecanismos efetores humorais das</p><p>respostas imunes adaptativas. Outras proteínas solúveis do sistema imune</p><p>inato, como as pentraxinas, também podem se ligar à C1q, iniciando assim a</p><p>via clássica (Abbas; Lichtman; Pillai, 2023; Playfair; Chain, 2013).</p><p>Via não clássica</p><p>Essa via é ativada quando a proteína do complemento chamada C3 consegue</p><p>reconhecer de forma direta estruturas presentes na superfície da membrana</p><p>celular dos microrganismos, como o LPS nas bactérias. A C3 também pode ser</p><p>ativada em níveis mais baixos no sangue e no líquido extravascular, ligando-</p><p>-se às superfícies celulares, embora com sua função inibida por moléculas</p><p>celulares reguladoras. Uma vez que os patógenos não apresentam essas</p><p>moléculas reguladoras, é possível que a ativação seja amplificada nas suas</p><p>superfícies, fazendo com que a via não clássica consiga distinguir células</p><p>próprias normais de microrganismos infectantes (Abbas; Lichtman; Pillai,</p><p>2023; Playfair; Chain, 2013).</p><p>Via da lectina</p><p>A via da lecitina é ativada por uma proteína plasmática denominada lectina</p><p>ligante de manose (mannose-binding lectin — MBL), a qual tem o poder de</p><p>reconhecer os resíduos terminais de manose presentes em glicolipídios</p><p>e glicoproteínas microbianas. A MBL é da família das colectinas e possui</p><p>Princípios da imunidade inata 13</p><p>estrutura hexamérica similar à estrutura da C1q. Após a ligação da MBL aos</p><p>microrganismos, há o início das etapas proteolíticas iguais às da via clássica.</p><p>Esse processo se dá após a ligação de dois zimogênios chamados serina</p><p>protease 1 associada à manose (mannose-associated</p><p>serine protease 1 —</p><p>MASP1, ou mannan-binding lectin-associated serine protease 2 — MASP2), que</p><p>apresentam funções similares às exercidas por C1r e C1s (Abbas; Lichtman;</p><p>Pillai, 2023; Playfair; Chain, 2013).</p><p>Na inflamação aguda, são produzidas citocinas pro-inflamatórias em</p><p>resposta ao primeiro estímulo da imunidade inata. Elas produzidas</p><p>principalmente por macrófagos e células dendríticas teciduais, e atuam sobre</p><p>as células mais próximas à célula de origem. As citocinas da imunidade inata</p><p>exercem papéis importantes na indução do processo inflamatório, na inibição</p><p>da replicação viral, no estímulo das respostas de célula T e na limitação das</p><p>respostas do sistema imune inato.</p><p>As principais citocinas produzidas no processo são: TNF (mediador da res-</p><p>posta inflamatória aguda a bactérias e outros microrganismos), IL-1 (ação similar</p><p>a TNF) e IL-6 (produção de respostas inflamatórias agudas, com efeitos locais</p><p>e sistêmicos).</p><p>Barreiras do sistema imune e os</p><p>mecanismos efetores da imunidade inata</p><p>As principais funções das células presentes na imunidade inata são agir como</p><p>barreiras contra infecções, sendo sentinelas que detectam microrganismos</p><p>e células danificadas presentes nos tecidos, além de desempenhar funções</p><p>efetoras na eliminação dos patógenos. As células imunes inatas expressam</p><p>diversos receptores de reconhecimento de padrões moleculares associados</p><p>ao patógeno (Pamps) e padrões moleculares associados ao dano (Damps),</p><p>que respondem secretando citocinas pró-inflamatórias e proteínas antivirais</p><p>a fim de eliminar microrganismos ou células infectadas do hospedeiro. Além</p><p>disso, algumas dessas células desempenham papel decisivo no estímulo de</p><p>respostas imunes adaptativas subsequentes (Abbas; Lichtman; Pillai, 2023;</p><p>Coico; Sunshine, 2010).</p><p>O sistema imunológico inato conta com uma série de barreiras físicas</p><p>e biológicas que atuam como a primeira linha de defesa contra patógenos</p><p>invasores. Essas barreiras presentes no corpo humano incluem a pele, as</p><p>mucosas e várias secreções corporais, como saliva, lágrimas, muco e ácido</p><p>Princípios da imunidade inata14</p><p>estomacal. Elas atuam de várias maneiras para prevenir a entrada e disse-</p><p>minação de agentes patogênicos (Delves et al., 2018).</p><p>A pele constitui a maior barreira física e atua como uma barreira mecânica</p><p>impedindo a entrada de microrganismos. Ela também possui uma camada</p><p>externa de células mortas que dificulta a penetração de patógenos. Assim,</p><p>a maioria dos patógenos e substâncias estranhas não tem a capacidade de</p><p>penetração no organismo se a pele do hospedeiro estiver intacta. Porém,</p><p>alguns microrganismos conseguem utilizar glândulas sebáceas e folículos</p><p>pilosos como porta de entrada. Contudo, o pH ácido do suor e a presença</p><p>de secreções sebáceas (ácidos graxos e enzimas hidrolíticas) têm às vezes</p><p>efeito antimicrobiano, diminuindo a probabilidade de infeção. Já as mucosas</p><p>que revestem as superfícies internas do corpo, como os tratos respiratório,</p><p>gastrointestinal e geniturinário, contêm anticorpos e enzimas que impedem</p><p>a adesão e invasão microbiana (Figura 6) (Abbas; Lichtman; Pillai, 2023; Coico;</p><p>Sunshine, 2010).</p><p>Figura 6. Barreiras epiteliais. Os epitélios nas portas de entrada dos microrganismos atuam</p><p>como barreiras físicas, produzem substâncias antimicrobianas e abrigam linfócitos intra-</p><p>epiteliais que se acredita serem capazes de matar microrganismos e células infectadas.</p><p>Fonte: Abbas, Lichtman e Pillai (2023, p. 81).</p><p>A imunidade inata, também conhecida como resposta imune não específica,</p><p>é ativada imediatamente após a exposição do organismo a patógenos. Essa</p><p>resposta envolve mecanismos efetores rápidos e generalizados, visando a</p><p>eliminação de microrganismos sem a necessidade de um reconhecimento</p><p>específico. Ela é mediada por uma variedade de células e moléculas, incluindo</p><p>Princípios da imunidade inata 15</p><p>células fagocíticas, como macrófagos e neutrófilos, que englobam e destroem</p><p>patógenos; células NK, que reconhecem e eliminam células infectadas ou</p><p>cancerosas; células dendríticas, que capturam e apresentam antígenos a</p><p>células imunes adaptativas; e várias proteínas do sistema do complemento,</p><p>auxiliares na destruição de patógenos (Delves et al., 2018).</p><p>Com isso, os principais mecanismos efetores da imunidade inata incluem</p><p>a fagocitose, a liberação de enzimas e toxinas que destroem patógenos, a</p><p>ativação de vias de opsonização que promovem inflamação e a produção de</p><p>substâncias antimicrobianas, como peptídios e espécies reativas de oxigênio.</p><p>Além disso, a imunidade inata envolve a produção de citocinas inflamatórias,</p><p>como interferons e interleucinas, que desempenham um papel na ativação</p><p>de outras células do sistema imunológico e na indução de uma resposta</p><p>inflamatória localizada (Silva, 2014).</p><p>Em resumo, as barreiras do sistema imune, como a pele e as mucosas,</p><p>juntamente com os mecanismos efetores da imunidade inata, formam uma</p><p>importante linha de defesa contra patógenos invasores. Esses mecanismos</p><p>efetores rápidos e generalizados ajudam a conter e eliminar microrganismos</p><p>antes que a imunidade adaptativa seja ativada. A imunidade inata desempenha</p><p>um papel fundamental na proteção do organismo e na preparação do sistema</p><p>imunológico para uma resposta imune mais específica e direcionada.</p><p>Um paciente de 45 anos de idade chega à clínica com sintomas de</p><p>uma infecção bacteriana localizada, como febre, vermelhidão e in-</p><p>chaço em uma ferida aberta no braço. Suspeita-se que a infecção seja causada</p><p>por uma bactéria gram-negativa resistente a múltiplos antibióticos. Após a</p><p>avaliação inicial, uma amostra da ferida é coletada para análise laboratorial</p><p>e os resultados revelam a presença de uma carga significativa de bactérias</p><p>patogênicas, confirmando a infecção. Com base na suspeita de uma infecção</p><p>bacteriana, os profissionais de saúde investigam o envolvimento do sistema</p><p>do complemento na resposta imune do paciente. O sistema do complemento</p><p>desempenha um papel crucial na defesa contra bactérias, por meio de suas</p><p>atividades opsonizantes, inflamatórias e de lise celular.</p><p>Para avaliar a ativação do sistema do complemento, amostras de sangue</p><p>do paciente são coletadas e testadas para a presença de componentes. Os</p><p>resultados revelam uma elevada concentração de produtos de ativação, como</p><p>fragmentos de C3 e C5. Esses resultados indicam que o sistema do complemento</p><p>está ativamente envolvido na resposta imune do paciente à infecção bacteriana.</p><p>A ativação do complemento resulta na formação de complexos de ataque à</p><p>membrana (MACs), que perfuram a membrana bacteriana, levando à lise e</p><p>destruição dos patógenos. Além disso, sua ativação também desencadeia uma</p><p>resposta inflamatória localizada, recrutando células imunes adicionais para</p><p>combater a infecção.</p><p>Princípios da imunidade inata16</p><p>Com base nos resultados do estudo, os médicos decidem adotar uma abor-</p><p>dagem terapêutica que visa fortalecer a resposta do sistema do complemento.</p><p>Isso inclui a administração de medicamentos que aumentem sua atividade e a</p><p>promoção de uma resposta inflamatória adequada.</p><p>Esse exemplo ilustra a importância do sistema do complemento na resposta</p><p>imune a uma infecção bacteriana. A ativação e a regulação adequadas desem-</p><p>penham um papel fundamental na defesa do organismo contra patógenos,</p><p>contribuindo para a eliminação eficaz de microrganismos e a resolução da</p><p>infecção.</p><p>Referências</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. 10. ed. Rio de</p><p>Janeiro: Guanabara Koogan, 2023.</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. Rio de Janeiro:</p><p>Guanabara Koogan, 2015.</p><p>COICO, R.; SUNSHINE, G. Imunologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.</p><p>DELVES, P. J. et al. Roitt: fundamentos de imunologia. 13. ed. Rio de Janeiro: Guanabara</p><p>Koogan, 2018.</p><p>MALE, D. et al. Imunologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.</p><p>PLAYFAIR, J. H. L.; CHAIN, B. M. Imunologia básica: guia ilustrado de conceitos funda-</p><p>mentais. 9. ed. Barueri: Manole, 2013.</p><p>SILVA, A. G. T. Imunologia aplicada: fundamentos, técnicas laboratoriais e diagnósticos.</p><p>São Paulo: Érica, 2014.</p><p>Leituras recomendadas</p><p>ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia básica: funções e distúrbios do</p><p>sistema imunológico. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.</p><p>CRUVINEL, W. M. et al. Sistema imunitário: Parte I. Fundamentos da imunidade inata</p><p>com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória. Revista</p><p>Brasileira de Reumatologia, v. 50, n. 4, 2010. p. 434-447. Disponível em: https://www.</p><p>scielo.br/j/rbr/a/QdW9KFBP3XsLvCYRJ8Q7SRb/?lang=en. Acesso em: 6 ago. 2023.</p><p>Os links para sites da web fornecidos neste capítulo foram todos</p><p>testados, e seu funcionamento foi comprovado no momento da</p><p>publicação do material. No entanto, a rede é extremamente dinâmica; suas</p><p>páginas estão constantemente mudando de local e conteúdo. Assim, os editores</p><p>declaram não ter qualquer responsabilidade sobre qualidade, precisão ou</p><p>integralidade das informações referidas em tais links.</p><p>Princípios da imunidade inata 17</p>