AULA 02 - INFLAMAÇÃO SIST COMPLEMENTO

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<p>Profª esp. Wellem Dias Pereira – CRBM 08444</p><p>IMUNOLOGIA</p><p>IMUNIDADE INATA E INFLAMAÇÃO</p><p>ASSUNTOS ABORDADOS NESSA AULA:</p><p>• Imunidade inata;</p><p>• Barreiras da imunidade inata;</p><p>• Sistema Complemento;</p><p>• Resposta inflamatória;</p><p>• Patologias associadas a inflamação;</p><p>• Resposta antiviral;</p><p>• Estimulação sistema inume adaptativo;</p><p>LEITURA RECOMENDADA: IMUNOLOGIA CELULAR</p><p>E MOLECULAR 8º EDIÇÃO (ABBAS), CAPÍTULO 04</p><p>IMUNIDADE INATA</p><p>O sistema imune inato, consiste em muitos tipos celulares e moléculas</p><p>solúveis nos tecidos e no sangue que constantemente previnem</p><p>microrganismos de entrarem e estabelecerem infecções. Se os</p><p>microrganismos se estabelecerem, as respostas imunes inatas fornecem a</p><p>defesa inicial, antes que as respostas imunes adaptativas possam se</p><p>desenvolver.</p><p>• A imunidade inata é a resposta inicial aos microrganismos que</p><p>previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por muitos</p><p>patógenos.</p><p>• Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam</p><p>o processo de reparo tecidual.</p><p>• A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode</p><p>influenciar a natureza das respostas adaptativas para torná-las</p><p>otimamente efetivas contra diferentes tipos de microrganismos.</p><p>FUNÇÕES DA IMUNIDADE INATA</p><p>• Lágrima e saliva → Fosfolipases A, Lisozima, estatinas (saliva)</p><p>• Trato instestinal → Criptidinas ou -defensinas (Cels de Paneth)</p><p>• Trato respiratório, geniturinário, pele e língua → -defensinas</p><p>PRIMEIRA LINHA DE DEFESA – EPITÉLIOS</p><p>• O SISTEMA IMUNE INATO RECONHECE ESTRUTURAS MOLECULARES QUE SÃO</p><p>PRODUZIDAS PELOS PATÓGENOS MICROBIANOS.</p><p>• Reconhecem padrões estruturais que se repetem nos patógenos.</p><p>• Chamadas de Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPS).</p><p>• Ex: LPS, CpG, RNA de dupla fita, Ácido lipoteicóico, etc.</p><p>• O sistema imune inato reconhece produtos microbianos que frequentemente são</p><p>essenciais para a sobrevivência dos microrganismos.</p><p>• O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são</p><p>produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas.</p><p>• DAMPs – Padrões moleculares Associados a Danos</p><p>• O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, presentes em</p><p>diferentes localizações nas células, e moléculas solúveis no sangue e secreções</p><p>mucosas para reconhecer PAMPs e DAMPs;</p><p>• Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes herdados,</p><p>enquanto os genes que codificam receptores da imunidade adaptativa são</p><p>gerados por recombinação somática de segmentos de genes em precursores de</p><p>linfócitos maduros.</p><p>• O sistema imune inato não reage contra células e tecidos normais, saudáveis.</p><p>• Os receptores do tipo Toll (TLRs) são uma família</p><p>conservada evolucionariamente de receptores de</p><p>reconhecimento de padrão em muitos tipos</p><p>celulares que reconhecem produtos de uma grande</p><p>variedade de microrganismos, assim como</p><p>moléculas expressas ou liberadas por células</p><p>estressadas ou em processo de morte.</p><p>Existem nove diferentes TLRs funcionais em</p><p>humanos, denominados TLR1 até TLR9.</p><p>RECEPTORES DO TIPO TOLL</p><p>Os TLRs são encontrados na superfície celular e nas</p><p>membranas intracelulares e são, então, capazes de reconhecer</p><p>microrganismos em diferentes localizações celulares;</p><p>• Os TLRs também estão envolvidos na</p><p>resposta a moléculas endógenas cuja</p><p>expressão ou localização indicam dano</p><p>celular;</p><p>• Os TLRs de mamíferos estão envolvidos em</p><p>respostas a uma grande variedade de</p><p>moléculas que são expressas pelos</p><p>microrganismos, mas não por células</p><p>saudáveis de mamíferos;</p><p>• PRODUÇÃO DE CITOCINAS PRÓ-</p><p>INFLAMATÓRIAS</p><p>• Em adição aos TLRs ligados na membrana, que sentem os patógenos fora das células ou nos endossomas,</p><p>o sistema imune inato evoluiu para equipar as células com receptores de padrão de reconhecimento que</p><p>detectam infecção ou célula danificada no citosol;</p><p>• Receptores do tipo NOD – DOMINIO DE OLIGOMERIZAÇÃO DE NUCLEOTÍDEO CONTENDO PROTEÍNA (</p><p>+20 proteínas);</p><p>• Receptores do tipo RIG – sensores citósolicos do RNA viral que responde a ácidos nucleicos virais</p><p>induzindo a produção de interferon tipo I antiviral;</p><p>• Sensores Citosólicos de DNA e a Via STING - Os sensores citosólicos de DNA (CDSs) são moléculas</p><p>que detectam o DNA citosólico e ativam vias de sinalização que iniciam as respostas antimicrobianas,</p><p>incluindo produção de interferon tipo I e autofagia.</p><p>• RECEPTORES CITOSÓLICOS PARA PAMPS E DAMPS</p><p>A via STING (estimuladora dos genes IFN) é o principal mecanismo de</p><p>ativação induzida por DNA das respostas de interferon tipo I.</p><p>• RECEPTORES DE CARBOIDRATOS: Reconhecem carboidratos na superfície dos</p><p>microorganismos; Facilitam fagocitose;</p><p>• RECEPTOR DE MANOSE;</p><p>• DECTINAS – receptores de células dendríticas reconhecendo fungos;</p><p>• RECEPTORES SCAVANGERS: compreendem uma coleção de proteínas da superfície</p><p>celular estrutural e funcionalmente diversas que foram originalmente agrupadas com</p><p>base na característica comum de mediar a captação de lipoproteínas oxidadas para as</p><p>células.</p><p>• RECEPTORES DE FORMIL-PEPTÍDEO: expressos pelos leucócitos para identificar</p><p>peptídeos bacterianos;</p><p>OUTROS RECEPTORES ASSOCIADOS AS CÉLULAS</p><p>SISTEMA COMPLEMENTO</p><p>• O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham</p><p>juntas para opsonizar os microrganismos promover o recrutamento de fagócitos para o</p><p>local de infecção e, em alguns casos, matar diretamente os microrganismos.</p><p>3 VIAS DE ATIVAÇÃO : VIA CLASSICA, VIA ALTERNATIVA, VIA DA LECTINA</p><p>VIA CLÁSSICA</p><p>Via Clássica</p><p>Anticorpos</p><p>IgM - IgG</p><p>C4</p><p>C2</p><p>2aC4b</p><p>C4a</p><p>2b</p><p>C3 convertase</p><p>C3</p><p>C3a</p><p>C3bC3b</p><p>C5 convertase C5</p><p>C5a</p><p>C5b</p><p>C5b6789n</p><p>MAC</p><p>VIA ALTERNATIVA</p><p>• Não há complexo Ag-Ac;</p><p>• É ativada pela proteína C3;</p><p>• Esta via pode distinguir o próprio normal</p><p>de microrganismos estranhos baseando-se</p><p>na presença ou ausência das proteínas</p><p>regulatórias.</p><p>Via Alternativa</p><p>H2O</p><p>fB</p><p>C3 (H2O)Bb</p><p>Ba</p><p>fD</p><p>C3b</p><p>C3a</p><p>Alça de</p><p>amplificação</p><p>C3</p><p>C3</p><p>fB Ba</p><p>fD</p><p>C3b Bb</p><p>C5</p><p>C5a</p><p>C5b</p><p>C3 convertase</p><p>C3 convertaseC3b C5 convertase</p><p>C5b6789n</p><p>MAC</p><p>Alça de</p><p>amplificação</p><p>C5b6789n</p><p>MAC</p><p>VIA DA LECTINA</p><p>Via das Lectinas</p><p>C4</p><p>C2</p><p>2aC4b</p><p>C4a</p><p>2b</p><p>C3 convertase</p><p>C3</p><p>C3a</p><p>C3bC3b</p><p>C5 convertase C5</p><p>C5a</p><p>C5b</p><p>C5b6789n</p><p>MAC</p><p>RESULTADO DA ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO</p><p>• A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais</p><p>é estimulando a inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, proteínas</p><p>plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular, local de infecção ou</p><p>lesão.</p><p>• MIGRAÇÃO LEUCOCITÁRIA PARA O LOCAL DA INFLAMAÇÃO;</p><p>• ESTIMULAÇÃO POR PAMPS E DAMPS;</p><p>• TODAS ALTERAÇÕES INDUZIDAS POR CITOCINAS;</p><p>• INFLMAÇÃO AGUDA – MINUTOS OU HORAS E DURAR POR DIAS;</p><p>• INFLAMAÇÃO CRÔNICA – REMODELAMENTO TECIDUAL – FIBRINÓLISE OU</p><p>ANGIOGÊNESE;</p><p>RESPOSTA INFLAMATÓRIA</p><p>INFLAMAÇÃO vem do latim inflamare ou do grego phlogos que significa “pegar fogo”</p><p>REAÇÃO DE TECIDOS VASCULARES</p><p>PRINCIPAIS CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS TNF, IL-1 E IL-6</p><p>1 – CALOR</p><p>2- RUBOR</p><p>3 – INCHAÇO (EXUDAÇÃO)</p><p>4 – DOR</p><p>5 – PERDA DA FUNÇÃO</p><p>CONSEQUÊNCIAS SISTÊMICAS E PATOLÓGICAS DA INFLAMAÇÃO</p><p>▪ TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a resposta imune inata à infecção ou dano tecidual têm efeitos</p><p>sistêmicos que contribuem para a defesa do hospedeiro e são responsáveis por muitas das manifestações</p><p>clínicas da infecção e da doença inflamatória;</p><p>▪ TNF e IL-1 agem no hipotálamo para induzir um aumento na temperatura corporal (febre).</p><p>▪ IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzir reagentes de fase aguda, incluindo CRP, SAP e fibrinogênio,</p><p>que são secretados no sangue.</p><p>▪ O TNF inibe a contratilidade miocárdica e o tônus do músculo liso vascular, resultando em uma marcada</p><p>redução na pressão sanguínea, ou choque;</p><p>▪ O TNF causa trombose intravascular, principalmente como resultado do prejuízo das propriedades</p><p>anticoagulantes normais do endotélio.</p><p>▪ A produção prolongada de TNF causa fadiga das células musculares e adiposas, o que se chama de</p><p>caquexia.</p><p>▪ A inflamação aguda pode causar lesão tecidual porque os mecanismos efetores que os</p><p>fagócitos utilizam</p><p>para matar os microrganismos também são tóxicos para os tecidos do hospedeiro.</p><p>• A principal via pela qual o sistema</p><p>imune inato lida com as infecções</p><p>virais é a indução da expressão de</p><p>interferons tipo I, cuja ação mais</p><p>importante é a inibição da replicação</p><p>viral;</p><p>RESPOSTA ANTIVIRAL</p><p>• Os interferons tipo I, sinalizando através do</p><p>receptor de interferon tipo I, ativam a</p><p>transcrição de vários genes que conferem a</p><p>essas células resistência à infecção viral</p><p>chamada de estado antiviral;</p><p>ESTIMULAÇÃO DA IMUNIDADE ADAPTATIVA</p><p>• A resposta imune inata fornece sinais que atuam em</p><p>conjunto com o antígeno para estimular a</p><p>proliferação e diferenciação de linfócitos T e B</p><p>específicas para antígenos.</p><p>• Moléculas produzidas durante as respostas imunes</p><p>inatas estimulam a imunidade adaptativa e</p><p>influenciam a natureza das respostas imunes</p><p>adaptativas. As células dendríticas ativadas pelos</p><p>microrganismos produzem citocinas e</p><p>coestimuladores que aumentam a ativação da</p><p>célula T e a diferenciação em células T efetoras. Os</p><p>fragmentos do complemento gerados pela via</p><p>alternativa fornecem sinais secundários para a</p><p>ativação da célula B e produção de anticorpo.</p><p>As respostas imunes inatas são reguladas por mecanismos de</p><p>retroalimentação negativos que limitam o potencial dano aos</p><p>tecidos. A IL-10 é uma citocina que é produzida por e inibe a</p><p>ativação dos macrófagos e células dendríticas. A secreção de</p><p>citocinas inflamatórias é regulada por produtos de gene de</p><p>autofagia. Vias de sinalização negativa bloqueiam os sinais de</p><p>ativação gerados por receptores de reconhecimento e citocinas</p><p>inflamatórias.</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>• ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Imunologia Celular</p><p>e Molecular. 8ᵃ Edição. Elsevier, 2015</p><p>LEITURA RECOMENDADA: IMUNOLOGIA CELULAR</p><p>E MOLECULAR 8º EDIÇÃO (ABBAS), CAPÍTULO 04</p>