Diabetes Goodman

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<p>Pâncreas endócrino e farmacoterapia Capitulo do diabetes melito e da hipoglicemia Alvin C. Powers e David D'Alessio O diabetes melito é um espectro de distúrbios metabólicos insulina, seja de importância central, inúmeros níveis de comuns, que se originam de uma variedade de mecanis- comunicação entre órgãos, através de outros hormônios, mos patogênicos, resultando, todos eles, em hipergli- nervos, fatores locais e substratos, também desempe- cemia. O número de indivíduos com diabetes aumenta nham um papel vital. A célula pancreática é de suma rapidamente no mundo inteiro. Tanto fatores genéticos importância nesse processo homeostático, uma vez que quanto ambientais contribuem para a sua patogenia, que ajusta de modo muito preciso a quantidade de insulina envolve a secreção insuficiente de insulina, uma redu- secretada para promover a captação da glicose após as ção da responsividade à insulina endógena ou exógena, refeições e regular o débito de glicose do fígado durante aumento na produção de glicose e/ou anormalidades no o jejum. metabolismo dos lipídeos e das proteínas. consequente No estado de jejum (Figura 43-1A), a maior parte desenvolvimento de hiperglicemia pode levar a sintomas das demandas energéticas do organismo é suprida pela agudos e a anormalidades metabólicas. Entretanto, as oxidação dos ácidos graxos. É importante ressaltar que o principais causas de morbidade do diabetes consistem encéfalo não utiliza efetivamente os ácidos graxos para nas complicações crônicas que surgem em decorrência atender suas necessidades energéticas e, no estado de da hiperglicemia prolongada, incluindo retinopatia, neu- jejum, necessita de glicose para a sua função normal. As ropatia, nefropatia e doença cardiovascular. Felizmente, necessidades de glicose são de 2 mg/kg por minuto nos em muitos pacientes, essas complicações crônicas podem adultos humanos, o suficiente para suprir abundantemente ser aliviadas através de um controle contínuo do nível de o sistema nervoso central (SNC) de uma fonte de energia. glicemia. Na atualidade, dispõe-se de uma ampla varie- As necessidades de glicose em jejum são supridas princi- dade de opções de tratamento para a hiperglicemia, que palmente pelo fígado, com contribuição mínima dos rins. têm como alvo diferentes processos envolvidos na regu- As reservas hepáticas de glicose fornecem parte dessa gli- lação ou desregulação da glicose. cose, enquanto a conversão de precursores gliconeogêni- Após uma breve revisão da homeostasia da glicose cos, principalmente lactato, alanina e glicerol, em glicose e da patogenia do diabetes, este capítulo discutirá as é responsável pelo restante. A regulação dominante da gli- abordagens gerais e os agentes específicos empregados cogenólise e da hepáticas é realizada pelos na terapia do diabetes. A última seção descreve os agen- hormônios das ilhotas pancreáticas, a insulina e o gluca- tes utilizados para o tratamento da hipoglicemia. gon. A insulina inibe a produção hepática de glicose em vários níveis, e o declínio das concentrações circulantes de insulina no estado pós-absortivo (jejum) é permissivo FISIOLOGIA DA HOMEOSTASIA para taxas mais elevadas de débito de glicose. glucagon DA GLICOSE mantém as concentrações sanguíneas de glicose em níveis fisiológicos na ausência de carboidrato exógeno (durante a Regulação da glicemia. Nos seres humanos sadios, o noite ou entre as refeições) ao estimular a nível de glicemia é rigorosamente mantido, apesar das e a glicogenólise pelo fígado. amplas flutuações observadas no consumo, na utilização A ingestão de uma refeição representa um de- e na produção de glicose. A manutenção da homeostasia safio significativo para a homeostasia da glicose (Fi- da glicose, geralmente designada como tolerância à gli- gura 43-1B). Tipicamente, os adultos consomem 30-90 g cose, é um processo sistêmico altamente desenvolvido, de carboidratos em uma única refeição, ou seja, uma que envolve a integração de vários órgãos importantes quantidade consideravelmente maior do que o reserva- através de uma comunicação em múltiplos níveis (Fi- tório de glicose extracelular, que contém tipicamente gura 43-1). Embora o controle endócrino do nível de gli- 15-20 g de glicose. Por conseguinte, a captação e a dis- cemia, que ocorre principalmente através das ações da posição da glicose proveniente de uma refeição exigem</p><p>1238 A Estado de jejum B Estado prandial Cérebro Cérebro Glicose Glicose < 100 mg/dL 120-140 mg/dL (5,6 mM) Músculo (6,7-7,8 mM) Músculo esquelético Fígado esquelético Ácidos graxos Ácidos graxos 400 pancrea Insulina tica tica Insulina Tecido adiposo E Lipídeos da dieta Tecido adiposo Trato GI Figura 43-1 Insulina, glucagon e homeostasia da glicose. A. Estado de Jejum Nos seres humanos sadios, o nível plasmático de glicose é mantido em uma faixa de 4,4-5 enquanto os ácidos graxos são mantidos em níveis próximos de 400 Na ausência de absorção de nutrientes pelo trato GI, a glicose é suprida principalmente pelo e os ácidos graxos, pelo tecido adiposo. Durante o jejum, os níveis plasmáticos de insulina estão baixos, enquanto os níveis plasmáticos de glucagon estão elevados, contribuindo para o aumento da glicogenólise e da hepáticas; a insulina em baixos níveis também libera os adipócitos de sua inibição, permitindo um aumento da lipogênese. A maioria dos tecidos oxida principalmente ácidos graxos durante o jejum, preservando a glicose para uso pelo SNC. B. Estado Prandial Durante a alimentação, a absorção de nutrientes produz uma elevação da glicose plasmática, resultando na liberação intestinal de incretinas e em estímulos neurais que promovem a secreção de insulina. Sob o controle da insulina, o fígado, o músculo esquelético e o tecido adiposo captam ativamente a glicose. Tanto a produção de glicose hepática quanto a lipólise são inibidas, e a oxidação corporal total da glicose. encéfalo detecta as concentrações plasmáticas de glicose e fornece impulsos aferentes reguladores que contribuem para a homeostasia energética. A espessura das setas reflete a intensidade relativa de ação, enquanto as linhas tracejadas indicam pouca ou nenhuma atividade. uma coordenação efetiva de uma variedade de processos, consequência, a célula pancreática é estimulada desde o momento desde a digestão e absorção até a glicólise intracelular e a de apresentação do alimento, durante todo o processo de absorção síntese de glicogênio, a fim de evitar importantes desvios de nutrientes, até que o nível de glicemia retorne a seu valor de das concentrações plasmáticas de glicose. A regulação da jejum. Os estímulos neurais produzem algum aumento da secreção distribuição dos nutrientes após as refeições encontra-se de insulina antes do consumo de alimento. Além dessas respostas cefálicas, a estimulação neural da secreção de insulina ocorre du- sob o controle primário da insulina. A secreção de insu- rante a refeição e contribui significativamente para a tolerância à lina é estimulada pela ingestão de alimento, absorção de glicose. A chegada do quimo nutritivo ao intestino leva à liberação nutrientes e aumentos da glicemia, e a insulina promove de insulinotrópicos por células endócrinas especializadas o anabolismo da glicose, dos lipídeos e das proteínas. A na mucosa intestinal. o insulinotrópico dependente posição central da insulina no metabolismo da glicose é de glicose (GIP) e o semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), ressaltada pelo fato de que todas as formas de diabetes denominados, em conjunto, incretinas, constituem os hormônios humano apresentam como causa básica, alguma anorma- intestinais essenciais que contribuem para a tolerância à glicose. lidade na secreção ou na ação da insulina. São secretados de modo proporcional à carga de nutrientes ingerida e transmitem essa informação às ilhotas como parte de um meca- Nos seres humanos sadios, a função das células é contro- nismo de anteroalimentação, que permite uma resposta da insulina lada principalmente pelas concentrações plasmáticas de glicose. São apropriada ao tamanho da refeição. As taxas de secreção de insulina necessárias elevações do nível de glicemia acima dos valores basais em seres humanos sadios são maiores na fase digestiva inicial das para a liberação de insulina, e outros estímulos são relativamente refeições, precedendo e limitando o pico da glicemia. Esse padrão ineficazes quando o nível plasmático de glicose encontra-se na faixa de secreção premonitória de insulina constitui uma característica de jejum (4,4-5,5 mM ou 80-100 mg %). Esses outros estímulos essencial da tolerância normal à glicose. Um dos principais desafios incluem substratos de nutrientes, hormônios insulinotrópicos libe- da insulinoterapia bem sucedida em pacientes diabéticos consiste rados pelo trato gastrintestinal (GI) e vias neurais autônomas. Em em determinar como imitar esse padrão.</p><p>As concentrações circulantes elevadas de insulina reduzem Pré-pró-insulina 1239 o nível de glicemia ao inibir a produção hepática de glicose e ao SP Cadeia B C Cadeia A 24 30 31 21 estimular a captação e o metabolismo da glicose pelo músculo e -24 1 2 2 86 pelo tecido adiposo. Esses dois efeitos importantes são observados em concentrações diferentes de insulina. A produção de glicose é Clivagem de SP inibida em metade de seu nível máximo por uma concentração de Dobramento Formação da ligação S-S insulina de 120 pmol/L, enquanto a utilização da glicose é estimu- lada em metade de seu nível máximo por uma concentração de insu- Pró-insulina PC2 S-S lina de 300 pmol/L. Alguns dos efeitos da insulina sobre o fígado 86 PC1 ocorrem rapidamente, nos primeiros 20 min após a ingestão de uma S-S refeição, enquanto a estimulação da captação de glicose periférica pode exigir até 1 hora para atingir uma taxa significativa. Isso se PC1: clivagem de deve provavelmente ao rápido acesso da insulina aos hepatócitos, PC2: clivagem de através da circulação porta hepática e dos sinusoides hepáticos, e Insulina da passagem mais lenta da insulina para seus receptores nas células S-S c A musculares e adiposas. A insulina possui efeitos potentes para redu- S-S S-S zir a lipólise dos adipócitos, principalmente através da inibição da lipase sensível a hormônio, e também aumenta o armazenamento de Figura 43-2 Síntese e processamento da insulina. O ini- lipídeos ao promover a síntese de lipoproteína lipase e a captação cial, a pré-pró-insulina (IIO aminoácidos) consiste em um pep- de glicose pelos adipócitos. Por fim, a insulina estimula a capta- tídeo de sinal (SP), uma cadeia B, o C e uma cadeia A. ção de aminoácidos e a síntese de proteínas e inibe a degradação SP é clivado, e formam-se ligações S-S com o dobramento da proteica no músculo e em outros tecidos; por conseguinte, provoca pró-insulina. A pró-insulina é clivada por dois pró-hormônios con- uma diminuição nas concentrações circulantes da maioria dos ami- vertases, a PCI e a PC2, em insulina, C e dois noácidos. deos. A insulina e o peptideo C são armazenados em grânulos e A demanda de glicose como fonte de energia para o músculo cossecretados em quantidades equimolares. esquelético aumenta acentuadamente durante o exercício. O glico- gênio armazenado no músculo esquelético é mobilizado para parte dessas necessidades, porém existem suprimentos limitados que são utilizados, em sua maior parte, no início da atividade. A maior parte grânulos secretores característicos das células Os grânulos se- do suporte do exercício pela glicose provém da cretores são críticos não apenas pelo transporte da insulina até a hepática. A regulação dominante da produção hepática de glicose superfície celular para exocitose, mas também para a clivagem e o durante o exercício é realizada pela epinefrina e norepinefrina. As processamento do pró-hormônio nos produtos finais de secreção, a catecolaminas estimulam a glicogenólise e a gliconeogênese, ini- insulina e o estrutura da insulina é discutida na seção bem a secreção de insulina e aumentam a liberação de glucagon, que descreve seu uso terapêutico. Ocorre cossecreção de quanti- contribuindo para um aumento do débito hepático de glicose. Além dades equimolares de insulina e de C (31 aminoácidos). disso, as catecolaminas promovem a lipólise, liberando ácidos gra- A insulina apresenta uma meia-vida de 5-6 min, devido à extensa para oxidação no músculo em exercício e glicerol para a glico- depuração hepática. Por outro lado, o C, que não possui neogênese hepática. nenhuma função fisiológica conhecida nem receptor, tem uma meia-vida de aproximadamente 30 min. Como quase todo o pep- Fisiologia das ilhotas pancreáticas e secreção de insu- tídeo C liberado na veia porta alcança a circulação periférica, onde pode ser dosado, esse mostra-se útil na avaliação da se- lina. As ilhotas pancreáticas representam 1-2% do vo- creção das células bem como para diferenciar a hiperinsulinemia lume pancreático e estão espalhadas por todo o pâncreas endógena da exógena (p. ex., na avaliação da hipoglicemia induzida exócrino. A ilhota pancreática é um mini órgão altamente por insulina). É importante assinalar que a célula também sintetiza vascularizado e inervado, que contém cinco tipos de cé- e secreta o polipeptídeo amiloide das ilhotas (IAPP) ou amilina, um lulas endócrinas: as células que secretam glucagon, as de 37 aminoácidos. IAPP não é essencial para a vida, células que secretam glicose, as células 8, que secre- porém influencia a motilidade GI e a velocidade de absorção da gli- tam somatostatina, as células que secretam o cose. A pranlintida é um agente utilizado no tratamento do diabetes, deo pancreático, e as células E, que secretam a grelina. que imita a ação do IAPP. Como o próprio nome sugere, o IAPP forma fibrilas amiloides nas ilhotas de indivíduos com diabetes tipo As células endócrinas, exócrinas e dos ductos do pân- 2, porém ainda não foi esclarecido se isso representa uma causa ou creas compartilham uma herança embriológica comum, uma consequência da disfunção das ilhotas no diabetes tipo 2. porém são funcionalmente distintas no adulto. A insulina A secreção de insulina é um processo rigorosamente regu- e o glucagon são agentes farmacológicos importantes no lado, destinado a proporcionar concentrações estáveis de glicose tratamento do diabetes, e a compreensão de sua síntese, no sangue tanto em jejum quanto no estado prandial. Essa regu- secreção e ação são importantes nos esforços terapêuti- lação é efetuada por uma interação coordenada de vários nutrien- cos relacionados ao diabetes. tes, hormônios GI, hormônios pancreáticos e neurotransmissores autônomos. A glicose, os aminoácidos (arginina etc.), os ácidos A insulina é inicialmente sintetizada na forma de uma cadeia graxos e os corpos cetônicos promovem a secreção de insulina. A polipeptídica simples, a pré-pró-insulina (110 aminoácidos), que é glicose constitui o principal secretagogo da insulina, e a secreção processada em pró-insulina e, a seguir, em insulina e C (Fi- de insulina está estreitamente acoplada à concentração extracelular gura 43-2). Esse processo complexo e altamente regulado envolve de glicose. A secreção de insulina é muito maior quando a mesma o complexo de Golgi, o retículo endoplasmático e, sobretudo, os quantidade de glicose é fornecida por via oral em comparação com</p><p>1240 a via intravenosa (efeito das incretinas). As ilhotas são ricamente 5-10 mM, quando a secreção de insulina estimulada pela glicose é inervadas por nervos tanto adrenérgicos quanto colinérgicos. A es- mais pronunciada. Glicose-6-fosfato produzida pela atividade da timulação dos receptores inibe a secreção de in- GK entra na via glicolítica, produzindo alterações do NADPH e sulina, enquanto os agonistas dos receptores e a da razão ADP/ATP. Os níveis elevados de ATP inibem um canal de estimulação do nervo vagal intensificam a sua Em geral, K+ sensível ao ATP (canal de KATP), levando à despolarização da qualquer condição capaz de ativar a divisão simpática do sistema membrana celular. Esse canal de KATP é uma proteína heteromérica, nervoso autônomo (como hipoxia, hipoglicemia, exercício, hipoter- que consiste em um canal de K+ retificador de influxo (Kir6.2) e mia, cirurgia ou queimaduras graves) suprime a secreção de insulina em uma proteína estreitamente associada, conhecida como recep- através da estimulação dos receptores De modo tor de sulfonilureia (SUR), que foi originalmente identificada em previsível, os antagonistas dos receptores aumen- virtude de sua interação com essa classe de As mutações tam as concentrações basais de insulina no plasma, enquanto os an- no canal de KATE são responsáveis por alguns tipos de diabetes tagonistas dos receptores as diminuem. O glucagon neonatal ou hipoglicemia. A despolarização da membrana leva então e a somatostatina inibem a secreção de insulina. à abertura de um canal de Ca2+ dependente de voltagem e a um A célula é uma célula altamente especializada, aumento na concentração celular de resultando na liberação que exibe semelhanças estruturais e funcionais consideráveis com de insulina das vesículas de armazenamento por exocitose. Esses o neurônio sensorial: ambos os tipos de células percebem rapida- eventos intracelulares são modulados por diversos processos, como mente estímulos externos e respondem a eles. Os eventos molecu- alterações na produção de AMPc, no metabolismo de aminoácidos lares que controlam a secreção de insulina estimulada pela glicose e no nível de fatores de Os GPCR para o glucagon, o começam com o transporte da glicose no interior da célula através GIP e o GLP-1 acoplam-se à para estimular a adenililciclase e a de transportador facilitador de glicose (Figura 43-3). Nos roedo- secreção de insulina; os receptores de somatostatina e os agonistas res, este transportador é o GLUT2, que possui uma baixa afinidade acoplam-se à para reduzir a produção celular e característica pela glicose e também constitui o principal transpor- a secreção de AMPc. tador de glicose nos hepatócitos. As células humanas expressam A célula a pancreática, que possui considerável semelhança principalmente o porém com pouca expressão do GLUT2. com a célula secreta glucagon, principalmente em resposta à hi- Com sua entrada na célula a glicose é rapidamente fosforilada poglicemia. A do glucagon começa com o pré-pró-glu- pela glicocinase (GK; hexocinase IV); essa fosforilação constitui a cagon, que é processado por um mecanismo celular específico em etapa limitadora de velocidade no metabolismo da glicose na célula vários biologicamente ativos, como glucagon, GLP-1 e A afinidade distinta da GK pela glicose leva a um aumento acen- semelhante ao glucagon-2 (GLP-2) (Figura 43-9). Os me- tuado do metabolismo da glicose dentro de uma faixa de glicose de canismos moleculares que controlam a secreção de glucagon não Canal de K+ Kir6.2 K+ sensível ao ATP Glicose Diazóxido Incretinas SUR1 Sulfonilureia/meglitinida (que atuam através de GLUT Despolarização glicocinase G-6-P Insulina armazenada Metabolismo Exocitose plasmática Célula do pâncreas Figura 43-3 Regulação da secreção de insulina pela célula pancreática. A célula do pâncreas no estado de repouso (nível de glicemia em jejum) encontra-se hiperpolarizada. A glicose, que entra por intermédio dos transportadores GLUT (principalmente o GLUTI nos seres humanos e o GLUT2 em roedores), é metabolizada e eleva o nível de ATP, que inibe a entrada do K+ através do canal de a condu- tância diminuída do K+ resulta em despolarização, levando à exocitose da insulina armazenada dependente de O canal de que na realidade é um hetero-octâmero composto das subunidades SURI e Kir 6.2, constitui o local de ação de várias classes de O ATP liga-se ao Kir 6.2 e o inibe; a sulfonilureias e meglitinidas ligam-se ao SURI e o inibem; por conseguinte, todos os três agentes pro- movem a secreção de insulina. diazóxido e (baixo nível de ATP) ligam-se ao SURI e o ativam, inibindo consequentemente a secreção de insulina. As incretinas intensificam a secreção de insulina.</p><p>estão bem esclarecidos, mas podem envolver uma regulação pará- o número de receptores varia desde apenas 40 por célula 1241 crina pela célula e impulsos aferentes neurais. Em geral, a secre- nos eritrócitos relativamente insensíveis à insulina até ção de glucagon e a da insulina são reguladas de modo reciproco, 300.000 por célula nos adipócitos e nos hepatócitos, que isto é, os agentes ou os processos que estimulam a secreção de insu- são altamente responsivos à insulina. lina inibem a do glucagon. As notáveis são a arginina e a somatostatina: a arginina estimula a secreção de ambos os hormô- As subunidades a inibem a atividade inerente da tirosinoci- nios, enquanto a somatostatina a inibe. nase das subunidades A ligação da insulina às subunidades a li- bera essa inibição e possibilita a transfosforilação de uma subunidade Ação da insulina. Ocorre expressão do receptor de in- pela outra, bem como a autofosforilação em sítios específicos, sulina em praticamente todos os tipos de células de ma- desde a região justamembrana até a cauda intracelular do recep- explicando a ampla diversidade de respostas tor. Existem duas variantes de junção (splice) das subunidades a, biológicas à insulina. Os tecidos considerados críticos que resultam em receptores de insulina com expressão e ligação para a regulação do nível de glicemia são o fígado, o de ligantes diferenciais. Além disso, os dímeros de receptores de músculo esquelético e o tecido adiposo (Figura 43-1). insulina podem formar complexos com os dímeros IGF-1 do re- Entretanto, evidências recentes sugerem que regiões es- ceptor de criando outra isoforma distinta do receptor. A ativa- pecíficas do encéfalo e as ilhotas pancreáticas também ção do receptor de insulina inicia a sinalização pela fosforilação de constituem alvos importantes da insulina. Em nível sistê- proteínas intracelulares, tais como os subtratos dos receptores de insulina (IRS) e proteínas contendo o domínio SH2 ("Src Homo- mico, as ações da insulina são anabólicas, e a sinalização logy 2") (Sch). Esses substratos do receptor de insulina interagem da insulina é fundamental para promover a captação, o com efetores, que amplificam e estendem a cascata de sinalização. uso e o armazenamento dos principais nutrientes: glicose, Por exemplo, a ligação da Sch ao IRS1 leva à ativação da GTPase lipídeos e aminoácidos. Um aspecto importante é o fato Ras e a iniciação da cascata de proteinocinases, envolvendo MAPK que, enquanto a ação da insulina estimula a glicogênese, e ERK que atuam na transcrição gênica e no crescimento celular a lipogênese e a síntese de proteínas, ela também inibe mediados pela insulina. o catabolismo desses compostos. Em nível celular, a in- A ação da insulina, pelo menos no que concerne ao transporte sulina estimula o transporte de substratos e íons dentro de glicose, depende criticamente da ativação da fosfatidilinositol-3- cinase (PI3K). A PI3K é ativada por interação com proteínas IRS e das células, promove a translocação de proteínas entre gera o fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), que regula a localiza- os compartimentos celulares, regula a ação de enzimas ção e a atividade de várias cinases distais, incluindo Akt, isoformas específicas e controla a transcrição gênica e a tradução atípicas de proteinocinase C (PKC e e o alvo da rapami- do mRNA. Alguns efeitos da insulina são observados cina dos mamíferos (mTOR) (Huang e Czech, 2007). A isoforma em segundos ou minutos, como a ativação dos sistemas Ak 2 parece controlar as etapas distais que são importantes para a de transporte da glicose e de e a fosforilação ou captação de glicose no músculo esquelético e no tecido adiposo e desfosforilação de enzimas específicas. Outros efeitos regular a produção de glicose no fígado. Os substratos da Akt2 coor- manifestam-se em vários minutos a horas, como os que denam a translocação do transportador de glicose 4 (GLUT4) para a membrana plasmática, através de processos que envolvem remode- promovem a síntese de proteínas e regulam a transcrição lagem da actina e outros sistemas de trânsito pela membrana (Zaid gênica. Os efeitos da insulina sobre a proliferação e a e cols., 2008). Apesar da posição central da PI3K/Akt2 na mediação diferenciação celulares são observados no decorrer de da sinalização da insulina nos tecidos alvo essenciais, é provável vários dias. Os efeitos metabólicos, como a inibição da que existam efeitos adicionais mediados pelo receptor de insulina, lipólise ou a produção hepática de glicose, ocorrem ra- que não envolvam diretamente essas enzimas. As ações das proteí- pidamente, em poucos minutos após o aumento das con- nas G pequenas, como Rac e TC10, foram implicadas na remodela- centrações plasmáticas de insulina; aumentos detectáveis gem da actina necessária para a translocação do GLUT4. da depuração da glicose do sangue podem levar quase GLUT4 é expresso em tecidos que respondem à insulina, como o músculo esquelético e o tecido adiposo, que constituem im- uma hora. A variabilidade da cinética da ação da insulina portantes locais de disposição da glicose após a ingestão de uma provavelmente está relacionada com seu acesso variável refeição. GLUT4 pertence a uma família de 13 transportadores aos receptores de insulina em diferentes tecidos, a vias de glicose nos seres humanos, que compartilham 12 domínios que intracelulares de sinalização distintas e à cinética atravessam a membrana. GLUT4 é notável entre esses transporta- rente dos vários processos controlados pela insulina. dores por ser o mais dependente de estímulos distintos pela insulina ou outros efetores; no estado basal, a maior parte dos GLUT4 reside 0 receptor de insulina. A ação da insulina é transmitida no espaço intracelular; após ativação dos receptores de insulina, o através de um receptor de tirosinocinase, que exibe uma GLUT4 é deslocado rapidamente e em abundância para a membrana semelhança funcional com o receptor do fator de cresci- plasmática, onde facilita o transporte interno da glicose a partir da mento semelhante à insulina 1 (IGF-1) (Taniguchi e cols., circulação. A sinalização da insulina também reduz a endocitose 2006). receptor de insulina é composto de dímeros de do GLUT4, aumentando o tempo de permanência da proteína na subunidades ligados, que são produtos de um único membrana plasmática. Após sua difusão facilitada para dentro das células, ao longo gene; os dímeros ligados por pontes de dissulfeto for- de um gradiente de concentração, a glicose é fosforilada a glicose- mam uma glicoproteína heterotetrâmera transmembrana, 6-fosfato (G-6-P) por uma família de hexocinases. A hexocinase II constituída por duas subunidades e duas é encontrada em associação com o GLUT4 no músculo esquelético, subunidades que atravessam a membrana (Figura 43-4). no músculo cardíaco e no tecido adiposo. À semelhança do GLUT4,</p><p>1242 (Insulina) Receptor de insulina (Insulina) Glicose cavéola extracelular flotilina Cav intracelular Y- -Y P-Y- Y-P APS Translocação Glicose de GLUT 4 Cbl CAP Hexocinase Shc GTP GLUT4 Troca C3G TC10 Gab1 GDP 00 G-6-P PKB Proteínas (Akt) aPKC IRS 1-4 MAP PDK1 Vesícula cinase (membrana) intracelular Síntese de Síntese de Vias diferenciação e proteínas glicogênio metabólicas sobrevida das E células Figura 43-4 Vias de sinalização da insulina. A ligação da insulina a seu receptor na membrana plasmática ativa uma cascata de eventos de sinalização distais. A ligação da insulina ativa a atividade intrínseca da tirosinocinase do dímero do receptor, resultando em fosforilação da tirosina (Y-P) das subunidades do receptor e de um pequeno número de substratos específicos (em amarelo): as proteínas do Subs- trato do Receptor de Insulina (IRS), Gab-I e SHC: no interior da membrana, um reservatório caveolar de receptor de insulina fosforila a caveolina (Cav), a APS e Cbl. Essas proteínas com tirosina fosforilada interagem com cascatas de sinalização através dos domínios SH2 e SH3 para mediar os efeitos da insulina, em que cada via resulta em efeitos específicos. Nos tecidos alvo, como o músculo esquelético e os adipócitos, um evento chave é a translocação do transportador de glicose GLUT4 das vesículas intracelulares para a membrana plasmá- tica; essa translocação é estimulada pelas vias tanto caveolar quanto não caveolar. Na via não caveolar, a ativação da PI3K é crucial. e a PKB/Akt (ancorada na membrana por PIP3) e/ou uma forma atípica de PKC estão envolvidas. Na via caveolar, a proteína caveolar, a floti- lina, localiza o complexo de sinalização da a via de sinalização envolve uma série de interações do domínio SH2. que contribuem para a proteína adaptadora CrkII, a proteína de troca de nucleotídeo de guanina C3G e uma pequena proteína de ligação do GTP, a As vias são inativadas por fosfoproteína fosfatases específicas (p. ex., PTBIB). Além das ações indicadas, a insulina também estimula a K+-ATPase da membrana plasmática por um mecanismo que ainda está sendo elucidado; o resultado consiste em aumento da ativi- dade da bomba e acúmulo efetivo de K+ no interior das células. Abreviaturas: APS. proteína adaptadora com domínios PH e SH2: proteína associada a Cbl: CrkII, vírus do tumor de galinhas regulador da cinase II: GLUT4, transportador da glicose 4: Gab-I, ligador associado a Grb-2: MAP cinase, proteinocinase ativada por mitógeno; PDK, cinase dependente de PI3 cinase, fosfati- dilinositol-3-cinase; trifosfato de PKB, proteinocinase B (também denominada Akt); aPKC, isomorfa atípica da proteinocinase C; Y, resíduo de tirosina; Y-P, resíduo de tirosina fosforilado. a hexocinase II é regulada no nível de transcrição pela insulina. a Homeostasia normal da glicose: Glicose plamática em G-6-P é um substrato de ponto de ramificação, que pode entrar em jejum < 5,6 mmol/L (100 mg/dL) diversas vias. A G-6-P pode ser isomerizada a G-1-P pela fosfo- Comprometimento da glicose em jejum (CGJ): glicomutase, em seguida, a G-1-P pode ser armazenada como glicogênio (a insulina intensifica a atividade da glicogênio 5,6-6,9 mmol/L (100-125 mg/dL) a G-6-P pode entrar na via glicolítica (levando à produção de ATP); Comprometimento da tolerância à glicose (CTG): Ní- a G-6-P também pode entrar na via de pentose fosfato. vel de glicose entre 7,8-11,1 mmol/L (140-199 mg/dL) em 12 min após a ingestão de 75 g de solução de glicose Diabetes melito (ver Quadro 43-1) FISIOPATOLOGIA E DIAGNÓSTICO DO DIABETES MELITO Na atualidade, o diagnóstico de diabetes melito baseia-se na correlação de uma complicação específica Homeostasia da glicose e diagnóstico do diabetes com determinado nível de glicemia, isto é, do diabetes o nível de glicemia em que começa a surgir uma com- Existem amplas categorias de homeostasia da glicose, plicação específica do diabetes, como a retinopatia. Os definidas pelo nível de glicemia em jejum ou pelo nível limites entre a homeostasia normal da glicose, a homeos- de glicose após uma carga de glicose oral: tasia anormal e o diabetes são descritos como transições</p><p>abruptas, porém os dados são mais bem visualizados Triagem para diabetes e categorias de risco aumentado de dia- 1243 como um espectro. betes. Muitos indivíduos com diabetes tipo 2 são assintomáticos As organizações, como a American Diabetes por ocasião do diagnóstico, e o diabetes é frequentemente desco- Association (ADA) e a Organização Mundial de Saúde berto em um exame de sangue de rotina ambulatorial ou realizado por ocasião de uma internação por motivos não relacionados à (OMS) adotam critérios para o diagnóstico de diabetes, glicose. Uma longa fase assintomática observada no diabetes tipo com base no nível de glicemia em jejum, no valor da 2 (que se estende por até uma década) é provavelmente responsá- glicose depois de uma carga oral de glicose ou no nível vel pelo fato de que até 50% dos indivíduos com diabetes podem de hemoglobina (HbA a exposição de proteínas apresentar alguma complicação específica por ocasião do diagnós- a uma [glicose] elevada produz glicação não enzimá- tico. Por esses motivos, a ADA recomenda a triagem disseminada tica dessas proteínas, incluindo a Hb. Por conseguinte, o para diabetes tipo 2 nos indivíduos que apresentam as seguintes nível de representa uma medida da concentração características: média de glicose à qual foi exposta a Hb (Quadro 43-1). > 45 anos de idade ou A glicose plasmática em jejum é mais amplamente uti- Índice de massa corporal > 25 com um desses fatores de lizada, devido à sua conveniência e baixo custo. Recen- risco adicionais: hipertensão, baixos níveis de lipoproteína de temente, os critérios diagnósticos mudaram (2009) para alta densidade, história familiar de diabetes tipo 2, grupo étnico incluir também um valor da hemoglobina A1c (A1C) de de alto risco (negros americanos, latinos, índios americanos, 6,5%. comprometimento da glicose em jejum (CGJ) americanos de origem asiática e das ilhas do Pacífico), teste de e o comprometimento da tolerância à glicose (CTG), glicose anormal (CGJ, CTG, A1C de 5,7-6,4%), doença cardio- anteriormente designados como pré-diabetes, ou hemo- vascular e mulheres com síndrome de ovário policístico ou que globina A1C de 5,7-6,4% comportam um risco acentua- anteriormente deram à luz um lactente de alto peso ao nascer. damente aumentado de progressão para o diabetes tipo 2. A hemoglobina A1C de 5,7-6,4%, o CGJ e o CTG O diagnóstico e o tratamento do diabetes tipo 2, quando es- tabelecidos mais precocemente, devem retardar as complicações não identificam o mesmo grupo de indivíduos, porém relacionadas ao diabetes e reduzir a carga da doença. Muitos tam- todos estão associados a um risco aumentado de doença bém acreditam que a instituição mais precoce do tratamento pode cardiovascular. modificar a história natural da doença, porém faltam provas con- As quatro grandes categorias de diabetes incluem: clusivas para essa hipótese. Semelhantemente, a informação dos o diabetes tipo 1, o diabetes tipo 2, outras formas de dia- indivíduos que correm risco aumentado de desenvolver diabetes betes e o diabetes gestacional (Quadro 43-2). Apesar de fornece um estímulo para tomar medidas destinadas a retardar a a hiperglicemia ser comum a todas as formas de diabe- progressão para o diabetes. Diversas intervenções mostram-se efe- tes, os mecanismos patogênicos que levam ao diabetes tivas, incluindo o uso de agentes farmacológicos e a modificação são bastante distintos. À medida que nossa compreen- do estilo de vida. Na atualidade, não se recomenda a triagem para o diabetes tipo 1. são atual da patogenia molecular da hiperglicemia, essas categorias provavelmente serão subdivididas em vários Patogenia do diabetes tipo 1. O diabetes tipo 1 responde outros tipos de diabetes. por 5-10% dos casos de diabetes e resulta da destruição das células das ilhotas mediada por processos autoimu- nes, levando a uma deficiência total ou quase total de in- sulina (von Herrath e cols., 2007). A terminologia antiga Quadro 43-1 incluía o diabetes melito de início juvenil ou diabetes Critérios para o diagnóstico de diabetes melito dependente de insulina. Embora tradicionalmente considerado como uma doença que acomete crianças e Sintomas de diabetes e nível de glicemia aleatório adolescentes, o diabetes tipo 1 causado pela destruição de 11,1 mM (200 mg/dL)a ou autoimune das células pode ocorrer em qualquer idade. Glicose plasmática em jejum de 7,0 mM Com efeito, em alguns relatos, mais de um terço dos in- ou divíduos desenvolveu diabetes tipo 1 após a adolescên- Glicose plasmática de 2 h 11,1 mM (200 mg/dL) cia. Os indivíduos portadores de diabetes tipo 1 e suas durante um teste de tolerância à glicose famílias exibem uma prevalência aumentada de doenças 6,5% autoimunes, como insuficiência suprarrenal autoimune termo aleatório é definido como qualquer momento desde a última (doença de Addison), doença autoimune da tireoide refeição. jejum é definido pela ausência de aporte calórico durante pelo (doença de Graves e doença de Hashimoto), anemia per- menos 8 h. niciosa, vitiligo e espru celíaco. teste deve ser rcalizado utilizando uma carga de glicose contendo o equivalente de 75 g de glicose anidra dissolvidos em água; esse teste não é recomendado para uso clínico de rotina. A concordância do diabetes tipo 1 em gêmeos genetica- Nota: Na ausência de hiperglicemia inequívoca e descompensação me- mente idênticos é de 40-60%, indicando um componente gené- tabólica aguda, esses critérios devem ser confirmados mediante repeti- tico significativo. O principal risco genético (40-50%) é conferido ção do teste em dia diferente. por genes HLA da classe II, que codificam HLA-DR e HLA-DQ Adaptado de Diabetes Care, 2010; 33:S62-S69. (e, possivelmente, outros genes com o locus HLA). Estudos de</p><p>1244 Quadro 43-2 Diferentes formas de diabetes melito I. Diabetes tipo 1 (destruição das células resultando habitualmente em deficiência absoluta de insulina) Imunologicamente mediado B. Idiopático Diabetes tipo 2 (pode incluir desde predominantemente uma resistência à insulina com deficiência relativa de insulina até predominantemente um defeito secretor da insulina com resistência à insulina) III. Outros tipos específicos de diabetes A. Defeitos genéticos da função das células , caracterizados por mutações em: 1. Fator de transcrição nuclear dos hepatócitos (HNF) 4a (MODY 1) 2. Glicocinase 2) 3. IINF-1a (MODY 3) 4. Fator promotor da insulina 1 (IPF-1; MODY 4) 5. (MODY 5) 6. NeuroD1 (MODY 6) 7. DNA mitocondrial 8. Subunidades do canal de K+ sensível ao ATP 9. Conversão da sequência de pró-insulina ou insulina B. Defeitos genéticos na ação da insulina 1. Resistência à insulina tipo A 2. Leprechaunismo 3. Síndrome de Rabson-Mendenhall 4. Síndromes de lipodistrofia C. Doenças do pâncreas exócrino pancreatite pancreactectomia, neoplasia, fibrose cística, hemocromatose, pancreatopatia fibrocalculosa, mutações da carboxil éster lipase D. Endocrinopatias acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertireoidismo, somatostatinoma, aldosteronoma E. Induzido por fármacos ou substâncias químicas Vacor (um ver Quadro 43-3 F. Infecções rubéola congênita, citomegalovírus G. Formas incomuns de diabetes imunologicamente mediado síndrome do "homem anticorpos antirreceptor de insulina H. Outras síndromes genéticas algumas vezes associadas ao diabetes síndrome de Wolfram, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, síndrome de distrofia miotônica, porfiria, síndrome de Prader-Willi IV. Diabetes melito gestacional (DMG) MODY diabetes juvenil de início na maturidade. Copyright 2010 American Diabetes De Diabetes Vol. 33 (Suppl 1), 2010; Reimpresso, com permissão, da American Diabetes Association. associação de genes candidatos e, recentemente, estudos de associa- autoridades aponta para uma exposição a vírus (enterovírus, etc.) ção de genoma identificaram > 20 loci adicionais que conferem uma ou outros agentes ambientais onipresentes. Os exames histológicos suscetibilidade genética ao diabetes tipo 1 (INS, CTLA4 e de pâncreas humanos durante o período pré-diabético e por ocasião entre outros) (Concannon e 2009). Todavia, existe cla- da apresentação da doença são bastante limitados; entretanto, os ramente uma interação crítica da genética com um agente ambiental modelos animais de diabetes tipo 1 mostram um infiltrado de cé- ou infeccioso. Na maioria dos os indivíduos com diabetes lulas T com predomínio de células CD8+ (insulite). A destruição tipo 1 (~75%) não possuem nenhum familiar com diabetes tipo 1, e das células é mediada por células, e há também evidências da os genes que conferem suscetibilidade genética são encontrados em produção de agentes inflamatórios locais por células infiltrantes. uma fração significativa da população não diabética. como IFN-y e IL-1. os quais podem levar à morte das cé- Acredita-se que os indivíduos geneticamente suscetíveis te- lulas A destruição das células ocorre durante um período de nham um número ou uma massa de células normais até o desen- vários meses a anos, e, quando mais de 80% das células são des- volvimento de autoimunidade dirigida contra a célula e o início truídas, verifica-se o desenvolvimento de hiperglicemia, e o diag- da perda das células A primeira anormalidade fisiológica de- nóstico clínico de diabetes tipo 1 é estabelecido. Algumas tectável nos indivíduos acometidos consiste na perda da primeira a apresentação clínica do diabetes tipo 1 caracteriza-se por uma fase de secreção de insulina estimulada pela glicose. Antes disso. doença concomitante viral), podendo resultar em cetoa- podem ser detectados autoanticorpos contra células das ilhotas no cidose em outros casos, os sintomas típicos do diabetes soro (os autoantígenos conhecidos incluem insulina, glutamato levam ao estabelecimento do diagnóstico. A maioria dos pacientes descarboxilase, proteína tirosino-fosfatase IA-2[ICA-512] e trans- relata várias semanas de poliúria e polidipsia, fadiga e perda de portador de zinco 8 [SLC30A8]. O estímulo iniciador ou deflagra- peso frequentemente abrupta e significativa. Alguns adultos com dor do processo autoimune não é conhecido, porém a maioria das a aparência fenotípica do diabetes tipo 2 (obesos, sem necessidade</p><p>de insulina inicialmente) apresentam autoanticorpos dirigidos con- diabético, aumentando para seis vezes se ambos os pais 1245 tra as células das ilhotas, sugerindo uma destruição autoimune das forem portadores de diabetes tipo 2. Em consonância células nesses casos, o diagnóstico estabelecido é de diabetes com esses dados, as taxas de para o dia- autoimune latente do adulto (LADA). betes em gêmeos monozigóticos são 2 a 3 vezes aquelas Patogenia do diabetes tipo 2. A patogenia do diabetes de gêmeos dizigóticos. Com base em análises de ligação, melito tipo 2 é complexa, e a condição é mais bem consi- pesquisas de genes candidatos e estudos de associação de derada como uma síndrome heterogênea de desregulação genoma, o diabetes tipo 2 parece ser uma doença multi- da homeostasia da glicose associada a um comprometi- gênica complexa, na qual muitos loci de suscetibilidade mento na secreção e na ação da insulina (Das e Elbein, contribuem para o fenótipo final. Embora mais de 20 loci 2006; Doria e cols., 2008; Taylor, 2008). o sobrepeso ou genéticos com associações bem definidas com o diabetes a obesidade constituem um achado associado ao diabetes tipo 2 tenham sido identificados através de estudos re- tipo ocorrendo em 80% dos indivíduos acometidos. centes de associação de genoma, a contribuição de cada aumento do acúmulo de lipídeos em depósitos no abdome, um deles é relativamente pequena. locus genético com nas células musculares esqueléticas e nos hepatócitos tem maior risco relativo é o fator de transcrição TCF7L2. sido associado a alguns dos comprometimentos Convém assinalar que a maioria dos genes atualmente Na maioria dos indivíduos que desenvolvem diabetes tipo associados ao diabetes tipo 2 exibe uma conexão rele- 2, não existe nenhum incidente claro, e vante com a função das células enquanto um menor acredita-se que a doença se desenvolva de modo gradual número está ligado à ação da insulina nas células alvo. no decorrer dos anos, com progressão através de estágios Comprometimento da função das células Nos indivíduos com pré-diabéticos identificáveis. diabetes tipo 2, ocorre redução da sensibilidade das células à Em termos essenciais, ocorre diabetes tipo 2 quando glicose, e observa-se também uma perda de responsividade a ou- a ação da insulina torna-se insuficiente para manter os tros estímulos, como hormônios GI insulinotrópicos e sinalização níveis plasmáticos de glicose dentro da faixa normal. A neural. Isso resulta em secreção tardia de quantidades insuficien- ação da insulina é o efeito conjunto das concentrações tes de insulina, permitindo uma elevação pronunciada do nível de glicemia depois das refeições e levando à incapacidade de limitar plasmáticas de insulina (determinadas pela função das a liberação hepática de glicose durante o jejum. Além do defeito células das ilhotas) e da sensibilidade dos tecidos- nas propriedades funcionais das células a massa absoluta dessas alvo essenciais à insulina (fígado, músculo esquelético células encontra-se reduzida em pacientes portadores de diabetes e tecido adiposo). Todos esses locais de regulação estão tipo 2. Foi estimado que os indivíduos com diabetes tipo 2 no es- comprometidos em graus variáveis em pacientes com tágio inicial apresentam aproximadamente 50% do complemento diabetes tipo 2 (Figura 43-5). normal de células (Butler e cols., 2003). Esse déficit é agravado A etiologia do diabetes tipo 2 exibe um forte com- por uma perda gradual da massa de células com o passar do tempo, relacionada potencialmente aos efeitos tóxicos da hiper- ponente genético (Das e Elbein, 2006; Grant e cols., glicemia. A redução progressiva da massa e da função das células 2009). Trata-se de um distúrbio passível de ser herdado, explica a história natural do diabetes tipo 2 na maioria dos pa- com um aumento de quatro vezes no risco relativo da cientes que necessitam de um aumento constante da terapia para doença em indivíduos que têm um dos pais ou um irmão manter o controle da glicose. Refeição 120 Insulina plasmática Minutos Músculo esquelético Diabéticos Não diabéticos Refeição Refeição Tecido adiposo 0 120 120 pancreática Minutos Minutos Figura 43-5 Fisiopatologia do diabetes melito tipo 2. Os gráficos mostram dados de pacientes diabéticos e não diabéticos comparando a secreção pós-prandial de insulina e de glucagon e a produção hepática de glicose e a sensibilidade do uso da glicose pelo músculo e lipólise dos adipócitos à insulina.</p><p>1246 Com frequência, os pacientes com diabetes tipo 2 apresentam hepática de glicose e lipólise nos adipócitos, embora as concentra- níveis elevados de insulina em jejum. Isso não reflete uma função ções de insulina estejam frequentemente elevadas. acentuada das células porém o resultado dos níveis mais eleva- Outra variável importante na determinação da sensibilidade à dos de glicose em jejum e da resistência à insulina. Outro fator que insulina é o nível de atividade. Os indivíduos sedentários são mais contribui para os níveis aparentemente elevados de insulina no início resistentes à insulina do que os indivíduos ativos, e o treinamento fi- da evolução da doença é a presença de quantidades aumentadas de sico pode melhorar a sensibilidade à insulina. A atividade pode pró-insulina. A pró-insulina, o precursor da insulina, não é processada diminuir o risco de desenvolver diabetes e melhorar o controle glicê- de modo eficiente nas ilhotas de indivíduos diabéticos. Enquanto in- mico a indivíduos portadores de diabetes (Crandall e cols., 2008). A divíduos sadios apresentam apenas 2-4% da insulina circulante total resistência à insulina é mais comum no idoso; dentro das populações, na forma de pró-insulina, os pacientes portadores de diabetes tipo a sensibilidade à insulina diminui de modo linear com a idade. Os in- 2 podem apresentar 10-20% da insulina plasmática mensurável nesta divíduos com idade mais avançada tendem a ser menos ativos fisica- forma. A pró-insulina possui um efeito consideravelmente atenuado na mente, o que pode contribuir para a resistência à insulina. Além disso, redução dos níveis de glicemia em comparação com a insulina. durante o processo normal de envelhecimento, há uma diminuição da massa muscular e aumento da massa de gordura, com aumento da Resistência à insulina. A sensibilidade à insulina é um parâmetro porcentagem de gordura armazenada na cavidade abdominal. quantificável, medido como a quantidade de glicose depurada do Em nível celular, a resistência à insulina envolve compro- sangue em resposta a uma dose de insulina. A incapacidade da in- metimento em etapas da cascata, desde o receptor tirosinocinase da sulina em quantidades normais de produzir a resposta esperada é insulina até a translocação dos transportadores GLUT4, porém os descrita como resistência à insulina. Trata-se de um termo relativo, mecanismos moleculares envolvidos não estão totalmente definidos. visto que existe uma variabilidade inerente da sensibilidade à insu- Foram descobertas mais de 75 mutações diferentes no receptor de in- lina entre células, tecidos e indivíduos. A sensibilidade à insulina é sulina, cuja maior parte provoca comprometimento significativo na afetada por muitos fatores, incluindo idade, peso corporal, níveis de ação da insulina. Essas mutações afetam o número de receptores de atividade física, doença e medicamentos. Além disso, a sensibilidade insulina, o seu movimento de ida e volta para a membrana plasmá- à insulina varia nos indivíduos com o passar do tempo e entre gru- tica, ligação e As mutações que envolvem os domínios pos ou populações de indivíduos, até mesmo entre adultos sadios. de ligação da insulina na cadeia a extracelular são as que causam Por conseguinte, a resistência à insulina é uma designação relativa; as síndromes mais graves; no entanto, variantes específicas nas por- todavia, possui considerável significado patológico, uma vez que os ções intracelulares do receptor também causam grave resistência à indivíduos com diabetes tipo 2 ou com intolerância à glicose apre- insulina. Entretanto, a maior parte da resistência à insulina associada sentam uma redução da resposta à insulina e podem ser facilmente à obesidade e o diabetes tipo 2 não é decorrente de anormalidades diferenciados dos grupos com tolerância normal à glicose. no receptor de insulina. Uma característica central das formas mais Os principais tecidos que respondem à insulina são o músculo comuns de resistência à insulina consiste no aumento da fosfori- esquelético, o tecido adiposo e o fígado. A resistência à insulina no lação da serina, em lugar da tirosina, no receptor de insulina e nas músculo e no tecido adiposo caracteriza-se, em geral, por uma dimi- proteínas IRS, inibindo sua ativação e sinalização. Esse processo é nuição no transporte da glicose a partir da circulação. A resistência mediado por proteínas serina/treonina cinases, que respondem a um hepática à insulina refere-se geralmente a uma redução da capa- aumento do fluxo intracelular de ácidos graxos, produtos lipídicos cidade da insulina de suprimir a produção de glicose. A resistên- específicos, particularmente diacilglicerol e ceramida, mediadores cia à insulina nos adipócitos provoca taxas aumentadas de lipólise inflamatórios, como o e estresse do retículo endoplasmático. e liberação de ácidos graxos na circulação, o que pode contribuir Além disso, a hiperinsulinemia crônica, o achado correlacionado para a resistência à insulina no fígado e nos músculos, esteatose típico da resistência à insulina, parece aumentar o catabolismo das hepática e dislipidemia. De modo mais geral, o papel da obesidade proteínas IRS. Sabe-se que a sensibilidade à insulina encontra-se na etiologia do diabetes tipo 2 está relacionado com a resistência à sob controle genético, mas não se sabe ao certo se os indivíduos com insulina no músculo esquelético e no fígado, com quantidades au- resistência à insulina apresentam mutações em componentes especí- mentadas de armazenamento de lipídeos, particularmente em depó- ficos da cascata de sinalização da insulina, ou se eles apresentam um sitos específicos de gordura. A sensibilidade dos seres humanos aos complemento de efetores de sinalização que operam em uma faixa efeitos da administração da insulina está inversamente relacionada abaixo do normal. Qualquer que seja a situação, é evidente que a com a quantidade de gordura acumulada na cavidade abdominal; a resistência à insulina ocorre em famílias e constitui um importante adiposidade mais visceral leva a uma maior resistência à insulina fator de risco para o desenvolvimento do diabetes. (Kahn, 2003). De modo semelhante, a presença de gordura entre os hepatócitos ou intramuscular, que mais comumente está associada Desregulação do metabolismo hepático da glicose. No diabetes tipo à obesidade, está fortemente ligada à resistência à insulina. Os li- 2, o débito hepático de glicose apresenta-se excessivo em jejum e é pídeos intracelulares ou seus subprodutos podem exercer efeitos inadequadamente suprimido após as refeições. Estes são componen- diretos, impedindo a sinalização da insulina (Savage e cols., 2007). tes essenciais do perfil anormal de glicemia em pacientes diabéticos, Os acúmulos aumentados de tecido adiposo, sejam eles viscerais que apresentam níveis elevados de glicose no estado pós-absortivo ou em outros locais, estão frequentemente infiltrados com macró- e acentuada elevação pós-prandial da glicose. A secreção anormal fagos e podem constituir um local de inflamação crônica. As adi- dos hormônios das ilhotas pancreáticas, tanto a secreção insuficiente pocitocinas, secretadas pelos adipócitos e células imunes, incluindo de insulina quanto a secreção excessiva de glucagon, é responsável o TNF-a, a IL-6, a resistina e a proteína de ligação do retinol 4, por uma parte significativa do metabolismo hepático alterado da também podem causar resistência sistêmica à insulina. A resistência glicose no diabetes tipo 2. As concentrações elevadas de glucagon, à insulina é ainda mais grave em indivíduos obesos portadores de particularmente em associação com resistência hepática à insulina, diabetes tipo 2 que também apresentam redução da captação de gli- podem levar a uma e glicogenólise hepáticas exces- cose estimulada pela insulina no músculo esquelético e taxas relati- sivas e a concentrações anormalmente altas de glicose em jejum. vamente baixas de metabolismo não oxidativo da glicose (síntese de fígado também é resistente à ação da insulina no diabetes glicogênio), bem como comprometimento da supressão da produção tipo 2. Isso contribui para a redução da capacidade da insulina de</p><p>suprimir a produção hepática de glicose e promover a captação de 1247 Quadro 43-3 glicose e a síntese de glicogênio pelo fígado após as Ape- sar dos efeitos ineficientes da insulina sobre o metabolismo hepático Alguns fármacos que podem causar hiperglicemia da glicose, os efeitos lipogênicos da insulina no fígado são manti- ou hipoglicemia dos e até mesmo acentuados pela hiperinsulinemia de jejum. Isso contribui para a esteatose hepática e para maior agravamento da HIPERGLICEMIA HIPOGLICEMIA resistência à insulina. Glicocorticoides Antagonistas Patogenia de outras formas de diabetes. As mutações em genes Antipsicóticos (atípicos, Etanol essenciais envolvidos na homeostasia da glicose causam diabetes outros) Salicilatos monogênico, que é herdado como caráter autossômico dominante. Inibidores da protease Anti-inflamatórios não Essas mutações resultam em duas grandes categorias: diabetes de Agonistas esteroides inicio no período neonatal imediato (menos de 6 meses de idade) e Diuréticos de Pentamidina diabetes em crianças ou adultos (Murphy e cols., 2008; Vaxillaire e alça) Inibidores da ECA Froguel, 2008). Algumas formas de diabetes neonatal são causadas Hidantoínas (fenitoína, Cloreto de lítio por mutações no receptor de sulfonilureia e seu canal de K+ reti- outros) Teofilina ficador de influxo associado e por mutações no gene da insulina. Opioides (fentanila, Bromocriptina O diabetes monogênico depois do primeiro ano de vida pode ser morfina, outros) Mebendazol clinicamente semelhante ao diabetes tipo 1 ou tipo 2. Em outros Diazóxido casos, indivíduos jovens (adolescentes até adultos jovens) podem Ácido nicotínico exibir formas monogênicas de diabetes, conhecidas como diabetes Pentamidina juvenil de início na maturidade (MODY). Fenotipicamente, esses Epinefrina indivíduos não são obesos e não se mostram resistentes a insu- Interferonas lina, mas podem inicialmente apresentar hiperglicemia modesta. Anfotericina B As causas mais comuns consistem em mutações em fatores-chave Asparaginase de transcrição enriquecidos das ilhotas ou na glicocinase (ver dis- Acamprosato cussão sobre os mecanismos moleculares da secreção de insulina; Basiliximabe Quadro 43-2 e Figura 43-3). Os indivíduos com MODY são, em Hormônios tireiodianos sua maioria, tratados de modo semelhante àqueles com diabetes tipo 2. É importante observar que as sulfonilureias podem cons- Para mais detalhes, ver Murad e 2009. tituir um tratamento particularmente efetivo para indivíduos com MODY-3 ou com diabetes neonatal causado por uma mutação no complexo do canal de Complicações relacionadas ao diabetes. O diabetes pode causar O diabetes também pode resultar de outros processos pato- alterações metabólicas ou complicações agudas, como distúrbios lógicos, como acromegalia e doença de Cushing (Quadro 43-2). metabólicos potencialmente fatais da cetoacidose diabética e es- Diversos medicamentos promovem o desenvolvimento de hipergli- tado hiperosmolar hiperglicêmico. Essas complicações exigem cemia ou levam ao diabetes ao comprometer a secreção ou a ação da a hospitalização do paciente para administração de insulina, rei- insulina (Quadro 43-3). Entre esses medicamentos, os mais notáveis dratação com líquidos intravenosos e monitoração cuidadosa dos são a asparaginase, os glicocorticoides, a pentamidina, o ácido ni- eletrólitos e dos parâmetros metabólicos. As complicações crô- cotínico, a a-interferona, os inibidores da protease e, em particular, nicas do diabetes foram descritas em todas as formas da doença antipsicóticos atípicos (Capítulo 16). e costumam ser divididas em complicações microvasculares e macrovasculares ocorrem somente em indivíduos com diabetes, Epidemiologia do diabetes. número de indivíduos portadores de enquanto que as complicações macrovasculares ocorrem mais diabetes está aumentando no mundo inteiro. Embora a taxa anual do frenquentemente em indivíduos com diabetes mas não são especí- diabetes tipo 1 tenha aumentado modestamente durante essa última ficas do diabetes. As complicações microvasculares comuns con- década, o aumento da frequência do diabetes tipo 2 foi acentuado. sistem em retinopatia, nefropatia e neuropatia. As complicações Nos EUA, 7-10% dos adultos são acometidos, e uma porcentagem macrovasculares referem-se a um aumento dos eventos relacio- até três vezes maior corre risco de desenvolver a doença. Existe nados à aterosclerose, como infarto do miocárdio e acidente vas- uma variabilidade étnica bem definida na prevalência do diabetes cular encefálico. O tratamento farmacológico das complicações tipo 2. Entre os adultos que vivem nos EUA, observa-se um espec- relacionadas ao diabetes é discutido em outros capítulos (p. ex., tro de prevalência, com taxas maiores em índios norte-americanos Capítulos 25, 28, 64). (15%), latinos (12%) e negros americanos (12%), em comparação Nos EUA, o diabetes constitui a principal causa de cegueira com indivíduos de origem europeia (8%). Embora a tendência a um em adultos, o principal motivo de insuficiência renal exigindo diálise aumento nos países industrializados tenha sido similar em muitos ou transplante renal e a principal causa de amputações não trau- países, são observados, atualmente, aumentos alarmantes nas taxas máticas dos membros inferiores. Felizmente, essas complicações de diabetes tipo 2 no mundo inteiro. Os aumentos mais notáveis relacionadas ao diabetes podem, em sua maioria, ser evitadas, retar- são encontrados na China, na e em outros países do Extremo dadas ou reduzidas através de uma quase normalização do nível de Oriente, onde a doença era antigamente rara (Chan e cols., 2009). A glicemia em uma base consistente. Não se sabe ao certo como a hi- previsão é de que o maior aumento no número de indivíduos porta- perglicemia crônica provoca essas complicações. No caso das com- dores de diabetes ocorra nas regiões ou países com economias em plicações microvasculares, a hipótese atual formulada é a de que a desenvolvimento. Aumentos paralelos na incidência de obesidade hiperglicemia resulta em produtos finais de glicosilação avançada e alterações na dieta e atividade parecem constituir os principais (AGE), metabolismo aumentado da glicose através da via do sorbi- fatores envolvidos nesse acentuado aumento do diabetes. tol, aumento da formação de diacilglicerol, resultando em ativação</p><p>1248 da PKC, e aumento do fluxo através da via da hexosamina. Os fato- e Holman e 2008; Skyler e 2009). No final res de crescimento, como o fator de crescimento endotelial vascu- deste capítulo, encontra-se um resumo dos agentes farmacológicos lar a, podem estar envolvidos na retinopatia diabética, enquanto o disponíveis para o tratamento do diabetes (Quadro 43-9). TGF-B pode estar envolvido na nefropatia diabética. Aspectos não farmacológicos da terapia do diabetes. paciente portador de diabetes deve receber educação nutricional, praticar Terapia do diabetes exercícios e receber instruções sobre os medicamentos destinados a reduzir o nível plasmático de glicose. papel do educador em dia- Objetivos da terapia. tratamento para o diabetes tem betes, um profissional de saúde (enfermeiro, nutricionista ou farma- por objetivo aliviar os sintomas relacionados à hipergli- com habilidades especializadas na educação do paciente, cemia (fadiga, poliúria etc) e evitar ou reduzir as com- é de suma importância. Quanto à dieta, a ADA utiliza o termo te- plicações agudas e crônicas do diabetes. Para que essas rapia nutricional em diabetes para descrever a dieta que coordena metas sejam alcançadas, é preciso dispor de uma equipe o aporte de calorias e outros aspectos do tratamento do diabetes, multiprofissional (médicos, educadores em diabetes en- como agentes farmacológicos e exercício. No diabetes tipo 1, a cor- fermeiros, farmacêuticos) experiência em farmacologia, respondência entre o aporte de calorias e a dose de insulina é muito importante. No diabetes tipo 2. a dieta é direcionada para a perda nutrição e educação do paciente. aspecto essencial no de peso, a redução da pressão arterial e o risco de aterosclerose. plano de tratamento é a necessidade de participação ativa exercício proporciona múltiplos benefícios a pacientes portadores do paciente nos cuidados do diabetes. de porém pode ser necessário um ajuste da dose dos me- O controle da glicemia é realizado utilizando do- dicamentos hipoglicemiantes para evitar a hipoglicemia relacionada sagens a curto prazo (automonitoração da glicemia) e ao exercício. a longo prazo (A1C, frutosamina). Com a medição da Além das modificações no estilo de vida, a cirurgia bariátrica glicose do sangue capilar, o paciente avalia a glicose do constitui outra abordagem não farmacológica importante para re- sangue capilar de modo regular (em jejum, antes das re- duzir a progressão do metabolismo anormal da glicose (Sjostrom feições ou no período pós-prandial) e relata esses valores e cols., 2004). Diversos procedimentos, incluindo banda gástrica ajustável, derivação gástrica e desvio biliopancreático, melhoram a à equipe de tratamento do diabetes. A A1C reflete o con- tolerância à glicose e impedem o desenvolvimento do diabetes tipo trole glicêmico durante os três meses precedentes; a albu- 2 ou o revertem. mina glicosilada (frutosamina) é uma medida do controle glicêmico durante as duas semanas precedentes. Insulinoterapia As abordagens para o tratamento do diabetes são algumas A insulina constitui a base do tratamento de pratica- vezes denominadas insulinoterapia intensiva, controle glicêmico in- mente todos os pacientes portadores de diabetes tipo 1 e tensivo e controle estrito. Este capítulo utilizará o termo assistência de muitos portadores de diabetes tipo 2. A insulina pode integral ao diabetes para descrever o tratamento ótimo, que envolve ser administrada por via intravenosa, intramuscular ou mais do que o controle da glicose e abrange o tratamento agressivo das anormalidades da pressão arterial e lipídeos e detecção e tra- subcutânea. o tratamento a longo prazo baseia-se, pre- tamento das complicações relacionadas ao diabetes (Figura 43-6). dominantemente. na injeção subcutânea do A Quadro 43-4 mostra as metas do tratamento recomendadas pela administração subcutânea de insulina difere da secreção ADA para a assistência integral ao diabetes, o nível de glicose, a fisiológica do hormônio em dois aspectos importantes: pressão arterial e os lipídeos (Brunzell e cols., 2008). melhor con- trole da glicemia reduz as complicações quando iniciado em um A cinética de absorção não reproduz a rápida elevação estágio relativamente inicial da evolução do diabetes tanto do tipo e da insulina endógena em resposta à glicose 1 quanto do tipo todavia, a redução muito intensiva da glicose após administração intravenosa ou oral. (com próximo a 6,0) não tem nenhum benefício demonstrado em A insulina injetada é transportada na circulação peri- indivíduos com diabetes tipo 2 e doença aterosclerótica (Duckworth férica, em lugar de ser liberada na circulação porta. Por conseguinte, a concentração porta/periférica de insulina não é fisiológica, o que pode alterar sua in- fluência sobre os processos metabólicos hepáticos. Tratamento do diabetes Todavia, a insulina administrada na circulação peri- férica pode resultar em glicemia normal ou quase normal. História. A descoberta da insulina foi um acontecimento É atribuída a Frederick Banting, Charles Best, J.J.R. Macleod e J.B. Controle glicêmico Tratamento das Triagem para trata- Dieta/estilo condições mento das complica- Collip, na Universidade de Toronto; entretanto, outros pesquisa- de vida associadas ções do diabetes dores contribuíram com observações e técnicas importantes para Exercício Dislipidemia Retinopatia Medicamentos Hipertensão Doença torná-la possível (Bliss, 2005). Em 1869, um estudante de medicina Obesidade cardiovascular alemão, Paul Langerhans, observou que o pâncreas contém dois Doença CV Neuropatia Nefropatia grupos distintos de células as células acinares, que secretam en- Outras complicações zimas digestivas, e as células agrupadas em ilhas ou ilhotas, às quais atribuiu uma segunda função. A evidência direta dessa função veio Figura 43-6 Componentes da assistência integral ao diabetes. em 1889. quando Minkowski e von Mering mostraram que cães</p><p>1249 Quadro 43-4 Metas da terapia para o diabetes ÍNDICE Controle A1C Glicose plasmática capilar pré-prandial 3,9-7,2 mmol/L mg/dL) Pico pós-prandial da glicose plasmática capilar 10,0 mmol/L (< 180 Pressão arterial 130/80 Lipídeose Lipoproteínas de baixa densidade < 2,6 mmol/L (< 100 Lipoproteínas de alta densidade > 1,1 mmol/L (> 40 Triglicerídeos < 1,7 mmol/L (< 150 mg/dL) acordo com as recomendações da ADA, as metas devem ser individualizadas para cada paciente. As metas podem ser diferentes para determinadas populações de pacientes. constitui a principal meta. a ADA, em geral, recomenda um valor de A1C menor que 7,0%, a recomendação para cada paciente é uma meta apropriada para o paciente individual, com base na idade, duração do diabetes, expectativa de vida, outras condições clínicas e doença cardiovascular. d1 a 2 h após o início de uma refeição. ordem decrescente de prioridade. f Em indivíduos com doença arterial coronária, a meta é LDL < 1,8 mmol (70 mg/dL). as mulheres, alguns sugerem que a meta seja um valor 0,25 mmol/L (10 mg/dL) mais alto. Adaptado de Diabetes Care 2010. pancreatectomizados exibiam uma síndrome semelhante ao diabetes de origens suína e bovina. O primeiro dos vários Prêmios Nobel melito nos seres humanos. Posteriormente, foram feitas inúmeras associados à insulina foi conferido a Banting e Macleod, em 1923. tentativas para extrair a substância pancreática responsável pela Imediatamente, surgiu uma discussão quanto a seu mérito, e Ban- regulação da glicemia. Entre 1903 e 1909, o fisiologista romeno ting anunciou que dividiria o seu prêmio com Best; Macleod fez o Nicolas Paulesco verificou que as injeções de extratos pancreáticos mesmo com Collip (Bliss, 2005). Frederick Sanger estabeleceu a reduziam o açúcar e as cetonas urinárias em cães diabéticos e pu- sequência de aminoácidos da insulina e recebeu o Prêmio Nobel em blicou os resultados de sua pesquisa, indicando claramente o isola- 1958. Dorothy Hodgkin (Prêmio Nobel de Química, 1964) e colabo- mento de um composto que reduzia a glicose. A importância desses radores elucidaram a estrutura tridimensional da insulina. A insulina achados só foi reconhecida vários anos mais tarde. foi o primeiro hormônio para o qual Yalow e Berson desenvolveram Sem ter conhecimento de grande parte desse trabalho, Fre- um radioimunoensaio, e esse trabalho foi reconhecido com o Prê- derick Banting, um jovem cirurgião canadense, convenceu J.J.R. mio Nobel, em 1977. Macleod, um professor de fisiologia em Toronto, a permitir-lhe o acesso a um laboratório para pesquisar o principio antidiabético do Preparação e química da insulina. A insulina humana, produzida pâncreas. Banting começou a trabalhar com a pressuposição de que pela tecnologia do DNA recombinante, é solúvel em solução aquosa. as ilhotas secretavam um hormônio com a propriedade de reduzir As preparações são fornecidas, em sua maioria, em pH neutro, o a glicose, mas que era destruído por digestão proteolítica antes ou que melhora a estabilidade e possibilita sua conservação a curto no decorrer de sua extração. Juntamente com Charles Best, um es- prazo em temperatura ambiente. Pouco depois de sua descoberta, tudante do quarto ano de medicina, procurou superar o problema em 1921, os pacientes passaram a ser tratados com preparações de ao ligar os ductos pancreáticos, de tal modo que o tecido acinar insulina obtidas de extratos pancreáticos suínos e bovinos durante sofresse degeneração, deixando as ilhotas intactas. Utilizando um mais de 70 anos. Com o advento da insulina humana, as insulinas procedimento de extração com etanol e ácido, Banting e Best iso- bovina e suína deixaram de ser produzidas. Várias outras prepara- laram um extrato pancreático que diminuía a concentração de gli- ções de insulina que outrora eram amplamente utilizadas, como as cose sanguínea em cães diabéticos. Sob a orientação de Macleod, insulinas lenta, ultralenta e zíncica com protamina, não estão mais Banting e Best tiveram ajuda de J.B. Collip, um químico com ex- disponíveis. periência na extração e purificação da epinefrina. O primeiro pa- As doses e a concentração das preparações de insulina para ciente a receber o extrato ativo foi Leonard Thompson de 14 anos fins clínicos são expressas em unidades internacionais. Essa tradi- de idade. paciente chegou ao Hospital Geral de Toronto com um ção data do tempo em que as preparações do hormônio eram impu- nível de glicemia de 500 mg/dL (28 mM). Apesar do rígido con- ras, e havia necessidade de padronizar a concentração do hormônio trole de sua dieta (450 kcal/dia), o paciente continuava excretando por ensaio biológico. Uma unidade de insulina é igual à quantidade grandes quantidades de glicose, e, sem insulina, ele provavelmente necessária para reduzir o nível de glicemia de um coelho em jejum morreria em poucos meses. A administração do extrato pancreático para 45 mg/dL (2,5 mM). As preparações comerciais de insulina reduziu a concentração plasmática e a excreção urinária de glicose, são fornecidas em solução ou suspensão, em uma concentração de e o paciente demonstrou uma acentuada melhora clínica. A terapia 100 unidades/mL, o que corresponde a 3,6 mg de insulina por de reposição com o hormônio recentemente descoberto, a insulina, mililitro (0,6 mM), designada como U-100. A insulina também está interrompeu o que era claramente um distúrbio metabólico fatal. disponível em uma solução mais concentrada 500 unidades/mL Por fim, foram obtidos extratos estáveis, e pacientes em muitas par- ou U-500 para pacientes resistentes ao hormônio. No passado, havia tes da América do Norte logo estavam sendo tratados com insulina outras concentrações de insulina disponíveis, como U-40. Outras</p><p>1250 formulações de insulina, como a insulina inalada e a de pró- variabilidade é causada, pelo menos em parte, por amplas variações insulina humana, foram testadas, porém não se mostraram clinica- na velocidade de absorção subcutânea. mente úteis ou só foram utilizadas por um breve período de tempo. Há pesquisas em andamento para desenvolver formas de adminis- Insulina regular de ação curta. As moléculas de insulina nativa ou tração que não utilizem regular estão associadas na forma de hexâmeros em solução aquosa, em pH neutro. e essa agregação retarda a absorção após a inje- ção subcutânea do A insulina regular deve ser injetada Formulações de insulina. As preparações de insulina são 30-45 min antes de uma refeição. A insulina regular também pode classificadas, de acordo com sua duração de ação, em ser administrada por via intravenosa ou preparações de ação curta e longa (Quadro 43-5). Na ca- tegoria de ação curta, alguns distinguem as insulinas de Análogos da insulina de ação curta. desenvolvimento de análo- ação muito rápida (asparte, glulisina, lispro) da insulina gos da insulina de ação curta que mantêm uma configuração mono- regular. De forma semelhante, alguns distinguem as for- mérica ou dimérica representa um grande avanço na insulinoterapia (Figuras 43-7 e 43-8; Quadro 43-5). Esses análogos são absorvidos mulações com duração mais longa de ação (detemir, glar- mais rapidamente do que a insulina regular a partir dos locais sub- gina) da insulina NPH. São utilizadas duas abordagens Em consequência, obtém-se uma elevação mais rápida da para modificar a absorção e o perfil farmacocinético da concentração plasmática de bem como uma resposta mais insulina. A primeira abordagem, que vem sendo utilizada precoce. Os análogos da insulina devem ser injetados < 15 min antes por mais de 70 anos para alterar o perfil de absorção da de uma insulina nativa, baseia-se em formulações que retardam A insulina lispro é idêntica à insulina humana, exceto nas po- a absorção após a injeção subcutânea. Outra abordagem sições B28 e B29. onde a sequência dos dois resíduos foi invertida consiste em modificar a sequência de aminoácidos ou a para corresponder à sequência do IGF-1 (que não se autoassocia). A exemplo da insulina regular, a insulina lispro existe na forma de estrutura proteica da insulina humana, de modo que ela hexâmero em formulações disponíveis no comércio. Ao contrário retenha a sua capacidade de ligar-se ao receptor de insu- da insulina regular, a insulina lispro dissocia-se quase instantanea- lina; entretanto, seu comportamento em solução ou após mente em monômeros após sua Essa propriedade resulta injeção é acelerado ou prolongado, em comparação com em sua absorção rápida característica e duração de ação mais curta a insulina nativa ou regular (Figura em comparação com a insulina regular. Foram obtidas duas van- tagens terapêuticas com a insulina lispro, em comparação com a É preciso ressaltar a ampla variabilidade observada na ciné- insulina regular. Em primeiro lugar, a prevalência da hipoglicemia é tica de ação da insulina entre indivíduos e até mesmo no próprio reduzida com a insulina lispro; em segundo lugar, o controle da gli- indivíduo. tempo levado para obter o pico de efeito hipoglicê- avaliado pela A1C. melhora porém de modo mico e os níveis máximos de insulina pode variar em Essa significativo (0,3-0,5%). Quadro 43-5 Propriedades das preparações de insulina TEMPO DE AÇÃO DURAÇÃO PREPARAÇÃO INÍCIO, h PICO, h h De ação curta Asparte 0,25 0,5-1,5 3-4 Glulisina 0,25 0,5-1,5 3-4 Lispro 0,25 0,5-1,5 3-4 Regular 0,5-1,0 2-3 4-6 De ação longa Detemir 1-4 20-24 Glargina 1-4 20-24 NPH 1-4 6-10 10-16 Combinações de insulina 75/25-75% de lispro protamina, 25% de lispro 0,25 1,51 Até 10-16 70/30-70% de asparte protamina, 30% de asparte 0,25 1,5 Até 10-16 50/50-50% de lispro protamina, 50% de lispro < 0,25 1,5 h Até 10-16 70/30-70% de 30% de regular 0,5-1 10-16 insulina glargina e a insulina detemir apresentam um pico de atividade dois picos o primeiro em 2-3 h: o segundo, várias horas mais tarde. Copyright 2004 American Diabetes Association. Adaptado, com permissão, de Skyler JS. Insulin treatment. In HE Lebovitz. Therapy for Diabetes American Diabetes Association, Alexandria, 2004.</p><p>de pacientes portadores de diabetes tipo 1 revelou um perfil seme- 1251 Gli lhante da insulina plasmática. Nos estudos clínicos conduzidos, a 1 S-S 21 insulina asparte e a insulina lispro exerceram efeitos semelhantes Insulina glargina Cadeia A Asn sobre o controle da glicose e a frequência da hipoglicemia, com S S taxas mais baixas de hipoglicemia noturna, em comparação com a insulina regular. 1 S S 3 28 29 30 31 32 A insulina glulisina é obtida pela substituição da lisina por Asp Cadeia B Pro Lis (Tre) Insulina ácido glutâmico em B29 e substituição da asparagina pela lisina em Lis Pro Insulina lispro B23. Essas substituições levam a uma redução da autoassociação e Lis Glu rápida dissociação em monômeros ativos. O perfil de tempo ação da Insulina glulisina insulina glulisina assemelha-se ao da insulina asparte e insulina lis- Asp Insulina asparte pro. À semelhança da insulina asparte, a insulina glulisina foi apro- Insulina detemir vada nos EUA para uso em bomba de infusão de insulina subcutânea contínua (IISC). Figura 43-7 Análogos da insulina. A realização de modificações da Insulinas de ação longa. A insulina com protamina neutra de ha- insulina nativa pode alterar o seu perfil farmacocinético. A inver- são dos aminoácidos 28 e 29 na cadeia B (lispro) ou a substituição gedorn (NPH; insulina isófana) é uma suspensão de insulina nativa da por Asp (asparte) produz análogos com tendência redu- complexada com zinco e protamina em tampão de fosfato. Isso pro- zida a autoassociação molecular, que possuem ação mais rápida. duz uma solução turva ou esbranquiçada, em comparação com a A substituição da por Lis e da por Glu produz uma aparência transparente de outras soluções de insulina. Devido a essa insulina (glulisina) com início mais rápido e duração de ação mais formulação, a insulina dissolve-se de modo mais gradual quando in- curta. A substituição da e o alongamento da cadeia B pela jetada por via subcutânea e, por conseguinte, sua duração de ação é adição e produzem um derivado (insulina glargina) prolongada. A insulina NPH é habitualmente administrada 1 vez/dia com solubilidade reduzida em pH de 7,4, que, consequentemente, (ao deitar) ou 2 vezes/dia, em combinação com uma insulina de é absorvido de modo mais lento e atua por um período mais longo ação curta. Em pacientes portadores de diabetes tipo 2, a insulina de tempo. A supressão de e a adição de um grupo miristoil de ação longa é frequentemente administrada ao deitar para ajudar a ao grupo a (detemir) aumenta a ligação reversível normalizar a glicemia em jejum. É preciso ressaltar que o uso de in- à albumina, lentificando, assim, o transporte através do endotélio sulina basal de ação longa isoladamente não irá controlar a elevação vascular para os tecidos e proporcionando uma ação prolongada. pós-prandial da glicose que ocorre no diabetes tipo 1 ou tipo 2 com deficiência de insulina. A insulina glargina é um análogo da insulina humana de ação longa, produzida após duas alterações da insulina humana. São A insulina asparte é formada pela substituição da prolina adicionados dois resíduos de arginina à extremidade C-terminal da pelo ácido aspártico em B28. Essa substituição diminui a autoas- cadeia B, e uma molécula de asparagina na posição 21 da cadeia A sociação em grau semelhante à insulina lispro. A exemplo desta é substituída por glicina. A insulina glargina é uma solução trans- última, a insulina asparte sofre rápida dissociação em monôme- parente com pH de 4,0, o que estabiliza o hexâmero de insulina. ros após a sua A comparação de uma dose subcutânea Quando injetada no pH neutro do espaço subcutâneo, ocorre agrega- única de insulina asparte com a da insulina lispro em um grupo ção, resultando em absorção prolongada, porém previsível, a partir A B C Manhã Tarde Fim de tarde Noite Manhã Tarde de tarde Noite Manhã Tarde Fim de tarde Noite Injeção Injeção Injeção direta direta direta Infusão basal Glargina D J LD D D A LD D D A LD D Análogo da insulina Glargina (ou detemir) Regular NPH Figura 43-8 Esquemas de insulina comumente utilizados. O painel A mostra a administração de uma insulina de ação longa, como a glargina (a insulina detemir também pode ser utilizada, porém frequentemente exige uma administração 2 vezes/dia) para fornecer uma insulina basal e um análogo da insulina de ação curta antes das refeições (Quadro 43-5). O painel B mostra um esquema de insulina menos intensivo com injeção de vezes/dia para fornecer uma insulina basal e insulina regular ou um análogo da insulina para proporcionar uma cobertura de insulina nas refeições. Deve-se utilizar apenas um tipo de insulina de ação curta. O painel C mostra o nível de insulina alcançado após administração subcutânea de insulina (análogo da insulina de ação curta) por uma bomba de insulina programada para liberar diferentes taxas basais. Em cada refeição, administra-se uma injeção direta de insulina. D = desjejum; A = almoço; J = jantar; LD = lanche ao deitar. As setas voltadas para cima mostram a administração de insulina nas refeições. (Copyright 2008 American Diabetes Association. From Kaufman FR (ed), Medical Management of Type 1 Diabetes, Fifth Edition. Modificada, com permissão, da American Diabetes Association.)</p><p>1252 do local de Devido ao pH ácido da insulina glargina, ela o período perioperatório, trabalho de parto ou em situa- não pode ser misturada com preparações de insulina de ação curta ções de cuidados intensivos. (i.e. insulina regular, asparte ou lispro), que são formuladas em pH neutro. Infusão subcutânea contínua de insulina. Insulinas de ação curta cons- Nos estudos clínicos realizados, a insulina glargina exibe um tituem a única forma do hormônio utilizada em bombas de infusão perfil de absorção sustentado sem pico e proporciona uma melhor subcutânea. Dispõe-se de diversas bombas para terapia com infu- cobertura de insulina durante 24 h do que a insulina NPH. Evidên- são de insulina subcutânea contínua (IISC). A terapia com IISC ou cias obtidas de estudos clínicos também sugerem que a insulina bomba não é apropriada para todos os pacientes, visto que exige glargina apresenta menor risco de causar hipoglicemia, particular- considerável atenção. Entretanto, para os pacientes interessados mente à noite, em comparação com a insulina NPH. A insulina glar- na insulinoterapia intensiva, o uso de uma bomba pode representar gina pode ser administrada em qualquer momento durante o dia com uma alternativa atraente em relação às várias injeções As eficácia equivalente e não se acumula depois de várias Nos bombas de infusão permitem uma infusão basal constante de insu- estudos clínicos realizados, foi constatado que a glargina normaliza lina e fornecem a opção de diferentes taxas de infusão durante o dia os níveis de glicemia em jejum (pós-absortivos) após sua adminis- e a noite, ajudando a evitar o fenômeno do amanhecer (elevação do tração 1 vez/dia a pacientes portadores de diabetes tipo 2. Algumas nível de glicemia que ocorre exatamente antes do despertar) e as vezes, pode ser necessário fracionar a dose de glargina em pacientes intravenosas diretas programadas de acordo com o volume com diabetes tipo 1 muito sensíveis à insulina, a fim de obter níveis e a natureza das refeições. de glicose em jejum (condições basais) dentro da faixa alvo e evitar Na atualidade, dispõe-se de sensores de glicose que medem a o desenvolvimento de hipoglicemia. Ao contrário das preparações glicose intersticial e que podem ser úteis para pacientes com nível de de insulina tradicionais, que são absorvidas mais rapidamente no glicemia lábil e hipoglicemia frequente (Juvenile Diabetes Research abdome do que no braço ou na perna, o local de administração não Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group, 2008). influencia o perfil de tempo-ação da glargina. De modo semelhante, Embora o paciente possa utilizar tanto a bomba quanto o sensor, esses o exercício não influencia a cinética de absorção peculiar da glar- aparelhos ainda não estão integrados em um sistema de alça fechada. gina, mesmo quando a insulina é injetada em um membro ativo. À semelhança das evidências reunidas para a IISC, os benefícios da A glargina liga-se com afinidade ligeiramente maior aos re- monitoração contínua da glicose ainda não foram demonstrados de ceptores de IGF-1, em comparação com a insulina humana. Entre- modo conclusivo, e, tampouco, foram desenvolvidos critérios bem tanto, essa ligação ligeiramente aumentada ainda está cerca de duas definidos de seleção para grupos de pacientes apropriados. Entre- escalas log abaixo daquela do IGF-1. Na atualidade, há controvér- tanto, os resultados de estudos recentes sugerem que a monitoração da sias quanto ao fato de a insulina glargina estar associada a uma pro- glicose em tempo real pode levar a uma melhora modesta do controle babilidade aumentada de neoplasia maligna ou a uma aceleração de glicêmico e melhorar qualidade de vida do paciente e de sua família. neoplasia maligna subjacente; entretanto, a maioria acredita que as A terapia com o uso de bomba apresenta alguns problemas evidências disponíveis são circunstanciais e não convincentes o su- singulares. Como toda a insulina utilizada é de ação curta, e existe ficiente para modificar os padrões de prescrição (Pocock e Smeeth, uma quantidade mínima de insulina no reservatório subcutâneo em 2009; Smith e Gale, 2009; Weinstein e cols., 2009). qualquer momento determinado, pode haver rápido desenvolvimento A insulina detemir é um análogo da insulina modificado pela de deficiência de insulina e cetoacidose, se a terapia for interrompida adição de um ácido graxo saturado ao grupo amino E da LisB29, acidentalmente. Embora as bombas modernas tenham dispositivos produzindo uma insulina miristoilada. Quando a insulina detemir é de alarme que detectam a ocorrência de alterações na pressão da injetada por via subcutânea, liga-se à albumina através de sua cadeia linha, podem surgir problemas mecânicos, como falha da bomba, de ácido graxo. Os estudos clínicos realizados em pacientes com deslocamento da agulha, agregação da insulina na via de infusão ou diabetes tipo 1 demonstraram que, quando administrada 2 vezes/ torção acidental do cateter de infusão. Existe também a possibilidade dia, a insulina detemir apresenta um perfil de tempo-ação mais uni- de formação de abscessos subcutâneos e celulite. A seleção dos pa- forme e redução da prevalência da hipoglicemia, em comparação cientes mais apropriados é de suma importância para o sucesso da com a insulina NPH. Os perfis de absorção das insulinas glargina e terapia com o uso de bomba. Para compensar esses problemas po- detemir são semelhantes, porém a insulina detemir frequentemente tenciais, a terapia com o uso de bomba é capaz de produzir um perfil exige ser administrada 2 vezes/dia. mais fisiológico de reposição de insulina durante o exercício (quando a produção do hormônio está diminuída) e, portanto, menos hipogli- Outras formulações de insulina. Dispõe-se de combinações mistura- cemia do que as subcutâneas tradicionais de insulina. das e estáveis 43-5) de insulina NPH e regular em proporções de 70:30. Nos EUA, dispõe-se também de combinações de protamina Fatores que afetam a absorção de insulina. Os fatores que de- lispro/lispro (50/50 e 75/25) e protamina asparte/asparte (70/30). terminam a taxa de absorção da insulina após sua administração subcutânea incluem o local de injeção, o tipo de insulina, o fluxo Formas de administração da insulina. A maioria das in- sanguíneo cutâneo, o tabagismo, a atividade muscular regional no sulinas é injetada por via subcutânea. Os injetores do tipo local da o volume e a concentração da insulina injetada e caneta contendo insulina regular, lispro, NPH, glargina, a profundidade da injeção (a insulina tem um início de ação mais protamina lispro-lispro pré-misturadas ou protamina as- rápido quando administrada por via intramuscular do que por via parte-asparte pré-misturadas demonstraram ser populares subcutânea). aumento do fluxo sanguíneo subcutâneo (produzido entre muitos pacientes diabéticos. Dispõe-se de sistemas por massagem, banho quente ou exercício) aumenta a taxa de ab- sorção. A insulina é habitualmente injetada nos tecidos subcutâneos de injetor a jato, que permitem ao paciente receber inje- do abdome, das nádegas, da parte anterior da coxa ou parte dorsal ções subcutâneas de insulina sem agulha. As infusões in- do braço. Em geral, a absorção é mais rápida a partir da parede ab- travenosas de insulina mostraram-se úteis para pacientes dominal, seguida do braço, nádegas e coxa. Se o paciente deseja com cetoacidose ou quando as necessidades de insulina injetar a insulina no abdome, o local das pode ser mudado podem mudar rapidamente, como, por exemplo, durante em toda essa área, eliminando, assim, o local de injeção como causa</p><p>de variabilidade na taxa de absorção. Hoje, o abdome constitui o planejadas. Isso pode resultar em hipoglicemia pós-prandial em caso 1253 local preferido de injeção pela manhã, visto que a insulina é absor- de uma dose de insulina previamente injetada, baseada na previsão vida 20-30% mais rapidamente a partir desse local do que no braço. de uma refeição mais volumosa. Por conseguinte, nos pacientes com Quando o paciente se recusa a injetar a insulina na área abdomi- gastroparesia ou perda do apetite, a injeção pós-prandial de um aná- nal, é preferível escolher um local de injeção consistente para cada logo de ação curta, com base na quantidade real de alimento consu- componente do tratamento com insulina (p. ex., a dose antes do mido, pode proporcionar um controle glicêmico mais uniforme. desjejum é administrada na coxa, a dose no final da tarde, no braço). Reações adversas. A hipoglicemia constitui a reação adversa mais Tradicionalmente, o revezamento dos locais de injeção da insulina comum durante a insulinoterapia. A hipoglicemia constitui o principal tem sido recomendado para evitar a ocorrência de lipo-hipertrofia risco que deve ser considerado em relação aos benefícios dos esforços ou lipoatrofia, embora essas condições sejam raras com as prepa- para normalizar o controle da glicose. Informações adicionais sobre a rações atuais de insulina. Em um pequeno grupo de pacientes, foi hipoglicemia e o seu tratamento são fornecidas posteriormente neste observada a ocorrência de degradação subcutânea de insulina, exi- capítulo. A insulina é um hormônio anabólico, e o tratamento do dia- gindo a injeção de grandes quantidades do hormônio para obter um betes tipos 1 e 2 com insulina está associado a um ganho modesto de controle metabólico adequado. peso. Paradoxalmente, a melhora do controle glicêmico pode levar Posologia e esquemas de insulina. Na maioria dos pacientes, a te- inicialmente à deterioração da retinopatia em raros casos, porém isso rapia de reposição com insulina inclui uma insulina de ação longa é seguido de redução a longo prazo das complicações relacionadas (basal) e uma insulina de ação curta para suprir as necessidades ao diabetes. Houve uma notável redução na incidência de reações pós-prandiais. Em uma população mista de pacientes com diabetes alérgicas à insulina com a transição para a insulina humana recombi- tipo 1, a dose média de insulina é habitualmente de 0,6-0,7 unidade/kg nante; todavia, ainda podem ocorrer em consequência de uma reação de peso corporal ao dia, com faixa de 0,2-1 unidade/kg/dia. Em geral, às pequenas quantidades de insulina agregada ou desnaturada nas os pacientes obesos e os adolescentes na puberdade necessitam de preparações, a quantidades mínimas de contaminantes, ou em virtude uma dose maior (~ 1-2 unidades/kg/dia) em virtude da resistên- da sensibilidade do indivíduo a um dos componentes adicionados à cia dos tecidos periféricos à insulina. Os pacientes que necessitam insulina na sua formulação (protamina, etc.). A insulina humana, de menos de 0,5 unidade/kg de insulina ao dia podem apresentar quando administrada a pacientes portadores de diabetes, é imunogê- alguma produção endógena de insulina, ou podem ser mais sensíveis nica, com base na observação de que muitos pacientes apresentam ao hormônio, devido a um bom condicionamento físico. A dose basal anticorpos anti-insulina circulantes, embora não alterem a farmaco- suprime a lipólise, a proteólise e a produção hepática de glicose; em cinética nem a ação da insulina. A atrofia da gordura subcutânea no geral, corresponde a 40-50% da dose diária total, sendo o restante local de injeção da insulina (lipoatrofia) era um efeito colateral raro administrado como insulina prandial ou antes das refeições. A dose das preparações mais antigas de insulina. A lipo-hipertrofia (aumento de insulina na hora da refeição deve refletir o consumo antecipado dos depósitos de gordura subcutânea) tem sido atribuída à ação lipo- de carboidratos (muitos pacientes portadores de diabetes tipo 1 cal- gênica das altas concentrações locais de insulina. culam a razão entre a dose de insulina e o número de gramas de Tratamento da cetoacidose e de outras situações especiais com carboidratos). Uma escala suplementar de insulina de ação curta é insulina. Os pacientes diabéticos cronicamente doentes podem apre- acrescentada à dose de insulina prandial para efetuar a correção da sentar distúrbios metabólicos graves ou lábeis o suficiente para justi- glicemia. Com todas as doses de insulina, é preciso considerar a sen- ficar a administração intravenosa de insulina (Kitabchi e cols., 2009). sibilidade do paciente à insulina e ajustar a dose de insulina de acordo com esse resultado. A insulina administrada na forma de dose diária Esse tratamento é mais apropriado para pacientes com cetoacidose ou hiperglicemia grave com estado hiperosmolar. A infusão de in- única de insulina de ação longa, isoladamente ou em combinação sulina inibe a lipólise e a por completo e produz com insulina de ação curta, é raramente suficiente para obter um estimulação quase máxima da captação de glicose. Na maioria dos estado de euglicemia. Para alcançar essa meta, são necessários es- pacientes com cetoacidose diabética, os níveis de glicemia caem quemas mais complexos que incluam múltiplas de insulina 10% por hora, enquanto a acidose é corrigida mais lentamente. de ação longa ou de insulina de ação curta. Em todos os pacientes, a À medida que o tratamento prossegue, é frequentemente necessá- monitoração cuidadosa dos parâmetros terapêuticos finais direciona rio administrar glicose em conjunto com insulina para evitar o de- a dose de insulina administrada. Essa abordagem é facilitada pela senvolvimento de hipoglicemia e permitir a depuração de todas as automonitoração da glicose e determinações da cetonas. Alguns médicos preferem iniciar a terapia com uma dose A Figura 43-8 mostra vários esquemas posológicos comu- de ataque de insulina; todavia, essa tática parece ser desnecessária, mente utilizados, que incluem misturas de insulina administrada em visto que as concentrações do hormônio em estado de equilíbrio duas ou mais injeções ao dia. Um esquema efetivo envolvendo múl- dinâmico são alcançadas em 30 min com uma infusão constante. tiplas injeções diárias consiste na administração basal de insulina de Os pacientes com estado hiperosmolar hiperglicêmico não cetótico ação longa (p. ex., insulina glargina ou detemir), antes do desjejum podem ser mais sensíveis à insulina do que aqueles com cetoaci- ou ao deitar, e em injeções pré-prandiais de insulina de ação curta (Weng e cols., 2008). método, denominado basal/injeção direta, dose. A reposição apropriada de líquidos e eletrólitos constitui uma assemelha-se muito ao padrão de administração de insulina obtido parte integrante da terapia em ambas as situações, visto que existe com bomba de infusão subcutânea. Outro esquema empregado é sempre um grande déficit. Independentemente do esquema de insu- o esquema misto fracionado de insulina, envolvendo uma injeção lina empregado, a chave para terapia efetiva consiste na monitora- de uma mistura de insulinas de ação curta e de ação longa antes do ção cuidadosa e frequente do estado clínico do paciente, da glicose e dos eletrólitos. Um erro frequente no tratamento desses pacientes desjejum e antes do jantar. Quando a insulina NPH antes do jantar não é suficiente para controlar a hiperglicemia durante a noite, a consiste em não administrar insulina de ação longa por via subcutâ- dose no final da tarde pode ser fracionada em uma dose de insulina nea antes de interromper a infusão de insulina. regular antes do jantar, seguida de insulina NPH ao deitar. Tratamento do diabetes em crianças ou adolescentes. O diabetes Os indivíduos com diabetes podem algumas vezes consumir constitui uma das doenças crônicas mais comuns da infância, e as quantidades menores de alimento do que aquelas originalmente taxas de diabetes tipo 1 em jovens norte-americanos são estimadas em</p><p>1254 1 em 300, com incidência crescente nesses últimos 20 anos. Uma das Tratamento do diabetes em pacientes hospitalizados. A hipergli- consequências lamentáveis das taxas crescentes de obesidade nessas cemia é comum em pacientes hospitalizados. Dependendo da defini- últimas três décadas é o aumento do número de crianças e adolescen- ção de hiperglicemia, as estimativas de prevalência de elevação dos tes com diabetes não autoimune ou tipo 2. Segundo estimativas níveis de glicemia entre pacientes internados com e sem diagnóstico atuais, 15-20% dos novos casos de diabetes pediátrico podem consis- prévio de diabetes variam de 20-100% para pacientes tratados em tir, de fato, em diabetes tipo 2; as taxas variam de acordo com a etni- unidades de terapia intensiva (UTI) e de 30-83% fora da UTI. En- cidade, com taxas desproporcionalmente elevadas em índios e negros quanto a maioria desses indivíduos terá diabetes reconhecido, apro- americanos e latinos. Devido à escassez de estudos clínicos realizados ximadamente 30% dos pacientes hospitalizados apresentarão níveis em crianças, dispõe-se apenas de uma informação limitada passível elevados de glicemia sem diagnóstico prévio de diabetes (Falciglia, de servir de base para as decisões quanto à terapia apropriada. Por 2007). Os pacientes hospitalizados frequentemente apresentam vá- esse motivo, os resultados do Diabetes Control and Complications rios desafios para a regulação da glicose além daqueles enfrentados Trial com adultos jovens e de meia-idade foram extrapolados para a por pacientes ambulatoriais diabéticos (Donner e Flammer, 2008). população pediátrica, de modo que a prática atual consiste em uma re- O estresse da doença tem sido associado a uma resistência à in- posição de insulina mais intensiva e fisiologicamente baseada, tendo sulina, possivelmente como resultado da secreção de hormônios como meta um controle estrito da glicose (Diabetes Control Com- contrarreguladores, citocinas e outros mediadores inflamatórios. O plications Trial Research Group, 1993). Essa meta é alcançada com consumo de alimento frequentemente mostra-se variável, devido à combinações de reposição de insulina basal e prandial. principal doença concomitante ou preparação do paciente para exames com- fator que limita a insulinoterapia mais agressiva é a hipoglicemia, um plementares. Os medicamentos administrados no hospital, como problema que causa preocupações especiais em crianças pequenas. Os glicocorticoides ou soluções intravenosas glicosadas, podem exa- pacientes diabéticos com menos de cinco anos de idade correm maior cerbar a tendência à hiperglicemia. Por fim, o balanço hídrico e a risco de hipoglicemia, apresentam taxas aumentadas de hipoglicemia perfusão tecidual podem afetar a absorção da insulina subcutânea e grave com convulsões e coma e podem sofrer disfunção cognitiva a depuração da glicose. O tratamento da hiperglicemia no paciente permanente em consequência de episódios repetidos de baixos níveis hospitalizado precisa ser ajustado para essas variáveis. de glicemia. As crianças com mais idade e os adolescentes não pare- Existe um conjunto emergente de informações indicando que cem apresentar comprometimento cognitivo demonstrável associado a hiperglicemia prenuncia um desfecho precário em pacientes hos- à hipoglicemia, e um bom controle da glicemia está associado a uma pitalizados, mais notavelmente pacientes em estado crítico, e que melhora na função mental (Kodl e Seaquist, 2008). esse efeito é independente da gravidade da doença (Finfer e cols., O tratamento do diabetes tipo 1 em crianças e adolescentes 2009; van den Berghe e cols., 2001). Os mecanismos responsáveis mudou com a disponibilidade de novas tecnologias. Na atualidade, por essa associação não foram totalmente explicados, e há contro- o tratamento-padrão com insulina inclui múltiplos esquemas poso- vérsia persistente sobre o nível ideal de glicemia em pacientes hos- lógicos, com 3-5 injeções por dia ou IISC. Os esquemas mistos/fra- pitalizados. Na atualidade, a ADA sugere os seguintes níveis alvo de cionados que utilizam NPH e insulina regular foram cada vez mais glicemia: 140-180 mg/dL mM) para pacientes em estado suplantados por esquemas que empregam análogos da insulina, uma crítico e glicose aleatória de 180 mg/dL (10 mM) ou glicose pré- vez que oferecem maior flexibilidade na posologia e nos padrões de prandial de 140 mg/dL (7,8 mM) para pacientes não criticamente refeições. De forma semelhante, a IISC está sendo utilizada com fre- enfermos. É preciso dar muita ênfase nas etapas a serem tomadas quência crescente na população diabética pediátrica. Além disso, estu- para minimizar a hipoglicemia em ambas as situações. dos recentes mostram que essa abordagem pode ser aplicada a crianças A insulina constitui a base do tratamento da hiperglicemia pequenas, bem como a crianças de mais idade e adolescentes. em pacientes hospitalizados (Moghissi e cols., 2009). Para pacien- Devido à associação quase uniforme do diabetes tipo 2 com a tes em estado crítico e para aqueles com pressão arterial, edema e obesidade no grupo etário pediátrico, recomenda-se uma mudança perfusão tecidual variáveis, a insulina por via intravenosa constitui do estilo de vida como primeira etapa do tratamento. As metas de o tratamento de escolha. Esse método de administração de insulina redução do peso corporal enquanto se mantém o crescimento li- foi firmemente estabelecido na assistência de pacientes em estado near normal e de aumento da atividade física são amplamente re- crítico com nível de glicemia elevado e constitui o tipo de trata- comendadas e podem ser efetivas quando os pacientes aderem ao mento mais flexível e preciso. Diversos algoritmos foram adaptados tratamento. Foram conduzidos poucos estudos clínicos de terapia para permitir uma rápida titulação com ajustes para manter o nível de redução da glicose no diabetes tipo 2 pediátrico. único me- de glicemia dentro de uma faixa alvo. Para os pacientes que estão dicamento atualmente aprovado pelo FDA especificamente para o mais estáveis, o método- padrão consiste em esquemas de insulina tratamento clínico do diabetes tipo 2 é a metformina. A metformina por via subcutânea utilizando combinações de insulina basal e pran- foi aprovada para crianças a partir de 10 anos de idade e está dispo- dial. Existem evidências consideráveis de que o tratamento reativo, nível em formulação líquida (100 mg/mL). Os resultados de estudos utilizando esquemas em escalas móveis, é inferior e está associado clínicos mostraram que tanto a metformina quanto a glimepirida a flutuações mais amplas da glicemia e a maiores taxas de hiper- reduzem efetivamente o nível de glicemia nos pacientes afetados. A glicemia e hipoglicemia. Os agentes orais desempenham um papel insulina constitui a terapia de segunda linha típica depois da metfor- limitado no tratamento de pacientes hiperglicêmicos hospitalizados, mina; a insulina basal pode ser acrescentada à terapia com agentes devido ao início de ação lento, potência insuficiente, necessidade de orais, ou podem ser utilizadas múltiplas injeções diárias quando os integridade da função GI e efeitos colaterais. Em geral, os agentes esquemas mais simples não são bem-sucedidos. ganho de peso hipoglicemiantes orais devem ser suspensos por ocasião da interna- representa um problema mais significativo do que a hipoglicemia no ção, podendo ser reiniciados com a alta do paciente. tratamento do diabetes tipo 2 pediátrico com insulina. Em adoles- intravenosa de insulina também é muito apro- centes portadores de diabetes tipo 2, outros medicamentos para tra- priada para o tratamento de pacientes diabéticos durante o período tamento do diabetes foram tentados empiricamente em adolescentes perioperatório e durante o parto. Todavia, existem controvérsias portadores de diabetes tipo 2, como tiazolidinedionas, inibidores quanto à via de administração ideal da insulina durante a cirurgia. da a-glicosidase, inibidores da DDP-4 e exenatida, porém não se Embora alguns médicos defendam a administração subcutânea de dispõe de dados sistematicamente coletados sobre a eficácia ou a insulina, a maioria recomenda a infusão intravenosa de insulina. Al- segurança desses agentes na população pediátrica. guns médicos administram metade da dose diária normal de insulina</p><p>na forma de insulina de ação longa por via subcutânea, na manhã sulfonilureias hipoglicemiantes inclui a glibenclamida 1255 da cirurgia, e. em seguida, administram infusões glicosadas a 5% (gliburida), a glipizida e a glimepirida (Quadro Al- durante a cirurgia para manter as concentrações de Essa gumas estão disponíveis em uma formulação de liberação abordagem permite um menor controle constante do que aquele possível com os esquemas intravenosos e também pode aumentar prolongada (glipizida) ou micronizada (glibenclamida). a probabilidade de hipoglicemia. Para pacientes com diabetes tipo 1, a falta de administração de alguma insulina basal pode precipitar Mecanismo de ação. As sulfonilureias estimulam a libe- cetoacidose diabética ração de insulina através de sua ligação a um sítio especí- fico no complexo do canal de KATP da célula (o receptor de sulfonilureia, SUR), inibindo sua atividade. A inibição SECRETAGOGOS DA INSULINA E dos canais de KATP causa despolarização da membrana AGENTES HIPOGLICEMIANTES ORAIS celular e deflagra a cascata de eventos que levam à se- creção de insulina (Figura 43-3). A administração aguda Diversas sulfonilureias, meglitinidas, agonistas do de sulfonilureias a pacientes portadores de diabetes tipo GLP-1 e inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) 2 aumenta a liberação de insulina do pâncreas. As sulfo- 43 são utilizados como secretagogos para estimular a libera- nilureias também podem reduzir a depuração hepática de ção de insulina (Quadro 43-6). insulina, aumentando ainda mais os níveis plasmáticos de insulina. Nos primeiros meses de tratamento com sul- Moduladores dos canais de fonilureias, os níveis plasmáticos de insulina em jejum e as respostas da insulina a cargas orais de glicose ficam sulfonilureias aumentados. Com sua administração crônica, os níveis Química. Todos os membros dessa classe de fármacos são circulantes de insulina declinam para aqueles existentes arilsulfonilureias substituídas. Diferem por substituições antes do tratamento: todavia, apesar dessa redução nos na posição para do anel de benzeno e em um resíduo de níveis de insulina, os níveis plasmáticos diminuídos de nitrogênio do componente ureia. As sulfonilureias são glicose são mantidos. A explicação para isso não está divididas em dois grupos ou gerações de agentes. As clara, mas pode estar relacionada ao fato de que a hi- sulfonilureias de primeira geração (tolbutamida, tolaza- perglicemia crônica em si compromete a secreção de in- mida e clorpropamida) são raramente hoje, no sulina (toxicidade da glicose), e, com a correção inicial tratamento do diabetes tipo 2, razão pela qual não são da glicose plasmática, a insulina circulante passa a exer- discutidas (dispõe-se de informações em edições ante- cer efeitos mais pronunciados sobre seus tecidos-alvo. riores deste livro). A segunda geração mais potente de A ausência de efeitos estimuladores agudos das DO Quadro 43-6 Propriedades dos secretagogos da insulina CLASSE/NOME GENÉRICO DOSE mg DURAÇÃO DE AÇÃO, h Sulfonilureias primeira geração Clorpropamida 100-500 > 48 Tolazamida 100-1.000 12-24 Tolbutamida 1.000-3.000 6-12 Sulfonilureias segunda geração Glimepirida 1-8 24 Glipizida 5-40 12-18 Glipizida (liberação prolongada) 5-20 24 Glibenclamida 1,25-20 12-24 Glibenclamida (micronizada) 0,75-12 12-24 Não sulfonilureias (meglitinidas) Repaglinida 0,5-16 2-6 Nateglinida 180-360 2-4 Agonista do GLP-1 Exenatida 0,01-0,02 4-6 Inibidores da dipeptidil peptidase-4 Saxagliptina 2,5-5 Sitagliptina 100 12-16 Vildagliptina 50-100 12-24 dose pode ser menor em alguns pacientes.</p><p>1256 Quadro 43-7 Fórmulas estruturais das sulfonilureias SO2NHCNH-R2 AGENTES DE SEGUNDA GERAÇÃO R2 Glibenclamida (Gliburida) CI OCH3 Glipizida N H3C N Gliclazida H3C- E SEUS Glimepirida H3C N-C CH3 H5C2 sulfonilureias sobre a secreção de insulina durante o tra- pode ser necessário monitorar ou tratar pacientes hipoglicêmicos tamento crônico é atribuída a uma infrarregulação dos re- idosos durante 24-48 h com uma infusão intravenosa de glicose com ceptores de superfície celular das sulfonilureias na célula o paciente internado. Um ganho de peso de 1-3 kg constitui um do pâncreas. Se a terapia crônica com sulfonilureias efeito colateral comum do melhor controle glicêmico obtido através do tratamento com sulfonilureias. for interrompida, a resposta das células do pâncreas à Os efeitos colaterais menos frequentes das sulfonilureias administração aguda do fármaco é restaurada. incluem náuseas, vômitos, icterícia colestática, agranulocitose, anemias aplásica e reações de hipersensibilidade ge- Absorção, distribuição e excreção. Apesar das variações observa- neralizadas e reações dermatológicas. Raramente, os pacientes tra- das nas taxas de absorção das diferentes sulfonilureias, todas são tados com esses fármacos desenvolvem rubor induzido por álcool, absorvidas efetivamente pelo trato GI. Entretanto, a presença de semelhante àquele produzido pelo dissulfiram ou pela hiponatremia. alimento e a hiperglicemia podem reduzir a absorção das sulfoni- Uma polêmica de longa data tem sido estabelecer se o tratamento lureias. As sulfonilureias no plasma estão ligadas, em grande parte com sulfonilureias está ou não associado a uma taxa aumentada (90-99%) às proteínas, particularmente à albumina; a ligação às de mortalidade cardiovascular (Bell, 2006). Isso provavelmente proteínas plasmáticas é maior para a glibenclamida. Os volumes reflete a expressão do receptor de sulfonilureias nas células muscu- de distribuição da maioria das sulfonilureias são de 0,2 L/kg. lares lisas vasculares e nos miócitos cardíacos, onde a ativação da Embora suas meias-vidas sejam curtas (3-5 h), os efeitos hipo- sulfonilureia impede os efeitos benéficos do pré-condicionamento glicêmicos são evidentes durante 12-24 h, e esses fármacos fre- isquêmico. A glibenclamida, mas não a glimepirida, interage com o quentemente podem ser administrados 1 vez/dia. A razão para a receptor de sulfonilureia nesses locais distintos das ilhotas e pode discrepância entre a meia-vida e a duração de ação ainda não está estar associada a um aumento do risco cardiovascular. bem esclarecida. Todas as sulfonilureias são metabolizadas pelo um estudo clínico randomizado recente com a glibenclamida, a fígado, e os metabólitos são excretados na urina Por conseguinte, metformina e a rosiglitazona constatou uma taxa de mortalidade as sulfonilureias devem ser administradas com cautela a pacientes cardiovascular ligeiramente mais baixa em indivíduos tratados com com insuficiência renal ou hepática. glibenclamida (Kahn e cols., 2006). O efeito hipoglicêmico das sulfonilureias pode ser inten- Efeitos adversos e interações medicamentosas. Não inesperada- sificado por diversos mecanismos (diminuição do metabolismo mente, as sulfonilureias podem causar reações hipoglicêmicas, in- hepático ou da excreção renal. deslocamento dos sítios de ligação cluindo o coma. Trata-se de um problema particular em pacientes às proteínas). Por exemplo, alguns fármacos (sulfonamidas, clo- idosos com comprometimento da função hepática ou renal, que fibrato e salicilatos) deslocam as sulfonilureias das proteínas de estão sendo tratados com sulfonilureias de ação mais longa (um im- ligação, com consequente aumento transitório na concentração do portante motivo pelo qual os agentes de primeira geração raramente fármaco livre. etanol pode aumentar a ação das sulfonilureias são utilizados). Devido à meia-vida longa de algumas sulfonilureias, e causar hipoglicemia. Além disso, a hipoglicemia pode ser mais</p><p>frequente em pacientes em uso de uma sulfonilureia e um des- Trata-se de um derivado do ácido benzoico estrutural- 1257 ses seguintes agentes: androgênios, anticoagulantes, antifúngicos mente não relacionado com as sulfonilureias; entretanto, azólicos, cloranfenicol, fenfluramina, fluconazol, genfibrozila, an- a exemplo destas últimas, a repaglinida estimula a libe- tagonistas H2 da histamina, sais de magnésio, metildopa, inibido- ração de insulina através do fechamento dos canais de res da monoaminoxidase (IMAO), probenecida, sulfimpirazona, sulfonamidas, antidepressivos tricíclicos e acidificantes uriná- KATP nas células do pâncreas. o fármaco é rapidamente rios. Outros fármacos podem diminuir o efeito hipoglicemiante absorvido pelo trato GI, e são obtidos níveis sanguíneos das sulfonilureias através de aumento do metabolismo hepático, máximos em 1 hora. A meia-vida é de aproximadamente excreção renal aumentada ou inibição da secreção de insulina 1 hora. Essas características do fármaco permitem o seu (B-bloqueadores, bloqueadores dos canais de colestiramina, uso pré-prandial em múltiplas doses, em comparação diazóxido, estrogênios, hidantoínas, isoniazida, ácido nicotínico, com o esquema clássico de uma ou duas doses ao dia fenotiazinas, rifampicina, simpaticomiméticos, diuréticos tiazidi- para as sulfonilureias. cos e alcalinizantes A repaglinida é metabolizada principalmente pelo Formas posológicas disponíveis. tratamento é iniciado com uma fígado (CYP3A4) a derivados inativos. fármaco deve dose na extremidade inferior da faixa posológica e titulado para ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiên- cima, com base na resposta glicêmica do paciente. Algumas sulfo- cia hepática. Como uma pequena proporção 10%) é nilureias apresentam maior duração de ação e podem ser prescritas metabolizada pelos rins, a determinação da dose tam- em uma dose diária única (glimeripida), enquanto outras são formu- bém deve ser efetuada com cautela em pacientes com ladas como liberação prolongada ou formulações micronizadas para insuficiência renal. A exemplo das sulfonilureias, o estender sua duração de ação (Quadro 43-7). A dose de glipizida de principal efeito colateral da repaglinida consiste em hi- liberação prolongada ou de glibenclamida micronizada é mais baixa. poglicemia. À semelhança das sulfonilureias, a repagli- A glibenclamida não é recomendada quando a depuração de creati- nina é menor que 50 mL/minuto ou em indivíduos idosos, visto que nida está associada a um de sua eficácia (falha a depuração reduzida do fármaco e seu metabólito aumenta acen- secundária) após produzir uma melhora inicial no con- tuadamente o risco de hipoglicemia. Outras sulfonilureias, como a trole da glicemia. Determinados fármacos podem po- glipizida ou a glimepirida, parecem ser mais seguras em indivíduos tencializar a ação da repaglinida ao deslocá-la dos idosos com diabetes tipo 2. de ligação das proteínas plasmáticas cloranfenicol, cumarínicos, IMAO, anti-inflamatórios Usos terapêuticos. As sulfonilureias são utilizadas para não esteroides [AINEs], probenecida, salicilatos e tratar a hiperglicemia no diabetes tipo 2. Entre 50 e 80% sulfonamida) ou ao alterar o seu metabolismo (genfi- dos pacientes adequadamente selecionados respondem a brozila, itraconazol, trimetoprima, ciclosporina, sinvas- essa classe de agentes. Todos os membros da classe pare- tatina, claritromicina). cem ser igualmente eficazes. Um número significativo de pacientes que respondem inicialmente a uma sulfonilureia CH3 cessa posteriormente de responder e desenvolvem níveis COOH H3C inaceitáveis de hiperglicemia (falha secundária) Isso pode ocorrer em consequência de uma alteração no metabo- N OC2H5 H lismo do fármaco ou, mais provavelmente, da progressão N da insuficiência das células Um estudo clínico rando- mizado recente constatou que a melhora inicial do con- trole glicêmico foi menos durável no caso da monoterapia com glibenclamida (em comparação com a monoterapia com metformina ou sugerindo que a taxa REPAGLINIDA de falha secundária é maior com essa classe de fárma- cos (Kahn e cols., 2006). Alguns indivíduos com diabetes Nateglinida. A nateglinida é um secretagogo da insulina neonatal ou MODY-3 respondem a esses fármacos (uso efetivo por via oral, derivado da d-fenilalanina. À seme- não indicado na bula). As combinações de insulina e sul- lhança das sulfonilureias e da repaglinida, a nateglinida fonilureias e outros agentes orais são discutidas posterior- estimula a secreção de insulina através do bloqueio dos mente. As contraindicações para o uso desses fármacos canais de KATP nas células do pâncreas (Rosenstock incluem diabetes tipo 1, gravidez, lactação e, para as e cols., 2004). A nateglinida promove uma secreção de preparações mais antigas, insuficiência hepática ou renal insulina mais rápida, porém menos duradoura do que ou- significativa. tros agentes antidiabéticos orais disponíveis. principal efeito terapêutico do fármaco consiste em reduzir as ele- vações pós-prandiais da glicemia em pacientes portado- Moduladores dos canais de KATP: res de diabetes tipo 2. A nateglinida foi aprovada pelo não sulfonilureias FDA para uso no diabetes tipo 2. É mais efetiva quando Repaglinida. A repaglinida é um secretagogo da insulina administrada em uma dose de 120 mg, 1-10 min antes de oral pertencente à classe da meglitinida (Quadro 43-6). uma refeição.</p><p>1258 (i.e., concentrações mais baixas de ATP e de fosfocre- atina). A AMPK ativada estimula a oxidação dos áci- H dos graxos, a captação de glicose e o metabolismo não NH oxidativo e reduz tanto a lipogênese quanto a glicone- ogênese. O resultado final dessas ações consiste em HO aumento do armazenamento de glicogênio no músculo NATEGLINIDA esquelético, taxas mais baixas de produção hepática de glicose, aumento da sensibilidade à insulina e níveis A nateglinida é metabolizada principalmente por CYP he- mais baixos de glicemia. pática [2C9, 3A4, 30%] e. portanto, deve ser utilizada com A metformina produz um perfil de efeitos seme- cautela em pacientes com insuficiência hepática. Em torno de 16% lhante e dependente da ativação da AMPK (Shaw e cols., de uma dose administrada são excretados pelos rins na forma inal- 2005). Embora o mecanismo molecular pelo qual a met- terada. Não há necessidade de ajuste posológico na insuficiência formina ativa a AMPK não seja conhecido, acredita-se renal. Alguns fármacos reduzem o efeito hipoglicemiante da nate- glinida (corticosteroides, rifamicinas, simpaticomiméticos, diuréti- que seja indireto, possivelmente através da redução das cos produtos da tireoide), enquanto outros (álcool, AINE. reservas energéticas intracelulares. Em concordância com salicilatos. IMAO e B-bloqueadores não seletivos) podem aumentar esse ponto de vista, foi constatado que a metformina inibe o risco de hipoglicemia com a nateglinida. A terapia com nateglinida a respiração celular através de ações específicas sobre o pode produzir menos episódios de hipoglicemia do que outros se- complexo mitocondrial I. A metformina exerce pouco cretagogos da insulina orais atualmente disponíveis, incluindo a re- efeito sobre o nível de glicemia nos estados normogli- E paglinida. Como no caso das sulfonilureias e da repaglinida, ocorre cêmicos e não afeta a liberação de insulina ou de outros falha secundária. hormônios das ilhotas e raramente provoca hipoglicemia. Todavia, mesmo em indivíduos com hiperglicemia ape- Ativadores da AMPK e do nas leve, a metformina reduz o nível de glicemia através de uma diminuição da produção hepática de glicose e Metformina aumento da captação periférica de glicose. Esse efeito é, NH NH pelo menos parcialmente, mediado por uma diminuição da resistência à insulina nos tecidos-alvo essenciais. O N N NH2 efeito hepático constitui, provavelmente, a forma domi- METFORMINA nante de ação, envolvendo primariamente a supressão da Quadro 43-8 fornece uma compara- Mecanismo de ação. A metformina é o único membro ção da metformina e das tiazolidinedionas (glitazonas). da classe das biguanidas de agentes hipoglicemian- Absorção, distribuição e eliminação. A metformina é absorvida tes orais disponíveis para uso na atualidade (Bailey e principalmente pelo intestino delgado. O fármaco é estável, não Turner, 1996). A metformina aumenta a atividade da se liga às proteínas plasmáticas e é excretado de modo inalterado proteinocinase dependente de AMP (AMPK) (Zhou e na urina. Possui uma meia-vida na circulação de 2 O trans- cols., 2001). AAMPK é ativada por fosforilação quando porte da metformina nas células é mediado, em parte, por transpor- as reservas energéticas celulares encontram-se reduzidas tadores orgânicos (ver o Capítulo 5). Acredita-se que o Quadro 43-8 Comparação da metformina e das tiazolidinedionas PARÂMETRO METFORMINA TIAZOLIDINEDIONAS Alvo molecular AMPK PPARy Ação farmacológica Supressão da PHG Aumento da sensibilidade à insulina Redução da 1,0-1,25 0,5-1,4 Redução dos AGL Mínima Moderada Estimulação da adiponectina Mínima Significativa Efeito sobre o peso corporal Mínimo Aumentado Edema periférico Mínimo Moderado Risco de fratura Nenhum Aumentado Acidose láctica Rarab Nenhuma magnitude da redução absoluta depende do valor inicial de A1C. insuficiência renal. PHG, produção hepática de glicose.</p><p>transportador catiônico orgânico 1 (OCT 1) transporta o fármaco GI adversos da metformina desaparecem, em sua maioria, com o 1259 para dentro das células, como os hepatócitos e os miócitos, onde é passar do tempo, com o uso continuado do fármaco, e podem ser farmacologicamente ativo. Acredita-se que o transportador de cá- minimizados iniciando com doses baixas e titulando gradualmente tions orgânicos 2 (OCT transporta a metformina nos túbulos re- para uma dose alvo no decorrer de várias semanas, sendo o fármaco nais para excreção. Há evidências recentes sugerindo que a variação tomado com as refeições. genética da OCT 1 entre os seres humanos pode afetar a resposta à À semelhança da fenformina, a metformina tem sido asso- metformina. ciada à acidose láctica. A evidência mais concreta provém de casos de overdose de metformina, em que os níveis circulantes muito ele- Usos terapêuticos e posologia. Na atualidade, a metfor- vados do fármaco foram associados a níveis plasmáticos elevados mina é o agente oral mais comumente utilizado para tra- de lactato e acidemia. Entretanto, a incidência estimada de acidose tamento do diabetes tipo 2 e, em geral, é aceita como láctica atribuível ao uso da metformina é de 3-6 por 100.000 pacien- tes-anos de tratamento (Lalau e Race, 2001; Scarpello e Howlett, tratamento de primeira linha para essa doença. A metfor- 2008), o que é comparável com as taxas em pacientes portadores de mina é efetiva como monoterapia e em combinação com diabetes tipo 2 que não fazem uso de metformina. Além disso, várias praticamente qualquer outra terapia para o diabetes tipo análises recentes dessa associação levantaram dúvidas quanto ao 2, e sua utilidade é corroborada por dados obtidos de um fato de a associação da acidose láctica com a metformina ser causal grande número de estudos clínicos. Dispõe-se de combi- (Kamber e cols., 2008). Muitos casos de acidose láctica associada nações em doses fixas de metformina em associação com ao uso de metformina foram relatados em pacientes com distúrbios glipizida, glibenclamida, pioglitazona, repaglinida, rosi- concomitantes passíveis de causar perfusão tecidual deficiente, glitazona e sitagliptina. A metformina está disponível em como sepse, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca conges- tiva. A insuficiência renal constitui outra comorbidade comum rela- uma forma de liberação imediata, e o tratamento é melhor tada em pacientes que apresentam acidose láctica associada ao uso iniciado com doses baixas e titulado no decorrer de vários de metformina, e acredita-se que a diminuição da taxa de filtração dias a semanas para minimizar os efeitos colaterais. A glomerular possa aumentar os níveis plasmáticos de metformina dose atualmente recomendada é de 0,5-1,0 g, 2 vezes/dia, ao reduzir a depuração do fármaco da circulação. Não existem di- com dose máxima de 2.550 mg; a administração do fár- retrizes de consenso para contraindicações renais da metformina; maco 3 vezes/dia não tem nenhuma vantagem. Dispõe-se como a depuração do fármaco não é alterada significativamente até de uma preparação de liberação prolongada que é efetiva haver uma queda da depuração da creatinina abaixo de 50 mL/min., para dose única ao dia; a dose máxima dessa preparação a metformina é provavelmente segura em pacientes com esse nível é de 2 g. de função renal (Herrington e Levy, 2008). É importante avaliar a função renal antes de iniciar a metformina e monitorar a função pelo menos uma vez por A metformina deve ser interrompida anteci- A metformina possui uma eficácia superior ou equivalente padamente em situações nas quais pode ocorrer precipitado na redução do nível de glicose em comparação com outros agentes da função renal, como antes de procedimentos radiográficos que orais empregados no tratamento do diabetes; além disso, diminui utilizam meios de contraste e durante uma internação para doença as complicações relacionadas ao diabetes em pacientes portadores grave. A metformina não deve ser utilizada na presença de doença de diabetes tipo 2. Ao contrário de muitos dos outros agentes orais, pulmonar grave, insuficiência cardíaca descompensada, doença he- a metformina tipicamente não causa ganho de peso e, em alguns pática grave ou abuso crônico de álcool. casos, produz uma redução de peso corporal. A metformina não é Os fármacos catiônicos que são eliminados por secreção tubu- efetiva no tratamento do diabetes tipo 1. Vários estudos observacio- lar renal têm o potencial de interagir com a metformina, competindo nais sugerem que os pacientes diabéticos tratados com metformina por sistemas de transporte tubular renal Recomenda-se podem apresentar taxas mais baixas de mortalidade e doenças car- uma cuidadosa monitoração do paciente, bem como um ajuste da diovasculares, em comparação com indivíduos tratados com tera- dose de metformina em pacientes em uso de medicamentos cationi- pias alternativas (Evans e cols., 2006; Johnson e cols., 2005). Os cos, como cimetidina, furosemida e nifedipino, que são excretados resultados do Diabetes Prevention Program indicam que, nos indi- pelo sistema secretor tubular renal proximal. víduos com comprometimento da tolerância à glicose, o tratamento com metformina retarda a progressão para o diabetes. A metformina Tiazolidinedionas tem sido utilizada como tratamento para infertilidade em mulhe- Química e mecanismo de ação. As tiazolidinedionas são res com síndrome de ovário policístico. Embora ainda não esteja ligantes do receptor ativado por proliferação peroxis- formalmente aprovada para essa finalidade, a metformina possui efeitos demonstráveis, melhorando a ovulação e o ciclo menstrual e somal (PPARy), que pertence a um grupo de receptores reduzindo os androgênios circulantes e o hirsutismo. hormonais nucleares envolvidos na regulação de genes relacionados com o metabolismo da glicose e dos lipí- Efeitos adversos e interações medicamentosas. Os efeitos co- deos (Yki-Jarvinen, 2004). Duas tiazolidinedionas estão laterais mais comuns da metformina são gastrintestinais. Cerca atualmente disponíveis para o tratamento de pacientes de 10-25% dos pacientes que iniciam essa medicação queixam-se portadores de diabetes tipo 2: a rosiglitazona e a pioglita- de náuseas, indigestão, cólicas ou distensão abdominais, diarreia ou zona. Esses compostos são geralmente similares, porém alguma associação desses efeitos. A metformina exerce efeitos dire- exibem várias diferenças importantes. Embora grande tos sobre a função GI, incluindo absorção de glicose e sais biliares. uso da metformina está associado a uma redução de 20-30% nos parte dos mecanismos moleculares de ação das tiazoli- níveis sanguíneos de vitamina B12 (DeFronzo e cols., 1995), pro- dinedionas já estejam bem elucidados, esses fármacos vavelmente devido à má absorção; entretanto, não foram relatadas exercem efeitos complexos em uma ampla variedade de quaisquer consequências neurológicas ou hematológicas. Os efeitos tecidos, e muitos aspectos ainda precisam ser aprendidos</p><p>1260 sobre o seu impacto clínico global e função específica enquanto eleva os níveis de Isso foi atribuído a um na terapia. Quadro 43-8 compara a metformina e as duplo efeito sobre o e o a rosiglitazona não interage com o e possui efeitos mínimos sobre os triglicerídeos e o colesterol plasmáticos. Em virtude dessas ações sobre os lipídeos CH3 plasmáticos e dos efeitos benéficos sobre marcadores inflamatórios, coagulação e função endotelial, foi antecipado que as tiazolidinedio- N N NH nas devem reduzir as complicações macrovasculares do diabetes e a resistência à insulina. Entretanto, estudos clínicos randomizados re- centemente concluídos demonstraram um benefício questionável da ROSIGLITAZONA pioglitazona (Dormandy e cols., 2005), e não foi constatado nenhum efeito da rosiglitazona sobre eventos importantes relacionados com a aterosclerose (Home e cols., 2009). Devido à sua capacidade de N reduzir os triglicerídeos hepáticos, as tiazolidinedionas foram apli- NH H3C cadas no tratamento da esteatose hepática não alcoólica. Embora o resultado desses estudos sejam estimuladores (Kashi e cols., 2008), as tiazolidinedionas ainda não foram aprovadas para esse uso. PIOGLITAZONA Absorção, distribuição e eliminação. Ambos os agentes são absor- é expresso principalmente no tecido adiposo, com vidos em 2-3 e a biodisponibilidade não parece ser afetada pela menor expressão nas células musculares cardíacas, esqueléticas e presença de alimento. As tiazolidinedionas são metabolizadas pelo lisas, células das ilhotas, macrófagos e células endoteliais vascu- fígado e podem ser administradas a pacientes com insuficiência renal; lares. Os ligantes endógenos do incluem pequenas molécu- não devem ser utilizadas se houver hepatopatia ativa ou las lipofílicas, como ácido linoleico oxidado, ácido araquidônico e elevações significativas dos níveis séricos de transaminases hepáti- o metabólito da prostaglandina 15d-PGJ2; a rosiglitazona e a pio- As tiazolidinedionas são metabolizadas pelas CYP hepáticas. A glitazona são ligantes sintéticos do A ligação do ligante ao pioglitazona é metabolizada pelas CYP 2C8 e enquanto a rosi- determina a formação de heterodímero com o receptor X re- glitazona é metabolizada pelas CYP 2C9 e 2C8. Essas enzimas são tinoide e interação com elementos de resposta ao PPAR em genes induzidas pela rifampicina, que provoca uma diminuição significativa específicos-uma interação modulada por interações complexas nas concentrações plasmáticas de rosiglitazona e pioglitazona; a gen- com correpressores e coativadores. A principal resposta à ativação do fibrozila impede o metabolismo das tiazolidinedionas e pode aumen- consiste na diferenciação dos adipócitos. Modelos de perda tar seus níveis plasmáticos em ~ 2 vezes. Pode ser prudente reduzir de função pré-clínicos mostram um aumento no número dos adipóci- as doses de tiazolidinedionas quando são administradas juntamente tos e expansão da massa de gordura. Os modelos de perda de função com genfibrozila. A rosiglitazona e a pioglitazona não parecem afetar demonstram lipodistrofia. Além da diferenciação dos adipócitos, a significativamente a farmacocinética de outros atividade do promove a captação dos ácidos graxos circulan- tes nas células adiposas e desloca as reservas de lipídeos de tecidos extra-adiposos para o tecido adiposo. Uma das consequências das Usos terapêuticos e posologia. A rosiglitazona e a piogli- respostas celulares combinadas à ativação do consiste em tazona são administradas 1 vez/dia. A dose inicial de ro- aumento da sensibilidade tecidual à insulina, que constitui a base da siglitazona é de 4 mg e não deve ultrapassar 8 mg/dia. A aplicação farmacológica das tiazolidinedionas na medicina clínica. dose inicial de pioglitazona é de 15-30 mg, até um valor A pioglitazona e a rosiglitazona são agentes sensibilizantes máximo de 45 mg/dia. As tiazolidinedionas possuem da insulina, e, em pacientes portadores de diabetes tipo 2, ambos efeitos comprovados do aumento da ação da insulina aumentam a captação de glicose mediada pela insulina em sobre o fígado, o tecido adiposo e o músculo esquelético. Embora o tecido adiposo pareça constituir o principal alvo dos ago- Esses efeitos combinados sobre o metabolismo da glicose nistas do modelos tanto pré-clínicos quanto clínicos sus- proporcionam uma melhora do controle glicêmico em in- tentam um papel para o músculo esquelético o principal local de disposição da glicose mediada pela insulina na resposta às tiazo- divíduos portadores de diabetes tipo 2 e produzem redu- lidinedionas. Ainda não foi esclarecido se a melhora da resistência ções médias de 0,5-1,4% na A1C. As tiazolidinedionas à insulina, induzida pelas é decorrente dos efeitos necessitam da presença de insulina para a sua atividade diretos sobre tecidos-alvo essenciais (músculo esquelético e fígado), farmacológica, e seu uso não está indicado para o trata- a efeitos indiretos mediados por produtos secretados dos adipócitos mento do diabetes tipo 2. Tanto a pioglitazona quanto a (p. ex., adiponectina) ou a alguma combinação desses efeitos. Além rosiglitazona mostram-se efetivas como monoterapia e de promover a captação de glicose no músculo e no tecido adiposo, como terapia aditiva com metformina, sulfonilureias ou as tiazolidinedionas reduzem a produção hepática de glicose e au- insulina. início de ação das tiazolidinedionas é relati- mentam sua captação hepática. Além dos efeitos sobre a sensibilidade à insulina e o nível de vamente lento, e os efeitos máximos sobre a homeosta- glicemia, as tiazolidinedionas também afetam o metabolismo dos sia da glicose surgem gradualmente no decorrer de um lipídeos. O tratamento com rosiglitazona ou pioglitazona diminui período de 1-3 meses. os níveis plasmáticos de ácidos graxos através de aumento de sua depuração e redução da lipólise. Esses fármacos também produzem Há evidências em pacientes diabéticos que não receberam fár- um deslocamento das reservas de triglicerídeos dos tecidos não adi- macos de que o efeito hipoglicemiante do tratamento primário com ro- posos para o tecido adiposo e dos depósitos de gordura viscerais siglitazona é mais durável que o da metformina ou glibenclamida (Kahn para os subcutâneos. Nos estudos clínicos conduzidos, a pioglita- e cols. 2006). tratamento com rosiglitazona também reduziu a pro- zona diminui os níveis plasmáticos de triglicerídeos em 10-15%, gressão do pré-diabetes para o diabetes tipo 2 (Gerstein e 2006).</p><p>Efeitos adversos e interações medicamentosas. o ganho de peso e é concebível que as tiazolidinedionas possam desviar os precursores 1261 o edema constituem os efeitos adversos mais comuns das tiazolidi- eritroides para o desenvolvimento do tecido adiposo. nedionas. edema atribuível ao tratamento com tiazolidinedionas A primeira tiazolidinediona aprovada para o tratamento de pa- foi observado em até 10% dos pacientes nos estudos clínicos condu- cientes diabéticos, a troglitazona, foi retirada do mercado, devido a zidos e foi relatado igualmente com a pioglitazona e a rosiglitazona. casos raros, porém graves, de insuficiência hepática algumas vezes Além do edema, o tratamento com tiazolidinedionas provoca au- fatal. Houve poucos casos de lesão hepatocelular grave atribuível mento da adiposidade corporal e ganho de peso médio de 2-4 kg du- às tiazolidinedionas mais recentes, e essa complicação não causou rante o primeiro ano de tratamento. Tanto em modelos pré-clínicos morte nem exigiu transplante. De modo geral, a pioglitazona e a ro- quanto em estudos com seres humanos, é importante ressaltar que siglitazona têm sido associadas a uma redução das transaminases, o ganho de peso corporal é observado perifericamente, no tecido refletindo, provavelmente, reduções da esteatose hepática. Reco- adiposo subcutâneo, enquanto há pouca alteração ou redução da menda-se que as tiazolidinedionas sejam interrompidas em pacientes gordura visceral. o uso de insulina com tiazolidinedionas duplica com doença hepática clinicamente aparente, e que a função hepática aproximadamente a incidência de edema e a quantidade de ganho de seja monitorada de modo intermitente durante o tratamento. peso, em comparação com o fármaco isoladamente. edema da mácula foi relatado em pacientes em uso de rosi- Agentes baseados no GLP-1 glitazona e pioglitazona (Ryan e cols., 2006), habitualmente em as- sociação com retenção mais generalizada. Além de exames As incretinas são hormônios GI liberados após as refeições, anuais regulares da retina, os pacientes diabéticos em uso de tiazo- que estimulam a secreção de insulina. As duas incretinas lidinedionas também devem ser observados quanto à ocorrência de mais conhecidas são o GLP-1 e o GIP. Embora esses alterações visuais. deos compartilhem muitas semelhanças, eles diferem, uma Entre os efeitos adversos das tiazolidinedionas, o que causa maior preocupação é a incidência aumentada de insuficiência cardíaca vez que o GIP não é efetivo na estimulação da liberação congestiva. Em geral, a insuficiência cardíaca congestiva tem sido de insulina e redução do nível de glicemia em indivíduos atribuída ao efeito dos fármacos que provocam expansão do volume portadores de diabetes tipo 2, enquanto o GLP-1 mostra-se plasmático em pacientes portadores de diabetes tipo 2 que exibem um efetivo. Em consequência, o sistema de sinalização do risco significativamente aumentado de insuficiência cardíaca. A piogli- GLP-1 tornou-se um alvo bem-sucedido para fármacos. tazona e a rosiglitazona não parecem ter um efeito agudo na redução da contratilidade miocárdica ou fração de Contudo, a exposi- Tanto o GLP-1 quanto o glucagon são produtos derivados do ção a esses fármacos em estudos clínicos durante vários anos tem sido pré-pró-glucagon, um precursor de 180 aminoácidos com cinco do- associada a um aumento de até duas vezes na incidência de insuficiên- mínios processados separadamente (Figura 43-9) (Drucker, 2006). cia cardíaca (Home e cols., 2009). tratamento com tiazolidinedionas Um de sinal amino-terminal é seguido de um pode ser iniciado em pacientes diabéticos sem história de insuficiência pancreático relacionado à glicentina, glucagon, GLP-1 e cardíaca ou com insuficiência cardíaca compensada; entretanto, é im- semelhante ao glucagon 2 (GLP-2). O processamento da proteína é portante que haja uma monitoração dos sinais e sintomas de insuficiên- sequencial e ocorre em tecidos específicos. As células a do pâncreas cia cardíaca congestiva, particularmente quando se administra também clivam o pró-glucagon em glucagon e em um grande C- insulina. As tiazolidinedionas não devem ser utilizadas em pacientes terminal, que inclui ambos os GLP. As células L-intestinais e neu- com insuficiência cardíaca moderada a grave e devem ser interrom- rônios específicos do rombencéfalo processam o pró-glucagon em pidas naqueles que desenvolvem insuficiência cardíaca clinicamente um grande N-terminal, que inclui o glucagon ou o GLP-1 e aparente enquanto estão sendo tratados (Nesto e cols., 2003). GLP-2. GLP-2 afeta a proliferação das células epiteliais que re- Evidências recentes sugerem que a rosiglitazona, mas não a vestem o trato GI. A teduglutida, um análogo do GLP-2, está sendo pioglitazona, aumenta o risco de eventos cardiovasculares (infarto desenvolvida como tratamento para a síndrome do intestino curto e do acidente vascular encefálico). Enquanto o grau de recebeu a designação de fármaco para o tratamento da síndrome risco permanece controverso, um grupo de especialistas, que anali- do intestino curto pelo FDA e pela European Medicines Agency. sou essa questão para o FDA, aconselhou a ter cautela no uso da ro- siglitazona, porém não recomenda sua retirada do mercado (Rosen, GLP-1, quando administrado por via intravenosa 2010). Mais exatamente, a partir de setembro de 2010, o FDA exige a indivíduos diabéticos em quantidades que as novas prescrições para a rosiglitazona sejam feitas com uma cas, estimula a secreção de insulina, inibe a liberação avaliação dos riscos e estratégia de moderação, devendo ser restritas de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico, diminui a pacientes cujo diabetes não pôde ser adequadamente controlado a ingestão de alimento e normaliza a secreção de insu- com outros medicamentos (incluindo pioglitazona). A European Medicines Agency suspendeu a comercialização de formulações lina em jejum e pós-prandial. efeito insulinotrópico do contendo rosiglitazona e recomendou a retirada da rosiglitazona e GLP-1 depende da glicose, visto que a secreção de insu- das formulações contendo rosiglitazona do mercado europeu. lina, nas concentrações de glicose em jejum, mesmo com As evidências obtidas de estudos clínicos indicam que o altos níveis circulantes de GLP-1, é mínima. Os efeitos tratamento com tiazolidinedionas pode aumentar o risco de fratu- do GLP-1 no sentido de promover a homeostasia da gli- ras ósseas em mulheres (Home e cols., 2009; Kahn e cols., 2006; cose e a dependência da glicose em relação a esses efeitos Meier e cols., 2008). Foi sugerido que esse efeito resulta do desvio constituem aspectos benéficos desse sistema de sinali- aumentado de células-tronco mesenquimatosas do processo de os- zação para o tratamento do diabetes tipo 2. GLP-1 é teogênese para a linhagem de adipócitos, em consequência do au- mento de atividade do tratamento com tiazolidinedionas rapidamente inativado pela enzima dipeptidil peptidase também foi associado a uma pequena redução, porém consistente, IV (DPP-4), com meia-vida plasmática de 1-2 min; por do hematócrito. Essa redução tem sido geralmente atribuída a uma conseguinte, o natural em si não constitui um hemodiluição devido à expansão do volume plasmático; entretanto, agente terapêutico útil.</p><p>1262 Pró-glucagon GRPP Glucagon IP-1 GLP-1 IP-2 GLP-2 Células das ilhotas Células L intestinais e neurônios pancreáticas do NTS (PC1/3 dominante) (PC2 dominante) IP-1 IP-2 GRPP Glucagon GLP-1 IP-2 GLP-2 GRPP Glucagon IP-1 GLP-1 GLP-2 Fragmento maior Glicentina de pró-glucagon GRPP Glucagon IP-1 Oxintomodulina Figura 43-9 Processamento do pró-glucagon em glucagon, GLP-1, GLP-2 e GRPP. O pró-glucagon é sintetizado nas células das ilhotas, nas células enteroendócrinas intestinais (células L) e em um subgrupo de neurônios no rombencéfalo. Nas células a o processamento do pró-hormônio ocorre principalmente pela ação da proconvertase 2. com liberação de glucagon, pancreático relacionado à glicentina (GRPP) e um fragmento importante do pró-glucagon, contendo os dois semelhantes ao glucagon (GLP). Nas células L e nos neurônios, a clivagem do pró-glucagon é realizada principalmente pela proconvertase dando origem aos C-terminais maiores. a glicentina e a oxintomodulina, e aos GLP-1 e GLP-2 menores. NTS, núcleo do trato solitário. E Foram utilizadas duas amplas estratégias para a o tratamento de pacientes diabéticos nos EUA, e vários aplicação do GLP-1 à terapia: desenvolvimento de outros encontram-se em fases avançadas de desenvolvi- agonistas peptídicos injetáveis do receptor de GLP-1, mento. A exendina-4 é um peptídeo de ocorrência natural resistentes à DPP-4, e a criação de pequenas moléculas em répteis, de 39 aminoácidos, com considerável homo- inibidoras da DDP-4 (Figura 43-10: Quadro 43-6). logia com o GLP-1. Trata-se de um potente agonista do receptor de GLP-1, que compartilha muitos dos efeitos Agonistas do receptor de GLP-1. Na atualidade, dois fisiológicos e farmacológicos do GLP-1. Não é metabo- agonistas do receptor de GLP-1 foram aprovados para lizado pela DPP-4 e, portanto, apresenta uma meia-vida Incretinas intactas Metabólitos das incretinas GLP-1 [7-36] GIP-1 [1-42] Capilares GLP-1 [9-36] GIP-1 [3-42] Inibidor Refeição Inibidor da Refeição da DPP-4 DPP-4 Nenhum Nenhum fármaco fármaco Tempo Tempo Figura 43-10 Efeitos farmacológicos da inibição da A DDP-4. uma ectoenzima localizada no lado luminal das células endoteliais capilares, metaboliza as incretinas, o semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e o insulinotrópico dependente de glicose (GIP), por meio da remoção dos dois aminoácidos O alvo de clivagem da DPP-4 é um resíduo de prolina ou alanina na se- gunda posição da sequência primária. Os metabólitos truncados GLP-1[9-36] e GIP[3-42] constituem as principais formas das incretinas no plasma e são inativos como secretagogos da insulina. O tratamento com um inibidor da DPP-4 aumenta as concentrações de GLP-1 e GIP intactos.</p><p>plasmática de 2-3 h após injeção subcutânea. É impor- e mucosa GI. A ligação de agonistas ao receptor de 1263 tante ressaltar que a exendina-4 provoca secreção de GLP-1 ativa a via AMPc-PKA e vários GEF (fatores de insulina dependente de glicose, esvaziamento gástrico troca de nucleotídeos de guanina) (Drucker, 2006). A ati- tardio, níveis mais baixos de glucagon e redução do con- vação dos receptores de GLP-1 também inicia sinais atra- sumo de alimentos. vés da PKC e PI3K e altera a atividade de vários canais A exenatida, uma exendina-4 sintética, foi apro- Nas células o resultado final dessas ações con- vada para uso como monoterapia e terapia adjuvante para siste em aumento da e exocitose da insulina pacientes portadores de diabetes tipo 2 que não alcan- por um processo dependente de glicose (Figura 43-3). çam os alvos glicêmicos com metformina, sulfonilureia, combinação de metformina e sulfonilureia ou tiazoli- Absorção, distribuição, metabolismo, excreção e posologia. A exe- natida é administrada como injeção subcutânea, 2 vezes/dia, tipi- dinedionas. Nos estudos clínicos conduzidos, a exena- camente antes das refeições. A exenatida é rapidamente absorvida, tida, isoladamente ou em combinação com metformina, alcança concentrações máximas em 2 h, sofre pouco metabolismo sulfonilureia ou tiazolidinedionas, foi associada a uma na circulação e apresenta um volume de distribuição de quase 30L. melhora do controle glicêmico, refletindo-se por uma re- A depuração do fármaco ocorre principalmente por filtração glo- dução de ~ 1% na HbA1C e perda de peso de 2,5-4 kg, merular, com proteólise tubular e reabsorção mínima. A exenatida em média (Amori e cols., 2007). é comercializada na forma de injetor do tipo caneta, que libera 5 ou A liraglutida é um segundo agonista do receptor 10 tipicamente, a dose é iniciada na quantidade mais baixa e de GLP-1. Do ponto de vista estrutural, a liraglutida é aumentada conforme a necessidade de resposta à terapia. quase idêntica ao GLP-1 nativo, com substituição de Arg 1 vez/dia. Os níveis máximos do fármaco são alcançados em 8-12 h, e a por e adição de um espaçador de ácido a-glutâmico meia-vida de eliminação é de 12-14 h. Ocorre pouca excreção renal acoplado a um grupo de ácido graxo C16. A cadeia late- ou intestinal da liraglutida, e sua depuração é efetuada principal- ral de ácido graxo permite a ligação à albumina e a outras mente através das vias metabólicas das grandes proteínas plasmáti- proteínas plasmáticas e é responsável por um aumento da cas. A liraglutida é apresentada em injetor do tipo caneta, que libera meia-vida, possibilitando a administração do fármaco 1 0,6, 1,2 ou 1,8 mg do fármaco; a dose baixa é administrada para vez/ dia. perfil farmacodinâmico da liraglutida simula iniciar o tratamento, passando geralmente para as duas doses mais o do GLP-1 e da exenatida, e, nos estudos clínicos reali- altas com base na resposta clínica. zados, a liraglutida produziu uma melhora tanto no con- Efeitos adversos e interações medicamentosas. Os efeitos colate- trole glicêmico quanto na perda de peso. Em um único rais dos agonistas do receptor de GLP-1 simulam a farmacologia estudo clínico comparativo, a liraglutida reduziu a A1C do GLP-1 nativo. A administração intravenosa ou subcutânea de 30% mais do que a exenatida (Buse e cols., 2009). A GLP-1 provoca náuseas e vômitos, sendo esses efeitos dependentes liraglutida está indicada para terapia adjuvante em pa- da dose. As doses acima das quais o GLP-1 provoca efeitos colate- cientes que não conseguiram um controle da glicemia com rais G1 são maiores do que aquelas necessárias para regular o nível metformina, sulfonilureia ou a combinação de metfor- de Apesar dessa janela terapêutica que minimiza os efeitos mina/sulfonilureia ou metformia/tiazolidinediona. adversos, é comum a ocorrência de náuseas, vômitos e outros pro- blemas relacionados com a função G1 com o uso desses fármacos. Com base em dados obtidos de estudos clínicos, até 40-50% dos Existem vários outros agonistas do receptor de GLP-1 em de- senvolvimento. Uma forma de exenatida de liberação prolongada, indivíduos tratados com agonista do receptor de GLP-1 queixam-se de náuseas no início do tratamento. Como os efeitos colaterais G1 a exenatida LAR, está sendo avaliada como injeção uma vez por desses fármacos desaparecem com o tempo, a maioria dos pacientes semana. Esse composto é constituído de exenatida em microesferas com o polímero biodegradável, ácido D,L láctico glicólico. Em estu- afetados consegue continuar o ciclo de terapia. A ativação do receptor dos de fase 3, a exenatida LAR compartilha as propriedades farma- de GLP-1 pode retardar o esvaziamento gástrico; por conseguinte, a exenatida e outros fármacos dessa classe devem ser utilizados com codinâmicas da exenatida, porém pode ser mais potente (Kim e cols., 2007). Outros agonistas do receptor de GLP-1 de ação longa que cautela quando administrados com outros compostos que afetam o estão em fases avançadas de desenvolvimento incluem a albiglutida, esvaziamento gástrico. Além disso, os agonistas do GLP-1 podem uma proteína recombinante de fusão de GLP-1 e albumina; a taspo- alterar a farmacocinética dos fármacos que necessitam de rápida glutida, um GLP-1 modificado; a lixisenatida, uma molécula baseada absorção GI, como os contraceptivos orais e os antibióticos. na exendina-4 modificada; e CJC-1134, um conjugado de exendina-4/ Na ausência de outros fármacos antidiabéticos que produzem albumina. Todos esses agonistas apresentam meias-vidas aumentadas baixos níveis de glicemia, a hipoglicemia associada ao tratamento em relação à exenatida e liraglutida e podem ser apropriados para com agonistas do GLP-1 é rara. A combinação da exenatida ou da injeção uma vez por semana. As características diferenciais dos fár- liraglutida com sulfonilureias provoca um aumento na taxa de hipo- macos atualmente disponíveis ou em fase de investigação são a sua glicemia, em comparação com o tratamento apenas com sulfonilu- farmacocinética e o tempo de exposição ao receptor de GLP-1. reias. Devido ao elevado grau de depuração renal, a exenatida não deve ser administrada a indivíduos com insuficiência renal mode- rada a grave (depuração de creatinina menor que 30 mL/minuto). Mecanismo de ação. Todos os agonistas do receptor de No momento atual, não existe nenhuma recomendação para o ajuste GLP-1 compartilham um mecanismo comum: a ativação da dose de outros agonistas do receptor de GLP-1 na presença de do receptor de GLP-1. Os receptores de GLP-1 estão ex- diminuição da função renal. A exenatida também tem sido rara- pressos nas células células do sistema nervoso perifé- mente associada a insuficiência renal aguda. Com base em dados rico e central, coração e sistema vascular, rins, pulmões de vigilância, existe uma possível associação da administração de</p><p>1264 exenatida com pancreatite, incluindo pancreatite hemorrágica ou consistentes com os inibidores da Com poucas a necrosante não fatal e fatal. Na atualidade, não existe nenhum me- incidência de efeitos adversos foi semelhante em pacientes tratados canismo para explicar essa associação, e os casos que associam a com esses fármacos e com placebo. A DPP-4 é expressa nos linfóci- exenatida à pancreatite são raros. tos; na literatura da imunologia, a enzima é designada como CD26. Embora haja algumas evidências de efeitos mínimos dos inibidores Inibidores da DPP-4 da DPP-4 sobre a função dos linfócitos in vitro, não foi obtida ne- Mecanismo de ação. A DPP-4 é uma serina protease de nhuma evidência de estudos clínicos sobre efeitos adversos impor- ampla distribuição em todo o corpo, expressa como ecto- tantes em seres humanos. Essa área necessita de vigilância à medida enzima sobre as células endoteliais, a superfície dos linfó- que mais pacientes estão sendo tratados com esses compostos. citos T e em uma forma circulante. A DDP-4 cliva os dois aminoácidos N-terminais de com prolina ou ala- OUTROS AGENTES HIPOGLICEMIANTES nina na segunda posição. Embora essa enzima possua inú- meros substratos potenciais, ela parece ser particularmente Inibidores da alfa glicosidase crítica para a inativação do GLP-1 e do GIP Mecanismo de ação. Os inibidores da a-glicosidase redu- insulinotrópico dependente de glicose; inibitório zem a absorção intestinal do amido, da dextrina e dos dis- gástrico) (Drucker, 2007). Os inibidores da DDP-4 au- sacarídeos através da inibição da ação da a-glicosidase mentam a ASC do GLP-1 e do GIP quando sua secreção da borda em escova do intestino. A inibição dessa enzima ocorre devido a uma refeição (Figura 43-10). retarda a absorção dos carboidratos pelo trato GI e atenua Formas posológicas. Vários agentes produzem inibição quase com- a taxa de elevação pós-prandial da glicose plasmática. pleta e duradoura da DPP-4, aumentando, assim, a proporção do Esses fármacos também aumentam a liberação do hor- GLP-1 ativo de 10-20% da imunorreatividade do GLP-1 circulante mônio regulador da glicose, o GLP-1, na circulação, o total para quase Na atualidade, dispõe-se de dois desses agen- tes, a sitagliptina e a saxagliptina nos EUA; um terceiro fármaco, a que pode contribuir para seus efeitos hipoglicemiantes. vildagliptina, está disponível na União Europeia; um quarto com- Formas posológicas. Os fármacos dessa classe são a acarbose, o mi- posto, a alogliptina, encontra-se em fases avançadas de estudo clí- glitol e a voglibose; apenas a acarbose e o miglitol estão disponíveis nico. A sitagliptina e a alogliptina são inibidores competitivos da nos EUA. A posologia da acarbose e a do miglitol são semelhantes. enquanto a vildagliptina e a saxagliptina ligam-se de modo Ambos os fármacos são apresentados em comprimidos de 25, 50 ou covalente à enzima. Apesar dessas diferenças, todos os quatro fár- 100 mg, que são tomados antes das refeições. Recomenda-se que o macos podem ser administrados em doses que reduzem a atividade tratamento seja iniciado com doses mais baixas e titulado, com base mensurável da DPP-4 em mais de 95% durante 12 h. Isso provoca no controle da glicose pós-prandial, A1C e sintomas A acarbose uma elevação de mais de duas vezes nas concentrações plasmáticas e o miglitol são mais efetivos quando administrados com uma dieta de GIP e GLP-1 ativos e está associado a um aumento da secreção de contendo amido e rica em fibras, com quantidades restritas de gli- insulina, redução dos níveis de glucagon e melhora da hiperglicemia cose e tanto em jejum quanto pós-prandial. A inibição da DPP-4 não parece ter efeitos diretos sobre a sensibilidade à insulina, a motilidade gás- Absorção, distribuição, metabolismo, excreção e posologia. A trica ou a saciedade, e tampouco o tratamento crônico com inibidores acarbose sofre absorção mínima, e a pequena quantidade do fár- da DPP-4 afeta o peso corporal. Os inibidores da utilizados maco que alcança a circulação sistêmica é depurada pelos rins. A ab- como monoterapia em pacientes portadores de diabetes tipo reduzi- sorção do miglitol é saturável, e 50-100% de qualquer dose passam ram os níveis de em aproximadamente em média. Esses para a circulação. miglitol é depurado quase totalmente pelos rins, compostos também são efetivos para o controle crônico da glicose, e recomenda-se uma redução da dose para pacientes com depuração quando acrescentados ao tratamento de pacientes diabéticos em uso de creatinina menor que 30 de metformina, tiazolidinedionas, sulfonilureias e insulina. Os efeitos dos inibidores da DPP-4 em esquemas de combinação parecem ser Efeitos adversos e interações medicamentosas. Os efeitos adver- aditivos. A dose recomendada de sitagliptina é de 100 mg, 1 vez/dia, e mais proeminentes relacionados aos inibidores da a-glicosidase a dose recomendada de saxagliptina é de 5 mg, 1 vez/dia. consistem em má absorção, flatulência, diarreia e distensão abdomi- nal. Esses efeitos colaterais dependem da dose e estão relacionados Absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Os inibidores da com o mecanismo de ação dos fármacos, com maiores quantidades DPP-4 são absorvidos efetivamente pelo intestino delgado. Circulam de carboidratos disponíveis no trato intestinal inferior para metabo- principalmente na forma não ligada e são excretados, em sua maior lismo bacteriano. Foram relatadas elevações discretas a moderadas parte, de modo inalterado na urina. Os inibidores da DPP-4 não se das transaminases hepáticas com o uso da acarbose, porém a ocor- ligam à albumina, nem afetam o sistema hepático da citocromo oxidase. rência de doença hepática sintomática é muito rara. Foi descrita a Tanto a sitagliptina quanto a saxagliptina são excretadas pelos rins, e ocorrência de hipersensibilidade cutânea, que também é rara. Os são administradas doses mais baixas a pacientes com redução da fun- inibidores da a-glicosidase não estimulam a liberação de insulina e, ção renal. A sitagliptina sofre metabolismo mínimo pelas enzimas mi- portanto, não resultam em hipoglicemia quando administrados iso- crossomais hepáticas. A saxagliptina é metabolizada pela CYP 3A4/5 a ladamente. Foi descrito o desenvolvimento de hipoglicemia quando um metabólito ativo. A dose de saxagliptina deve ser reduzida para 2,5 os inibidores da a-glicosidase são acrescentados à insulina ou a um mg/dia quando coadministrada com inibidores potentes da CYP 3A4 secretagogo da insulina. Para os casos de hipoglicemia no contexto (p. ex., cetoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, do uso de inibidores da a-glicosidase, o tratamento deve consistir nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). em glicose, mais do que em sacarose ou carboidratos mais comple- Efeitos adversos e interações medicamentosas. Nos estudos cli- A acarbose pode diminuir a absorção de digoxina, enquanto nicos realizados, não foram observados quaisquer efeitos adversos o miglitol pode reduzir a absorção de propranolol e ranitidina. Os</p><p>inibidores da a-glicosidase estão contraindicados para pacientes pacientes que fazem uso de insulina nas refeições. Em 1265 com insuficiência renal de estágio 4. estudos clínicos de indivíduos portadores de diabetes tipo 2, a pranlintida reduziu a A1C em 0,5%, diminuiu Usos terapêuticos. Os inibidores da a-glicosidase estão a necessidade de insulina e causou uma perda de peso de indicados como adjuvantes da dieta e do exercício em 1,0-2,5 kg no decorrer de 3-6 meses. Os resultados de es- pacientes portadores de diabetes tipo 2 que não alcançam tudos em indivíduos portadores de diabetes tipo 1 foram os alvos glicêmicos. Além disso, podem ser utilizados em similares, com reduções de 0,3-0,5% na A1C, perda de combinação com outros agentes antidiabéticos orais e/ou peso de 1-2 kg e preservação da insulina. Na atualidade, insulina. Nos estudos clínicos realizados, os inibidores a pranlintida está sendo avaliada como fármaco para a da a-glicosidase reduzem a A1C em 0,5-0,8%, o nível de perda de peso em indivíduos não diabéticos. glicose em jejum em 1 mM, e a glicose pós-prandial, em 2,0-2,5 mM. Esses agentes não provocam ganho de peso nem apresentam efeitos significativos sobre os li- Resinas de ligação de ácidos biliares pídeos plasmáticos. Foi demonstrado que os inibidores Mecanismo de ação. metabolismo dos ácidos bilia- da a-glicosidase reduzem a progressão do comprometi- res apresenta-se anormal em pacientes portadores de mento da tolerância à glicose para o diabetes tipo 2. diabetes tipo 2, e existem relatos intermitentes de que as resinas de ligação de ácidos biliares reduzem o nível plasmático de glicose em pacientes diabéticos. Ainda Mecanismo de ação. amiloide das ilhotas não foi estabelecido o mecanismo pelo qual a ligação (amilina) é um de 37 aminoácidos, produzido dos ácidos biliares e sua remoção da circulação êntero- nas células do pâncreas e secretado com a insulina. hepática reduz o nível de glicemia. Os sequestradores Uma forma sintética de amilina com várias modifica- de ácidos biliares podem reduzir a absorção intestinal ções de seus aminoácidos para melhorar a biodisponi- de glicose, embora não haja nenhuma evidência direta bilidade, a pranlintida, foi desenvolvida como fármaco disso. Os ácidos biliares também atuam como molécu- para o tratamento do diabetes (Hoogwerf e cols., 2008). las de sinalização através de receptores nucleares, alguns Acredita-se que a pranlintida possa mediar suas ações dos quais podem atuar como sensores de glicose. único através de sua ligação específica ao receptor de amilina sequestrador de ácidos biliares especificamente aprovado em regiões particulares do rombencéfalo. A ativação do para o tratamento do diabetes tipo 2 é o colesevelam; receptor de amilina produz redução da liberação de glu- é provável que outros sequestradores de ácidos biliares cagon, esvaziamento gástrico tardio e saciedade. também sejam efetivos. Absorção, distribuição, metabolismo, excreção e posologia. A Absorção, distribuição, metabolismo e excreção. colesevelam é pranlintida é administrada como injeção subcutânea antes das refei- fornecido em pó para solução oral e em comprimidos de 625 mg; a ções. A pranlintida não se liga extensamente às proteínas plasmáticas posologia típica é de três comprimidos, 2 vezes/dia, antes do almoço e apresenta uma meia-vida de 50 min. metabolismo e a depuração e do jantar, ou seis comprimidos antes da maior refeição do paciente. ocorrem primariamente no rim. As doses para pacientes portadores fármaco é absorvido pelo trato intestinal apenas em mínimas quan- de diabetes tipo 1 começam com 15 e são tituladas até uma dose tidades, de modo que sua distribuição limita-se ao trato GI. máxima de 60 no diabetes tipo 2, a dose inicial é de 60 e a dose máxima, de 120 Devido a diferenças no pH da solução, a Efeitos adversos e interações medicamentosas. Os efeitos colate- pranlintida não deve ser administrada na mesma seringa da insulina. rais mais comuns do colesevelam são gastrintestinais, e constipação, Efeitos adversos e interações medicamentosas. Os efeitos adversos dispepsia, dor abdominal e náuseas acometem até 10% dos pacien- mais comuns associados à terapia com pranlintida consistem em náu- tes tratados. Foi relatada a ocorrência de obstrução intestinal em seas e hipoglicemia. Embora a pranlintida isoladamente não reduza o indivíduos com cirurgia ou obstrução intestinais anteriores. A exem- nível de glicemia, foi constatado que sua adição à insulina nas horas plo de outras resinas de ligação de ácidos biliares, o colesevelam das refeições produz uma taxa aumentada de hipoglicemia ocasio- pode aumentar os níveis plasmáticos de triglicerídeos em indivíduos nalmente grave. Na atualidade, recomenda-se que a dose de insulina com tendência inerente à hipertrigliceridemia. Em 400 exposições prandial seja reduzida em 30-50% quando se inicia a pranlintida, com de pacientes/ano em estudos clínicos, os níveis plasmáticos de tri- titulação posterior. Em virtude de seus efeitos sobre a motilidade GI, glicerídeos em pacientes tratados não ultrapassaram 1.000 mg/dL, a pranlintida está contraindicada para pacientes com gastroparesia ou e não foi documentada nenhuma pancreatite associada; entretanto, outros distúrbios de motilidade. Como a pranlintida pode retardar o o colesevelam deve ser utilizado com cautela em pacientes com esvaziamento gástrico, ela deve ser usada com cautela quando asso- veis plasmáticos de triglicerídeos > 200 mg/dL. colesevelam não ciada a outros compostos que afetam a motilidade GI. Além disso, a tem nenhum efeito sobre o metabolismo sistêmico dos fármacos, farmacocinética dos fármacos que exigem rápida absorção GI pode mas pode interferir na absorção de fármacos comumente utilizados, ser alterada. A pranlintida é um fármaco incluído na categoria C para como fenitoína, varfarina, verapamil, glibenclamida, L-tiroxina e gravidez. A pranlintida pode ser utilizada em indivíduos com doença etinilestradiol; esses medicamentos devem ser administrados 4 h renal moderada (depuração da creatinina > 20 mL/minuto). antes do O fármaco também pode interferir na absor- ção das vitaminas lipossolúveis. O colesevelam é um fármaco de Usos terapêuticos. A pranlintida foi aprovada para o categoria B para gravidez, que não tem nenhuma contraindicação tratamento do diabetes tipos 1 e 2, como adjuvante em para pacientes com doença renal ou hepática.</p><p>1266 Usos terapêuticos. colesevelam, uma resina de ligação de ácidos orientada por uma estimativa da reserva secretora das cé- biliares, que foi aprovado para o tratamento da hipercolesterolemia, lulas em cada paciente (i.e., determinação do nível cir- pode ser utilizado no tratamento do diabetes tipo 2, como adjuvante culante de C). Com frequência, a deficiência de da dieta e do exercício (Sonnett e cols., 2009). Em ensaios clínicos insulina progressiva no diabetes tipo 2 dificulta cada vez realizados, o colesevelam reduziu a A1C em 0,5% quando adicio- mais a obtenção de um controle glicêmico estrito apenas nados à metformina, sulfonilureia ou tratamento com insulina em com agentes orais (Bretzel e cols., pacientes com diabetes tipo 2. Uma nova resina de ligação de ácidos biliares, colistilan (não disponível nos EUA), também reduziu a gli- 2008; Lasserson e cols., 2009). o Quadro 43-9 fornece cemia em pacientes diabéticos. Isso sustenta a ideia de que os efei- um resumo dos agentes farmacológicos disponíveis para tos benéficos sobre o metabolismo da glicose constituem um efeito o tratamento do diabetes. compartilhado entre as resinas de ligação de ácidos biliares. Terapias emergentes para diabetes Miscelânea Bromocriptina. Uma formulação de bromocriptina, um agonista Diversas abordagens imunomoduladoras estão sendo in- do receptor de dopamina, foi aprovada pelo FDA, em 2009, para o vestigadas para evitar ou bloquear o processo autoimune tratamento do diabetes tipo 2, porém ainda não está disponível nos central no diabetes tipo 1. Na atualidade, estão sendo reali- EUA. A bromocriptina constitui um tratamento estabelecido para a zadas intervenções com agentes modificadores do sistema doença de Parkinson e a hiperprolactinemia (ver Capítulos 22 e 38). imune, como anticorpos monoclonais dirigidos contra Os estudos para elucidar o mecanismo da bromocriptina na melhora os receptores de linfócitos CD3, CD20 e CD25, e com o do nível de glicemia não foram definitivos. Nos seres humanos, os imunossupressor micofenolato (Capítulo 35). o uso de agonistas da DA não melhoram a sensibilidade à insulina e, em cul- agentes imunossupressores, como a ciclosporina, os gli- tura de células das ilhotas, não intensificam a secreção de insulina. cocorticoides e a azatioprina, foi testado em um pequeno Os efeitos da bromocriptina sobre o nível de glicemia podem re- fletir uma ação no SNC. A eficiência da bromocriptina na melhora número de pacientes com diabetes tipo 1 de início recente. do controle glicêmico é modesta (redução da A1C de 0,1-0,4%). A Embora alguns desses estudos tenham demonstrado que faixa posológica para a bromocriptina é de 1,6 mg a 4,8 mg, sendo a imunossupressão pode alentecer a perda das células a dose tomada com alimento pela manhã, 2 h após o despertar. Os essa abordagem não foi amplamente aceita, devido aos efeitos colaterais consistem em náuseas, fadiga, tontura, hipotensão efeitos tóxicos agudos e de longo prazo desses fármacos. ortostática, vômitos e cefaleia. papel desse agente no tratamento do diabetes tipo 2 é incerto. Fármacos em desenvolvimento para o diabetes tipo 2. Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) destinam-se a redu- zir a hiperglicemia ao aumentar a depuração urinária da glicose. ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS SGLT2 é expresso no túbulo renal proximal e atua para reabsorver a glicose filtrada do tubular para as células epiteliais; pos- COMBINADAS PARA 0 DIABETES TIPO 2 teriormente, a glicose retorna à circulação através das ações dos transportadores de glicose 1 e 2. SGLT2 é um cotransportador de alta capacidade e baixa afinidade, que transporta o sódio e a glicose Tratamento progressivo do diabetes tipo 2 em uma razão de 1:1 e responde pela maior parte da recuperação da Existem vários algoritmos ou fluxogramas úteis para o glicose filtrada no néfron; o SGLT1, que está localizado no túbulo tratamento do diabetes tipo 2 (Figura 43-11; Nathan e distal, desempenha um papel menor. As mutações do SGLT2 com perda-de-função causam Existem vários inibidores do cols., 2009). Existem diversas vias ou combinações de SGLT2 altamente específicos e disponíveis por via oral em desen- fármacos utilizadas para o tratamento do diabetes tipo volvimento clínico. Esses compostos causam perdas urinárias de 2 quando o controle da glicose não alcança o alvo te- 50-100 de glicose por dia na urina, reduzem a glicose em jejum rapêutico (Inzucchi, 2002; Monami e cols., 2008). Por em 0,5-2,0 mM, diminuem a A1C em 0,5-1,0% e provocam perda exemplo, a adição de um segundo agente oral, como um de peso modesta. Nos estudos clínicos conduzidos, os inibidores fármaco sensibilizante da insulina, isoladamente ou em do SGLT2 foram, em geral, bem tolerados. São observados leve combinação com um secretagogo oral da insulina, tam- efeito diurético, raros casos de hipoglicemia e aumento discreto das bém pode fornecer resultados terapêuticos satisfatórios. infecções do trato urinário, incluindo infecções genitais. Embora ainda não haja nenhuma indicação específica para essa classe de Outra abordagem consiste em introduzir a insulina basal fármacos, o novo mecanismo, a ação geral para reduzir a glicemia (frequentemente ao deitar) em combinação com agen- proporcionalmente aos níveis plasmáticos, e o bloqueio da recapta- tes hipoglicemiantes orais. Essa combinação permite aos ção do soluto filtrado pelos rins aumentam a possibilidade de que os agentes orais proporcionar um controle glicêmico pós- inibidores do SGLT2 possam ter alguma aplicação como adjuvantes prandial, enquanto a insulina basal fornece a base para de uma ampla variedade de outras terapias para o diabetes. normalizar os níveis de glicose basais ou em jejum. A Uma segunda área de desenvolvimento de novos fármacos insulina pode ser combinada com vários agentes anti- consiste em ativadores da glicocinase (GK), a principal hexocinase encontrada em células das ilhotas e nos hepatócitos. A atividade hiperglicêmicos orais. A combinação de insulina glar- máxima de 50% da GK é de quase 8 mM, de modo que a enzima é gina com sulfonilureias e/ou metformina pode reduzir altamente funcional à medida que a glicemia aumenta em os níveis de glicose tanto em jejum (basal) quanto pós- de jejum de 5 mM para níveis pós-prandiais de 7-9 mM. Em mo- prandiais. A combinação exata de tratamentos pode ser delos murinos submetidos a engenharia para a supressão específica</p><p>1267 Diabetes Tipo 2 Avaliação da A1C Educação em Diabetes Terapia Nutricional Clínica Atividade Física Metformina Triagem das Complicações Reavaliação Tratamento das Exame de retina da A1C Comorbidades Microalbuminúria Dislipidemia Exame para neuropatia Metformina + Segundo Agente Hipertensão Avaliação vascular Obesidade Reavaliação Doença CV da A1C Metformina Metformina + + 2 Agentes Orais Insulina Reavaliação da A1C Figura 43-11 Algoritmo para tratamento do diabetes melito tipo 2. Os pacientes com diagnóstico de diabetes tipo 2, seja através do nível de glicose em jejum, do teste de tolerância à glicose oral ou da A1C, devem receber uma educação em diabetes, incluindo instrução sobre a terapia nutricional clínica e a atividade física. Os pacientes com diagnóstico recente de diabetes tipo 2 tiveram, em sua maioria, diabetes subclínico ou não diagnosticado durante muitos anos e devem ser avaliados à procura de complicações diabéticas (exame de retina, teste para excreção excessiva de proteína ou de albumina na urina e avaliação clínica de neuropatia periférica e insuficiência vascular); as co- morbidades comuns (hipertensão e dislipidemia) devem ser tratadas. A metformina constitui o tratamento de primeira linha de consenso e deve ser iniciada por ocasião do diagnóstico. A incapacidade de atingir o alvo glicêmico, geralmente A1C 7% em 3 a 4 meses, deve levar à adição de um segundo agente oral. É preciso reforçar as intervenções no estilo de vida a cada visita e verificar o nível de A1C a cada três meses. tratamento pode ser escalonado para a metformina, mas dois agentes orais, ou metformina mais insulina, se necessário. da GK das ilhotas ou do fígado, verifica-se o desenvolvimento de inibição da melhora o controle glicêmico, a sensibili- hiperglicemia; a hiperexpressão da GK leva a uma melhora da to- dade à insulina e o nível de colesterol total em pacientes portadores lerância à glicose. As mutações da GK com perda de função pro- de diabetes tipo duzem a forma autossômica dominante do diabetes, o MODY-2. Várias enzimas intracelulares atuam como sensores de nu- Na atualidade, dispõe-se de pequenas moléculas administradas por trientes, incluindo SIRT1, AMPK. DGAT1 e ACC2. Os compos- via oral, que são ativadores alostéricos da GK e que reduzem os tos que estimulam as atividades dessas enzimas têm o potencial de níveis de glicemia em animais hiperglicêmicos. Como a GK pos- aumentar a utilização da glicose, alterar o metabolismo dos ácidos sui uma afinidade relativamente baixa pela glicose, os ativadores graxos e aumentar o gasto energético, resultando potencialmente da GK apresentam ação silenciosa na glicemia em jejum e baixo em melhora do metabolismo da glicose e dos lipídeos, bem como risco de induzir hipoglicemia. Em estudos clínicos de fase inicial, em diminuição do peso corporal. Foi relatado que um ativador da os ativadores da GK parecem reduzir os níveis de glicemia em seres SIRT1, o resveratrol, diminui os níveis de glicose e de insulina e humanos diabéticos. melhora a tolerância à glicose em indivíduos com diabetes tipo 2. A enzima desidrogenase 1 Os ativadores de outros sensores de nutrientes periféricos estão em é expressa no fígado, no tecido adiposo e no músculo esquelético. fase de A converte a cortisona inativa em cortisol, o glicocor- ticoide ativo (Figura 42-6). cortisol desempenha um importante papel na contrarregulação normal da ação da insulina, porém a HIPOGLICEMIA sua atividade em excesso está associada a ganho de peso, adipo- sidade visceral, resistência à insulina, processamento ineficiente Durante o jejum prolongado, os níveis de glicemia da pró-insulina e hiperglicemia. Isso levou à estratégia de inibir a podem cair para 3-4 mM em indivíduos sadios sem sin- para reduzir os níveis de cortisol nos leitos viscerais e esplâncnicos, aumentando, potencialmente a sensibilidade à insu- tomas de hipoglicemia, devido a um desvio gradual do lina e o metabolismo da glicose. Os inibidores seletivos e potentes metabolismo energético para aumentar a porcentagem de da disponíveis por via oral, que podem inibir a enzima energia derivada dos lipídeos armazenados. Na ausência no fígado e no tecido adiposo, estão em fase de investigação. A de jejum prolongado, os indivíduos sadios quase nunca</p><p>3 A 1268 Quadro 43-9 Comparação dos agentes utilizados no tratamento do diabetes REDUÇÃO DA VANTAGENS ESPECÍFICAS DESVANTAGENS MECANISMO DE AÇÃO EXEMPLOS DOS AGENTES ESPECÍFICAS DOS AGENTES CONTRAINDICAÇÕES Oral Produção hepática de Metformina 1-2 Efeito neutro sobre o peso, Diarreia, náuseas, acidose TFG < 50 mL/min, ICC, glicose Não causam hipoglicemia, láctica exames com meios custo baixo radiográficos, pacientes gravemente enfermos, acidose Inibidores da Absorção GI de Acarbose, miglitol 0,5-0,8 Reduzem a glicemia Flatulência GI, provas Doença renal/hepática a-glicosidase glicose pós-prandial de função hepática Inibidores da Prolongamento da ação Saxagliptina, 0,5-1,0 Não causam hipoglicemia Reduzir a dose na doença dipeptidil do GLP-1 endógeno sitagliptina, renal peptidase-4° vildagliptina Secretagogos da Secreção de insulina Ver texto e 1-2 De baixo custo Hipoglicemia, ganho Doença renal/hepática insulina - Quadro 43-8 de peso Secretagogos da Secreção de insulina Ver texto e 1-2 Início de ação curto, Hipoglicemia Doença renal/hepática insulina - Não Quadro 43-8 reduzem a glicose pós-prandial Resistência a insulina, Rosiglitazona, 0,5-1,4 Reduzem as necessidades Edema periférico, ICC, ICC, doença hepática 1 utilização da glicose pioglitazona de insulina ganho de peso, fraturas, edema da mácula. A rosiglitazona pode aumentar o risco de doença CV Sequestradores de Ligação aos ácidos Colesevelam 0,5 Constipação, dispepsia, ácidos biliares biliares; mecanismo dor abdominal, náuseas, de redução da glicose 1 triglicerídeos, desconhecido interferem na absorção de outros fármacos, obstrução intestinal</p><p>Parenteral Insulina 1 Utilização da glicose, Ver texto e Não limitada Perfil de segurança ganho de peso, Produção hepática Quadro 43-5 conhecido hipoglicemia de glicose e outras ações anabólicas Agonistas do 1 Insulina, Exenatida, 0,5-1,0 Perda de peso náuseas, Doença renal, agentes Glucagon, liraglutida 1 risco de hipoglicemia que também retardam esvaziamento com secretagogos da a motilidade GI, gástrico lento, insulina, pancreatite pancreatite saciedade Agonistas da Esvaziamento gástrico Pranlintida 0,25-0,5 Reduzem a glicemia náuseas, Agentes que também lento, Glucagon pós-prandial; perda 1 risco de hipoglicemia retardam a motilidade de peso com insulina GI Terapia nutricional Resistência à insulina, Dieta de baixa 1-3 Outros benefícios para a Dificuldade de adesão, clínica e atividade secreção de insulina caloria e pobre saúde sucesso a longo prazo em gordura, baixo exercício aA redução da A1C (absoluta) depende, em parte, de seu valor inicial. em conjunção com insulina para tratamento do diabetes tipo 1. Usados para o tratamento do diabetes tipo 2. Adaptado, com permissão, de Harrison 's Principles of Internal J, eds.) New York: McGraw-Hill, 2008. Copyright C 2008 by The McGraw-Hill Companies, Inc. Todos os direitos reservados. 3 00 3 1269</p><p>1270 apresentam níveis de glicemia menores que 3,5 mM efetiva da glicose, visto que a epinefrina desempenha um papel (Cryer, 2008; Cryer e cols., 2009). Isso se deve a um sis- compensatório. Por conseguinte, os pacientes diabéticos ficam tema contrarregulador neuroendócrino altamente adap- dependentes da epinefrina para a contrarregulação, e, se esse me- canismo tornar-se deficiente, a incidência de hipoglicemia grave tado, que impede a hipoglicemia aguda, uma situação aumenta. Essa situação é observada em pacientes com diabetes de perigosa e potencialmente letal. As duas principais situa- longa duração, que também podem apresentar neuropatia autônoma. ções clínicas nas quais ocorre hipoglicemia são: A ausência de glucagon e de epinefrina pode levar à hipoglicemia prolongada, particularmente durante a noite, quando alguns tratamento do diabetes duos podem apresentar níveis plasmáticos de glicose extremamente produção inapropriada de insulina endógena ou de baixos durante várias horas. A hipoglicemia grave pode resultar em uma substância semelhante à insulina por tumor das convulsões e coma. Além da neuropatia autônoma, várias síndro- ilhotas pancreáticas (insulinoma) ou por tumor não mes relacionadas de contrarregulação deficiente contribuem para o das ilhotas aumento da incidência de hipoglicemia grave em pacientes com dia- betes tipo 1 intensivamente tratados. Incluem perda da percepção de hipoglicemia, alteração dos limiares para a liberação dos hormônios A hipoglicemia no primeiro cenário pode ocorrer em jejum contrarreguladores e secreção deficiente de hormônios contrarregu- ou com o paciente já farto, enquanto que no segundo cenário, a ladores. Com a pronta disponibilidade da monitoração domiciliar hipoglicemia ocorre quase exclusivamente no estado de jejum ou da glicose, a hipoglicemia pode ser documentada na maioria dos pós-absortivo. Alguns fármacos que não são usados no tratamento pacientes que apresenta sintomas sugestivos. Pode ser difícil detec- do diabetes promovem hipoglicemia (Quadro 43-3; Murad e cols., tar a hipoglicemia que ocorre durante o sono, que deve ser suspeita 2009). Depois de uma breve descrição das respostas fisiológicas à com base em uma história de cefaleia matinal, sudorese noturna ou hipoglicemia, são discutidos os agentes usados no seu tratamento. sintomas de hipotermia. A hipoglicemia constitui o evento adverso mais comum e Todos os pacientes diabéticos tratados com insulina ou mais grave relacionado ao diabetes. Embora seja uma reação ad- agentes orais passíveis de causar hipoglicemia devem estar aten- versa a diversas terapias orais, a hipoglicemia é mais pronunciada tos para os sintomas de hipoglicemia, devem dispor de alguma e grave com a insulinoterapia. A hipoglicemia pode resultar de uma forma de glicose facilmente ingerida e transportar um cartão ou dose inapropriadamente grande, da falta de correspondência entre pulseira de identificação contendo informações clínicas pertinen- o momento da administração máxima de insulina e a ingestão de tes. Quando possível, os pacientes que suspeitam que estejam alimento, ou da superposição de fatores adicionais que aumentam apresentando hipoglicemia devem documentar a concentração de a sensibilidade à insulina (p. ex., insuficiência suprarrenal ou hi- glicose através de sua determinação. A hipoglicemia leve a mo- pofisária) ou que aumentam a captação de glicose independente da derada pode ser tratada simplesmente com a ingestão de glicose insulina (p. ex., exercício). Quanto mais vigorosa for a tentativa de (15 g de carboidrato). Quando grave, a hipoglicemia deve ser tra- atingir o estado de euglicemia, mais frequentes são os episódios de tada com glicose intravenosa ou com uma injeção de glucagon hipoglicemia (Cryer, 2008; Heller, 2008). No Diabetes Control and (Figura 43-10). Complications Trial, a incidência de reações hipoglicêmicas graves foi três vezes maior no grupo de insulinoterapia intensiva do que no grupo que recebem terapia convencional. Episódios de hipoglicemia Agentes utilizados no tratamento mais leve, porém significativa, foram muito mais frequentes do que as reações graves, porém a sua frequência também aumentou com da hipoglicemia a terapia intensiva. A hipoglicemia constitui o principal risco que o glucagon é um de cadeia simples de deve ser sempre considerado em relação aos benefícios dos esforços 29 aminoácidos, que é produzido pela tecnologia do para normalizar o controle da glicose. Existe uma hierarquia de respostas fisiológicas à hipoglice- DNA-recombinante glucagon interage com um GPCR mia. A primeira resposta consiste em uma redução da secreção de na membrana plasmática das células alvo, que transmite insulina endógena, que é observada com níveis plasmáticos de gli- sua sinalização através de uma proteína Os principais cose de mg/dL (3,9 mM); posteriormente, ocorre liberação dos efeitos do glucagon sobre o fígado são mediados pelo hormônios epinefrina, glucagon, hormônio do AMPc. glucagon é utilizado no tratamento da hipo- crescimento, cortisol e norepinefrina. Os sintomas de hipoglicemia glicemia grave, particularmente em pacientes diabéti- são detectados pela primeira vez com níveis plasmáticos de glicose cos, quando estes não podem consumir glicose oral com de mg/dL (3,3-4,4 Em primeiro lugar, observa-se habi- segurança e quando não há disponibilidade de glicose tualmente a ocorrência de sudorese, fome, parestesias, palpitações, intravenosa (Figura 43-12). Para as reações hipoglicêmi- tremor e ansiedade, principalmente de origem autônoma. A dificul- dade de concentração, a confusão, a fraqueza, a sonolência, uma cas, administra-se 1 mg de glucagon por via intravenosa, sensação de calor, tontura, visão embaçada e a perda da consciência intramuscular ou subcutânea, habitualmente por um fa- (i.e., sintomas neuroglicopênicos mais importantes) ocorrem habi- miliar do paciente, que precisa ser treinado para isso. tualmente com níveis plasmáticos de glicose mais baixos do que os sintomas autônomos. A via intramuscular é preferida para esse tipo de emergên- glucagon e a epinefrina constituem os hormônios contrar- cia. A ação hiperglicêmica do glucagon é transitória e pode ser ina- reguladores mais importantes no tratamento da hipoglicemia aguda dequada se houver depleção das reservas hepáticas de glicogênio. em pacientes com diabetes recentemente diagnosticado e em in- Após a resposta inicial ao glucagon, o paciente deve receber glicose divíduos normais. Nos pacientes portadores de diabetes tipos 1 e ou ser aconselhado com insistência a comer para evitar a hipoglice- 2 de maior duração, a resposta secretora do glucagon à hipoglice- mia recorrente. glucagon também é utilizado algumas vezes para mia torna-se deficiente, porém ainda ocorre uma contrarregulação relaxar o trato intestinal, a fim de facilitar o exame radiográfico do</p><p>240 13 Glicose OUTROS HORMÔNIOS DAS ILHOTAS 1271 10 g 12 DO PÂNCREAS 20 g 11 Glucagon 200 A somatostatina foi identificada como inibidor da secre- 1,0 mg 10 180 Rx ção de GH pela hipófise. A somatostatina (SST) é produ- 9 zida pelas células 8 das ilhotas pancreáticas, por células 160 do trato GI e no SNC. A somatostatina, produzida como 8 Insulina 140 molécula peptídica de 14 ou de 28 aminoácidos, atua 7 através de uma família de cinco GPCR, SSTR1- A SST 120 6 inibe uma ampla variedade de secreções endócrinas e exó- 100 crinas, incluindo a secreção de TSH e GH pela hipófise, 5 gastrina, motilina, VIP, glicentina e insulina, glucagon e 80 4 pancreático das ilhotas do pâncreas. papel 60 3 fisiológico da somatostatina ainda não foi estabelecido com precisão; entretanto, sua meia-vida curta (3-6 min) 40 0 1 2 3 4 5 6 7 8 impede o seu uso terapêutico. Os análogos de ação mais Tempo (horas) longa, como a octreotida e a lanreotida mostram-se úteis Figura 43-12 Tratamento da hipoglicemia com glicose ou gluca- para o tratamento de tumores carcinoides, glucagonomas, gon. nível de glicemia cai após a administração de insulina (no VIPomas e acromegalia (Capítulo 38). tempo = 0). Após a administração de glicose oral (10 ou 20 g) ou de glucagon por via subcutânea (na seta marcada com "Rx"), ocorre Pode-se administrar uma forma de depósito da octreotida ou elevação do nível de glicemia. A banda azul mostra a recupera- da lanreotida por via intramuscular, a cada quatro semanas. A octreotida ção quando não houve administração de glicose ou de glucagon. ou a lanreotida controlam com sucesso a secreção excessiva de hor- (Copyright 1993 De American Diabetes Association. Wiethop and mônio do crescimento na maioria dos pacientes, e foi relatado que Cryer. Diabetes Care, Vol. 16, 1993; 1131-1136. Reimpresso, com ambos os fármacos reduzem o tamanho dos tumores hipofisários permissão da The American Diabetes Association.) em cerca de um terço dos casos. A octreotida tem sido utilizada no tratamento da hipoglicemia grave relacionada com a ingestão de sulfonilureias (Cryer e cols., 2009). Como a octreotida também pode diminuir o fluxo sanguíneo para o trato GI, o fármaco tem sido trato gastrintestinal superior e inferior com bário, bem como a ileo- utilizado no tratamento das varizes esofágicas hemorrágicas, úlce- grafia retrógrada e ressonância magnética do trato gastrintestinal. Os ras pépticas e hipotensão ortostática pós-prandial. Com frequência, efeitos adversos mais frequentes consistem em náuseas e vômitos. ocorrem anormalidades da vesícula biliar (cálculos e lama biliar) com o uso crônico dos análogos da somatostatina, assim como sin- diazóxido é um derivado benzotiadiazinico tomas gastrintestinais. Foi relatada a ocorrência de hipoglicemia, anti-hipertensivo e antidiurético, com potentes ações hiperglicemia, hipotireoidismo e bócio em pacientes tratados com hiperglicêmicas quando administrado por via oral. A análogos da somatostatina para a acromegalia. hiperglicemia resulta primariamente da inibição da se- creção de insulina. O diazóxido interage com o canal de KATP na membrana da célula e impede seu fechamento BIBLIOGRAFIA ou prolonga o tempo de abertura; esse efeito é oposto ao das sulfonilureias (Figura 43-3). diazóxido tem sido Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin the- utilizado no tratamento de pacientes com várias formas rapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA, 2007, 298:194-206. de hipoglicemia crônica ou recorrente. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Med, 1996, 334: 574- 579. A dose oral habitual é de 3-8 mg/kg/dia em adultos e crianças Bell DSH. Do sulfonylurea drugs increase the risk of cardiac e de 8-15 mg/kg em lactentes e recém-nascidos. O fármaco pode events? CMAJ, 2006, 174:185-186. causar náuseas e vômitos e, por esse motivo, é habitualmente admi- Bliss M. Resurrections in Toronto: the emergence of insulin. Horm nistrado em doses fracionadas nas refeições. diazóxido circula, em Res, 2005, 64(suppl 2):98-102. grande parte, ligado às proteínas plasmáticas e apresenta uma meia- Bretzel RG, Nuber U, Landgraf W, et al. Once-daily basal insulin vida de 48 h. Por conseguinte, o paciente deve ser mantido na dose glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people escolhida por vários dias antes de avaliar o resultado terapêutico. with type 2 diabetes on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): diazóxido possui vários efeitos adversos, incluindo retenção de Na+ an open randomised controlled trial. Lancet, 2008, 371: 1073- 1084. e de líquido, hiperuricemia, hipertricose (particularmente em crian- Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein mana- ças), trombocitopenia e leucopenia, o que algumas vezes limita seu gement in patients with cardiometabolic risk. Diabetes Care, uso. 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