CASO CLINICO DIABETES

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FACULDADE DE PETROLINA
CURSO DE MEDCINA
CASO CLÍNICO: DIABETES MELITO TIPO II
SUBTURMA A
PETROLINA-PE
2023
AILTON NETO
ANA LUÍSA VILELA
BEATRIZ NEPOMUCENO
BIANCA MOTA 
DANIELA TEIXEIRA
GUSTAVO PASSOS
LUIZ OTÁVIO MACEDO
MARIANNA HIPÓLITO
MILLENA RIBEIRO
NAYLANE BERNARDO
PEDRITA SAMPAIO
YASMIM ANDREYA
CASO CLÍNICO: DIABETES MELITO TIPO II
Trabalho apresentado à disciplina de Farmacologia como requisito parcial para obtenção da nota final. 
 Profª Dr. Pedro Modesto N. Menezes 
PETROLINA-PE
2023
PROPOSTA DE TRABALHO
 CASO CLÍNICO 
Em seu checkup anual, a Sra. S, de 55 anos de idade, queixa-se de fadiga e micção frequente (poliúria), mesmo à noite. Relata também que está ingerindo grandes quantidades de água (polidipsia) para saciar a sede. Embora esses sintomas já estejam ocorrendo há algum tempo e agora estejam se agravando, a Sra. S tem dificuldade em lembrar com precisão o momento exato de seu início. Nega outros sintomas urinários, como dor durante a micção, presença de sangue na urina, gotejamento e incontinência. A história clínica pregressa é notável pela hiperlipidemia de 10 anos de duração. Ambos os pais da Sra. S morreram de coronariopatia no início da sexta década de vida. Ao exame físico, a Sra. S está moderadamente obesa, porém com aparência normal sob os demais aspectos. Detecta-se a presença de glicose na urina, porém as proteínas e cetonas estão ausentes. O exame de sangue revela níveis elevados de glicose (240 mg/dL), aumento do colesterol total (340 mg/dL) e nível de HbA1c, uma medida da glicose ligada de modo covalente à hemoglobina, de 9,2%. O médico explica à Sra. S que ela tem diabetes melito do tipo II. Nessa doença, o corpo não consegue responder normalmente à insulina (resistência à insulina) e é incapaz de produzir uma quantidade de insulina suficiente para superar essa resistência. O médico discute com a Sra. S a importância de diminuir a ingestão de calorias e aumentar os exercícios físicos para melhorar o estado metabólico. O médico também prescreve metformina (uma biguanida) para o diabetes.
De acordo com o caso clínico acima respondam as seguintes questões. 
A) Quais as ações celulares e moleculares da insulina? 
B) Qual a etiologia do diabetes melito e em que aspectos o diabetes melito Tipo I difere do diabetes melito Tipo II? 
C) O que os níveis de glicemia e de HbA1c revelam sobre o diabetes da Sra. S? Existem circunstâncias nas quais um dos parâmetros pode estar elevado, enquanto outro pode estar normal? 
D) Além de aliviar a poliúria e a polidipsia, por que é importante controlar o diabetes da Sra. S (isto é, quais as complicações agudas e crônicas que podem surgir)? 
E) Quais os mecanismos de ação dos vários agentes farmacológicos utilizados no tratamento do diabetes: inibidores da α-glicosidase, sulfoniluréias, meglitinidas, tiazolidinedionas, biguanidas, análogos do GLP-1, inibidores da DDP-4, inibidores da SGFT-2 e ativadores de receptor PPAR-γ? A metformina constitui um tratamento apropriado para a Sra. S?
RESOLUÇÃO DO CASO CLÍNICO
	Para resolução do caso clínico foi observado primeiramente as características da paciente assim como, a sintomatologia apresentada dentro da queixa principal. Além disso, foi observado o histórico clínico pregresso da doença e de outras comorbidades associadas. Desse modo, essa análise inicial contribuiu para o desenvolvimento do raciocínio clínico e com isso resolução do caso. 
QUESTÃO A 
As ações celulares e moleculares da insulina desempenham um papel de extrema importância na regulação do metabolismo da glicose, lipídios e proteínas no organismo. Nesse sentido, é válido destacar que em nível sistêmico, as ações da insulina são anabólicas, e a sinalização da insulina é fundamental para promover a captação, o uso e o armazenamento dos principais nutrientes como glicose, lipídeos e aminoácidos. Ademais, a insulina estimula a glicogênese, a lipogênese e a síntese de proteínas e ácidos graxos, como também inibe o catabolismo desses compostos. Desse modo, em nível celular, a insulina estimula o transporte de substratos e íons dentro das células, promove a translocação de proteínas entre os compartimentos celulares, regula a ação de enzimas específicas e controla a transcrição gênica e a tradução do RNAm (BRUNTON et al, 2019).
Nesse sentido, é válido destacar que alguns efeitos da insulina ocorrem dentro de segundos ou minutos, como a ativação dos sistemas de transporte da glicose e de íons, fosforilação ou desfosforilação de enzimas específicas, enquanto outros efeitos podem durar minutos, horas ou dias, á exemplo tem-se os resultados dos que promovem a síntese de proteínas e regulam a transcrição gênica e a proliferação celular. Também, os efeitos da insulina sobre a proliferação e a diferenciação celular são observados no decorrer de um maior período de tempo (BRUNTON et al, 2019).
Nessa perspectiva, o processo molecular que regula a secreção de insulina inicia com a entrada de glicose na célula β por meio de um facilitador de glicose, sendo o GLUT-1 (Isoforma 1 da proteína humana transportadora de glicose) o principal facilitador expresso nas células β humanas, já os hepatócitos expressam predominantemente o GLUT-2 (Isoforma 2 da proteína humana transportadora de glicose). Logo após a entrada da glicose na célula, a enzima glicocinase a converte rapidamente em glicose-6-fosfato, que então entra no processo da via glicolítica, gerando modificações do NADPH e da relação ATP/ADP. Dessa forma, um canal de K+ sensível ao ATP é inibido em decorrência dos altos níveis de ATP, levando à despolarização da membrana da célula, que por sua vez leva então à abertura de um canal de Ca2+ dependente de voltagem e ao aumento do Ca2+ intracelular, ocasionando a liberação de vesículas com insulina por exocitose (BRUNTON et al, 2019).
Ao entrar na corrente sanguínea, a insulina atua em diversos tecidos, sendo importantes as células hepáticas, o tecido adiposo e o músculo esquelético. A ação da insulina acontece com sua ligação à porção extracelular do receptor de insulina, ativando a tirosinoquinase intracelular, que resulta em autofosforilação da tirosina na subunidade b, assim como a fosforilação de proteínas de substrato do receptor de insulina (SRI). Desse modo, o SRI-1 em conjunto com a tirosina fosforilada recruta segundos mensageiros proteicos, sendo a fosfatidilinositol 3’-quinase (F13-quinase) um dos segundos mensageiros mais importantes para as ações da insulina, que consiste em efeitos sobre o metabolismo da glicose, dos lipídios e das proteínas. Por exemplo, a translocação dos transportadores de glicose para a membrana celular, promovendo o aumento da captação de glicose em torno de 80% das células do corpo. Além disso, com a atuação da insulina, a membrana celular se torna mais permeável a íons, aumentando o transporte destes para a célula, também controlando a transcrição gênica (BRUNTON et al, 2019).
Desse modo, é importante destacar os efeitos da insulina no metabolismo das gorduras que mesmo não sendo tão visíveis como nos efeitos agudos do metabolismo dos carboidratos, eles apresentam também a longo prazo, uma importância equivalente. Assim, é válido ressaltar que as consequências a longo prazo da deficiência de insulina podem implicar em aterosclerose extrema, muitas vezes levando a ataques cardíacos, acidentes vasculares cerebrais, como também a outros acidentes vasculares (GUYTON et al., 2021).
Ademais, a insulina possui diversos efeitos que estimulam o armazenamento de gordura no tecido adiposo. A princípio, a insulina promove na maioria dos tecidos corporais a utilização de glicose, o que já é suficiente para diminuir a utilização de gordura, pode se afirmar, então, que a insulina tem ação poupadora de gordura. No entanto, também estimula a produção de ácidos graxos, esse processo ocorre principalmente quando o indivíduo ingere uma alta quantidade de carboidratos, superando a quantidade que pode ser utilizada como fonte de energia, sendo o excesso utilizado para a síntese degordura (GUYTON et al., 2021).
Vale destacar, também, que quase toda síntese ocorre nas células do fígado, sendo os ácidos graxos transportados para as células adiposas pelas lipoproteínas plasmáticas, permanecendo armazenados nesse tecido. Há alguns fatores que resultam no aumento da síntese de ácidos graxos nas células hepáticas, como o aumento do transporte de glicose para as células do fígado estimulado pela insulina. Nesse processo, após a concentração de glicogênio no fígado chegar a 5 a 6%, a produção de glicogênio para de ser estimulada. Nesse sentido, todo o excesso de glicose que chega ao fígado estará disponível para sintetizar gordura. Primeiramente, ocorre a conversão de glicose em piruvato, na via glicolítica, que por sua vez é transformado em acetil coenzima A (acetil-CoA), substrato para a produção de ácidos graxos. Sendo assim, a síntese da maioria dos ácidos graxos ocorre dentro do fígado, que por sua vez são usados para armazenar gordura na forma de triglicerídeos. Nesse sentido, a insulina possui outros efeitos essenciais para o armazenamento de gordura nas células adiposas, como a inibição da lipase hormônio-sensível, assim como também promove o transporte da glicose através da membrana celular para o interior das células adiposas, da mesma maneira que promove o transporte da glicose para as células musculares (GUYTON et al., 2021).
Nessa perspectiva, no tangente ao efeito da insulina no metabolismo das proteínas, destaca-se a síntese e o armazenamento desses compostos. Para isso, a insulina estimula o transporte de diversos aminoácidos (valina, leucina, isoleucina, tirosina e fenilalanina) para o meio intracelular. Assim, a insulina e o hormônio de crescimento agem juntos para aumentar a capacidade de captação de aminoácidos nas células. Além disso, a insulina também é capaz de aumentar a tradução do RNA mensageiro, auxiliando, assim, a formação de proteínas. Também, durante um período mais longo, a insulina aumenta a taxa de transcrição de sequências genéticas selecionadas de DNA no núcleo celular, formando, assim, maior quantidade de RNA e acarretando uma síntese ainda maior de proteínas. Em resumo, a insulina promove a formação de proteínas e previne sua degradação (GUYTON et al., 2021).
QUESTÃO B 
A etiologia do diabetes melito envolve principalmente a desregulação do metabolismo da glicose, com a deficiência de insulina e a resistência à insulina desempenhando papéis centrais na hiperglicemia observada nessa doença metabólica crônica, a qual é um distúrbio metabólico crônico que se caracteriza por níveis elevados de glicose no sangue, uma condição conhecida como hiperglicemia, que é definida por uma glicose plasmática em jejum superior a 7,0 mmol/l ou glicose plasmática que excede 11,1 mmol/l duas horas após uma refeição. Essa hiperglicemia é primariamente causada por uma deficiência de insulina, que é frequentemente combinada com resistência à insulina (BRUNTON et al, 2019).
A elevação dos níveis de glicose no sangue é resultado de um desequilíbrio no controle metabólico da glicose. O fígado contribui para essa condição ao liberar glicose de forma descontrolada, ao mesmo tempo em que há uma redução na captação de glicose pelo músculo esquelético, juntamente com uma diminuição na síntese de glicogênio. Quando a concentração de glicose no sangue ultrapassa o limiar para a absorção renal, ocorre a perda de glicose pela urina, levando à glicosúria (presença de glicose na urina), diurese osmótica (aumento na produção de urina), desidratação, sede aumentada (polidipsia) e aumento na ingestão hídrica (BRUNTON et al, 2019).
A insuficiência de insulina tem um efeito adverso na massa muscular, resultando em atrofia devido ao aumento da degradação proteica e à síntese reduzida de proteínas. Em situações de ausência de insulina, como na cetoacidose diabética, ocorre a degradação acelerada de gorduras em acetil-CoA, que, na ausência de metabolismo aeróbio de carboidratos, é convertida em acetoacetato e β-hidroxibutirato, causando uma condição de acidose, juntamente com a produção de acetona (BRUNTON et al, 2019).
Um dos tipos de diabetes existentes é o diabetes mellitus tipo 1 previamente conhecido como diabetes melito insulinodependente (DMID) ou diabetes de início juvenil, existe também o diabetes tipo 2 que, diferente do diabetes tipo 1, é o diabetes melito não insulinodependente (DMNID) o qual é conhecido também como o diabetes de início adulto em que há uma insuficiência relativa de insulina associada a uma sensibilidade reduzida à sua ação. Dessa forma, distingui-se do diabetes de tipo 1 o qual há uma insuficiência absoluta de insulina (Rang & Dale, 2020).
O diabetes tipo 1 pode ocorrer em qualquer idade, mas nos pacientes comumente são jovens (crianças ou adolescentes) e não obesos quando surgem os primeiros sintomas, já na diabetes de tipo 2 os pacientes são frequentemente obesos, e, em geral, a doença se manifesta na vida adulta, sendo que a incidência aumenta progressivamente com a idade, à medida que a função das células β declina. Em seguimento, o diabetes melitus tipo 2 é acompanhado tanto de resistência à insulina (a qual precede a manifestação franca da doença) quanto de comprometimento da secreção dela, ambos importantes na sua patogenia. E sobre o diabetes tipo 1 existe uma predisposição genética, com uma incidência de 10 a 15% nos familiares de primeiro grau e uma forte associação com determinados antígenos histocompatíveis (tipos HLA). Cabe salientar juntamente que fatores ambientais como infecções virais (p. ex., o vírus coxsackie ou ecovírus) são importantes para que indivíduos com predisposição genética desenvolvam a doença. A infecção viral pode lesar as células β pancreáticas e expor antígenos que deflagram um processo autoimune que se autoperpetua. O paciente só se torna francamente diabético quando mais de 90% das células β pancreáticas foram destruídos (Rang & Dale, 2020).
QUESTÃO C
Analisando-se os exames da paciente observa-se que tanta a glicemia em jejum quanto a hemoglobina glicada (HbA1c) estão alterados, sendo estes fortes indícios de que a paciente teria diabetes mellitus tipo 2 e de que está estaria descompensada. Pois de acordo com o preconizado pelo Ministério da Saúde e pela Sociedade Brasileira de Diabetes os valores normais para glicemia é entre 70 e 100 mg/dL; para o pré-diabético entre 100 e 125mg/dL e a partir de 126mg/ dL. Desse modo, Sra. S com um valor de glicemia em jejum de 240 mg/dL seria considerada diabética. Analisando-se o valor de HbA1c, este vem para corroborar com o diagnóstico e confirmar que a paciente é diabética e que não está sendo tratada como deveria, pois acima de 6,5% já se considera diabetes e confirmando mais uma vez que está descompensada. 
Diabetes melito tipo 2 é uma patologia ocasionada pela manutenção de hábitos nocivos, sendo os mais comuns a presença de dietas ricas em carboidratos e rotinas sedentárias, que acarretam o ganho de peso e, posteriormente, a obesidade, condição que leva ao acúmulo de gordura em diversos órgão vitais, no caso da diabetes o órgão atingido é pâncreas. Quando há uma situação de obesidade contínua as funções pancreáticas tornam-se ineficientes, já que tal órgão é recoberto por uma camada lipídica que age como uma barreira física, dificultando a excreção de insulina no sangue, e, assim, levando ao acúmulo de glicose plasmática, como foi avaliado nos exames da paciente (GOLAN et al., 2014). 
No caso da Sra. S, o HbA 1c mostra que a alta glicemia é corriqueira, ou seja, sua glicemia está constantemente alterada, provando que a dieta e os hábitos da paciente são importantes fatores no desenvolvimento e na perpetuação da sua diabetes. Nesse sentido é claro que a melhora do quadro patológico da Sra. S depende, não apenas do tratamento medicamentoso, mas, principalmente, de uma mudança generalizada no seu estilo de vida. 
Para tanto antes de compreender o que a glicemia e o HbA1c revelam sobre a condição da Sra. S, é preciso compreender o que são tais indicadores. A glicemia é, demaneira abreviada, o nível de glicose percebido no plasma sanguíneo, podendo aumentar com a ingestão de alimentos ricos em carboidratos, sobretudo os simples, que rapidamente sofrem lise e circulam pelo organismo antes de serem armazenados como fonte de energia pela insulina, isso em uma situação normal. Bem como a glicemia, o os níveis HbA 1c, ou hemoglobina glicada, podem, também, ser úteis na detectação de insulinopatias. Tal hemoglobina é formada a partir de uma reação não enzimática de glicosilação nos eritrócitos, e os seus níveis fornecem a estimativa média da glicêmica no decorrer dos de 2 a 3 meses antecedentes, demonstrando o padrão da glicose sanguínea do paciente, e possibilitando, assim, uma visão mais ampla dos possíveis diagnósticos e controle do tratamento (GOLAN et al., 2014).
Tais parâmetros discutidos, apesar de indicarem a presença da mesma substância, podem apontar para resultados distintos. Isso porque o HbA1c avalia a glicemia por um período maior de tempo, ou seja, se o paciente ingeriu, no dia do exame, menores quantidades de carboidratos, sua glicemia pode dar baixa, mas caso haja um padrão alimentar rico em açúcares, o HbA 1c vai detectar. Vale ressaltar que o contrário também é verdadeiro, ou seja, o HbA 1 c pode estar baixo e haver uma glicemia alta, apesar de não ser o caso da paciente. A partir disso, cabe avaliar o que esses parâmetros podem indicar no caso da Sra. S, que por sua vez, apresentou um nível de 9,2% de HbA 1c e glicose de 240mg/dL, ambos altos haja vista que o normal seria até 7,5% e 160mg/dL, no máximo, respectivamente. Desse modo, pode-se considerar que a paciente está descompensada quanto a patologia há um bom tempo como revela o dado de hemoglobina glicada (BRUNTON et al, 2019). 
QUESTÃO D
A diabetes tipo 2 é uma condição crônica que afeta a forma como o corpo regula o açúcar no sangue. Se não for tratada adequadamente, a diabetes tipo 2 pode levar a uma série de complicações agudas e crônicas. (GOLAN, et al., 2014)
 COMPLICAÇÕES AGUDAS
 Hiperglicemia
A hiperglicemia na diabetes tipo 2 ocorre quando os níveis de glicose no sangue estão cronicamente elevados devido à resistência à insulina e à inadequada produção de insulina pelo pâncreas. A insulina é um hormônio que regula a glicose no sangue, permitindo que as células do corpo a utilizem como fonte de energia. A diabetes tipo 2 é uma condição crônica em que o organismo não responde adequadamente à insulina ou não produz insulina suficiente. Portanto, esses níveis elevados de açúcar no sangue podem levar a sintomas como sede intensa, micção frequente, fome excessiva, fadiga e visão turva. Em casos graves, pode levar a cetoacidose diabética, uma condição potencialmente fatal (RODACKI; TELES; GABBAY, 2021).
Cetoacidose diabética
A cetoacidose diabética (CAD) é uma complicação aguda que ocorre tipicamente no diabetes tipo 1 (DM1), embora também possa ocorrer em pacientes com DM tipo 2 (DM2). É definida pela presença de hiperglicemia, acidose metabólica e cetose, cujo critério diagnóstico é definido a partir dos seguintes parâmetros: Glicemia acima de 200mg/dL; Acidose metabólica (pH venosoa transplante renal. Estima-se que, até 25% das pessoas com DM sofram de Neuropatia periférica diabética dolorosa.” (ROLIM et al., 2022).
O termo neuropatia diabético, conforme definido na literatura, se refere à presença de sintomas ou sinais de disfunção dos nervos, de maneira difusa ou focal, em indivíduos com DM, após a exclusão de outras causas possíveis. Por outro lado, a neuropatia periférica diabética (NPD), que é a forma mais comum de neuropatia diabética, é caracterizada como uma "lesão difusa, simétrica, distal e progressiva das fibras sensitivo-motoras e autonômicas, causada pela hiperglicemia crônica e por fatores de risco cardiovasculares" (ROLIM et al., 2022).
A neuropatia periférica diabética dolorosa (NPDD) é marcada pela presença de dor neuropática na área do corpo afetada pela neuropatia, agravando-se durante o repouso e o sono, mas melhorando com a atividade física. Esta dor crônica tem um impacto significativo na qualidade de vida, no estado de humor e na funcionalidade de pessoas com diabetes, levando a comorbidades graves, como insônia, ansiedade, depressão e perda de funcionalidade (ROLIM et al., 2022).
Rastreamento e diagnóstico da neuropatia diabética:
O diagnóstico da neuropatia periférica diabética em indivíduos com diabetes mellitus é fundamentalmente clínico, sendo baseado na observação de dois ou mais testes ou sinais neurológicos alterados. Esse diagnóstico deve ser estabelecido após a exclusão de outras possíveis causas, independentemente da presença de sintomas. Para aumentar a precisão diagnóstica, é ideal utilizar uma metodologia que seja capaz de avaliar tanto as fibras nervosas finas, que são afetadas precocemente e incluem sensibilidade térmica, dolorosa e função sudomotora, quanto as fibras nervosas grossas, que englobam reflexos tendíneos, sensibilidade vibratória, tátil e de posição (ROLIM et al., 2022).
A SBD considera que “O diagnóstico da NPD é de exclusão, e as neuropatias não diabéticas associadas à deficiência de vitamina B12, etilismo, hipotiroidismo, síndrome do túnel do carpo, excesso de vitamina B6 ou drogas, substâncias neurotóxicas e metais pesados devem ser consideradas, pois podem ocorrer concomitantemente nos indivíduos diabéticos” (ROLIM et al., 2022).
Úlceras no pé diabético
A úlcera do pé diabético representa uma das principais complicações do diabetes mellitus (DM) e está associada a elevados índices de morbidade e mortalidade, além de gerar custos financeiros significativos no tratamento. A incidência ao longo da vida em pacientes com diabetes varia de 19% a 34%, com uma taxa anual de incidência de 2%. Após a cicatrização bem-sucedida, as recorrências ocorrem em 40% dos casos em um ano e em 65% em três anos. Assim, a prevenção da úlcera do pé diabético é de extrema importância não apenas para reduzir os riscos à saúde, mas também para preservar a qualidade de vida e minimizar os custos associados aos tratamentos (ISABEL et al., 2022).
	Os fatores de risco predominantes para a úlcera do pé diabético incluem a perda da sensibilidade tátil, vibratória e térmica, bem como a presença de doença arterial periférica (DAP) e deformidades nos pés. Além disso, ter um histórico anterior de úlceras nos pés e qualquer nível de amputação de membros inferiores aumentam ainda mais o risco de desenvolver úlceras. Em resumo, aqueles que não apresentam nenhum desses fatores têm um risco global baixo para o desenvolvimento de úlceras nos pés (ISABEL et al., 2022).
	Segundo a SBD, “Define-se a pessoa em risco para desenvolver úlcera do pé como aquela com diabetes que não tem uma úlcera ativa, mas tem perda da sensibilidade protetora ou doença arterial periférica” (ISABEL et al., 2022, para. 03).
	Existem várias intervenções utilizadas na prática clínica ou estudadas em pesquisas científicas para prevenir úlceras no pé diabético. Cinco dessas intervenções incluem: 1) identificação do pé em risco; 2) exame regular do pé; 3) orientação; 4) uso regular de calçados adequados; 5) tratamento dos fatores de risco. Além desses, o cuidado integrado com os pés combina esses elementos e representa o sexto componente mencionado nesta diretriz. Esse enfoque integrado é crucial para a prevenção eficaz de úlceras nos pés diabéticos (ISABEL et al., 2022).
Os sinais e sintomas que indicam a necessidade de rastreamento em pessoas diabéticas com pés em risco de ulceração incluem: dor nos pés ao caminhar, dor em repouso, parestesias (sensações anormais como formigamento), claudicação (dificuldade de caminhar devido à dor nas pernas), uso de calçados inadequados ou ausência de calçados, alterações na cor e temperatura da pele, presença de edema (inchaço) e infecção fúngica superficial.
Além dos sinais físicos, fatores sociais como acesso limitado aos cuidados de saúde, condições precárias de higiene e falta de conhecimento ou habilidades de autocuidado dos pés também são importantes indicadores de risco. O reconhecimento precoce desses sinais e fatores sociais é crucial para a prevenção eficaz de complicações nos pés em pessoas com diabetes (ISABEL et al., 2022).
Embora não haja evidências diretas do impacto das intervenções de autocuidado na prevenção de úlceras nos pés, práticas de autocuidado, como inspecionar diariamente os pés e o interior dos calçados, lavar regularmente os pés, secar cuidadosamente os espaços entre os dedos, usar emolientes para hidratar a pele seca, cortar as unhas adequadamente, evitar o uso de substâncias químicas e técnicas para remover calos, permitem a detecção precoce dos primeiros sinais de risco e contribuem para a higiene básica dos pés. Embora não haja evidência definitiva sobre sua eficácia, essas práticas são amplamente recomendadas para ajudar na prevenção de complicações nos pés em pessoas com diabetes (ISABEL et al., 2022).
Retinopatia
A retinopatia diabética é uma complicação frequentemente observada em pacientes com diabetes tipo 2, é definida como uma complicação crônica do diabetes mellitus que afeta os vasos sanguíneos da retina. Essas alterações das microvasculares no tecido da retina estão relacionadas à uma hiperglicemia crônica. A hiperglicemia crônica pode levar a alterações no sistema circulatório, como perda do tônus ​​​​vascular, alterações no fluxo sanguíneo e aumento da permeabilidade vascular, levando ao extravasamento e edema, levando assim à oclusão vascular e neovascularização. Os vasos sanguíneos se rompem, causando o sangramento e descolamento de retina. (BOSCO et al., 2005)
Os sintomas da retinopatia diabética incluem visão embaçada, visão noturna prejudicada, manchas na visão e perda da visão. O diagnóstico da retinopatia diabética é realizado por meio de exames oftalmológicos, como a dilatação da pupila e a retinografia. E o tratamento da retinopatia diabética envolve o controle rigoroso dos níveis de açúcar no sangue, bem como o tratamento de outras condições médicas subjacentes, como hipertensão arterial e dislipidemia. Em casos mais graves, pode ser necessária cirurgia para reparar vasos sanguíneos danificados. É importante que os pacientes com diabetes tipo 2 realizem exames oftalmológicos regulares para detectar precocemente a retinopatia diabética e prevenir a perda de visão. Concluindo, a retinopatia diabética é uma complicação comum e grave em pacientes com diabetes tipo 2, que pode ser prevenida e tratada com controle adequado dos níveis de açúcar no sangue e exames oftalmológicos regulares (BOELTER et al., 2003).
QUESTÃO E
Segue abaixo o mecanismo de ação dos agentes farmacológicos utilizados no tratamento da diabetes.
Inibidores da α-glicosidase
Os inibidores da α-glicosidase inibem competitivamente as enzimas α-glicosidases intestinais e reduzem as excursões pós-prandiais de glicose ao retardar a digestão e a absorção do amido e dos dissacarídeos. Como exemplo tem-se a acarbose e o miglitol, estes são potentes inibidores da glicoamilase, a-amilase e sacarase, mas tem menos efeito sobre a isomaltase (KATZUNG, 2017). 
Sulfonilureias
As sulfonilureias podem-se ser classificadas nas de primeirae segunda geração. As de primeira geração são: tolbutamida, clorpropamida, tolazamida e acetoexamida, raramente usadas na clínica. As de segunda geração são: glibenclamida, glipizida, gliclazida e glimeripirida. Esses medicamentos apresentam como mecanismo de ação para liberação de insulina se dá por meio de sua ligação a um sítio específico no complexo do canal de KATP (SUR1) associado ao canal Kir6.2 da célula beta, inibindo sua atividade e resultando com isso o efluxo de íons potássio. A inibição dos canais para potássio sensíveis a ATP (KATP) causa despolarização da membrana celular e com isso abre canais para cálcio regulado por voltagem (Cav) resultando no aumento de cálcio no citosol e com isso uma cascata de eventos que levam a vesiculação e secreção da insulina por exocitose. A administração aguda de sulfonilureias a pacientes com diabetes tipo 2 aumenta a liberação de insulina pelo pâncreas. Já na administração crônica, os níveis circulantes de insulina declinam se comparado com aqueles existentes antes do tratamento; no entanto, apesar dessa redução nos níveis de insulina, os níveis plasmáticos diminuídos de glicose são mantidos. A ausência de efeitos estimuladores agudos das sulfonilureias sobre a secreção de insulina durante o tratamento crônico é atribuída a uma infrarregulação dos receptores de superfície celular das sulfonilureias na célula β do pâncreas (BRUNTON et al., 2019; KATZUNG, 2017). 
Meglitinidas
	São chamados de moduladores de KATP não-sulfonilureias e tem como principais representantes a nateglinida e repaglinida. O mecanismo de ação é semelhante aos das sulfonilureias, ou seja, a liberação de insulina se dá em consequência do fechamento dos canais de KATP nas células β do pâncreas. Desse modo, o mecanismo de ação da liberação de insulina se dá por meio de sua ligação a um sítio específico no complexo do canal de KATP (SUR1) associado ao canal Kir6.2 da célula beta, inibindo sua atividade e resultando com isso o efluxo de íons potássio. A inibição dos canais para potássio sensíveis a ATP (KATP) causa despolarização da membrana celular e com isso abre canais para cálcio regulado por voltagem (Cav) resultando no aumento de cálcio no citosol e com isso uma cascata de eventos que levam a vesiculação e secreção da insulina por exocitose (BRUNTON et al., 2019; KATZUNG, 2017). 
Tiazolidinedionas  
As tiazolidinedionas são ligantes do receptor γ ativado por proliferação peroxissomal (PPARγ), que pertence a um grupo de receptores hormonais nucleares envolvidos na regulação de genes relacionados com o metabolismo da glicose e dos lipídeos. Atualmente, existem duas tiazolidinedionas, ou TZD, disponíveis para o tratamento de diabetes tipo 2: a rosiglitazona e a pioglitazona, esses compostos são geralmente semelhantes existindo, entretanto, várias diferenças importantes. Sendo assim, embora a ação desses fármacos esteja bem elucidada na farmacologia, irão exercer diversos efeitos complexos em uma ampla variedade de tecidos (BRUNTON et al., 2019).
O PPARγ supracitado é expresso principalmente no tecido adiposo e diminui sua expressão nas células musculares cardíacas, esqueléticas e lisas, células β das ilhotas, macrófagos e células endoteliais vasculares. Em relação às TZD irão se constituir como ligantes sintéticos do PPARγ, e essa ligação determinará a formação de heterodímero com o receptor X retinóide e interação com elementos de resposta ao PPAR em genes específicos, sendo sua principal resposta à ativação do PPARγ a diferenciação dos adipócitos. Além dessa diferenciação, a atividade pode promover a captação dos ácidos graxos circulantes nas células adiposas e o deslocamento das reservas de lipídeos de tecidos extra adiposos para o adiposo. Dessa forma, cabe destacar que uma das consequências dessas respostas celulares combinadas à ativação desse receptor consiste em aumento da sensibilidade tecidual à insulina, que irá constituir a base clínica da medicina para a aplicação farmacológica (BRUNTON et al, 2019).
A pioglitazona e a rosiglitazona são agentes sensibilizantes da insulina conforme explicado, e, portanto, em pacientes com quadro clínico de diabetes tipo 2, ambos vão atuar aumentando a captação de glicose mediada pela insulina em 30-50%. Para tanto, além de promover a captação da glicose no músculo e tecido adiposo, esses fármacos vão reduzir a produção hepática de glicose e aumentar sua captação no fígado, sendo a parte hepática um tecido-alvo essencial junto com o músculo esquelético que vai constituir o principal local de disposição da glicose mediada pela insulina.
Biguanidas 
Outro agente terapêutico é a metformina que é membro da classe das biguanidas, atuando como agente hipoglicemiante, sendo seu mecanismo de ação atuante no aumento da atividade da proteinocinase dependente de AMP (AMPK). Sendo a AMPK ativada por fosforilação quando as reservas energéticas celulares se encontram menores, com concentrações mais baixas de ATP e de fosfocreatina, com essa proteinocinase ativa vai estimular a oxidação dos ácidos graxos, a captação de glicose e o metabolismo não oxidativo e reduz tanto a lipogênese quanto a gliconeogênese. Irá resultar no fim dessas ações o aumento do armazenamento de glicogênio no músculo esquelético, taxas mais baixas de produção hepática de glicose, aumento da sensibilidade à insulina e níveis mais baixos de glicemia. Sobretudo foi constatado que a metformina inibe a respiração celular através de ações específicas sobre o complexo mitocondrial Ⅰ, atuando de forma indireta na redução das reservas energéticas intracelulares, perpetuando o pensamento do mecanismo molecular de ativação da AMPK de forma indireta (BRUNTON et al., 2019). 
Portanto, a ação desse membro das biguanidas vai exercer pouco efeito sobre o nível de glicemia em estados normoglicêmicos e não afeta a liberação de insulina ou de outros hormônios das ilhotas e raramente provoca hipoglicemia, por conseguinte as biguanidas são mais bem denominadas como agentes “euglicemiantes” (KATZUNG, 2017). Entretanto, em indivíduos com hiperglicemia, por mais que leve, a metformina age reduzindo seu nível através de uma diminuição da produção hepática de glicose e aumento da captação periférica de glicose, constituindo, provavelmente, a forma dominante de ação, envolvendo primariamente a supressão da gliconeogênese (BRUNTON et al., 2019).
Análogos do GLP-1  
Tem outra classe de fármaco inserida nesse pretexto, primeiramente é importante destacar que sobre as incretinas que são hormônios gastrointestinais, ou GI, liberados após as refeições, que estimulam a secreção de insulina, e as duas incretinas mais conhecidas são o GLP-1 e o GIP. Entretanto, a diferença entre essas duas é que o GIP não é eficaz na estimulação da liberação de insulina e em reduzir o nível de glicemia em indivíduos de diabetes tipo 2, enquanto o GLP-1 se torna eficaz nesse processo se tornando um alvo bem-sucedido para fármacos (BRUNTON et al, 2019).
O GLP-1, em administração em via intravenosa a indivíduos diabéticos em quantidades suprafisiológicas, estimula a secreção de insulina e inibe a liberação de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico, diminui a ingestão de alimento e normaliza a secreção de insulina em jejum e pós-prandial. Sob tal forma, o efeito insulinotrópico do GLP-1 depende da glicose, visto que a secreção de insulina, nas concentrações de glicose em jejum, mesmo com altos níveis de GLP-1, é mínima. Importante destacar que o GLP-1 vai ser rapidamente inativado pela enzima dipeptidil peptidase IV (DPP-4), com meia-vida plasmática de 1-2 minutos, sob tal sentido foram utilizadas duas amplas estratégias para a aplicação do GLP-1 ao tratamento: Desenvolvimento de agonistas peptídicos injetáveis do receptor de GLP-1, resistentes à DPP-4, e a criação de pequenas moléculas inibidoras da DPP-4 (BRUNTON et al, 2019).
Agonistas do receptor de GLP-1, são dois, na atualidade, que foram aprovados para o tratamento de diabéticos nos EUA, e vários outros estão em processo de aprovação. A exendina-4 é um potente agonistado receptor da GLP-1, e não é metabolizada pela DPP-4, apresentando uma meia-vida de 2-3h após via subcutânea, tendo sua ação na secreção de insulina dependente de glicose, esvaziamento gástrico tardio, níveis mais baixos de glucagon e redução do consumo de alimentos, sendo assim foi aprovada para uso de portadores de diabetes tipo 2 que não alcançam os alvos glicêmicos com metformina, sulfonilureia, combinação das duas citadas ou tiazolidinedionas. A liraglutida, segundo agonista do receptor da GLP-1, sendo que sua cadeia lateral de ácido graxo vai permitir a ligação à albumina e a outras proteínas plasmáticas, ocasionando um aumento da meia-vida, possibilitando a administração do fármaco 1 vez/dia. Nos estudos clínicos a liragutida produziu uma melhora tanto no controle glicêmico quanto na perda de peso (BRUNTON et al., 2019).
Em relação ao mecanismo de ação, todos os análogos do GLP-1 compartilham um mecanismo em comum, a ativação do receptor de GLP-1. Sendo eles expressos nas células β, células do sistema nervoso periférico e central, coração e sistema vascular, rins, pulmões e mucosa GI. Sendo a ativação responsável pela ativação da via AMPc-PKA e vários fatores de troca de nucleotídeos de guanina. Portanto, a ativação dos receptores de GLP-1 também inicia sinais através da PKC e PI3K alterando a atividade de vários canais iônicos. Logo, nas células β vai ocorrer um aumento da biossíntese e exocitose da insulina por um processo dependente de glicose (BRUNTON et al., 2019).
Inibidores da DDP-4
 A serina protease chamada de dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) é distribuída em todo o organismo. Essa protease tem papel fundamental no sistema endócrino. pois participa ativamente do controle dos níveis de glicose. Nesse sentido, a DPP4 faz a degradação de alguns hormônios, sobretudo do GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon 1) e o GIP (polipeptídio insulinotrópico glicose-dependente), logo, ao serem degradados ocorre a redução da meia vida desses hormônios e consequentemente a queda do seu tempo de ação (BRUNTON et al., 2019).
 Nesse contexto, os inibidores de DPP4 utilizados no tratamento de diabetes tipo 2, ou inibidores de gliptina, tem como mecanismo de ação a inibição da DPP4, que normalmente degrada rapidamente as incretinas, como o GLP-1, fazendo com que o GLP-1 tenha uma ação mais prolongada. Por inibir a DPP-4, esses medicamentos elevam os níveis de incretinas circulantes, podendo então estimular a secreção de insulina e inibir a liberação de glucagon em maior tempo sem que seja rapidamente degradado, o que contribui para controlar os níveis de glicose após as refeições, de forma mais efetiva (BRUNTON et al., 2019).
 
Inibidores da SGLT-2
A SGLT-2, ou Sodium-Glucose Co-Transporter 2, é uma proteína encontrada nos túbulos renais dos rins que tem como função a reabsorção da glicose filtrada na urina, fazendo com que ela volte para corrente sanguínea. Logo, seu papel fundamental é regular a glicemia. Sendo assim, os fármacos inibidores da SGLT-2 inibem essa proteína nos rins, fazendo com que a glicose não seja reabsorvida e então seja excretada pelo trato urinário. Dessa forma, diminuindo os níveis de glicose no sangue do paciente (BRUNTON et al, 2019).
Alguns exemplos de inibidores da SGLT-2 incluem, Canagliflozina (Invokana), Dapagliflozina (Farxiga), Empagliflozina (Jardiance), Ertugliflozina (Steglatro)Sotagliflozina (Zynquista) - este medicamento também inibe a SGFT-1, além da SGFT-2. Eles atuam de forma altamente seletiva no sistema renal, mais especificamente nos túbulos renais proximais. Seu mecanismo de ação reside na inibição da proteína transportadora SGFT-2, a qual normalmente promove a reabsorção de glicose filtrada na urina para a circulação sanguínea. Ao bloquear essa ação, os inibidores da SGFT-2 ocasionam a excreção de glicose na urina, resultando na diminuição dos níveis de glicose no sangue, tornando-os uma ferramenta valiosa no controle da hiperglicemia em pacientes diabéticos tipo 2, e, por conseguinte, potencialmente na prevenção de complicações relacionadas ao diabetes (BRUNTON et al, 2019).
 
Ativadores de receptor PPAR-γ
O PPAR-γ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gama) é um receptor encontrado no núcleo, que tem função primordial na regulação do metabolismo, sobretudo no que se refere ao metabolismo lipídico e glicídico. Ele está presente em vários tecidos, como células adiposas, músculos e fígado. O PPAR-γ é um fator de transcrição, logo, estimula a expressão de genes que promovem a utilização da gordura como fonte de energia, a captação de glicose pelas células e a síntese de gordura em adipócitos (BRUNTON et al, 2019). 
Diante disso, os ativadores de receptores PPAR-γ são benéficos no tratamento da diabetes tipo 2, pois eles elevam a captação de glicose por meio da ação no tecido adiposo, fazendo com que exista maior número e mais diferenciação dos adipócitos. Além disso, a PPAR-γ promove a captação dos ácidos graxos circulantes no tecido adiposo de forma que a reserva de lipídeos é deslocada dos tecidos não adiposos para o tecido adiposo. Portanto, ocorre um aumento da sensibilidade tecidual a glicose, consequentemente, reduzindo a glicose circulante no paciente (BRUNTON et al, 2019).
A metformina constitui um tratamento adequado para a Sr.S?  
Pacientes com diabetes tipo 2 apresentam um grau considerável de menor hiperglicemia em jejum e níveis menores de glicemia pós-prandial depois da administração da metformina, sendo indicada para pacientes cuja diabetes esteja relacionada com uma ação ineficaz da insulina, ou seja, resistência insulínica, e como é um agente poupador de insulina, que não aumenta o peso do paciente, vai ser indicada no tratamento inicial dos pacientes obesos, sendo o caso da Sr. S que se encontra em sobrepeso, porém também utilizada no tratamento de não-obesos. Além disso, o seu uso induz melhoras no perfil lipídico, caracterizadas pela redução nos níveis de triglicerídeos e Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL) em cerca de 10 a 15%, e os níveis de Lipoproteína de Alta Densidade (HDL) aumentam de maneira discreta, sendo efeitos benéficos para a redução dos riscos de doenças cardiovasculares e mortalidade relacionada ao diabete, visto que nossa paciente apresente risco elevado de coronariopatia por conta de seu antecedente familiar (LOPES et al., 2012).  
Além disso, por mais que o medicamento seja bastante seguro e bem tolerado, irá ser contraindicado em pacientes com insuficiência renal ou qualquer situação de maior risco de hiperlactemia, situações de insuficiência hepática descompensada, sepse, hipotensão, casos de cetoacidose diabética, uso abusivo de álcool pela possibilidade de dano hepático concomitante. Dentre tal análise, aplicada ao contexto da Sra. S, percebe-se que não parece ter nenhum caso de doença renal além dos característicos de quadro de diabetes tipo 2, como poliúria e polidipsia e negativo para cetoacidose diabética (BRASIL, 2020).
Em síntese, é notável que a maioria dos médicos nesse caso iniciaria o tratamento da paciente com metformina, e caso a monoterapia não consiga diminuir os níveis de glicemia e hemoglobina glicada, HbA1c, abrirá a possibilidade de acréscimo de um segundo fármaco na ação terapêutica.
	
REFERÊNCIAS
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