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<p>Farmacologia clínica</p><p>Prof. Pedro Leite Azevedo</p><p>Descrição</p><p>Princípios da farmacocinética clínica, as considerações farmacodinâmicas para a farmacoterapia, modelagens farmacocinéticas, regime</p><p>posológico, suporte laboratorial à farmacoterapia e farmacogenômica.</p><p>Propósito</p><p>Os princípios da farmacocinética clínica e dos parâmetros farmacodinâmicos são essenciais a todo profissional de saúde, uma vez que esse</p><p>conhecimento é aplicado na prática da farmacoterapia utilizada no tratamento de diversas doenças. Além disso, reconhecer as modelagens</p><p>farmacocinéticas, a importância do regime posológico adequado e do suporte laboratorial garantirá uma terapia medicamentosa mais segura e</p><p>eficaz para cada paciente.</p><p>Objetivos</p><p>Módulo 1</p><p>Princípios da farmacologia clínica</p><p>Reconhecer os princípios da farmacocinética clínica e da farmacodinâmica para a farmacoterapia.</p><p>Módulo 2</p><p>Modelagem farmacocinética</p><p>Analisar as modelagens farmacocinéticas.</p><p>Módulo 3</p><p>Regime posológico e suporte laboratorial à farmacoterapia</p><p>Identificar a importância do regime posológico adequado e do suporte laboratorial à farmacoterapia.</p><p>Introdução</p><p>Por definição, a farmacologia é uma ciência que estuda os fármacos e que incorpora o conhecimento de noções bioquímicas, fisiológicas,</p><p>patológicas e mais recentemente da biologia molecular. De forma geral, a farmacologia possui como objetivo relacionar a dose dos fármacos</p><p>administrados e o seu efeito biológico, seu sítio de ação, seu mecanismo de ação, e a relação entre estrutura química e atividade biológica. Além</p><p>disso, é estudado todo o percurso do fármaco no organismo, desde a sua absorção, distribuição, biotransformação, até ser excretado.</p><p>Neste conteúdo, abordaremos especificamente o ramo da farmacologia clínica, a qual se baseia em parâmetros importantes para otimizar o</p><p>tratamento do paciente e avaliar aspectos como as doses necessárias e os esquemas terapêuticos ideais para cada indivíduo. O intuito é tornar a</p><p>farmacoterapia mais efetiva e segura para o paciente, reduzindo os possíveis efeitos tóxicos. Veremos, também, como os principais parâmetros</p><p>farmacocinéticos e farmacodinâmicos podem estar associados em casos clínicos e situações práticas. Identificaremos as três modelagens</p><p>farmacocinéticas mais descritas na literatura e as suas diferenças.</p><p>Por fim, vamos entender, por exemplo, o impacto na farmacoterapia quando um paciente esquece de administrar uma dose do seu medicamento, ou</p><p>até mesmo o risco de um paciente administrar duas doses juntas. Vamos entender por que o medicamento em algumas situações demora para</p><p>apresentar efeito clínico, e o que podemos fazer para evitar esse atraso. Em seguida, abordaremos como atualmente é possível utilizar das análises</p><p>laboratoriais, como por exemplo exames genéticos e avaliação de enzimas hepáticas, para dar suporte e melhorar a farmacoterapia do paciente.</p><p>1 - Princípios da farmacologia clínica</p><p></p><p>Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os princípios da farmacocinética clínica e da</p><p>farmacodinâmica para a farmacoterapia.</p><p>Conceitos iniciais e biodisponibilidade</p><p>Resposta farmacológica (efeito) e a concentração plasmática</p><p>Inicialmente, precisamos relembrar e entender um dos objetivos gerais da farmacologia, que é o de relacionar a concentração do fármaco e a sua</p><p>resposta farmacológica. Conforme os princípios farmacodinâmicos, o efeito do fármaco está diretamente relacionado à sua concentração e à sua</p><p>disponibilidade no sítio de ação, para que ele possa se ligar ao receptor e induzir os efeitos. Mas na prática, determinar a concentração do fármaco</p><p>nesses locais é muito difícil. Então, como identificá-la em nosso organismo?</p><p>De forma geral, após a administração, a concentração do fármaco é avaliada a partir do plasma. Baseado nessa</p><p>medida, é possível prever a relação dose-resposta, ou seja, uma relação entre a dose administrada, a concentração</p><p>plasmática do fármaco, a concentração nos tecidos e no sítio receptor, o que culminará na resposta farmacológica.</p><p>Assim, conforme ilustrado na imagem a seguir, é extremamente importante o estabelecimento das dosagens a serem administradas e a correlação</p><p>com as faixas de concentrações plasmáticas terapêuticas, subterapêuticas (dose insuficiente, sem resposta farmacológica) e tóxicas (acima da</p><p>dose máxima terapêutica, que causa efeitos adversos) para cada fármaco, definidas durante os ensaios clínicos. Assim, na prática clínica, o</p><p>paciente necessita receber uma dosagem ideal para que o fármaco alcance uma concentração mínima terapêutica e induza seu efeito.</p><p>Faixas de concentrações plasmáticas.</p><p>Vamos agora relembrar e descrever os principais parâmetros da farmacocinética clínica (biodisponibilidade, volume de distribuição, depuração e o</p><p>tempo de meia-vida de eliminação) que podem ser utilizados na prática clínica. Vários desses parâmetros já foram estabelecidos para muitos</p><p>medicamentos administrados em adultos e estão disponíveis na literatura. No entanto, eles podem ser calculados individualmente para cada</p><p>paciente conforme abordaremos a seguir.</p><p>Discutiremos cada um desses parâmetros por meio de situações clínicas. Vamos lá?</p><p>Biodisponibilidade</p><p>Você lembra o que é biodisponibilidade? A biodisponibilidade é a quantidade de um fármaco que atinge a circulação sistêmica após a sua</p><p>administração.</p><p></p><p>Atividade discursiva</p><p>Durante a fase de investigação farmacológica do Propranolol (fármaco betabloqueador utilizado como anti-hipertensivo), foram empregados, por via</p><p>oral, doses progressivamente crescentes de 5mg a 120mg, sem que houvesse a ocorrência de efeitos adversos nos voluntários que se submeteram</p><p>ao estudo. Entretanto, quando apenas 5mg foram administrados por via intravenosa aos mesmos indivíduos, alguns manifestaram reações tóxicas</p><p>ao fármaco. Consultando o parâmetro farmacocinético de biodisponibilidade do Propranolol, qual seria o motivo para a discrepância dos efeitos</p><p>descritos?</p><p>Digite sua resposta aqui</p><p>Chave de resposta</p><p>Observe que conhecer a biodisponibilidade dos medicamentos é importante para calcular a dose de fármaco para outras vias de administração que</p><p>não sejam a via intravenosa, de modo que o medicamento seja entregue em quantidades suficientes para alcançar as doses terapêuticas.</p><p>Diferentemente da via oral, outras vias de administração como subcutânea ou intramuscular geralmente apresentam maiores biodisponibilidades,</p><p>alcançando a circulação plasmática em maior extensão.</p><p>Mas de que maneira a biodisponibilidade é importante para a clínica?</p><p>Ela é essencial na escolha das vias de administração e influencia na escolha das doses necessárias para que o fármaco induza o efeito</p><p>farmacológico.</p><p>Situações clínicas que alteram a farmacocinética também podem modificar a biodisponibilidade, como por exemplo quadros de doenças hepáticas</p><p>ou de insuficiência cardíaca.</p><p>A forma farmacêutica utilizada na terapia também é um elemento fundamental que afeta a biodisponibilidade, uma vez que os graus de</p><p>desintegração e dissolução podem alterá-la. Substâncias de uso sublingual, intravenosas e intramusculares apresentam melhor biodisponibilidade</p><p>quando comparadas às formas farmacêuticas comprimidos, cápsulas ou drágeas, por exemplo.</p><p>Atenção!</p><p>Mesmo os fármacos que apresentem baixa biodisponibilidade quando administrados por via oral podem alcançar o sucesso do tratamento, embora</p><p>a dose administrada do fármaco por quilograma seja maior que a necessária quando aplicada por via intravenosa.</p><p>Volume de distribuição (Vd)</p><p>Vamos começar refletindo juntos sobre uma questão? Passe para frente para começarmos!</p><p></p><p>Atividade discursiva</p><p>Para entendermos a importância prática desse parâmetro, discutiremos outra situação clínica:</p><p>Paciente de 70kg inicia a terapia farmacológica administrando 500µg do glicosídeo cardíaco digoxina. Após a administração do medicamento, o</p><p>paciente apresenta uma concentração plasmática de 0,75ng/mL.</p><p>É possível calcular o volume de distribuição do medicamento neste paciente?</p><p>Digite sua resposta aqui</p><p>Chave de resposta</p><p>De acordo</p><p>com a lipossolubilidade, polaridade, ionização e ligação com proteínas, o Vd do fármaco pode ser alterado. Por exemplo, fármacos não</p><p>lipofílicos (polares) ficam confinados predominantemente no plasma ou no líquido intersticial por não conseguirem atravessar as paredes dos</p><p>capilares como a Cefalexina (Vd = 18L/70kg) e a Gentamicina (Vd = 20L/70kg), no entanto, fármacos lipossolúveis (apolares) chegam a todos os</p><p>compartimentos e podem se acumular no tecido adiposo, consequentemente apresentando um maior Vd, como a Cloroquina (Vd = 13.000 L/70kg).</p><p>Os fármacos que se ligam de forma extensa a proteínas plasmáticas terão Vd menores (próximos ao volume plasmático), uma vez que ficam</p><p>“aprisionados” na corrente sanguínea e não conseguem atravessar os capilares, como a Varfarina (Vd = 9,8 L/70kg). Em resumo, a maioria dos</p><p>medicamentos são distribuídos de forma desigual no organismo, conforme podemos comprovar com a ajuda da tabela a seguir:</p><p>Vd (L/kg) Compartimento de distribuição Exemplo de Fármacos</p><p>0,05 Plasma Heparina</p><p>0,1-0,3 Líquido extracelular Gentamicina</p><p>0,6 A droga se distribui do sangue para o fluido intra e extracelular Metotrexato Etanol</p><p>>>0,6 Distribuição intracelular e alta ligação com tecidos Amiodarona</p><p>Tabela: Volume de distribuição (L/Kg) para alguns fármacos e os principais compartimentos de distribuição.</p><p>Adaptado de Katzung; Trevor, 2017, tabelas 3-1 e 3-2, pp. 43 e 45.</p><p>Mas como é possível aplicar esse parâmetro?</p><p>Com esse parâmetro, conseguimos medir a extensão da distribuição, obter quanto do fármaco administrado foi distribuído aos tecidos e quanto</p><p>está contido na corrente sanguínea. Ou seja:</p><p>Quanto menor o Vd</p><p>Maior será a concentração plasmática do fármaco, e menor será a sua distribuição aos tecidos.</p><p>Quanto maior o Vd</p><p>Menor será a sua concentração plasmática, e mais extensa será a sua distribuição tecidual.</p><p>No caso da digoxina, por ser utilizada no tratamento da insuficiência cardíaca, aumentando a força de contração, a distribuição ao tecido cardíaco é</p><p>extremamente útil e eficaz para a farmacoterapia. Outro exemplo é o anticoagulante Heparina, que apresenta baixo Vd, ou seja, concentra-se</p><p>principalmente na corrente sanguínea. Mas como possui como sítio de ação o próprio compartimento vascular, não há necessidade de se distribuir</p><p>para outros tecidos.</p><p>No dia a dia da prática clínica, a identificação do Vd é extremamente importante, pois auxilia o médico a estimar a distribuição do fármaco no corpo,</p><p>ou seja, se ele será capaz de chegar ao sítio alvo com uma concentração adequada para induzir a resposta farmacológica. Além disso, o Vd pode</p><p>ser utilizado em outras situações que serão estudadas a frente.</p><p>O Vd do fármaco, em conjunto com a concentração plasmática desejada, pode ser utilizado para determinar a dose do medicamento a ser</p><p>administrado, conforme equação abaixo:</p><p>Dose a ser administrada = Vd × Concentração desejada</p><p>Rotacione a tela. </p><p>Vamos supor que um paciente precisa receber eritromicina intravenosa para tratamento de pneumonia. Sabe-se que a concentração plasmática</p><p>mínima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20mg/L. O volume de distribuição dessa droga nesse paciente é de 40L. Qual deve ser a dose</p><p>intravenosa a ser administrada nele?</p><p>Dose a ser administrada=40L×20mg/L</p><p>Dose a ser administrada=800mg</p><p>Rotacione a tela. </p><p>O Vd em conjunto com a concentração plasmática do fármaco pode ser útil para estimar a quantidade total do medicamento no organismo</p><p>(conforme equação abaixo) em situações de “overdoses”, além de ser útil em certos casos médico-legais.</p><p>Quantidade do medicamento no organismo = Vd × Concentração plasmática</p><p>Rotacione a tela. </p><p>Sabe-se que a mensuração da quantidade total do fármaco no organismo nessas situações é crucial, uma vez que a partir dela o manejo clínico</p><p>pode ser alterado, além de descartar se a quantidade de fármaco presente no organismo poderia ocasionar algum efeito tóxico e em algumas</p><p>situações determinar se superdosagem foi acidental, por desconhecimento ou proposital.</p><p></p><p>Vd pode ser muito útil para avaliar a praticabilidade de se utilizar a diálise. Nesse sentido, ao analisar o Vd de distribuição do fármaco, é possível</p><p>estimar onde ele será distribuído, nos tecidos ou no plasma, e para que seja eliminado pela diálise, ele necessariamente precisa estar disponível no</p><p>plasma. Assim, quanto menor o Vd, maior será a fração do medicamento no plasma, sendo, portanto, esses fármacos removidos com mais</p><p>eficiência por meio de mecanismos extracorpóreos (diálise).</p><p>Depuração ou clearance</p><p>A importância clínica da depuração dos fármacos também será discutida a partir do caso clínico a seguir:</p><p>Um senhor de 74 anos foi ao consultório médico por conta de dificuldade de respiração, cansaço e aparecimento de edema periférico. O paciente</p><p>recebeu diagnóstico de insuficiência cardíaca congestiva.</p><p>Ao paciente foi prescrita a digoxina (cardiotônico) na dose de 0,250mg ao dia e recomendou-se diminuir a ingestão de sal. Dez dias após a consulta,</p><p>o paciente queixou-se de palpitações, pois estava sentindo períodos de batimentos cardíacos irregulares várias vezes ao dia, o que foi confirmado</p><p>por eletrocardiograma (ECG).</p><p>O paciente foi encaminhado ao cardiologista de plantão no hospital e os exames clínicos mostraram que a creatinina sérica estava duas vezes</p><p>acima do normal. Os níveis plasmáticos da digoxina eram 3,8 nmol/L, sendo que a faixa terapêutica é de 1,0 a 2,5 nmol/L. O cardiologista retirou a</p><p>digoxina e internou o paciente no hospital para monitorização do ECG. Após 6 dias, as arritmias ventriculares desapareceram e os níveis de digoxina</p><p>estavam em 1,8 nmol/L. O paciente recebeu alta com 0,125mg de digoxina diariamente, e a velocidade dos batimentos cardíacos foram</p><p>normalizados.</p><p>Inicialmente, precisamos relembrar que a depuração ou clearance é o parâmetro que integra todos os fenômenos farmacocinéticos da</p><p>metabolização e excreção de um fármaco, e é capaz de predizer a medida de eliminação de um fármaco.</p><p>A seguir, vejamos algumas soluções para duas possíveis dúvidas:</p><p>Quando utilizá-lo na clínica? </p><p>Como é possível avaliar? </p><p>Quando há riscos elevados de toxicidade ou quando o fármaco é ineficaz diante de comprometimento da função renal, é preferível excluir o seu uso</p><p>a reajustar os seus esquemas posológicos. A outra possibilidade é a redução da dose, permanecendo a frequência usual da sua administração.</p><p>No caso da depuração hepática, a eliminação ocorre por meio de biotransformação do fármaco precursor em um ou mais metabólitos, excreção do</p><p>fármaco não modificado na bile, ou ambas. Assim, se o paciente apresenta qualquer alteração nas enzimas hepáticas ou quadros de cirrose, o</p><p>mesmo esquema de ajuste descrito anteriormente pode ser necessário.</p><p>Existem outras formas de eliminação de fármacos (além da renal e hepática), como a pulmonar. Assim, para obtermos a taxa total de eliminação do</p><p>fármaco no organismo, deve-se levar em consideração a soma de todas as depurações dos órgãos eliminadores, incluindo seus dois principais</p><p>componentes, hepático e renal.</p><p>Tempo de meia-vida de eliminação</p><p>O quarto e último parâmetro farmacocinético que discutiremos neste módulo será o tempo de meia-vida (T1/2)!</p><p>Atividade discursiva</p><p>Para isso, defina com as suas palavras o que significa dizer:o medicamento A possui um tempo de meia-vida de 4 horas.</p><p>Digite sua resposta aqui</p><p>Chave de resposta</p><p>Para relembrar, o T1/2 é um parâmetro secundário e depende de outros parâmetros farmacocinéticos, como o volume de distribuição e a depuração,</p><p>conforme equação abaixo:</p><p>Tempo de meia-vida de eliminação</p><p>Rotacione a tela. </p><p>Unidade = Tempo (minuto, hora, dia)</p><p>0,693 = Taxa constante de eliminação, que reflete a fração do fármaco removida do compartimento por unidade de tempo (é uma aproximação de ln</p><p>2).</p><p>Mas na prática clínica, como podemos utilizar o tempo de meia-vida ?</p><p>Conforme equação anterior:</p><p></p><p>(T1/2) =</p><p>(0,693×V d)</p><p>Cl</p><p>O T1/2 é inversamente proporcional à depuração, e assim é preciso levar em consideração</p><p>as alterações fisiológicas que ocorrem numa</p><p>situação clínica, por exemplo, em um paciente com insuficiência renal crônica que apresenta uma depuração (clearance) diminuída. Nesses</p><p>casos, com o clearance reduzido, consequentemente, há um aumento do tempo de meia-vida e a concentração do fármaco permanece elevada</p><p>por mais tempo, podendo alcançar níveis tóxicos ao paciente. Na clínica, o que se orienta é acompanhar o paciente para garantir que esse</p><p>aumento não ocorra, e se é necessário realizar o ajuste de dose, como discutido anteriormente.</p><p>O T1/2 é diretamente proporcional ao volume de distribuição (Vd). Assim, também precisamos levar em consideração algumas alterações</p><p>fisiológicas que alterem o Vd. Por exemplo, com o processo de envelhecimento, a massa muscular esquelética em idosos diminui, o que pode</p><p>refletir em uma redução do Vd e, consequentemente, uma redução do tempo de meia-vida, sendo o fármaco eliminado mais rápido e, assim,</p><p>tendo as faixas subterapêuticas alcançadas.</p><p>A relação descrita também ocorre para os fármacos lipofílicos, como o Diazepam, medicamento tranquilizante e ansiolítico, que apresentam um alto</p><p>Vd devido ao seu acúmulo no tecido adiposo e, consequentemente, reflete em um elevado tempo de meia-vida.</p><p>O aumento do metabolismo hepático, ocasionado pela indução das enzimas do citocromo P450, devido ao uso concomitante com outros fármacos,</p><p>pode eliminar o fármaco mais rapidamente, e assim também diminuir o tempo de meia-vida do fármaco.</p><p>Um exemplo é a utilização da ciclosporina A (imunossupressor) em associação à Rifampicina (antibiótico). A Rifampicina induz a enzima CYP3A4,</p><p>eliminando de forma acelerada a ciclosporina A, reduzindo o seu tempo de meia-vida no organismo.</p><p>O tempo de meia-vida também pode ser utilizado para prever quanto tempo é necessário para que um fármaco seja eliminado do plasma. Ou seja,</p><p>caso o paciente tenha administrado uma grande quantidade de fármaco no organismo, o médico pode calcular qual o tempo necessário para que</p><p>todo aquele fármaco seja eliminado. Durante esse tempo, deve-se manter a monitorização do paciente para evitar qualquer efeito tóxico da</p><p>medicação.</p><p>Podemos prever quanto tempo se gasta para que a concentração de uma droga decline de um valor específico para outro.</p><p>Exemplo</p><p>O consumo do MDMA (3,4-metilenodioximetanfetamina, principal componente do ECSTASY) tem sido frequentemente observado por jovens, devido</p><p>às suas propriedades estimulantes. No entanto, o seu uso em altas doses está associado a efeitos muito prejudiciais e até mesmo letais. O tempo</p><p>de meia-vida do MDMA é de 7,6 horas e, em casos de intoxicação, são necessárias 6 a 8 meias-vidas para a completa eliminação da droga. No</p><p>entanto, na clínica uma redução dos níveis plasmáticos de 8mg/L (considerados tóxicos graves) para 1mg/L já induziria efeitos menos tóxicos ao</p><p>paciente.</p><p>De forma contrária e muito interessante, a relação entre o tempo de meia-vida e o intervalo de administração entre as doses pode ser utilizada para</p><p>prever o grau de acúmulo de uma droga no organismo. Ou seja, podemos prever quanto tempo é necessário a partir de uma dose inicial para</p><p>alcançar o estágio de equilíbrio estável, em que a quantidade de droga que está sendo eliminada é proporcional à dose administrada. Veremos</p><p>melhor esse conceito no módulo 3 deste conteúdo.</p><p>Considerações farmacodinâmicas para a farmacoterapia</p><p>Confira agora as considerações farmacodinâmicas para a farmacoterapia. Vamos lá!</p><p>Falta pouco para atingir seus objetivos.</p><p></p><p>Vamos praticar alguns conceitos?</p><p>Questão 1</p><p>(UNIFESP - 2014) Paciente DAF, 72 anos, internado na Unidade de Terapia Intensiva devido a uma insuficiência cardíaca. Recebe vários</p><p>medicamentos. Tendo histórico de insuficiência renal, quais serão os cuidados na administração de medicamentos para esse paciente?</p><p>Parabéns! A alternativa E está correta.</p><p>%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%2</p><p>paragraph'%3EO%20paciente%20polimedicado%20que%20apresenta%20um%20quadro%20de%20insufici%C3%AAncia%20card%C3%ADaca%20e%20</p><p>vida.%20%3C%2Fp%3E%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3C%2Fdiv%3E%20%20%0A%20%20%20%20%</p><p>Questão 2</p><p>(Adaptado de UNIFESP - 2018) Considerando as relações estabelecidas entre farmacocinética e farmacodinâmica, quais seriam as aplicações</p><p>práticas dos conceitos envolvidos em farmacocinética? Assinale com V (verdadeiro) ou com F (falso) as seguintes afirmações sobre essas</p><p>aplicações.</p><p>( ) Determinação adequada da posologia com base na forma farmacêutica e via de administração.</p><p>( ) Ajuste da posologia de acordo com resposta clínica.</p><p>( ) Interpretação de ausência de resposta terapêutica ao tratamento.</p><p>( ) Melhor compreensão da ação das drogas administradas, incluindo efeitos e toxicidade.</p><p>A sequência correta de preenchimento dos parênteses, de cima para baixo, é:</p><p>A Aumento da dose, pois pode haver aceleração da eliminação.</p><p>B Diminuição da dose, pois pode haver acúmulo no tempo de distribuição do medicamento.</p><p>C Diminuição da dose, pois pode haver diminuição no tempo de redistribuição do medicamento.</p><p>D Ajuste da dose devido ao aumento da biodisponibilidade do fármaco.</p><p>E Ajuste de dose, pois pode haver aumento da meia-vida de eliminação.</p><p>A V, F, F, V.</p><p>Parabéns! A alternativa E está correta.</p><p>%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-</p><p>paragraph'%3EA%20partir%20dos%20par%C3%A2metros%20farmacocin%C3%A9ticos%20biodisponibilidade%2C%20depura%C3%A7%C3%A3o%2C%2</p><p>vida%2C%20%C3%A9%20poss%C3%ADvel%20avaliar%20se%20a%20posologia%20com%20base%20na%20forma%20farmac%C3%AAutica%20e%20v</p><p>2 - Modelagem farmacocinética</p><p>Ao �nal deste módulo, você será capaz de analisar as modelagens farmacocinéticas.</p><p>Características dos modelos farmacocinéticos</p><p>Considerações gerais</p><p>Neste módulo, discutiremos sobre os modelos matemáticos que são utilizados para explicar a transferência do fármaco dentro do organismo, ou</p><p>seja, explicar todo o percurso do fármaco desde a sua absorção até a sua eliminação. Nesse sentido, estudaremos os modelos farmacocinéticos</p><p>B F, V, V, F.</p><p>C V, F, V, V.</p><p>D V, V, F, V.</p><p>E V, V, V, V.</p><p>para interpretar os dados obtidos após a administração de um medicamento ao organismo.</p><p>Inicialmente, para entendermos os modelos farmacocinéticos que serão propostos neste módulo, precisamos considerar a via de administração do</p><p>medicamento que o paciente utilizará e todos os processos farmacocinéticos que o fármaco sofre até a sua eliminação.</p><p>Para isso, utilizaremos frequentemente o termo compartimento ou modelos compartimentais, termos que foram introduzidos para explicar a</p><p>transferência do fármaco dentro do organismo. Esses compartimentos não se constituem como um espaço definido no organismo, não há uma</p><p>identidade anatômica ou fisiológica, mas sim uma representação que auxilia na interpretação do destino do fármaco no organismo, permitindo o</p><p>cálculo dos parâmetros farmacocinéticos de interesse já apresentados anteriormente. Em resumo, os compartimentos agrupam os locais em que o</p><p>fármaco consegue atingir.</p><p>Mas o que caracteriza esses compartimentos?</p><p>De acordo com a abordagem clássica, devemos levar em consideração:</p><p>A homogeneidade de distribuição e um equilíbrio instantâneo das concentrações após a administração do fármaco. No entanto, embora os</p><p>tecidos de um compartimento apresentem-se homogêneos do ponto de vista da cinética do fármaco, as concentrações desse fármaco dentro</p><p>do compartimento podem ser diferentes, uma vez que sua afinidade pelas estruturas dos diversos tecidos pode variar.</p><p>A distribuição para qualquer tecido dentro do compartimento depende do fluxo sanguíneo, do volume de sangue, das características de</p><p>partição e de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas dos tecidos.</p><p>As barreiras entre os compartimentos são limitadas pelas velocidades de difusão do fármaco e podem representar o transporte entre</p><p>membranas, uma conversão metabólica ou mesmo o transporte para dentro e para fora em grupos</p><p>de tecidos.</p><p>Resumindo</p><p>Em outras palavras, os modelos farmacocinéticos que iremos descrever possuem o intuito de estabelecer uma hipótese simples para explicar um</p><p>sistema biológico complexo de tal forma que se possa desenvolver equações matemáticas que relacionam a evolução temporal da concentração de</p><p>um fármaco (e dos seus metabólitos) no corpo.</p><p>Lembrando que, conforme já discutido anteriormente, é extremamente importante a correlação do tempo, da concentração plasmática e da ação de</p><p>um fármaco no organismo após a administração do medicamento.</p><p>Mas como é possível realizar essas análises?</p><p>Em geral, as análises compartimentais farmacocinéticas são desenvolvidas por meio do estudo contínuo das concentrações plasmáticas do</p><p>fármaco. E a partir da obtenção do gráfico das concentrações plasmáticas versus tempo, é possível conhecer, com razoável grau de precisão, o</p><p>provável número de compartimentos pelos quais se distribui o fármaco em estudo. Assim, os modelos são baseados em curvas da transformação</p><p>logarítmica das concentrações plasmáticas do fármaco ao longo do tempo.</p><p>Por meio dos modelos matemáticos, é possível:</p><p>Simular os processos de absorção, distribuição e eliminação do fármaco do organismo em função do tempo, com o objetivo de predizer as</p><p>concentrações do fármaco no plasma, nos tecidos e na urina.</p><p>Estabelecer o esquema terapêutico ótimo para cada paciente.</p><p>Estimar o possível acúmulo de um fármaco ou de seus metabólitos.</p><p>Descrever como as alterações fisiológicas podem modificar esses processos.</p><p>Explicar casos de interações medicamentosas quando possível.</p><p>Sendo assim, consideram-se em farmacocinética os modelos de um compartimento também denominado como:</p><p>Monocompartimental</p><p>Ou compartimento único.</p><p>Multicompartimental</p><p>A partir de dois compartimentos.</p><p>Dentre eles, a escolha do modelo farmacocinético ideal depende da finalidade do estudo, de suas características e do tipo de resultado desejado.</p><p>No caso de infusão intravascular, utiliza-se o modelo de compartimento único ou monocompartimental, em que apenas o plasma é o foco da</p><p>análise. Na administração extravascular, são utilizados modelos bicompartimentais, em que um compartimento representa o local de administração</p><p>e o outro o plasma. Uma extensão disso é o modelo de três compartimentos, em que além do local de administração há um compartimento</p><p>relacionado ao tecido, por onde a substância se difundirá.</p><p>Modelo de compartimento único ou monocompartimental</p><p>Características do modelo de compartimento único</p><p>O modelo de compartimento único ou monocompartimental aberto é considerado o modelo farmacocinético mais simples, em que o organismo é</p><p>simplificado a um compartimento representado por bloco único bem homogeneizado, conforme esquematizado na imagem seguinte.</p><p>Representação do modelo monocompartimental. X= Quantidade de fármaco (varia em função do tempo); C= Concentração plasmática do fármaco; V= Volume do compartimento central; K=</p><p>Constante de velocidade de eliminação de primeira ordem.</p><p>Os processos desse modelo podem ser interpretados como entrada, distribuição e eliminação do fármaco do sistema biológico. No entanto,</p><p>corresponde a uma simplificação extrema, ou seja, ao modelo mais simples possível, uma vez que, na realidade, o organismo é um conjunto de</p><p>muitos compartimentos representados por órgãos, sistemas ou tecidos. Portanto, deve-se observar que a concentração plasmática do fármaco no</p><p>compartimento (C) se relaciona com sua quantidade (X) e o volume em que foi distribuído (V). A partir das observações obtidas por esse modelo,</p><p>pode-se calcular o volume de distribuição do fármaco, ou até mesmo a sua concentração plasmática.</p><p>Propõe-se que toda a administração do fármaco ocorra diretamente no compartimento central, e a sua absorção (após administração IV) e</p><p>distribuição é considerada instantânea e homogênea por todos os líquidos e tecidos do organismo, uma vez que a taxa de transferência e a</p><p>respectiva meia-vida associada ao processo de distribuição não podem ser medidas. Esse modelo monocompartimental considera apenas a</p><p>concentração do fármaco presente na corrente sanguínea, como mostra a imagem:</p><p>Representação da administração e distribuição dos fármacos após administração intravenosa no modelo monocompartimental.</p><p>Nesse modelo, os fármacos sofrem eliminação de primeira ordem, ou seja, uma fração constante é eliminada por uma unidade de tempo, em que a</p><p>taxa de eliminação é diretamente proporcional à concentração do fármaco e não sofre o processo de saturação. Esse tipo de eliminação depende</p><p>da concentração plasmática, pois com o aumento da administração do medicamento, mais fármaco será eliminado. A maioria das substâncias</p><p>obedece a essa cinética. De acordo com as condições descritas, entende-se que o decaimento das concentrações plasmáticas do fármaco no</p><p>organismo não é um processo linear, mas exponencial, como mostra a imagem.</p><p>Gráfico concentração versus tempo após administração da dose de um fármaco segundo o modelo monocompartimental.</p><p>No entanto, para facilitar a visualização, a curva de decaimento exponencial (Concentração vs Tempo) é simplificada em escala logarítmica a uma</p><p>reta, conforme pode ser visto seguir.</p><p>Gráfico concentração vs. tempo após administração da dose segundo o modelo monocompartimental (escala logarítmica).</p><p>É possível estimar os parâmetros da eliminação, isto é, a meia-vida biológica e a taxa de distribuição, ambos associados ao processo de perda do</p><p>fármaco administrado.</p><p>Conforme já discutimos, quando se realiza um experimento na prática clínica visando ao estudo da farmacocinética de determinado fármaco,</p><p>geralmente são obtidos os valores de concentrações plasmáticas em função do tempo. Nessa situação, caso os dados após a plotagem em escala</p><p>logarítmica da concentração plasmática versus tempo apresentem um gráfico como uma única reta, pode-se inferir que tal disposição cinética é</p><p>monocompartimental.</p><p>Na imagem que mostra o gráfico concentração vs. tempo após administração da dose, segundo o modelo monocompartimental, podemos observar</p><p>que o fármaco é eliminado de um único compartimento por um processo de primeira ordem e apresenta o tempo de meia-vida de eliminação de 4</p><p>horas, em que há uma redução da sua concentração de 16mcg/mL para 8mcg/mL.</p><p>Comentário</p><p>Esse modelo, que pode ser caracterizado por uma fase de distribuição tão rápida e homogênea, na prática não é viável para quantificação e cálculo</p><p>da constante de velocidade de distribuição. Esse padrão homogêneo de distribuição não significa que a concentração do fármaco seja a mesma em</p><p>todos os tecidos do corpo, indica apenas que as distintas concentrações encontradas estão em equilíbrio.</p><p>Na realidade, esse modelo não é aceito em muitas situações, pois ele considera que toda a administração do fármaco ocorre diretamente no</p><p>compartimento central e que a distribuição do fármaco é instantânea e homogênea por todo o volume. Na maioria das situações, essa hipótese é</p><p>errônea, pois o fluxo de sangue não é igual para todos os tecidos. Por outro lado, alguns fármacos não se distribuem por todo o corpo e apresentam</p><p>dificuldade em penetrar amplamente nos tecidos extravasculares, como é o caso dos aminoglicosídeos, e assim, nessas situações, as cinéticas</p><p>podem ser descritas pelo modelo monocompartimental.</p><p>De forma interessante, alguns fármacos, como o ácido acetilsalicílico, o etanol e a fenitoína, são eliminados a partir da cinética de ordem zero ou</p><p>cinética não linear, em que há uma saturação enzimática. Assim, a enzima responsável pelo metabolismo é saturada pela concentração elevada de</p><p>fármaco livre, e a velocidade da biotransformação permanece constante no tempo.</p><p>Modelo de dois compartimentos ou modelo</p><p>bicompartimental</p><p>Características do modelo bicompartimental</p><p>O modelo de dois compartimentos ou modelo bicompartimental considera a corrente sanguínea como um compartimento central, no entanto inclui</p><p>um compartimento periférico além do plasma. Veja a representação desse modelo na imagem a seguir:</p><p>Representação</p><p>do modelo bicompartimental. CC ou 1 = Compartimento central ou 1 (sangue e órgãos muito irrigados); CP ou 2 = compartimento periférico ou 2 (demais tecidos); X1 = quantidade</p><p>de fármaco no CC; C1 = concentração de fármaco no CC; V1 = volume do CC; X2 = quantidade de fármaco no CP; C2 = concentração de fármaco no CP; V2 = volume do CP; KA e KB = constantes de</p><p>primeira ordem que regulam a transferência intercompartimental; KC = representa a saída do fármaco do CC.</p><p>No modelo bicompartimental, o organismo é representado por dois compartimentos, onde se avaliam fundamentalmente a distribuição do fármaco</p><p>do sangue e órgãos altamente irrigados (compartimento central) para os tecidos (compartimento periférico) e seu retorno para o sangue. A imagem</p><p>a seguir ilustra a administração dos fármacos após a administração intravenosa no modelo bicompartimental.</p><p>Representação da administração e distribuição dos fármacos após administração intravenosa no modelo bicompartimental.</p><p>Com esse modelo, podemos diferenciar os tecidos mais perfundidos, como fígado, rins, pulmões, cérebro e coração, daqueles menos perfundidos,</p><p>como músculo, pele, tecido adiposo e ossos. Portanto, após uma administração intravenosa, o fármaco se distribui primeiro para o compartimento</p><p>central e posteriormente para os compartimentos finais.</p><p>Um fator importante a ser considerado neste modelo é que as moléculas do fármaco só podem entrar ou sair do</p><p>compartimento tecidual por meio do compartimento central. Em uma alteração do fluxo sanguíneo como, por</p><p>exemplo, na cirrose hepática, pode haver um acúmulo de fármaco em outros tecidos já que o fluxo de sangue no</p><p>fígado está prejudicado. E em casos de hipoperfusão tecidual (redução do fluxo sanguíneo), o compartimento</p><p>periférico vai receber menos fármaco e haverá uma maior concentração de fármaco no compartimento central, pois</p><p>ele é mais irrigado.</p><p>Esse modelo é o mais próximo da realidade, pois em, muitas vezes, é difícil garantir que a distribuição de um fármaco no organismo seja</p><p>homogênea em todos os tecidos (conforme o modelo monocompartimental). Na verdade, ela depende de vários fatores, como o fluxo sanguíneo,</p><p>devido à existência de órgãos altamente perfundidos. Outros fatores são o volume ou a massa tecidual e as próprias características físico-químicas</p><p>do fármaco (coeficiente de partição óleo/água, afinidade pelas proteínas teciduais, pH do meio e pKa do fármaco).</p><p>Os modelos multicompartimentais seriam mais adequados para interpretar as transferências da maioria dos fármacos no organismo e, dentre eles,</p><p>o modelo mais empregado é o bicompartimental. Da mesma forma como ilustrado no modelo anterior, na prática, é realizada a transformação</p><p>logarítmica dos dados de concentração plasmática, plotando-os em função do tempo, como mostra a imagem a seguir.</p><p>Gráfico concentração vs. tempo após administração da dose segundo o modelo bicompartimental (escala logarítmica).</p><p>Caso o processo de eliminação possa ser descrito por mais de uma reta, tal cinética é considerada multicompartimental. A cinética de fármacos</p><p>como amiodarona, benazepril, ciclosporina e digoxina é descrita na literatura por meio de modelos bicompartimentais.</p><p>Esse modelo indica que a cinética de múltiplos compartimentos pode passar despercebida quando se desprezam as amostras coletadas nas</p><p>primeiras horas. Suas principais características se baseiam em uma absorção instantânea (intravenosa), com eliminação de primeira ordem e uma</p><p>distribuição lenta.</p><p>Conforme ilustrado na imagem a seguir, a curva de decaimento exponencial em escala logarítmica é simplificada a duas retas, uma representativa</p><p>de cada processo. Na fase distributiva, as concentrações decaem rapidamente em função do tempo, seguida pela fase de eliminação, quando as</p><p>concentrações plasmáticas decaem mais lentamente em função do tempo, consequência da retirada irreversível do fármaco mediante a depuração</p><p>plasmática por biotransformação e/ou excreção urinária.</p><p>Fase de distribuição e de eliminação no modelo de dois compartimentos.</p><p>Segundo o modelo bicompartimental, observa-se que a variação das concentrações plasmáticas do fármaco após administração da dose por via</p><p>intravascular depende de dois processos exponenciais: a distribuição e a eliminação, ou seja, ambos os processos contribuem para a redução das</p><p>concentrações plasmáticas do fármaco. Além disso, deve-se considerar que, logo após a administração do medicamento, os dois processos</p><p>(distribuição e eliminação) ocorrem ao mesmo tempo, ou seja, ambos contribuem para o decaimento das concentrações plasmáticas do fármaco.</p><p>Modelo de três compartimentos e não compartimental</p><p>Modelo de três compartimentos</p><p>Na forma mais simplificada do modelo, assume-se que o fármaco seja administrado por infusão intravenosa e, portanto, a incorporação no</p><p>compartimento central é imediata, representando o plasma, e, em seguida, o fármaco é transferido a outros dois compartimentos ditos “periféricos”,</p><p>um capaz de metabolizar o fármaco mais lentamente e o outro, mais rapidamente.</p><p>Representação do modelo de três compartimentos. CC = Compartimento central (sangue e órgãos muito irrigados); CP = compartimento periférico (demais tecidos); X1 = quantidade de fármaco</p><p>no CC; C1 = concentração de fármaco no CC; V1 = volume do CC; X2 e X3 = quantidade de fármaco no CP; C2 e C3 = concentração de fármaco no CP; V2 e V3 = volume do CP; KA, KB, KC e KD, =</p><p>constantes de primeira ordem que regulam a transferência intercompartimental; KE = representa a saída do fármaco do CC.</p><p>De forma interessante, ao analisarmos o gráfico da concentração plasmática do fármaco vs. tempo (em escala logarítmica) do modelo de três</p><p>compartimentos, é possível identificar três retas de decaimento plasmático. Conforme ilustrado na imagem a seguir, após a administração do</p><p>fármaco por injeção intravenosa, ocorre uma fase inicial de distribuição rápida, já caracterizada no modelo anterior (bicompartimental), mas, neste</p><p>modelo, é acrescida uma fase de distribuição lenta, seguindo-se a fase de eliminação.</p><p>Fase de distribuição rápida, distribuição lenta e de eliminação no modelo de três compartimentos (escala logarítima).</p><p>Esse decaimento mais lento das concentrações plasmáticas em função do tempo, conhecido por eliminação lenta, é decorrente da transferência do</p><p>fármaco do sangue para os compartimentos periféricos, onde ele tende a se armazenar num tecido específico. A disposição cinética de fármacos</p><p>empregados como anestésicos (ex.: propofol) é descrita na literatura por meio do modelo tricompartimental.</p><p>Ao compararmos esse modelo (três compartimentos) com outros modelos discutidos anteriormente, ele é o mais complexo. Mas de forma geral,</p><p>ele objetiva analisar os tempos imediatamente posteriores à administração da dose ao organismo. Entretanto, na prática, somente no modelo</p><p>monocompartimental há um rápido equilíbrio das concentrações plasmáticas, uma vez que se entende que o fármaco é administrado em um único</p><p>compartimento, diferentemente da realidade fisiológica.</p><p>Modelo não compartimental</p><p>De modo diferente dos modelos descritos até aqui, os modelos não compartimentais se aproximam mais da realidade fisiológica do organismo por</p><p>descrever a disposição do fármaco em cada tecido ou órgão específico. Entretanto, perdem a universalidade devido à complexidade do tratamento</p><p>matemático aplicado aos modelos. Assim, do ponto de vista da aplicação dos princípios farmacocinéticos às situações clínicas, utiliza-se, na</p><p>maioria dos casos, o modelo bicompartimental.</p><p>Exemplo prático sobre a utilização de modelos</p><p>farmacocinéticos</p><p>Conforme discutido anteriormente, os modelos farmacocinéticos são muito importantes, pois permitem prever a concentração de medicamentos</p><p>em diferentes tecidos do organismo humano. Resumidamente, cada um deles é utilizado para determinada finalidade, conforme veremos a seguir:</p><p>Modelo farmacocinético monocompartimental</p><p>É utilizado para prever concentrações de substâncias no sangue, no caso de infusões intravasculares.</p><p>Modelo bicompartimental</p><p>É mais utilizado quando o medicamento é administrado por outra via que não seja a intravenosa, por exemplo, pela via oral, inalação, retal, entre</p><p>outras.</p><p>Os modelos apresentados podem ainda ser utilizados para simulações de inúmeras condições. Vejamos algumas situações:</p><p>Situação 1</p><p>Gallo Neto (2012) realizou várias simulações com diferentes modelos. Dentre as análises realizadas, o autor utilizou do modelo bicompartimental</p><p>para simular alterações na posologia da paroxetina. Por exemplo, a partir do modelo, verificou-se que o fármaco alcança o regime permanente na</p><p>corrente sanguínea após 7 dias, com uma concentração adequada.</p><p>Em seguida, o mesmo autor simulou uma situação em que o indivíduo não administra o medicamento no oitavo dia, ou seja, interrompendo o</p><p>tratamento, e assim a concentração no equilíbrio de acúmulo leva aproximadamente mais 6 dias para ser atingida novamente. Ou seja, quando</p><p>ocorre a interrupção, é como se o paciente necessitasse iniciar o tratamento novamente.</p><p>Interrupção no tratamento da paroxetina.</p><p>Situação 2</p><p>Na prática, o que alguns pacientes fazem quando interrompem o tratamento é administrar dois fármacos ao mesmo tempo. Nesse sentido, o</p><p>mesmo autor simulou essa administração e foi possível identificar um pico de concentração e que o equilíbrio de acúmulo demoraria cerca de 6</p><p>dias para ser novamente alcançado. Dessa forma, não é aconselhável a administração de dois comprimidos no dia seguinte, pois na posologia</p><p>normal (1 comprimido) a concentração retorna dentro do mesmo intervalo de tempo (seis dias), mas sem que ocorra o risco de alcançar</p><p>concentrações tóxicas.</p><p>Dosagem da paroxetina dobrada para recuperar concentração de regime permanente.</p><p>Situação 3</p><p>Outra situação abordada por Gallo Neto (2012) foi em relação à dosagem de analgésicos, quando simulou a administração de comprimidos</p><p>consecutivos e verificou a concentração atingida. No exemplo, ele utilizou os parâmetros farmacocinéticos da nimesulida (anti-inflamatório), em que</p><p>cada comprimido continha 100mg do fármaco.</p><p>A dosagem máxima permitida é de 200mg/dia. No entanto, o autor simulou o uso de 400mg/dia com o intuito de avaliar o risco da sobredosagem.</p><p>Conforme pode ser observado na imagem, com o uso de 400mg/dia a concentração atingiu um valor de 3500ng/mL, sendo que a concentração</p><p>máxima permitida (a concentração efetiva mínima adversa) é cerca de 2860ng/mL.</p><p>Sobredosagem da nimesulida.</p><p>Vantagens da utilização da farmacocinética</p><p>Você conhece as vantagens da modelagem farmacocinética? É exatamente sobre isso que o vídeo a seguir comentará, baseando-se em exemplos.</p><p></p><p>Falta pouco para atingir seus objetivos.</p><p>Vamos praticar alguns conceitos?</p><p>Questão 1</p><p>Assinale a alternativa que faz referência ao modelo farmacocinético altamente simplificado de um ser humano, consistindo em um único</p><p>compartimento bem homogeneizado, no qual uma quantidade de fármaco é introduzida rapidamente por injeção intravenosa, e do qual ele pode</p><p>escapar sendo metabolizado ou excretado.</p><p>A Modelo de três compartimentos.</p><p>B Modelo não compartimental.</p><p>C Modelo bicompartimental.</p><p>Parabéns! A alternativa E está correta.</p><p>%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-</p><p>paragraph'%3EEste%20%C3%A9%20considerado%20o%20modelo%20farmacocin%C3%A9tico%20mais%20simples%2C%20em%20que%20o%20organ</p><p>Questão 2</p><p>Os desenvolvimentos dos modelos farmacocinéticos são essenciais porque por meio deles é possível simular o comportamento do fármaco no</p><p>organismo humano. Assinale com V (verdadeiro) ou com F (falso) as seguintes afirmações sobre o modelo bicompartimental.</p><p>( ) É baseado na distribuição do fármaco entre o compartimento central e mais dois compartimentos periféricos.</p><p>( ) Nesse modelo, o fármaco pode entrar ou sair do compartimento tecidual para o compartimento central.</p><p>( ) Diferente do modelo de compartimento único, o modelo bicompartimental é mais distante do que acontece na realidade.</p><p>( ) As principais características do modelo bicompartimental de baseiam em absorção instantânea, eliminação de primeira ordem e distribuição</p><p>lenta.</p><p>( ) Segundo esse modelo, a concentração plasmática do fármaco depende da distribuição e da eliminação.</p><p>A sequência correta de preenchimento dos parênteses, de cima para baixo, é:</p><p>Parabéns! A alternativa A está correta.</p><p>%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-</p><p>paragraph'%3EO%20modelo%20bicompartimental%20%C3%A9%20constitu%C3%ADdo%20de%20dois%20compartimentos%2C%20sendo%20um%20c</p><p>D Modelo multicompartimental.</p><p>E Modelo monocompartimental.</p><p>A F, V, F, V, V.</p><p>B F, V, F, V, F.</p><p>C F, F, F, V, F.</p><p>D V, V, V, V, V.</p><p>E F, F, V, V, V.</p><p>3 - Regime posológico e suporte laboratorial à farmacoterapia</p><p>Ao �nal deste módulo, você será capaz de identi�car a importância do regime posológico adequado e do</p><p>suporte laboratorial à farmacoterapia.</p><p>Regime posológico</p><p>O que é regime posológico?</p><p>O regime posológico é definido como a maneira com que o fármaco é administrado na forma de medicamento. Nesse sentido, de acordo com o alvo</p><p>terapêutico, são determinadas a duração do tratamento e a posologia (regime de dose).</p><p>Conforme discutimos anteriormente, o fármaco precisa estar disponível em uma concentração terapêutica para que de fato induza o seu efeito.</p><p>Neste módulo, abordaremos o papel do intervalo de administração entre as doses e o impacto na resposta farmacológica.</p><p>Existem dois cenários em relação ao regime posológico e ao intervalo de administração. O primeiro deles ocorre quando o paciente necessita</p><p>realizar um tratamento prolongado (em doses fixas e em intervalos constantes), também denominado de farmacoterapia de múltiplas doses, e</p><p>nesse cenário é exigido um monitoramento da garantia da eficácia e minimização da toxicidade do fármaco ao longo do tratamento.</p><p>Além desse, a mesma preocupação deve ocorrer com aquele paciente que recebe uma ou poucas doses de determinado medicamento, por</p><p>exemplo, durante a administração de um analgésico para o alívio da cefaleia (dor de cabeça) ou dose única de um fármaco indutor do sono, como o</p><p>zolpidem. Portanto, o que diferencia esses pacientes é a duração do tratamento farmacológico.</p><p>Precisamos entender inicialmente o papel do intervalo entre duas doses consecutivas, denominado de intervalo</p><p>entre doses, que é fundamental na caracterização da dose única e da dose múltipla, além de possibilitar o acúmulo</p><p>do fármaco no organismo.</p><p>A terapia de dose única é caracterizada quando um intervalo de administração entre doses consecutiva é muito maior (superior a 10 vezes) que o</p><p>tempo de meia-vida do medicamento. Ou seja, todo o fármaco é eliminado antes da próxima administração.</p><p>Na prática, mesmo quando há administração de várias doses, não se observa nenhum ou pouco resíduo do medicamento da primeira dose sobre a</p><p>segunda, da segunda sobre a terceira, e assim por diante. Nesse caso, mesmo após a administração de inúmeras doses, podemos considerar que</p><p>nesse regime posológico não ocorre acúmulo do fármaco no organismo, resultando sempre em curvas plasmáticas similares, como mostra o</p><p>gráfico a seguir.</p><p>Concentração plasmática do fármaco em função do tempo e com dosificações regulares em terapia de dose única.</p><p>No entanto, se o intervalo entre as doses consecutivas for inferior a 10 vezes o tempo de meia-vida , há o acúmulo do fármaco no organismo e a</p><p>curva das concentrações médias cresce em função do tempo de tratamento até atingir um platô, como mostra o gráfico a seguir.</p><p>Terapia de múltiplas doses e o estado de equilíbrio.</p><p>Na prática, o fármaco administrado não é completamente eliminado no intervalo de administração, fazendo com que alcance um equilíbrio entre as</p><p>quantidades de fármaco administrada e eliminada.</p><p>Nessas situações, a segunda dose é administrada antes mesmo que a primeira seja completamente eliminada, portanto há um acúmulo da nova</p><p>dose somada ao resíduo da dose anterior, que ocorre ao longo das administrações consecutivas até alcançar o platô. Essa curva com as</p><p>concentrações</p><p>médias em função do tempo de tratamento é conhecida como curva de acúmulo ou estado de equilíbrio (CSS).</p><p>Gráfico da concentração do fármaco no sangue em função do tempo e com dosificações regulares em terapia de múltipla dose.</p><p>O estado de equilíbrio ou platô é quando a taxa de eliminação é igual à taxa de administração de um fármaco. No entanto, essa relação é</p><p>dependente do tempo de meia-vida e, para melhor entendermos, segue uma exemplificação:</p><p>Inicialmente, após a administração da primeira dose, possuímos 100% da concentração do fármaco disponível na corrente sanguínea. Depois</p><p>do primeiro tempo de meia-vida, 50% da dose administrada é eliminada. Considerando que a administração será constante em intervalos de</p><p>dose iguais à sua meia-vida, após a administração da segunda dose haverá um somatório dos 50% do resquício da dose anterior e 100% da</p><p>nova dose disponibilizada, totalizando 150% de concentração total.</p><p>Após o segundo tempo de meia-vida, haverá 75% de concentração do fármaco no organismo, uma vez que metade da concentração anterior foi</p><p>eliminada. Na terceira administração, será obtido então 75% da concentração restante + 100% da dose nova, totalizando 175%. Com o terceiro</p><p>tempo de meia-vida, haverá 87,5% da concentração.</p><p>Somente após a quinta administração do fármaco será alcançado o estado de equilíbrio, quando permanecerá no organismo aproximadamente</p><p>97% da concentração do medicamento, isto é, a dose administrada irá repor praticamente a dose anterior eliminada, conforme mostra a tabela</p><p>e a imagem seguinte.</p><p>Primeiramente, vamos observar a tabela que apresenta informações sobre a terapia de múltiplas doses de um fármaco administrado em intervalos</p><p>de dose iguais à sua meia-vida de eliminação:</p><p>Dose Quantidade total de fármaco no organismo</p><p>Quantidade de fármaco restante após o tempo de meia-vida de</p><p>eliminação</p><p>1 100% 50%</p><p>2</p><p>150% (100% da segunda dose + 50% da</p><p>primeira)</p><p>75%</p><p>3</p><p>175% (100% da terceira dose + 75% da</p><p>primeira)</p><p>87,5%</p><p>4</p><p>187,5% (100% da quarta dose + 87,5% da</p><p>primeira)</p><p>93,8%</p><p>5</p><p>193,8% (100% da quinta dose + 93,8% da</p><p>primeira)</p><p>96,9% (estado de equilíbrio)</p><p>Terapia de múltiplas doses (administração contínua) de um fármaco administrado em intervalos de dose iguais à sua meia-vida de eliminação.</p><p>Vejamos agora a curva de acúmulo ou estado de equilíbrio:</p><p>Curva de acúmulo ou estado de equilíbrio.</p><p>Na literatura, como regra geral, é definido que o tempo requerido para se atingir o CSS é de cinco vezes o tempo de meia-vida.</p><p>Esse estado de equilíbrio (platô) deve ser alcançado dentro da faixa terapêutica para que a concentração presente no organismo não ocasione</p><p>efeitos tóxicos nem seja insuficiente para induzir o efeito esperado. Além disso, o conhecimento do tempo de meia-vida de eliminação de cada</p><p>fármaco é essencial para determinar quanto tempo levará para o organismo entrar no estado de equilibro e de fato induzir a resposta farmacológica.</p><p>Relembrando</p><p>Conforme discutimos anteriormente, esse mesmo raciocínio é aplicado em relação à eliminação de fármacos. Quando a administração do fármaco</p><p>é suspensa após uma meia-vida, restará no organismo 50% de fármaco; após duas meias-vidas, 25%; após 3, 12,5%; e assim subsequentemente.</p><p>Considera-se clinicamente que, após cinco meias-vidas, todo o fármaco é praticamente eliminado pelo organismo.</p><p>Regime posológico na prática clínica</p><p>Aplicação do regime posológico na prática clínica</p><p>Como descrito anteriormente, a curva de acúmulo (ou estado de equilíbrio) deve ser alcançada dentro da janela terapêutica. No entanto, sabemos</p><p>que na prática clínica muitas variáveis podem ocorrer. Dentre elas, frequentemente os pacientes comentam que esqueceram de administrar uma</p><p>dose, ou até mesmo administram duas doses do fármaco ao mesmo tempo. Esse tipo de prática é extremamente prejudicial para a eficácia da</p><p>terapia, uma vez que pode diminuir a concentração do fármaco para uma faixa subterapêutica, ou seja, não capaz de induzir efeito ou até mesmo</p><p>alcançar a faixa de concentração tóxica, vide exemplo a seguir.</p><p>Concentração do fármaco no sangue em função do tempo e com dosificações irregulares.</p><p>Na imagem anterior, é possível perceber que o esquecimento de apenas uma dose (identificada com uma interrogação) pode ser suficiente para que</p><p>a concentração decaia até a faixa subterapêutica. Além disso, é necessária uma sequência de novas administrações corretas para que seja</p><p>alcançado novamente o nível plasmático desejado (platô), equivalente a cinco vezes a meia-vida biológica.</p><p>Além disso, durante a terapia de dose múltipla, sabemos que, quanto maior o intervalo de administração entre as doses do medicamento e</p><p>consequentemente a concentração administrada, maior será a flutuação (variação) da concentração na corrente sanguínea. Veja agora o</p><p>comportamento da concentração do fármaco nessa situação.</p><p>Flutuação do nível plasmático e os intervalos de administração entre as doses do medicamento.</p><p>Essa flutuação, de forma geral, encontra-se muito próxima à concentração plasmática desejada, mas, em alguns momentos, ela ultrapassa a</p><p>concentração plasmática tóxica, conforme ilustrado na curva rosa da imagem anterior. O ideal, quando possível, é realizar o fracionamento da dose</p><p>ao longo do dia, conforme ilustrado na curva verde. Ou seja, quanto menor e mais frequente forem as doses, menor será a oscilação na</p><p>concentração plasmática.</p><p>No entanto, deve-se levar em consideração a aderência e o sucesso do tratamento, uma vez que, se o paciente</p><p>precisar administrar o medicamento várias vezes ao dia, a possibilidade de ele realizar uma administração</p><p>incorreta aumenta. Assim, seria mais conveniente para o paciente receber uma dose maior menos frequentemente;</p><p>por outro lado, tal medida poderia resultar num aumento da flutuação das concentrações plasmáticas, e</p><p>consequentemente da incidência dos efeitos tóxicos do fármaco.</p><p>Com o intuito de melhorar a conveniência do tratamento e reduzir as flutuações das concentrações, existem disponíveis na indústria formas</p><p>farmacêuticas de liberação lenta ou sustentada do fármaco que liberam gradativamente o fármaco no organismo, mantendo-o mais próximo das</p><p>concentrações ideais.</p><p>Em algumas situações, faz-se necessário a administração múltipla intravascular (bólus) de fármacos com curta meia-vida e elevada flutuação das</p><p>concentrações plasmáticas entre os intervalos de dose. Nesses casos, realiza-se a administração por bomba de infusão, mediante um gotejamento</p><p>ou bombeamento da solução contendo o medicamento durante tempo suficiente para atingir o estado de equilíbrio.</p><p>Em situações emergenciais, em que o objetivo é atingir a faixa terapêutica no menor período possível, pode-se realizar também a infusão rápida.</p><p>Além disso, alguns fármacos apresentam uma meia-vida longa, como por exemplo a femprocumona, 160 horas, e a digitoxina, 120 a 126 horas.</p><p>Nesse caso, na prática clínica os pacientes demorariam um tempo elevado para alcançar o estado de equilíbrio, considerando que eles só</p><p>alcançariam após cinco meias-vidas.</p><p>Nas situações em que esses fármacos precisam ser administrados de forma emergencial, por exemplo em infeções graves ou arritmias, é possível</p><p>obter o estado de equilíbrio mais rapidamente aumentando a dosagem inicial em uma única dose, utilizando o que chamamos de dose de ataque.</p><p>Vamos conferir!</p><p>Terapia de múltiplas doses a partir da administração de uma dose de ataque.</p><p>A dose de ataque, utilizada para atingir de forma rápida a concentração-alvo, pode ser obtida pela razão da concentração plasmática desejada,</p><p>multiplicada pelo volume de distribuição (Vd) e de sua biodisponibilidade (F):</p><p>Dose de ataque</p><p>Rotacione a tela. </p><p>Em seguida, o estado de equilíbrio próximo à faixa terapêutica pode ser mantido com uma dosagem menor, denominada de dose de manutenção,</p><p>obtida pela razão da concentração plasmática desejada, multiplicada pela depuração do fármaco (Cl) e a sua biodisponibilidade (F), conforme</p><p>equação a seguir.</p><p>Dose de manutenção</p><p>Rotacione a tela. </p><p>Segue exemplo de cálculo prático</p><p>de dose de ataque e de manutenção:</p><p>Paciente, 70kg, é encaminhado a uma unidade de emergência por apresentar quadro de asma brônquica. Após análise do caso, no intuito de aliviar a</p><p>asma brônquica do paciente, foi determinada a utilização da teofilina em uma concentração-alvo plasmática de 10mg/L.</p><p>O paciente utilizará a teofilina oral (Foral = 0,96) a cada 12 horas, usando uma formulação de liberação prolongada. Considerando que o paciente</p><p>apresenta uma depuração média de 2,8L/h/70 kg, calcule a dose de ataque e a dose de manutenção. Vd da teofilina= 0,5L/kg.</p><p>Litros</p><p>Dose de ataque</p><p>Dose de manu. horas de Teofilina</p><p>Rotacione a tela. </p><p>Na prática, a biodisponibilidade (F) poderia ser omitida do cálculo, já que é tão próxima de 1.</p><p>Na prática clínica, caso o equilíbrio de acúmulo esteja fora da janela terapêutica, é necessário realizar o ajuste da dose a ser administrada, conforme</p><p>exemplifica os gráficos a seguir.</p><p>Equilíbrio de acúmulo na faixa tóxica e na faixa subterapêutica.</p><p>Para fármacos com faixa terapêutica definida, a concentração é mensurada para ajustar a dosagem e a frequência, de modo a obter e manter os</p><p>níveis desejados de acordo com esta equação:</p><p>(mg) =  Conc. desejada no plasma ×V d</p><p>F</p><p>(mg/h) =</p><p>Conc. desejada no plasma ×Cl</p><p>F</p><p>V d = 0,5L</p><p>kg × 70kg = 35</p><p>=</p><p>10mg</p><p>L</p><p>×35L</p><p>0,96</p><p>= 364, 6mg</p><p>=</p><p>10mg/L×2,8L/h</p><p>0,96 =</p><p>29,17mg</p><p>h × 12 = 350mg</p><p>Nova dose Dose Velha</p><p>Rotacione a tela. </p><p>Suporte laboratorial à farmacoterapia</p><p>O papel do suporte laboratorial na farmacoterapia</p><p>O suporte laboratorial à farmacoterapia ocorre frequentemente com intuito de garantirmos que a terapia ocorra da forma mais segura e eficaz</p><p>possível. Logo, algumas situações específicas (como por exemplo pacientes que apresentam insuficiência renal ou hepática, pacientes obesos,</p><p>pediátricos) devem ser acompanhadas de perto, uma vez que todos os processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos podem ser alterados.</p><p>Nessas situações, deve-se considerar o suporte laboratorial para a individualização de regimes posológicos.</p><p>Os exames bioquímicos em relação à função hepática, renal, proteínas plasmáticas, eletrólitos são exemplos de suporte laboratorial, pois a redução</p><p>da capacidade metabólica ou renal pode alterar a ligação às proteínas plasmáticas, bem como influenciar na depuração dos fármacos. Além disso,</p><p>os exames hematológicos também são muito importantes, uma vez que alterações hematológicas podem influenciar no resultado da análise de</p><p>medicamentos que se ligam às hemácias. A identificação de uma possível infecção também pode ser importante, uma vez que pode levar ao</p><p>aumento da permeabilidade celular e ocasionar mudanças no mecanismo de excreção.</p><p>Em algumas situações, a efetividade farmacológica pode ser avaliada a partir de exames laboratoriais.</p><p>Exemplo</p><p>Durante o uso dos anticoagulantes orais, como a varfarina, é necessário acompanhar a RNI (Relação Normatizada Internacional) do medicamento,</p><p>por meio de exames como o tempo de protrombina ou o tempo de atividade da protrombina, garantindo uma dose segura e eficaz a fim de evitar</p><p>trombose ou sangramentos. Durante o uso dos anti-hipertensivos, pode ser aferida a pressão arterial. Durante o uso dos diuréticos, pode ser</p><p>avaliado o aumento da diurese e a redução da pressão arterial. O hemograma convencional (contagem de hemácias e hemoglobina) e os níveis de</p><p>ferro sérico são úteis para acompanhar a resposta do tratamento das anemias. A medição dos triglicerídeos e do colesterol total são úteis para a</p><p>avaliação do tratamento da dislipidemia.</p><p>Para os fármacos que se ligam extensamente às proteínas plasmáticas (acima de 80%), podemos analisar se o paciente apresenta alguma</p><p>condição que altere a ligação do fármaco às proteínas plasmáticas, tal como: insuficiência renal e hepática. A presença da insuficiência hepática</p><p>pode ser avaliada por meio da detecção dos níveis séricos das enzimas hepáticas, como as aminotransferases, bilirrubinas e a fosfatase alcalina. A</p><p>presença da insuficiência renal pode ser avaliada por meio de diversos marcadores bioquímicos, tais como creatinina sérica, ureia sérica, cistatina C</p><p>sérica, proteinúria, taxa de filtração glomerular e os eletrólitos.</p><p>=  Conc. Desejada</p><p>Conc. Medida  ×</p><p>Outro exemplo do suporte laboratorial é o acompanhamento do tratamento com os hipoglicemiantes, que pode ser realizado pela medição da</p><p>glicemia e da hemoglobina glicada. Durante o uso dos hormônios tireoidianos, como a levotiroxina, também podemos monitorar os hormônios T3,</p><p>T4 e o TSH.</p><p>Hemoglobina glicada</p><p>Reflete os índices glicêmicos de até três meses anteriores, demonstrando o verdadeiro perfil glicêmico dos pacientes.</p><p>Monitoramento terapêutico</p><p>Aplicações do monitoramento terapêutico</p><p>Conforme discutimos ao longo deste material, todo fármaco durante a terapia deve apresentar a sua concentração plasmática dentro da janela</p><p>terapêutica, ou seja, numa concentração ideal para induzir o efeito desejado com a minimização dos efeitos tóxicos. Lembrando que as</p><p>concentrações plasmáticas encontradas estão em equilíbrio com aquelas que alcançam os tecidos-alvo.</p><p>Em alguns casos, o monitoramento terapêutico ou controle terapêutico é indicado, isto é, realizar a determinação por ensaios laboratoriais das</p><p>concentrações plasmáticas efetivas e seguras para cada fármaco, e assim otimizar a terapia farmacológica para cada paciente. Isso ocorre quando:</p><p>1. A janela terapêutica não está bem definida.</p><p>2. O fármaco apresenta uma boa correlação entre o efeito farmacológico e efeito tóxico com a concentração plasmática em um grande número de</p><p>pacientes, uma vez que é possível prever a resposta farmacológica ou os efeitos tóxicos com base na alteração do nível plasmático (Ex.:</p><p>anticonvulsivantes).</p><p>3. A mesma dose de fármaco apresenta uma alta variabilidade de suas concentrações plasmáticas entre os indivíduos (Ex.: fenitoína e</p><p>antirretrovirais).</p><p>4. Há a formação de metabólitos de relevância clínica.</p><p>5. O fármaco apresenta um estreito índice terapêutico, ou seja, suas concentrações terapêuticas e tóxicas são muito próximas (Ex.: digoxina). Pois</p><p>quanto menor for a janela terapêutica, maior o risco de eventos indesejados</p><p>6. Há uma suspeita de resposta subterapêutica ou ausência de resposta terapêutica, com o intuito de promover maior efetividade ao tratamento.</p><p>7. Há a suspeita de eventos adversos ou surgimento de alguns sintomas como asma e crise epilética, com o objetivo de promover maior segurança</p><p>ao tratamento.</p><p>Para inúmeros fármacos, esse controle terapêutico é de grande utilidade, uma vez que alterações na sua concentração podem estar relacionadas a</p><p>alterações da farmacocinética, como nos parâmetros de depuração e volume de distribuição, e assim o ajuste de dose é necessário. Na prática</p><p>clínica, o monitoramento é importante para individualizar a dose, de modo a obter o efeito terapêutico desejado minimizando os efeitos adversos.</p><p>Além disso, o monitoramento também é importante na detecção de interações medicamentosas e no desmame de determinado fármaco, mas deve</p><p>sempre ser utilizado como uma ferramenta adicional à observação clínica.</p><p>De forma interessante, o monitoramento também pode ser utilizado para avaliar a aderência do paciente ao tratamento, por exemplo, durante o uso</p><p>do lítio no tratamento de condições psiquiátricas. Como o lítio possui penetração lenta nas hemácias, se o paciente não seguir o tratamento</p><p>corretamente e só administrar o fármaco próximo à monitorização, as concentrações plasmáticas do lítio ficarão dentro dos limites de normalidade,</p><p>mas os valores encontrados no sangue total serão valores inferiores aos esperados.</p><p>A realização desse monitoramento exige um custo e não deve ser utilizado de forma indiscriminada em todos os pacientes, uma vez que os regimes</p><p>posológicos são determinados durante as diversas fases de desenvolvimento do medicamento. Porém, esses mesmos estudos utilizam populações</p><p>limitadas (pacientes pediátricos, geriátricos e criticamente enfermos não são contemplados nesses estudos) e assim, na</p><p>prática, outras variáveis</p><p>farmacocinéticas, farmacodinâmicas, variação entre indivíduos e até outras patologias podem estar presentes e impactar na terapia, justificando o</p><p>uso do monitoramento como ferramenta útil para otimizar a resposta terapêutica.</p><p>Saiba mais</p><p>Nem todos os fármacos apresentam uma correlação entre a concentração plasmática e a resposta terapêutica, apenas 0,5% dos fármacos</p><p>disponíveis no ambiente hospitalar é passível de monitorização. Atualmente, o monitoramento plasmático é sugerido para alguns antibióticos</p><p>(aminoglicosídeos), anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital), antirretrovirais, imunossupressores (ciclosporina A, metotrexato), cardioativos</p><p>(digoxina), antidepressivos (lítio) e outros.</p><p>O monitoramento terapêutico e o papel da farmacogenômica</p><p>na terapia</p><p>Gostaria de conhecer os conceitos, a aplicação do monitoramento terapêutico (exemplo de ajuste de dose) e como a farmacogenômica pode</p><p>auxiliar na tomada de decisões terapêuticas? Confira a seguir!</p><p></p><p>Falta pouco para atingir seus objetivos.</p><p>Vamos praticar alguns conceitos?</p><p>Questão 1</p><p>Paciente de 55 anos, 64kg, apresenta ritmo cardíaco irregular e iniciará uma terapia emergencial com o fármaco experimental W. Considerando</p><p>que o volume de distribuição do fármaco W é de 1L/kg e a concentração plasmática de equilíbrio desejada é de 2,5mg/L, assinale a alternativa</p><p>que corresponde à dose de ataque do fármaco W por via IV.</p><p>Parabéns! A alternativa C está correta.</p><p>%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-</p><p>paragraph'%3EConsiderando%20que%20o%20volume%20de%20distribui%C3%A7%C3%A3o%20do%20f%C3%A1rmaco%2C%20corrigido%20para%20a</p><p>caixa-</p><p>formula%20formula%3D%22%24%24%20V%20d%3D%5Cfrac%7B1%20L%7D%7Bk%20g%7D%20%5Ctimes%2064%20k%20g%3D64%20%5Ctext%20%7</p><p>caixa-formula%3E%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cyduqs-caixa-</p><p>formula%20formula%3D%22Dose%20de%20ataque%20%5C(%3D%5Cfrac%7B%5Cfrac%7B2%2C5%20m%20g%7D%7BL%7D%20%5Ctimes%2064%20L</p><p>caixa-</p><p>formula%3E%0A%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%2</p><p>Questão 2</p><p>Quando o tempo para se alcançar um estado de equilíbrio é significativo, como no caso de fármacos com meias-vidas longas, talvez seja</p><p>desejável administrar uma dose que eleve de imediato a concentração do fármaco no plasma para a concentração-alvo. Um exemplo clínico é o</p><p>de um paciente diagnosticado com infecção por S. aureus resistente a meticilina. Nesse caso, o paciente precisa receber uma dose de</p><p>vancomicina que alcance a faixa terapêutica de forma imediata. Essa administração é denominada:</p><p>A 10mg.</p><p>B 64mg.</p><p>C 160mg.</p><p>D 16mg.</p><p>E 25mg.</p><p>Parabéns! A alternativa A está correta.</p><p>%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-</p><p>paragraph'%3EA%20dose%20de%20ataque%20%C3%A9%20aquela%20capaz%20de%20elevar%20rapidamente%20a%20concentra%C3%A7%C3%A3o%</p><p>Considerações �nais</p><p>Aprendemos sobre os principais parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos relacionados à terapia, como eles podem ser utilizados com o</p><p>intuito de otimizar o tratamento, melhorar a eficácia do fármaco e minimizar os efeitos tóxicos, principalmente em condições fisiológicas ou</p><p>patológicas importantes.</p><p>Além disso, abordamos os principais modelos farmacocinéticos utilizados para descrever os parâmetros farmacocinéticos e discutimos a</p><p>importância de os pacientes realizarem os regimes posológicos de forma adequada. Por fim, abordamos como pode ser realizada a otimização da</p><p>terapia por meio da monitorização terapêutica e do suporte laboratorial. Mas não podemos esquecer que novos estudos e pesquisas são realizados</p><p>continuamente e que esse conhecimento é diariamente renovado e acrescido.</p><p>Podcast</p><p>Ouça agora os principais conceitos da farmacologia clínica abordados no conteúdo.</p><p>A Dose de ataque.</p><p>B Dose de manutenção.</p><p>C Dose efetiva.</p><p>D Dose eficaz máxima.</p><p>E Dose tóxica mínima.</p><p></p><p>Explore +</p><p>Confira as indicações que separamos especialmente para você!</p><p>Entenda mais sobre a aplicação da farmacologia clínica no tratamento de pacientes diabéticos do tipo II a partir da leitura de Farmacologia clínica e</p><p>a falta de efetividade não quantitativa de fármacos para diabetes mellitus II: avaliação de critérios relativos à química farmacêutica e aos hábitos</p><p>de uso de medicamentos, produzido por Luciano Henrique Pinto e colaboradores, e publicado na revista Saúde coletiva em 2021.</p><p>No artigo Modelos farmacocinéticos para infusão alvo-controlada de propofol, Weber e colaboradores (2012) discutem o uso do propofol. Para</p><p>saber mais, acesse o material.</p><p>Faça a leitura do artigo Modelagem farmacocinética e análise de sistemas lineares para a predição da concentração de medicamentos no corpo</p><p>humano, de Gallo Neto (2012), em que o autor discute as variáveis idade (idosos) e obesidade na distribuição dos fármacos.</p><p>Como leitura complementar, confira também Modelação Matemática da Farmacocinética do Diclofenaco, de Gonçalves (2018), que descreve o</p><p>modelo farmacocinético para o diclofenaco (anti-inflamatório não esteroidal).</p><p>Referências</p><p>BRUNTON, L. L.; HILAL-DANDAN, R.; KNOLLMAN, B. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Porto Alegre: AMGH,</p><p>2019.</p><p>DE LUCIA, R. et al. Farmacologia Integrada: uso racional de medicamentos. vol. 2. São Paulo: Clube de autores, 2014.</p><p>FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia clínica e terapêutica. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.</p><p>GOLAN, D. E.; TASHJIAN, A. H.; ARMSTRONG, E. J. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 3. ed. Rio de Janeiro:</p><p>Guanabara Koogan, 2018.</p><p>KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017.</p><p>LÜLLMANN, H.; MOHR, K.; HEIN, L. Farmacologia: texto e atlas. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.</p><p>RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>SILVA, P. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.</p><p>STORPIRTIS, S. et al. Farmacocinética básica e aplicada. 1. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.</p><p>WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016</p><p>Material para download</p><p>Clique no botão abaixo para fazer o download do conteúdo completo em formato PDF.</p><p>Download material</p><p>O que você achou do conteúdo?</p><p>Relatar problema</p><p>javascript:CriaPDF()</p>