Tema 2 (3 módulos) - Farmacologia clínica

Prévia do material em texto

Farmacologia clínica
Prof. Pedro Leite Azevedo
Descrição
Princípios da farmacocinética clínica, as considerações
farmacodinâmicas para a farmacoterapia, modelagens
farmacocinéticas, regime posológico, suporte laboratorial à
farmacoterapia e farmacogenômica.
Propósito
Os princípios da farmacocinética clínica e dos parâmetros
farmacodinâmicos são essenciais a todo profissional de saúde, uma vez
que esse conhecimento é aplicado na prática da farmacoterapia
utilizada no tratamento de diversas doenças. Além disso, reconhecer as
modelagens farmacocinéticas, a importância do regime posológico
adequado e do suporte laboratorial garantirá uma terapia
medicamentosa mais segura e eficaz para cada paciente.
Objetivos
Módulo 1
Princípios da farmacologia clínica
Reconhecer os princípios da farmacocinética clínica e da
farmacodinâmica para a farmacoterapia.
Módulo 2
Modelagem farmacocinética
Analisar as modelagens farmacocinéticas.
Módulo 3
Regime posológico e suporte
laboratorial à farmacoterapia
Identificar a importância do regime posológico adequado e do
suporte laboratorial à farmacoterapia.
Introdução
Por definição, a farmacologia é uma ciência que estuda os
fármacos e que incorpora o conhecimento de noções
bioquímicas, fisiológicas, patológicas e mais recentemente da
biologia molecular. De forma geral, a farmacologia possui como
objetivo relacionar a dose dos fármacos administrados e o seu
efeito biológico, seu sítio de ação, seu mecanismo de ação, e a
relação entre estrutura química e atividade biológica. Além disso,
é estudado todo o percurso do fármaco no organismo, desde a
sua absorção, distribuição, biotransformação, até ser excretado.
Neste conteúdo, abordaremos especificamente o ramo da
farmacologia clínica, a qual se baseia em parâmetros
importantes para otimizar o tratamento do paciente e avaliar
aspectos como as doses necessárias e os esquemas
terapêuticos ideais para cada indivíduo. O intuito é tornar a
farmacoterapia mais efetiva e segura para o paciente, reduzindo
os possíveis efeitos tóxicos. Veremos, também, como os
principais parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos
podem estar associados em casos clínicos e situações práticas.
Identificaremos as três modelagens farmacocinéticas mais
descritas na literatura e as suas diferenças.
Por fim, vamos entender, por exemplo, o impacto na
farmacoterapia quando um paciente esquece de administrar uma
dose do seu medicamento, ou até mesmo o risco de um paciente
administrar duas doses juntas. Vamos entender por que o
medicamento em algumas situações demora para apresentar
efeito clínico, e o que podemos fazer para evitar esse atraso. Em
seguida, abordaremos como atualmente é possível utilizar das
análises laboratoriais, como por exemplo exames genéticos e
avaliação de enzimas hepáticas, para dar suporte e melhorar a
farmacoterapia do paciente.

1 - Princípios da farmacologia clínica
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os princípios da
farmacocinética clínica e da farmacodinâmica para a farmacoterapia.
Conceitos iniciais e
biodisponibilidade
Resposta farmacológica (efeito) e a concentração
plasmática
Inicialmente, precisamos relembrar e entender um dos objetivos gerais
da farmacologia, que é o de relacionar a concentração do fármaco e a
sua resposta farmacológica. Conforme os princípios farmacodinâmicos,
o efeito do fármaco está diretamente relacionado à sua concentração e
à sua disponibilidade no sítio de ação, para que ele possa se ligar ao
receptor e induzir os efeitos. Mas na prática, determinar a concentração
do fármaco nesses locais é muito difícil. Então, como identificá-la em
nosso organismo?
De forma geral, após a administração, a concentração
do fármaco é avaliada a partir do plasma. Baseado
nessa medida, é possível prever a relação dose-
resposta, ou seja, uma relação entre a dose
administrada, a concentração plasmática do fármaco,
a concentração nos tecidos e no sítio receptor, o que
culminará na resposta farmacológica.
Assim, conforme ilustrado na imagem a seguir, é extremamente
importante o estabelecimento das dosagens a serem administradas e a
correlação com as faixas de concentrações plasmáticas terapêuticas,
subterapêuticas (dose insuficiente, sem resposta farmacológica) e
tóxicas (acima da dose máxima terapêutica, que causa efeitos
adversos) para cada fármaco, definidas durante os ensaios clínicos.
Assim, na prática clínica, o paciente necessita receber uma dosagem
ideal para que o fármaco alcance uma concentração mínima terapêutica
e induza seu efeito.
Faixas de concentrações plasmáticas.
Vamos agora relembrar e descrever os principais parâmetros da
farmacocinética clínica (biodisponibilidade, volume de distribuição,
depuração e o tempo de meia-vida de eliminação) que podem ser
utilizados na prática clínica. Vários desses parâmetros já foram
estabelecidos para muitos medicamentos administrados em adultos e
estão disponíveis na literatura. No entanto, eles podem ser calculados
individualmente para cada paciente conforme abordaremos a seguir.
Discutiremos cada um desses parâmetros por meio de situações
clínicas. Vamos lá?
Biodisponibilidade
Você lembra o que é biodisponibilidade? A biodisponibilidade é a
quantidade de um fármaco que atinge a circulação sistêmica após a sua
administração.
Atividade discursiva
Durante a fase de investigação farmacológica do Propranolol (fármaco
betabloqueador utilizado como anti-hipertensivo), foram empregados,
por via oral, doses progressivamente crescentes de 5mg a 120mg, sem
que houvesse a ocorrência de efeitos adversos nos voluntários que se
submeteram ao estudo. Entretanto, quando apenas 5mg foram
administrados por via intravenosa aos mesmos indivíduos, alguns
manifestaram reações tóxicas ao fármaco. Consultando o parâmetro
farmacocinético de biodisponibilidade do Propranolol, qual seria o
motivo para a discrepância dos efeitos descritos?
Digite sua resposta aqui
Chave de resposta
A biodisponibilidade do Propranolol, ao ser administrado por via
oral, é de 26%, ou seja, somente 26% do fármaco administrado
alcança a circulação sistêmica. Dessa forma, como já está bem

estabelecido, a maioria dos medicamentos administrados por via
oral sofre o metabolismo de primeira passagem e a extensão
incompleta da absorção através da parede intestinal. Assim, uma
pequena quantidade do fármaco intacto é disponibilizada na
corrente sanguínea.
Vias de administração e o metabolismo de primeira passagem após a administração
VO.
No entanto, ao utilizar a via intravenosa (IV), que apresenta 100%
de biodisponibilidade, todos os 5mg de Propranolol foram
entregues de forma intacta e imediata na corrente sanguínea,
sendo assim responsáveis por produzir significativa elevação na
concentração, capaz de alcançar concentrações tóxicas e levar a
reações indesejáveis no organismo, o que não ocorreu com a
administração da mesma dose (5mg) por via oral.
Observe que conhecer a biodisponibilidade dos medicamentos é
importante para calcular a dose de fármaco para outras vias de
administração que não sejam a via intravenosa, de modo que o
medicamento seja entregue em quantidades suficientes para alcançar
as doses terapêuticas.
Diferentemente da via oral, outras vias de administração como
subcutânea ou intramuscular geralmente apresentam maiores
biodisponibilidades, alcançando a circulação plasmática em maior
extensão.
Mas de que maneira a biodisponibilidade é
importante para a clínica?
Ela é essencial na escolha das vias de administração e influencia na
escolha das doses necessárias para que o fármaco induza o efeito
farmacológico.
Situações clínicas que alteram a farmacocinética também podem
modificar a biodisponibilidade, como por exemplo quadros de doenças
hepáticas ou de insuficiência cardíaca.
A forma farmacêutica utilizada na terapia também é um elemento
fundamental que afeta a biodisponibilidade, uma vez que os graus de
desintegração e dissolução podemalterá-la. Substâncias de uso
sublingual, intravenosas e intramusculares apresentam melhor
biodisponibilidade quando comparadas às formas farmacêuticas
comprimidos, cápsulas ou drágeas, por exemplo.
Atenção!
Mesmo os fármacos que apresentem baixa biodisponibilidade quando
administrados por via oral podem alcançar o sucesso do tratamento,
embora a dose administrada do fármaco por quilograma seja maior que
a necessária quando aplicada por via intravenosa.
Volume de distribuição (Vd)
Vamos começar refletindo juntos sobre uma questão? Passe para frente
para começarmos!
Atividade discursiva
Para entendermos a importância prática desse parâmetro, discutiremos
outra situação clínica:
Paciente de 70kg inicia a terapia farmacológica administrando 500µg do
glicosídeo cardíaco digoxina. Após a administração do medicamento, o
paciente apresenta uma concentração plasmática de 0,75ng/mL.

É possível calcular o volume de distribuição do medicamento neste
paciente?
Digite sua resposta aqui
Chave de resposta
Precisamos relembrar que o de volume de distribuição (Vd)
representa o volume de líquido necessário para conter a
quantidade total do fármaco administrado no corpo. É um fator
matemático que descreve a relação entre a quantidade total de
fármaco administrado e a quantidade existente no plasma,
conforme equação a seguir.
Volume de distribuição 
Unidade: Volume (L, L/kg de massa corpórea)
Assim, podemos calcular o Vd do caso acima:
Não se assuste, o resultado está correto. Ou seja, são necessários
aproximadamente 667L para distribuir a dose de 500µg da
digoxina. No entanto, sabemos que este valor é cerca de 15 vezes
maior que o volume corporal total de um homem de 70kg
(normalmente 42L) e, por isso, o Vd também pode ser denominado
como volume aparente de distribuição, pois não necessariamente
refletirá em um valor fisiológico real. Tanto pode ser menor que o
volume plasmático quanto maior que o volume do próprio
organismo, variando de medicamento para medicamento, e em
cada paciente.
Em relação às variáveis do paciente, idade, peso, composição
corporal, hemodinâmica, concentração de proteínas plasmáticas,
inúmeras patologias e até mesmo a genética podem alterar esse
parâmetro farmacocinético. Por exemplo, os idosos apresentam
uma redução da massa muscular esquelética e um aumento da
gordura corporal e, consequentemente, um aumento do volume de
distribuição dos fármacos altamente lipofílicos.
(V d) =  Quantidade de fármaco administrada 
 Concentração do fármaco no plasma 
V d = 500μg
0,75ng/mL
V d = 500.000ng
0,75ng/mL
V d = 666.666mL ≅667L
De acordo com a lipossolubilidade, polaridade, ionização e ligação com
proteínas, o Vd do fármaco pode ser alterado. Por exemplo, fármacos
não lipofílicos (polares) ficam confinados predominantemente no
plasma ou no líquido intersticial por não conseguirem atravessar as
paredes dos capilares como a Cefalexina (Vd = 18L/70kg) e a
Gentamicina (Vd = 20L/70kg), no entanto, fármacos lipossolúveis
(apolares) chegam a todos os compartimentos e podem se acumular no
tecido adiposo, consequentemente apresentando um maior Vd, como a
Cloroquina (Vd = 13.000 L/70kg). Os fármacos que se ligam de forma
extensa a proteínas plasmáticas terão Vd menores (próximos ao volume
plasmático), uma vez que ficam “aprisionados” na corrente sanguínea e
não conseguem atravessar os capilares, como a Varfarina (Vd = 9,8
L/70kg). Em resumo, a maioria dos medicamentos são distribuídos de
forma desigual no organismo, conforme podemos comprovar com a
ajuda da tabela a seguir:
Vd (L/kg)
Compartimento de
distribuição
Exemplo de
Fármacos
0,05 Plasma Heparina
0,1-0,3 Líquido extracelular Gentamicina
0,6
A droga se distribui
do sangue para o
fluido intra e
extracelular
Metotrexato Eta
>>0,6
Distribuição
intracelular e alta
ligação com
tecidos
Amiodarona
Tabela: Volume de distribuição (L/Kg) para alguns fármacos e os principais compartimentos de
distribuição.
Adaptado de Katzung; Trevor, 2017, tabelas 3-1 e 3-2, pp. 43 e 45.
Mas como é possível aplicar esse parâmetro?
Com esse parâmetro, conseguimos medir a extensão da distribuição,
obter quanto do fármaco administrado foi distribuído aos tecidos e
quanto está contido na corrente sanguínea. Ou seja:
Quanto menor o Vd
Maior será a concentração plasmática do fármaco, e menor será a
sua distribuição aos tecidos.
Quanto maior o Vd
Menor será a sua concentração plasmática, e mais extensa será a
sua distribuição tecidual.

No caso da digoxina, por ser utilizada no tratamento da insuficiência
cardíaca, aumentando a força de contração, a distribuição ao tecido
cardíaco é extremamente útil e eficaz para a farmacoterapia. Outro
exemplo é o anticoagulante Heparina, que apresenta baixo Vd, ou seja,
concentra-se principalmente na corrente sanguínea. Mas como possui
como sítio de ação o próprio compartimento vascular, não há
necessidade de se distribuir para outros tecidos.
No dia a dia da prática clínica, a identificação do Vd é extremamente
importante, pois auxilia o médico a estimar a distribuição do fármaco no
corpo, ou seja, se ele será capaz de chegar ao sítio alvo com uma
concentração adequada para induzir a resposta farmacológica. Além
disso, o Vd pode ser utilizado em outras situações que serão estudadas
a frente.
O Vd do fármaco, em conjunto com a concentração plasmática
desejada, pode ser utilizado para determinar a dose do medicamento a
ser administrado, conforme equação abaixo:
Dose a ser administrada = Vd × Concentração desejada
Vamos supor que um paciente precisa receber eritromicina intravenosa
para tratamento de pneumonia. Sabe-se que a concentração plasmática
mínima para prevenir o crescimento bacteriano é de 20mg/L. O volume
de distribuição dessa droga nesse paciente é de 40L. Qual deve ser a
dose intravenosa a ser administrada nele?
Dose a ser administrada=40L×20mg/L
Dose a ser administrada=800mg
O Vd em conjunto com a concentração plasmática do fármaco pode ser
útil para estimar a quantidade total do medicamento no organismo
(conforme equação abaixo) em situações de “overdoses”, além de ser
útil em certos casos médico-legais.
Quantidade do medicamento no organismo = Vd × Concentração
plasmática
Sabe-se que a mensuração da quantidade total do fármaco no
organismo nessas situações é crucial, uma vez que a partir dela o
manejo clínico pode ser alterado, além de descartar se a quantidade de
fármaco presente no organismo poderia ocasionar algum efeito tóxico e
em algumas situações determinar se superdosagem foi acidental, por
desconhecimento ou proposital.
Vd pode ser muito útil para avaliar a praticabilidade de se utilizar a
diálise. Nesse sentido, ao analisar o Vd de distribuição do fármaco, é
possível estimar onde ele será distribuído, nos tecidos ou no plasma, e
para que seja eliminado pela diálise, ele necessariamente precisa estar
disponível no plasma. Assim, quanto menor o Vd, maior será a fração do
medicamento no plasma, sendo, portanto, esses fármacos removidos
com mais eficiência por meio de mecanismos extracorpóreos (diálise).
Depuração ou clearance
A importância clínica da depuração dos fármacos também será
discutida a partir do caso clínico a seguir:
Um senhor de 74 anos foi ao consultório médico por conta de
dificuldade de respiração, cansaço e aparecimento de edema periférico.
O paciente recebeu diagnóstico de insuficiência cardíaca congestiva.
Ao paciente foi prescrita a digoxina (cardiotônico) na dose de 0,250mg
ao dia e recomendou-se diminuir a ingestão de sal. Dez dias após a
consulta, o paciente queixou-se de palpitações, pois estava sentindo
períodos de batimentos cardíacos irregulares várias vezes ao dia, o que
foi confirmado por eletrocardiograma (ECG).
O paciente foi encaminhado ao cardiologista de plantão no hospital e os
exames clínicos mostraram que a creatinina sérica estava duas vezes
acima do normal. Os níveis plasmáticos da digoxina eram 3,8 nmol/L,
sendo que a faixaterapêutica é de 1,0 a 2,5 nmol/L. O cardiologista
retirou a digoxina e internou o paciente no hospital para monitorização
do ECG. Após 6 dias, as arritmias ventriculares desapareceram e os
níveis de digoxina estavam em 1,8 nmol/L. O paciente recebeu alta com
0,125mg de digoxina diariamente, e a velocidade dos batimentos
cardíacos foram normalizados.
Inicialmente, precisamos relembrar que a depuração ou clearance é o
parâmetro que integra todos os fenômenos farmacocinéticos da
metabolização e excreção de um fármaco, e é capaz de predizer a
medida de eliminação de um fármaco.
A seguir, vejamos algumas soluções para duas possíveis dúvidas:
Quando utilizá-lo na clínica? 
Como é possível avaliar? 
Quando há riscos elevados de toxicidade ou quando o fármaco é
ineficaz diante de comprometimento da função renal, é preferível excluir
o seu uso a reajustar os seus esquemas posológicos. A outra
possibilidade é a redução da dose, permanecendo a frequência usual da
sua administração.
No caso da depuração hepática, a eliminação ocorre por meio de
biotransformação do fármaco precursor em um ou mais metabólitos,
excreção do fármaco não modificado na bile, ou ambas. Assim, se o
paciente apresenta qualquer alteração nas enzimas hepáticas ou
quadros de cirrose, o mesmo esquema de ajuste descrito anteriormente
pode ser necessário.
Existem outras formas de eliminação de fármacos (além da renal e
hepática), como a pulmonar. Assim, para obtermos a taxa total de
eliminação do fármaco no organismo, deve-se levar em consideração a
soma de todas as depurações dos órgãos eliminadores, incluindo seus
dois principais componentes, hepático e renal.
Tempo de meia-vida de
eliminação
O quarto e último parâmetro farmacocinético que discutiremos neste
módulo será o tempo de meia-vida (T1/2)!
Atividade discursiva
Para isso, defina com as suas palavras o que significa dizer:o
medicamento A possui um tempo de meia-vida de 4 horas.
Digite sua resposta aqui
Chave de resposta
Você acertou caso tenha afirmado que o fármaco A será 50%
eliminado do corpo em 4 horas. Ou seja, o tempo de meia-vida (T
½) é o tempo necessário para que a concentração plasmática do
fármaco seja reduzida à metade do valor inicial, conforme
ilustrado na imagem a seguir.

Tempo de meia-vida de eliminação (T1/2).
Para relembrar, o T1/2 é um parâmetro secundário e depende de outros
parâmetros farmacocinéticos, como o volume de distribuição e a
depuração, conforme equação abaixo:
Tempo de meia-vida de eliminação 
Unidade = Tempo (minuto, hora, dia)
0,693 = Taxa constante de eliminação, que reflete a fração do fármaco
removida do compartimento por unidade de tempo (é uma aproximação
de ln 2).
Mas na prática clínica, como podemos utilizar
o tempo de meia-vida ?
Conforme equação anterior:
O T1/2 é inversamente proporcional à depuração, e assim é
preciso levar em consideração as alterações fisiológicas que
ocorrem numa situação clínica, por exemplo, em um paciente
com insuficiência renal crônica que apresenta uma depuração
(clearance) diminuída. Nesses casos, com o clearance reduzido,
consequentemente, há um aumento do tempo de meia-vida e a
concentração do fármaco permanece elevada por mais tempo,
podendo alcançar níveis tóxicos ao paciente. Na clínica, o que
se orienta é acompanhar o paciente para garantir que esse
aumento não ocorra, e se é necessário realizar o ajuste de dose,
como discutido anteriormente.
O T1/2 é diretamente proporcional ao volume de distribuição
(Vd). Assim, também precisamos levar em consideração
algumas alterações fisiológicas que alterem o Vd. Por exemplo,
com o processo de envelhecimento, a massa muscular
esquelética em idosos diminui, o que pode refletir em uma
redução do Vd e, consequentemente, uma redução do tempo de
meia-vida, sendo o fármaco eliminado mais rápido e, assim,
tendo as faixas subterapêuticas alcançadas.
(T1/2) =
(0,693×V d)
Cl
A relação descrita também ocorre para os fármacos lipofílicos, como o
Diazepam, medicamento tranquilizante e ansiolítico, que apresentam um
alto Vd devido ao seu acúmulo no tecido adiposo e, consequentemente,
reflete em um elevado tempo de meia-vida.
O aumento do metabolismo hepático, ocasionado pela indução das
enzimas do citocromo P450, devido ao uso concomitante com outros
fármacos, pode eliminar o fármaco mais rapidamente, e assim também
diminuir o tempo de meia-vida do fármaco.
Um exemplo é a utilização da ciclosporina A (imunossupressor) em
associação à Rifampicina (antibiótico). A Rifampicina induz a enzima
CYP3A4, eliminando de forma acelerada a ciclosporina A, reduzindo o
seu tempo de meia-vida no organismo.
O tempo de meia-vida também pode ser utilizado para prever quanto
tempo é necessário para que um fármaco seja eliminado do plasma. Ou
seja, caso o paciente tenha administrado uma grande quantidade de
fármaco no organismo, o médico pode calcular qual o tempo necessário
para que todo aquele fármaco seja eliminado. Durante esse tempo,
deve-se manter a monitorização do paciente para evitar qualquer efeito
tóxico da medicação.
Podemos prever quanto tempo se gasta para que a concentração de
uma droga decline de um valor específico para outro.
Exemplo
O consumo do MDMA (3,4-metilenodioximetanfetamina, principal
componente do ECSTASY) tem sido frequentemente observado por
jovens, devido às suas propriedades estimulantes. No entanto, o seu uso
em altas doses está associado a efeitos muito prejudiciais e até mesmo
letais. O tempo de meia-vida do MDMA é de 7,6 horas e, em casos de
intoxicação, são necessárias 6 a 8 meias-vidas para a completa
eliminação da droga. No entanto, na clínica uma redução dos níveis
plasmáticos de 8mg/L (considerados tóxicos graves) para 1mg/L já
induziria efeitos menos tóxicos ao paciente.
De forma contrária e muito interessante, a relação entre o tempo de
meia-vida e o intervalo de administração entre as doses pode ser
utilizada para prever o grau de acúmulo de uma droga no organismo. Ou
seja, podemos prever quanto tempo é necessário a partir de uma dose
inicial para alcançar o estágio de equilíbrio estável, em que a quantidade
de droga que está sendo eliminada é proporcional à dose administrada.
Veremos melhor esse conceito no módulo 3 deste conteúdo.
Considerações
farmacodinâmicas para a
farmacoterapia
Confira agora as considerações farmacodinâmicas para a
farmacoterapia. Vamos lá!

Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
(UNIFESP - 2014) Paciente DAF, 72 anos, internado na Unidade de
Terapia Intensiva devido a uma insuficiência cardíaca. Recebe
vários medicamentos. Tendo histórico de insuficiência renal, quais
serão os cuidados na administração de medicamentos para esse
paciente?
Parabéns! A alternativa E está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%
paragraph'%3EO%20paciente%20polimedicado%20que%20apresenta%20um%20quadro%20de%20insufici%C3%AAncia
vida.%20%3C%2Fp%3E%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3C%2Fdiv%3E
Questão 2
(Adaptado de UNIFESP - 2018) Considerando as relações
estabelecidas entre farmacocinética e farmacodinâmica, quais
seriam as aplicações práticas dos conceitos envolvidos em
farmacocinética? Assinale com V (verdadeiro) ou com F (falso) as
seguintes afirmações sobre essas aplicações.
( ) Determinação adequada da posologia com base na forma
farmacêutica e via de administração.
( ) Ajuste da posologia de acordo com resposta clínica.
A
Aumento da dose, pois pode haver aceleração da
eliminação.
B
Diminuição da dose, pois pode haver acúmulo no
tempo de distribuição do medicamento.
C
Diminuição da dose, pois pode haver diminuição
no tempo de redistribuição do medicamento.
D
Ajuste da dose devido ao aumento da
biodisponibilidade do fármaco.
E
Ajuste de dose, pois pode haver aumento da
meia-vida de eliminação.
( ) Interpretação de ausência de resposta terapêutica ao tratamento.
( )Melhor compreensão da ação das drogas administradas,
incluindo efeitos e toxicidade.
A sequência correta de preenchimento dos parênteses, de cima
para baixo, é:
Parabéns! A alternativa E está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3EA%20partir%20dos%20par%C3%A2metros%20farmacocin%C3%A9ticos%20biodisponibilidade%2C%20d
vida%2C%20%C3%A9%20poss%C3%ADvel%20avaliar%20se%20a%20posologia%20com%20base%20na%20forma%20
2 - Modelagem farmacocinética
Ao �nal deste módulo, você será capaz de analisar as modelagens
farmacocinéticas.
Características dos modelos
farmacocinéticos
A V, F, F, V.
B F, V, V, F.
C V, F, V, V.
D V, V, F, V.
E V, V, V, V.
Considerações gerais
Neste módulo, discutiremos sobre os modelos matemáticos que são
utilizados para explicar a transferência do fármaco dentro do organismo,
ou seja, explicar todo o percurso do fármaco desde a sua absorção até a
sua eliminação. Nesse sentido, estudaremos os modelos
farmacocinéticos para interpretar os dados obtidos após a
administração de um medicamento ao organismo.
Inicialmente, para entendermos os modelos farmacocinéticos que serão
propostos neste módulo, precisamos considerar a via de administração
do medicamento que o paciente utilizará e todos os processos
farmacocinéticos que o fármaco sofre até a sua eliminação.
Para isso, utilizaremos frequentemente o termo compartimento ou
modelos compartimentais, termos que foram introduzidos para explicar
a transferência do fármaco dentro do organismo. Esses
compartimentos não se constituem como um espaço definido no
organismo, não há uma identidade anatômica ou fisiológica, mas sim
uma representação que auxilia na interpretação do destino do fármaco
no organismo, permitindo o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos
de interesse já apresentados anteriormente. Em resumo, os
compartimentos agrupam os locais em que o fármaco consegue atingir.
Mas o que caracteriza esses compartimentos?
De acordo com a abordagem clássica, devemos levar em consideração:
A homogeneidade de distribuição e um equilíbrio instantâneo
das concentrações após a administração do fármaco. No
entanto, embora os tecidos de um compartimento apresentem-
se homogêneos do ponto de vista da cinética do fármaco, as
concentrações desse fármaco dentro do compartimento podem
ser diferentes, uma vez que sua afinidade pelas estruturas dos
diversos tecidos pode variar.
A distribuição para qualquer tecido dentro do compartimento
depende do fluxo sanguíneo, do volume de sangue, das
características de partição e de ligação do fármaco às proteínas
plasmáticas dos tecidos.
As barreiras entre os compartimentos são limitadas pelas
velocidades de difusão do fármaco e podem representar o
transporte entre membranas, uma conversão metabólica ou
mesmo o transporte para dentro e para fora em grupos de
tecidos.
Resumindo
Em outras palavras, os modelos farmacocinéticos que iremos descrever
possuem o intuito de estabelecer uma hipótese simples para explicar
um sistema biológico complexo de tal forma que se possa desenvolver
equações matemáticas que relacionam a evolução temporal da
concentração de um fármaco (e dos seus metabólitos) no corpo.
Lembrando que, conforme já discutido anteriormente, é extremamente
importante a correlação do tempo, da concentração plasmática e da
ação de um fármaco no organismo após a administração do
medicamento.
Mas como é possível realizar essas análises?
Em geral, as análises compartimentais farmacocinéticas são
desenvolvidas por meio do estudo contínuo das concentrações
plasmáticas do fármaco. E a partir da obtenção do gráfico das
concentrações plasmáticas versus tempo, é possível conhecer, com
razoável grau de precisão, o provável número de compartimentos pelos
quais se distribui o fármaco em estudo. Assim, os modelos são
baseados em curvas da transformação logarítmica das concentrações
plasmáticas do fármaco ao longo do tempo.
Por meio dos modelos matemáticos, é possível:
Simular os processos de absorção, distribuição e eliminação do
fármaco do organismo em função do tempo, com o objetivo de
predizer as concentrações do fármaco no plasma, nos tecidos e
na urina.
Estabelecer o esquema terapêutico ótimo para cada paciente.
Estimar o possível acúmulo de um fármaco ou de seus
metabólitos.
Descrever como as alterações fisiológicas podem modificar
esses processos.
Explicar casos de interações medicamentosas quando possível.
Sendo assim, consideram-se em farmacocinética os modelos de um
compartimento também denominado como:
Monocompartimental
Ou compartimento único.
Multicompartimental
A partir de dois compartimentos.
Dentre eles, a escolha do modelo farmacocinético ideal depende da
finalidade do estudo, de suas características e do tipo de resultado
desejado. No caso de infusão intravascular, utiliza-se o modelo de
compartimento único ou monocompartimental, em que apenas o
plasma é o foco da análise. Na administração extravascular, são
utilizados modelos bicompartimentais, em que um compartimento
representa o local de administração e o outro o plasma. Uma extensão
disso é o modelo de três compartimentos, em que além do local de
administração há um compartimento relacionado ao tecido, por onde a
substância se difundirá.
Modelo de compartimento
único ou
monocompartimental
Características do modelo de compartimento
único
O modelo de compartimento único ou monocompartimental aberto é
considerado o modelo farmacocinético mais simples, em que o
organismo é simplificado a um compartimento representado por bloco
único bem homogeneizado, conforme esquematizado na imagem
seguinte.
Representação do modelo monocompartimental. X= Quantidade de fármaco (varia em função do
tempo); C= Concentração plasmática do fármaco; V= Volume do compartimento central; K=
Constante de velocidade de eliminação de primeira ordem.
Os processos desse modelo podem ser interpretados como entrada,
distribuição e eliminação do fármaco do sistema biológico. No entanto,
corresponde a uma simplificação extrema, ou seja, ao modelo mais
simples possível, uma vez que, na realidade, o organismo é um conjunto
de muitos compartimentos representados por órgãos, sistemas ou
tecidos. Portanto, deve-se observar que a concentração plasmática do
fármaco no compartimento (C) se relaciona com sua quantidade (X) e o
volume em que foi distribuído (V). A partir das observações obtidas por
esse modelo, pode-se calcular o volume de distribuição do fármaco, ou
até mesmo a sua concentração plasmática.
Propõe-se que toda a administração do fármaco ocorra diretamente no
compartimento central, e a sua absorção (após administração IV) e
distribuição é considerada instantânea e homogênea por todos os
líquidos e tecidos do organismo, uma vez que a taxa de transferência e a
respectiva meia-vida associada ao processo de distribuição não podem
ser medidas. Esse modelo monocompartimental considera apenas a
concentração do fármaco presente na corrente sanguínea, como mostra
a imagem:
Representação da administração e distribuição dos fármacos após administração intravenosa no
modelo monocompartimental.
Nesse modelo, os fármacos sofrem eliminação de primeira ordem, ou
seja, uma fração constante é eliminada por uma unidade de tempo, em
que a taxa de eliminação é diretamente proporcional à concentração do
fármaco e não sofre o processo de saturação. Esse tipo de eliminação
depende da concentração plasmática, pois com o aumento da
administração do medicamento, mais fármaco será eliminado. A
maioria das substâncias obedece a essa cinética. De acordo com as
condições descritas, entende-se que o decaimento das concentrações
plasmáticas do fármaco no organismo não é um processo linear, mas
exponencial, como mostra a imagem.
Gráfico concentração versus tempo após administração da dose de um fármaco segundo o
modelo monocompartimental.
No entanto, para facilitar a visualização, a curva de decaimento
exponencial (Concentraçãovs Tempo) é simplificada em escala
logarítmica a uma reta, conforme pode ser visto seguir.
Gráfico concentração vs. tempo após administração da dose segundo o modelo
monocompartimental (escala logarítmica).
É possível estimar os parâmetros da eliminação, isto é, a meia-vida
biológica e a taxa de distribuição, ambos associados ao processo de
perda do fármaco administrado.
Conforme já discutimos, quando se realiza um experimento na prática
clínica visando ao estudo da farmacocinética de determinado fármaco,
geralmente são obtidos os valores de concentrações plasmáticas em
função do tempo. Nessa situação, caso os dados após a plotagem em
escala logarítmica da concentração plasmática versus tempo
apresentem um gráfico como uma única reta, pode-se inferir que tal
disposição cinética é monocompartimental.
Na imagem que mostra o gráfico concentração vs. tempo após
administração da dose, segundo o modelo monocompartimental,
podemos observar que o fármaco é eliminado de um único
compartimento por um processo de primeira ordem e apresenta o
tempo de meia-vida de eliminação de 4 horas, em que há uma redução
da sua concentração de 16mcg/mL para 8mcg/mL.
Comentário
Esse modelo, que pode ser caracterizado por uma fase de distribuição
tão rápida e homogênea, na prática não é viável para quantificação e
cálculo da constante de velocidade de distribuição. Esse padrão
homogêneo de distribuição não significa que a concentração do
fármaco seja a mesma em todos os tecidos do corpo, indica apenas que
as distintas concentrações encontradas estão em equilíbrio.
Na realidade, esse modelo não é aceito em muitas situações, pois ele
considera que toda a administração do fármaco ocorre diretamente no
compartimento central e que a distribuição do fármaco é instantânea e
homogênea por todo o volume. Na maioria das situações, essa hipótese
é errônea, pois o fluxo de sangue não é igual para todos os tecidos. Por
outro lado, alguns fármacos não se distribuem por todo o corpo e
apresentam dificuldade em penetrar amplamente nos tecidos
extravasculares, como é o caso dos aminoglicosídeos, e assim, nessas
situações, as cinéticas podem ser descritas pelo modelo
monocompartimental.
De forma interessante, alguns fármacos, como o ácido acetilsalicílico, o
etanol e a fenitoína, são eliminados a partir da cinética de ordem zero ou
cinética não linear, em que há uma saturação enzimática. Assim, a
enzima responsável pelo metabolismo é saturada pela concentração
elevada de fármaco livre, e a velocidade da biotransformação
permanece constante no tempo.
Modelo de dois
compartimentos ou modelo
bicompartimental
Características do modelo bicompartimental
O modelo de dois compartimentos ou modelo bicompartimental
considera a corrente sanguínea como um compartimento central, no
entanto inclui um compartimento periférico além do plasma. Veja a
representação desse modelo na imagem a seguir:
Representação do modelo bicompartimental. CC ou 1 = Compartimento central ou 1 (sangue e
órgãos muito irrigados); CP ou 2 = compartimento periférico ou 2 (demais tecidos); X1 =
quantidade de fármaco no CC; C1 = concentração de fármaco no CC; V1 = volume do CC; X2 =
quantidade de fármaco no CP; C2 = concentração de fármaco no CP; V2 = volume do CP; KA e KB =
constantes de primeira ordem que regulam a transferência intercompartimental; KC = representa a
saída do fármaco do CC.
No modelo bicompartimental, o organismo é representado por dois
compartimentos, onde se avaliam fundamentalmente a distribuição do
fármaco do sangue e órgãos altamente irrigados (compartimento
central) para os tecidos (compartimento periférico) e seu retorno para o
sangue. A imagem a seguir ilustra a administração dos fármacos após a
administração intravenosa no modelo bicompartimental.
Representação da administração e distribuição dos fármacos após administração intravenosa no
modelo bicompartimental.
Com esse modelo, podemos diferenciar os tecidos mais perfundidos,
como fígado, rins, pulmões, cérebro e coração, daqueles menos
perfundidos, como músculo, pele, tecido adiposo e ossos. Portanto,
após uma administração intravenosa, o fármaco se distribui primeiro
para o compartimento central e posteriormente para os compartimentos
finais.
Um fator importante a ser considerado neste modelo é
que as moléculas do fármaco só podem entrar ou sair
do compartimento tecidual por meio do
compartimento central. Em uma alteração do fluxo
sanguíneo como, por exemplo, na cirrose hepática,
pode haver um acúmulo de fármaco em outros tecidos
já que o fluxo de sangue no fígado está prejudicado. E
em casos de hipoperfusão tecidual (redução do fluxo
sanguíneo), o compartimento periférico vai receber
menos fármaco e haverá uma maior concentração de
fármaco no compartimento central, pois ele é mais
irrigado.
Esse modelo é o mais próximo da realidade, pois em, muitas vezes, é
difícil garantir que a distribuição de um fármaco no organismo seja
homogênea em todos os tecidos (conforme o modelo
monocompartimental). Na verdade, ela depende de vários fatores, como
o fluxo sanguíneo, devido à existência de órgãos altamente perfundidos.
Outros fatores são o volume ou a massa tecidual e as próprias
características físico-químicas do fármaco (coeficiente de partição
óleo/água, afinidade pelas proteínas teciduais, pH do meio e pKa do
fármaco).
Os modelos multicompartimentais seriam mais adequados para
interpretar as transferências da maioria dos fármacos no organismo e,
dentre eles, o modelo mais empregado é o bicompartimental. Da
mesma forma como ilustrado no modelo anterior, na prática, é realizada
a transformação logarítmica dos dados de concentração plasmática,
plotando-os em função do tempo, como mostra a imagem a seguir.
Gráfico concentração vs. tempo após administração da dose segundo o modelo bicompartimental
(escala logarítmica).
Caso o processo de eliminação possa ser descrito por mais de uma reta,
tal cinética é considerada multicompartimental. A cinética de fármacos
como amiodarona, benazepril, ciclosporina e digoxina é descrita na
literatura por meio de modelos bicompartimentais.
Esse modelo indica que a cinética de múltiplos compartimentos pode
passar despercebida quando se desprezam as amostras coletadas nas
primeiras horas. Suas principais características se baseiam em uma
absorção instantânea (intravenosa), com eliminação de primeira ordem
e uma distribuição lenta.
Conforme ilustrado na imagem a seguir, a curva de decaimento
exponencial em escala logarítmica é simplificada a duas retas, uma
representativa de cada processo. Na fase distributiva, as concentrações
decaem rapidamente em função do tempo, seguida pela fase de
eliminação, quando as concentrações plasmáticas decaem mais
lentamente em função do tempo, consequência da retirada irreversível
do fármaco mediante a depuração plasmática por biotransformação
e/ou excreção urinária.
Fase de distribuição e de eliminação no modelo de dois compartimentos.
Segundo o modelo bicompartimental, observa-se que a variação das
concentrações plasmáticas do fármaco após administração da dose por
via intravascular depende de dois processos exponenciais: a
distribuição e a eliminação, ou seja, ambos os processos contribuem
para a redução das concentrações plasmáticas do fármaco. Além disso,
deve-se considerar que, logo após a administração do medicamento, os
dois processos (distribuição e eliminação) ocorrem ao mesmo tempo,
ou seja, ambos contribuem para o decaimento das concentrações
plasmáticas do fármaco.
Modelo de três
compartimentos e não
compartimental
Modelo de três compartimentos
Na forma mais simplificada do modelo, assume-se que o fármaco seja
administrado por infusão intravenosa e, portanto, a incorporação no
compartimento central é imediata, representando o plasma, e, em
seguida, o fármaco é transferido a outros dois compartimentos ditos
“periféricos”, um capaz de metabolizar o fármaco mais lentamente e o
outro, mais rapidamente.
Representaçãodo modelo de três compartimentos. CC = Compartimento central (sangue e órgãos
muito irrigados); CP = compartimento periférico (demais tecidos); X1 = quantidade de fármaco no
CC; C1 = concentração de fármaco no CC; V1 = volume do CC; X2 e X3 = quantidade de fármaco no
CP; C2 e C3 = concentração de fármaco no CP; V2 e V3 = volume do CP; KA, KB, KC e KD, =
constantes de primeira ordem que regulam a transferência intercompartimental; KE = representa a
saída do fármaco do CC.
De forma interessante, ao analisarmos o gráfico da concentração
plasmática do fármaco vs. tempo (em escala logarítmica) do modelo de
três compartimentos, é possível identificar três retas de decaimento
plasmático. Conforme ilustrado na imagem a seguir, após a
administração do fármaco por injeção intravenosa, ocorre uma fase
inicial de distribuição rápida, já caracterizada no modelo anterior
(bicompartimental), mas, neste modelo, é acrescida uma fase de
distribuição lenta, seguindo-se a fase de eliminação.
Fase de distribuição rápida, distribuição lenta e de eliminação no modelo de três compartimentos
(escala logarítima).
Esse decaimento mais lento das concentrações plasmáticas em função
do tempo, conhecido por eliminação lenta, é decorrente da transferência
do fármaco do sangue para os compartimentos periféricos, onde ele
tende a se armazenar num tecido específico. A disposição cinética de
fármacos empregados como anestésicos (ex.: propofol) é descrita na
literatura por meio do modelo tricompartimental.
Ao compararmos esse modelo (três compartimentos) com outros
modelos discutidos anteriormente, ele é o mais complexo. Mas de
forma geral, ele objetiva analisar os tempos imediatamente posteriores
à administração da dose ao organismo. Entretanto, na prática, somente
no modelo monocompartimental há um rápido equilíbrio das
concentrações plasmáticas, uma vez que se entende que o fármaco é
administrado em um único compartimento, diferentemente da realidade
fisiológica.
Modelo não compartimental
De modo diferente dos modelos descritos até aqui, os modelos não
compartimentais se aproximam mais da realidade fisiológica do
organismo por descrever a disposição do fármaco em cada tecido ou
órgão específico. Entretanto, perdem a universalidade devido à
complexidade do tratamento matemático aplicado aos modelos. Assim,
do ponto de vista da aplicação dos princípios farmacocinéticos às
situações clínicas, utiliza-se, na maioria dos casos, o modelo
bicompartimental.
Exemplo prático sobre a utilização de modelos
farmacocinéticos
Conforme discutido anteriormente, os modelos farmacocinéticos são
muito importantes, pois permitem prever a concentração de
medicamentos em diferentes tecidos do organismo humano.
Resumidamente, cada um deles é utilizado para determinada finalidade,
conforme veremos a seguir:
Modelo farmacocinético
monocompartimental
É utilizado para prever concentrações de substâncias no sangue, no
caso de infusões intravasculares.
Modelo bicompartimental
É mais utilizado quando o medicamento é administrado por outra via
que não seja a intravenosa, por exemplo, pela via oral, inalação, retal,
entre outras.
Os modelos apresentados podem ainda ser utilizados para simulações
de inúmeras condições. Vejamos algumas situações:
Situação 1
Gallo Neto (2012) realizou várias simulações com diferentes
modelos. Dentre as análises realizadas, o autor utilizou do
modelo bicompartimental para simular alterações na posologia
da paroxetina. Por exemplo, a partir do modelo, verificou-se que o
fármaco alcança o regime permanente na corrente sanguínea
após 7 dias, com uma concentração adequada.
Em seguida, o mesmo autor simulou uma situação em que o
indivíduo não administra o medicamento no oitavo dia, ou seja,
interrompendo o tratamento, e assim a concentração no
equilíbrio de acúmulo leva aproximadamente mais 6 dias para ser
atingida novamente. Ou seja, quando ocorre a interrupção, é
como se o paciente necessitasse iniciar o tratamento novamente.
Interrupção no tratamento da paroxetina.
Situação 2
Na prática, o que alguns pacientes fazem quando interrompem o
tratamento é administrar dois fármacos ao mesmo tempo. Nesse
sentido, o mesmo autor simulou essa administração e foi
possível identificar um pico de concentração e que o equilíbrio de
acúmulo demoraria cerca de 6 dias para ser novamente
alcançado. Dessa forma, não é aconselhável a administração de
dois comprimidos no dia seguinte, pois na posologia normal (1
comprimido) a concentração retorna dentro do mesmo intervalo
de tempo (seis dias), mas sem que ocorra o risco de alcançar
concentrações tóxicas.
Dosagem da paroxetina dobrada para recuperar concentração de regime
permanente.
Situação 3
Outra situação abordada por Gallo Neto (2012) foi em relação à
dosagem de analgésicos, quando simulou a administração de
comprimidos consecutivos e verificou a concentração atingida.
No exemplo, ele utilizou os parâmetros farmacocinéticos da
nimesulida (anti-inflamatório), em que cada comprimido continha
100mg do fármaco.
A dosagem máxima permitida é de 200mg/dia. No entanto, o
autor simulou o uso de 400mg/dia com o intuito de avaliar o risco
da sobredosagem. Conforme pode ser observado na imagem,
com o uso de 400mg/dia a concentração atingiu um valor de
3500ng/mL, sendo que a concentração máxima permitida (a
concentração efetiva mínima adversa) é cerca de 2860ng/mL.
Sobredosagem da nimesulida.
Vantagens da utilização da
farmacocinética

Você conhece as vantagens da modelagem farmacocinética? É
exatamente sobre isso que o vídeo a seguir comentará, baseando-se em
exemplos.
Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Assinale a alternativa que faz referência ao modelo farmacocinético
altamente simplificado de um ser humano, consistindo em um
único compartimento bem homogeneizado, no qual uma
quantidade de fármaco é introduzida rapidamente por injeção
intravenosa, e do qual ele pode escapar sendo metabolizado ou
excretado.
Parabéns! A alternativa E está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3EEste%20%C3%A9%20considerado%20o%20modelo%20farmacocin%C3%A9tico%20mais%20simples%2
Questão 2
Os desenvolvimentos dos modelos farmacocinéticos são
essenciais porque por meio deles é possível simular o
comportamento do fármaco no organismo humano. Assinale com V
(verdadeiro) ou com F (falso) as seguintes afirmações sobre o
modelo bicompartimental.
( ) É baseado na distribuição do fármaco entre o compartimento
central e mais dois compartimentos periféricos.
( ) Nesse modelo, o fármaco pode entrar ou sair do compartimento
tecidual para o compartimento central.
( ) Diferente do modelo de compartimento único, o modelo
bicompartimental é mais distante do que acontece na realidade.
( ) As principais características do modelo bicompartimental de
baseiam em absorção instantânea, eliminação de primeira ordem e
distribuição lenta.
( ) Segundo esse modelo, a concentração plasmática do fármaco
depende da distribuição e da eliminação.
A sequência correta de preenchimento dos parênteses, de cima
para baixo, é:
A Modelo de três compartimentos.
B Modelo não compartimental.
C Modelo bicompartimental.
D Modelo multicompartimental.
E Modelo monocompartimental.
A F, V, F, V, V.
B F, V, F, V, F.
Parabéns! A alternativa A está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3EO%20modelo%20bicompartimental%20%C3%A9%20constitu%C3%ADdo%20de%20dois%20compartime
3 - Regime posológico e suporte laboratorial à
farmacoterapia
Ao �nal deste módulo, você será capaz de identi�car a importância do
regime posológico adequado e do suporte laboratorial à farmacoterapia.
Regime posológico
O que é regime posológico?
C F, F, F, V, F.
D V, V, V, V, V.
E F, F, V, V, V.
O regime posológico é definido como a maneira com que o fármaco é
administrado na forma de medicamento.Nesse sentido, de acordo com
o alvo terapêutico, são determinadas a duração do tratamento e a
posologia (regime de dose).
Conforme discutimos anteriormente, o fármaco precisa estar disponível
em uma concentração terapêutica para que de fato induza o seu efeito.
Neste módulo, abordaremos o papel do intervalo de administração entre
as doses e o impacto na resposta farmacológica.
Existem dois cenários em relação ao regime posológico e ao intervalo
de administração. O primeiro deles ocorre quando o paciente necessita
realizar um tratamento prolongado (em doses fixas e em intervalos
constantes), também denominado de farmacoterapia de múltiplas
doses, e nesse cenário é exigido um monitoramento da garantia da
eficácia e minimização da toxicidade do fármaco ao longo do
tratamento.
Além desse, a mesma preocupação deve ocorrer com aquele paciente
que recebe uma ou poucas doses de determinado medicamento, por
exemplo, durante a administração de um analgésico para o alívio da
cefaleia (dor de cabeça) ou dose única de um fármaco indutor do sono,
como o zolpidem. Portanto, o que diferencia esses pacientes é a
duração do tratamento farmacológico.
Precisamos entender inicialmente o papel do intervalo
entre duas doses consecutivas, denominado de
intervalo entre doses, que é fundamental na
caracterização da dose única e da dose múltipla, além
de possibilitar o acúmulo do fármaco no organismo.
A terapia de dose única é caracterizada quando um intervalo de
administração entre doses consecutiva é muito maior (superior a 10
vezes) que o tempo de meia-vida do medicamento. Ou seja, todo o
fármaco é eliminado antes da próxima administração.
Na prática, mesmo quando há administração de várias doses, não se
observa nenhum ou pouco resíduo do medicamento da primeira dose
sobre a segunda, da segunda sobre a terceira, e assim por diante. Nesse
caso, mesmo após a administração de inúmeras doses, podemos
considerar que nesse regime posológico não ocorre acúmulo do
fármaco no organismo, resultando sempre em curvas plasmáticas
similares, como mostra o gráfico a seguir.
Concentração plasmática do fármaco em função do tempo e com dosificações regulares em
terapia de dose única.
No entanto, se o intervalo entre as doses consecutivas for inferior a 10
vezes o tempo de meia-vida , há o acúmulo do fármaco no organismo e
a curva das concentrações médias cresce em função do tempo de
tratamento até atingir um platô, como mostra o gráfico a seguir.
Terapia de múltiplas doses e o estado de equilíbrio.
Na prática, o fármaco administrado não é completamente eliminado no
intervalo de administração, fazendo com que alcance um equilíbrio entre
as quantidades de fármaco administrada e eliminada.
Nessas situações, a segunda dose é administrada antes mesmo que a
primeira seja completamente eliminada, portanto há um acúmulo da
nova dose somada ao resíduo da dose anterior, que ocorre ao longo das
administrações consecutivas até alcançar o platô. Essa curva com as
concentrações médias em função do tempo de tratamento é conhecida
como curva de acúmulo ou estado de equilíbrio (CSS).
Gráfico da concentração do fármaco no sangue em função do tempo e com dosificações
regulares em terapia de múltipla dose.
O estado de equilíbrio ou platô é quando a taxa de eliminação é igual à
taxa de administração de um fármaco. No entanto, essa relação é
dependente do tempo de meia-vida e, para melhor entendermos, segue
uma exemplificação:
Inicialmente, após a administração da primeira dose, possuímos
100% da concentração do fármaco disponível na corrente
sanguínea. Depois do primeiro tempo de meia-vida, 50% da dose
administrada é eliminada. Considerando que a administração
será constante em intervalos de dose iguais à sua meia-vida,
após a administração da segunda dose haverá um somatório
dos 50% do resquício da dose anterior e 100% da nova dose
disponibilizada, totalizando 150% de concentração total.
Após o segundo tempo de meia-vida, haverá 75% de
concentração do fármaco no organismo, uma vez que metade
da concentração anterior foi eliminada. Na terceira
administração, será obtido então 75% da concentração restante
+ 100% da dose nova, totalizando 175%. Com o terceiro tempo
de meia-vida, haverá 87,5% da concentração.
Somente após a quinta administração do fármaco será
alcançado o estado de equilíbrio, quando permanecerá no
organismo aproximadamente 97% da concentração do
medicamento, isto é, a dose administrada irá repor praticamente
a dose anterior eliminada, conforme mostra a tabela e a imagem
seguinte.
Primeiramente, vamos observar a tabela que apresenta informações
sobre a terapia de múltiplas doses de um fármaco administrado em
intervalos de dose iguais à sua meia-vida de eliminação:
Dose
Quantidade total de
fármaco no
organismo
Quantidade de
fármaco restant
após o tempo de
meia-vida de
eliminação
1 100% 50%
2
150% (100% da
segunda dose +
50% da primeira)
75%
3
175% (100% da
terceira dose + 75%
da primeira)
87,5%
4
187,5% (100% da
quarta dose +
87,5% da primeira)
93,8%
5
193,8% (100% da
quinta dose +
93,8% da primeira)
96,9% (estado d
equilíbrio)
Terapia de múltiplas doses (administração contínua) de um fármaco administrado em intervalos
de dose iguais à sua meia-vida de eliminação.
Vejamos agora a curva de acúmulo ou estado de equilíbrio:
Curva de acúmulo ou estado de equilíbrio.
Na literatura, como regra geral, é definido que o tempo requerido para se
atingir o CSS é de cinco vezes o tempo de meia-vida.
Esse estado de equilíbrio (platô) deve ser alcançado dentro da faixa
terapêutica para que a concentração presente no organismo não
ocasione efeitos tóxicos nem seja insuficiente para induzir o efeito
esperado. Além disso, o conhecimento do tempo de meia-vida de
eliminação de cada fármaco é essencial para determinar quanto tempo
levará para o organismo entrar no estado de equilibro e de fato induzir a
resposta farmacológica.
Relembrando
Conforme discutimos anteriormente, esse mesmo raciocínio é aplicado
em relação à eliminação de fármacos. Quando a administração do
fármaco é suspensa após uma meia-vida, restará no organismo 50% de
fármaco; após duas meias-vidas, 25%; após 3, 12,5%; e assim
subsequentemente. Considera-se clinicamente que, após cinco meias-
vidas, todo o fármaco é praticamente eliminado pelo organismo.
Regime posológico na prática
clínica
Aplicação do regime posológico na prática clínica
Como descrito anteriormente, a curva de acúmulo (ou estado de
equilíbrio) deve ser alcançada dentro da janela terapêutica. No entanto,
sabemos que na prática clínica muitas variáveis podem ocorrer. Dentre
elas, frequentemente os pacientes comentam que esqueceram de
administrar uma dose, ou até mesmo administram duas doses do
fármaco ao mesmo tempo. Esse tipo de prática é extremamente
prejudicial para a eficácia da terapia, uma vez que pode diminuir a
concentração do fármaco para uma faixa subterapêutica, ou seja, não
capaz de induzir efeito ou até mesmo alcançar a faixa de concentração
tóxica, vide exemplo a seguir.
Concentração do fármaco no sangue em função do tempo e com dosificações irregulares.
Na imagem anterior, é possível perceber que o esquecimento de apenas
uma dose (identificada com uma interrogação) pode ser suficiente para
que a concentração decaia até a faixa subterapêutica. Além disso, é
necessária uma sequência de novas administrações corretas para que
seja alcançado novamente o nível plasmático desejado (platô),
equivalente a cinco vezes a meia-vida biológica.
Além disso, durante a terapia de dose múltipla, sabemos que, quanto
maior o intervalo de administração entre as doses do medicamento e
consequentemente a concentração administrada, maior será a flutuação
(variação) da concentração na corrente sanguínea. Veja agora o
comportamento da concentração do fármaco nessa situação.
Flutuação do nível plasmático e os intervalos de administração entre as doses do medicamento.
Essa flutuação, deforma geral, encontra-se muito próxima à
concentração plasmática desejada, mas, em alguns momentos, ela
ultrapassa a concentração plasmática tóxica, conforme ilustrado na
curva rosa da imagem anterior. O ideal, quando possível, é realizar o
fracionamento da dose ao longo do dia, conforme ilustrado na curva
verde. Ou seja, quanto menor e mais frequente forem as doses, menor
será a oscilação na concentração plasmática.
No entanto, deve-se levar em consideração a aderência
e o sucesso do tratamento, uma vez que, se o paciente
precisar administrar o medicamento várias vezes ao
dia, a possibilidade de ele realizar uma administração
incorreta aumenta. Assim, seria mais conveniente para
o paciente receber uma dose maior menos
frequentemente; por outro lado, tal medida poderia
resultar num aumento da flutuação das concentrações
plasmáticas, e consequentemente da incidência dos
efeitos tóxicos do fármaco.
Com o intuito de melhorar a conveniência do tratamento e reduzir as
flutuações das concentrações, existem disponíveis na indústria formas
farmacêuticas de liberação lenta ou sustentada do fármaco que liberam
gradativamente o fármaco no organismo, mantendo-o mais próximo das
concentrações ideais.
Em algumas situações, faz-se necessário a administração múltipla
intravascular (bólus) de fármacos com curta meia-vida e elevada
flutuação das concentrações plasmáticas entre os intervalos de dose.
Nesses casos, realiza-se a administração por bomba de infusão,
mediante um gotejamento ou bombeamento da solução contendo o
medicamento durante tempo suficiente para atingir o estado de
equilíbrio.
Em situações emergenciais, em que o objetivo é atingir a faixa
terapêutica no menor período possível, pode-se realizar também a
infusão rápida. Além disso, alguns fármacos apresentam uma meia-vida
longa, como por exemplo a femprocumona, 160 horas, e a digitoxina,
120 a 126 horas. Nesse caso, na prática clínica os pacientes
demorariam um tempo elevado para alcançar o estado de equilíbrio,
considerando que eles só alcançariam após cinco meias-vidas.
Nas situações em que esses fármacos precisam ser administrados de
forma emergencial, por exemplo em infeções graves ou arritmias, é
possível obter o estado de equilíbrio mais rapidamente aumentando a
dosagem inicial em uma única dose, utilizando o que chamamos de
dose de ataque. Vamos conferir!
Terapia de múltiplas doses a partir da administração de uma dose de ataque.
A dose de ataque, utilizada para atingir de forma rápida a concentração-
alvo, pode ser obtida pela razão da concentração plasmática desejada,
multiplicada pelo volume de distribuição (Vd) e de sua
biodisponibilidade (F):
Dose de ataque 
Em seguida, o estado de equilíbrio próximo à faixa terapêutica pode ser
mantido com uma dosagem menor, denominada de dose de
manutenção, obtida pela razão da concentração plasmática desejada,
multiplicada pela depuração do fármaco (Cl) e a sua biodisponibilidade
(F), conforme equação a seguir.
Dose de manutenção 
Segue exemplo de cálculo prático de dose de ataque e de manutenção:
(mg) =
 Conc. desejada no plasma ×V d
F
(mg/h) =  Conc. desejada no plasma ×Cl
F
Paciente, 70kg, é encaminhado a uma unidade de emergência por
apresentar quadro de asma brônquica. Após análise do caso, no intuito
de aliviar a asma brônquica do paciente, foi determinada a utilização da
teofilina em uma concentração-alvo plasmática de 10mg/L.
O paciente utilizará a teofilina oral (Foral = 0,96) a cada 12 horas, usando
uma formulação de liberação prolongada. Considerando que o paciente
apresenta uma depuração média de 2,8L/h/70 kg, calcule a dose de
ataque e a dose de manutenção. Vd da teofilina= 0,5L/kg.
 Litros
Dose de ataque 
Dose de manu. horas 
de Teofilina
Na prática, a biodisponibilidade (F) poderia ser omitida do cálculo, já que
é tão próxima de 1.
Na prática clínica, caso o equilíbrio de acúmulo esteja fora da janela
terapêutica, é necessário realizar o ajuste da dose a ser administrada,
conforme exemplifica os gráficos a seguir.
Equilíbrio de acúmulo na faixa tóxica e na faixa subterapêutica.
Para fármacos com faixa terapêutica definida, a concentração é
mensurada para ajustar a dosagem e a frequência, de modo a obter e
manter os níveis desejados de acordo com esta equação:
Nova dose Dose Velha
Suporte laboratorial à
farmacoterapia
O papel do suporte laboratorial na
farmacoterapia
O suporte laboratorial à farmacoterapia ocorre frequentemente com
intuito de garantirmos que a terapia ocorra da forma mais segura e
eficaz possível. Logo, algumas situações específicas (como por
exemplo pacientes que apresentam insuficiência renal ou hepática,
pacientes obesos, pediátricos) devem ser acompanhadas de perto, uma
vez que todos os processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos
podem ser alterados. Nessas situações, deve-se considerar o suporte
laboratorial para a individualização de regimes posológicos.
V d =
0,5L
kg × 70kg = 35
=
10mg
L
×35L
0,96
= 364, 6mg
=
10mg/L×2,8L/h
0,96
= 29,17mg
h
× 12 = 350mg
=  Conc. Desejada  Conc. Medida  ×
Os exames bioquímicos em relação à função hepática, renal, proteínas
plasmáticas, eletrólitos são exemplos de suporte laboratorial, pois a
redução da capacidade metabólica ou renal pode alterar a ligação às
proteínas plasmáticas, bem como influenciar na depuração dos
fármacos. Além disso, os exames hematológicos também são muito
importantes, uma vez que alterações hematológicas podem influenciar
no resultado da análise de medicamentos que se ligam às hemácias. A
identificação de uma possível infecção também pode ser importante,
uma vez que pode levar ao aumento da permeabilidade celular e
ocasionar mudanças no mecanismo de excreção.
Em algumas situações, a efetividade farmacológica pode ser avaliada a
partir de exames laboratoriais.
Exemplo
Durante o uso dos anticoagulantes orais, como a varfarina, é necessário
acompanhar a RNI (Relação Normatizada Internacional) do
medicamento, por meio de exames como o tempo de protrombina ou o
tempo de atividade da protrombina, garantindo uma dose segura e
eficaz a fim de evitar trombose ou sangramentos. Durante o uso dos
anti-hipertensivos, pode ser aferida a pressão arterial. Durante o uso dos
diuréticos, pode ser avaliado o aumento da diurese e a redução da
pressão arterial. O hemograma convencional (contagem de hemácias e
hemoglobina) e os níveis de ferro sérico são úteis para acompanhar a
resposta do tratamento das anemias. A medição dos triglicerídeos e do
colesterol total são úteis para a avaliação do tratamento da dislipidemia.
Para os fármacos que se ligam extensamente às proteínas plasmáticas
(acima de 80%), podemos analisar se o paciente apresenta alguma
condição que altere a ligação do fármaco às proteínas plasmáticas, tal
como: insuficiência renal e hepática. A presença da insuficiência
hepática pode ser avaliada por meio da detecção dos níveis séricos das
enzimas hepáticas, como as aminotransferases, bilirrubinas e a
fosfatase alcalina. A presença da insuficiência renal pode ser avaliada
por meio de diversos marcadores bioquímicos, tais como creatinina
sérica, ureia sérica, cistatina C sérica, proteinúria, taxa de filtração
glomerular e os eletrólitos.
Outro exemplo do suporte laboratorial é o acompanhamento do
tratamento com os hipoglicemiantes, que pode ser realizado pela
medição da glicemia e da hemoglobina glicada. Durante o uso dos
hormônios tireoidianos, como a levotiroxina, também podemos
monitorar os hormônios T3, T4 e o TSH.
Hemoglobina glicada
Reflete os índices glicêmicos de até três meses anteriores, demonstrando o
verdadeiro perfil glicêmico dos pacientes.
Monitoramento terapêutico
Aplicações do monitoramento terapêutico
Conforme discutimos ao longo deste material, todo fármaco durante a
terapia deve apresentar a sua concentração plasmática dentro da janela
terapêutica, ou seja, numa concentração ideal para induzir o efeito
desejado com a minimização dos efeitos tóxicos.Lembrando que as
concentrações plasmáticas encontradas estão em equilíbrio com
aquelas que alcançam os tecidos-alvo.
Em alguns casos, o monitoramento terapêutico ou controle terapêutico
é indicado, isto é, realizar a determinação por ensaios laboratoriais das
concentrações plasmáticas efetivas e seguras para cada fármaco, e
assim otimizar a terapia farmacológica para cada paciente. Isso ocorre
quando:
1. A janela terapêutica não está bem definida.
2. O fármaco apresenta uma boa correlação entre o efeito
farmacológico e efeito tóxico com a concentração plasmática em
um grande número de pacientes, uma vez que é possível prever a
resposta farmacológica ou os efeitos tóxicos com base na
alteração do nível plasmático (Ex.: anticonvulsivantes).
3. A mesma dose de fármaco apresenta uma alta variabilidade de
suas concentrações plasmáticas entre os indivíduos (Ex.: fenitoína
e antirretrovirais).
4. Há a formação de metabólitos de relevância clínica.
5. O fármaco apresenta um estreito índice terapêutico, ou seja, suas
concentrações terapêuticas e tóxicas são muito próximas (Ex.:
digoxina). Pois quanto menor for a janela terapêutica, maior o risco
de eventos indesejados
6. Há uma suspeita de resposta subterapêutica ou ausência de
resposta terapêutica, com o intuito de promover maior efetividade
ao tratamento.
7. Há a suspeita de eventos adversos ou surgimento de alguns
sintomas como asma e crise epilética, com o objetivo de promover
maior segurança ao tratamento.
Para inúmeros fármacos, esse controle terapêutico é de grande
utilidade, uma vez que alterações na sua concentração podem estar
relacionadas a alterações da farmacocinética, como nos parâmetros de
depuração e volume de distribuição, e assim o ajuste de dose é
necessário. Na prática clínica, o monitoramento é importante para
individualizar a dose, de modo a obter o efeito terapêutico desejado
minimizando os efeitos adversos. Além disso, o monitoramento também
é importante na detecção de interações medicamentosas e no
desmame de determinado fármaco, mas deve sempre ser utilizado
como uma ferramenta adicional à observação clínica.
De forma interessante, o monitoramento também pode ser utilizado
para avaliar a aderência do paciente ao tratamento, por exemplo,
durante o uso do lítio no tratamento de condições psiquiátricas. Como o
lítio possui penetração lenta nas hemácias, se o paciente não seguir o
tratamento corretamente e só administrar o fármaco próximo à
monitorização, as concentrações plasmáticas do lítio ficarão dentro dos
limites de normalidade, mas os valores encontrados no sangue total
serão valores inferiores aos esperados.
A realização desse monitoramento exige um custo e não deve ser
utilizado de forma indiscriminada em todos os pacientes, uma vez que
os regimes posológicos são determinados durante as diversas fases de
desenvolvimento do medicamento. Porém, esses mesmos estudos
utilizam populações limitadas (pacientes pediátricos, geriátricos e
criticamente enfermos não são contemplados nesses estudos) e assim,
na prática, outras variáveis farmacocinéticas, farmacodinâmicas,
variação entre indivíduos e até outras patologias podem estar presentes
e impactar na terapia, justificando o uso do monitoramento como
ferramenta útil para otimizar a resposta terapêutica.
Saiba mais
Nem todos os fármacos apresentam uma correlação entre a
concentração plasmática e a resposta terapêutica, apenas 0,5% dos
fármacos disponíveis no ambiente hospitalar é passível de
monitorização. Atualmente, o monitoramento plasmático é sugerido
para alguns antibióticos (aminoglicosídeos), anticonvulsivantes
(fenitoína, fenobarbital), antirretrovirais, imunossupressores
(ciclosporina A, metotrexato), cardioativos (digoxina), antidepressivos
(lítio) e outros.
O monitoramento terapêutico
e o papel da
farmacogenômica na terapia
Gostaria de conhecer os conceitos, a aplicação do monitoramento
terapêutico (exemplo de ajuste de dose) e como a farmacogenômica
pode auxiliar na tomada de decisões terapêuticas? Confira a seguir!

Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Paciente de 55 anos, 64kg, apresenta ritmo cardíaco irregular e
iniciará uma terapia emergencial com o fármaco experimental W.
Considerando que o volume de distribuição do fármaco W é de
1L/kg e a concentração plasmática de equilíbrio desejada é de
2,5mg/L, assinale a alternativa que corresponde à dose de ataque
do fármaco W por via IV.
A 10mg.
B 64mg.
C 160mg.
Parabéns! A alternativa C está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3EConsiderando%20que%20o%20volume%20de%20distribui%C3%A7%C3%A3o%20do%20f%C3%A1rmaco
caixa-
formula%20formula%3D%22%24%24%20V%20d%3D%5Cfrac%7B1%20L%7D%7Bk%20g%7D%20%5Ctimes%2064%20k%
caixa-
formula%3E%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cyduqs-
caixa-
formula%20formula%3D%22Dose%20de%20ataque%20%5C(%3D%5Cfrac%7B%5Cfrac%7B2%2C5%20m%20g%7D%7BL
caixa-
formula%3E%0A%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%0A%20%20%20%20%
Questão 2
Quando o tempo para se alcançar um estado de equilíbrio é
significativo, como no caso de fármacos com meias-vidas longas,
talvez seja desejável administrar uma dose que eleve de imediato a
concentração do fármaco no plasma para a concentração-alvo. Um
exemplo clínico é o de um paciente diagnosticado com infecção por
S. aureus resistente a meticilina. Nesse caso, o paciente precisa
receber uma dose de vancomicina que alcance a faixa terapêutica
de forma imediata. Essa administração é denominada:
Parabéns! A alternativa A está correta.
%0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c-
paragraph'%3EA%20dose%20de%20ataque%20%C3%A9%20aquela%20capaz%20de%20elevar%20rapidamente%20a%2
D 16mg.
E 25mg.
A Dose de ataque.
B Dose de manutenção.
C Dose efetiva.
D Dose eficaz máxima.
E Dose tóxica mínima.
Considerações �nais
Aprendemos sobre os principais parâmetros farmacocinéticos e
farmacodinâmicos relacionados à terapia, como eles podem ser
utilizados com o intuito de otimizar o tratamento, melhorar a eficácia do
fármaco e minimizar os efeitos tóxicos, principalmente em condições
fisiológicas ou patológicas importantes.
Além disso, abordamos os principais modelos farmacocinéticos
utilizados para descrever os parâmetros farmacocinéticos e discutimos
a importância de os pacientes realizarem os regimes posológicos de
forma adequada. Por fim, abordamos como pode ser realizada a
otimização da terapia por meio da monitorização terapêutica e do
suporte laboratorial. Mas não podemos esquecer que novos estudos e
pesquisas são realizados continuamente e que esse conhecimento é
diariamente renovado e acrescido.
Podcast
Ouça agora os principais conceitos da farmacologia clínica abordados
no conteúdo.

Explore +
Confira as indicações que separamos especialmente para você!
Entenda mais sobre a aplicação da farmacologia clínica no tratamento
de pacientes diabéticos do tipo II a partir da leitura de Farmacologia
clínica e a falta de efetividade não quantitativa de fármacos para
diabetes mellitus II: avaliação de critérios relativos à química
farmacêutica e aos hábitos de uso de medicamentos, produzido por
Luciano Henrique Pinto e colaboradores, e publicado na revista Saúde
coletiva em 2021.
No artigo Modelos farmacocinéticos para infusão alvo-controlada de
propofol, Weber e colaboradores (2012) discutem o uso do propofol.
Para saber mais, acesse o material.
Faça a leitura do artigo Modelagem farmacocinética e análise de
sistemas lineares para a predição da concentração de medicamentos
no corpo humano, de Gallo Neto (2012), em que o autor discute as
variáveis idade (idosos) e obesidade na distribuição dos fármacos.
Como leitura complementar, confira também Modelação Matemática da
Farmacocinética do Diclofenaco, de Gonçalves (2018), que descreve o
modelo farmacocinético para o diclofenaco(anti-inflamatório não
esteroidal).
Referências
BRUNTON, L. L.; HILAL-DANDAN, R.; KNOLLMAN, B. As Bases
Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Porto
Alegre: AMGH, 2019.
DE LUCIA, R. et al. Farmacologia Integrada: uso racional de
medicamentos. vol. 2. São Paulo: Clube de autores, 2014.
FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia clínica e terapêutica. 5.
ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.
GOLAN, D. E.; TASHJIAN, A. H.; ARMSTRONG, E. J. Princípios de
farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 3. ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2018.
KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed.
Porto Alegre: AMGH, 2017.
LÜLLMANN, H.; MOHR, K.; HEIN, L. Farmacologia: texto e atlas. 7. ed.
Porto Alegre: Artmed, 2017.
RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro:
Elsevier, 2016.
SILVA, P. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.
STORPIRTIS, S. et al. Farmacocinética básica e aplicada. 1. ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed.
Porto Alegre: Artmed, 2016
Material para download
Clique no botão abaixo para fazer o download do
conteúdo completo em formato PDF.
Download material
O que você achou do conteúdo?
javascript:CriaPDF()
Relatar problema