revisão 3 unidade

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<p>Revisão da 3ª avaliação de</p><p>Farmacocinética</p><p>Profa Dra Adriana Gibara</p><p>Parâmetros farmacocinético e esquemas posológicos</p><p>↓Vd: F plasma</p><p>↑Vd: F tecidos</p><p>Volume de</p><p>distribuição</p><p>Depuração (CL)</p><p>Cl = Dose/AUC (IV)</p><p>Cinética de 1ª ordem</p><p>(maioria dos fármacos)</p><p>Vmáx: taxa máxima de eliminação do fármaco</p><p>C: concentração do fármaco no plasma</p><p>Km: concentração do fármaco na qual a taxa de</p><p>eliminação é ½ Vmáx,</p><p>V quase não depende</p><p>da C – estado de</p><p>eliminação de “ordem</p><p>pseudozero”.</p><p>Cinética de ordem zero</p><p>Ex.: fenitoína, AAS, álcool</p><p>Saturação dos processos de</p><p>eliminação</p><p>(L ou L/70 Kg)</p><p>Unidade: volume/tempo (L/h ou ml/min)</p><p>X: velocidade ou</p><p>frequência de</p><p>administração</p><p>(mg/min)infusão</p><p>Parâmetros farmacocinético e esquemas posológicos</p><p>Tempo de meia</p><p>vida (T1/2)</p><p>ln 2 = 0,693</p><p>tempo gasto pela diminuição em duas</p><p>vezes é proporcional ao logaritmo natural</p><p>de 2.</p><p>Sempre que um fármaco é administrado mais de uma</p><p>vez antes de decorridas quatro meias-vidas de</p><p>eliminação, ocorre acúmulo do composto no organismo.</p><p>Parâmetros farmacocinético e esquemas posológicos</p><p>Objetivo dos esquemas posológicos: atingir e manter concentrações</p><p>dentro da janela terapêutica para a resposta desejada,</p><p>com um mínimo de efeitos tóxicos.</p><p>VIA, DOSE, FREQ, DURAÇÃO</p><p>Dose de</p><p>manutenção</p><p>Dose de</p><p>ataque</p><p>/F</p><p>M.C. é um homem de 65 anos, 70 quilos, que chega ao serviço de</p><p>emergência com infarto do miocárdio acompanhado por arritmias. Um</p><p>efeito terapêutico rápido é necessário para combater as arritmias e uma</p><p>dose de ataque de lidocaína é prescrita. Qual a dose de ataque de lidocaína</p><p>é necessária para alcançar a concentração plasmática alvo de 10mg/L,</p><p>considerando o volume de distribuição da lidocaína ser 0,6L/kg? Justifique</p><p>com os cálculos.</p><p>Peso = 70 Kg</p><p>Dose de ataque = ?</p><p>CA = 10 mg/l</p><p>Vd = 0,6 L/kg x 70 = 42 L</p><p>Dose de ataque = 42 L x 10 mg</p><p>L</p><p>= 420 mg</p><p>Qual a clearance total (CL) de um fármaco administrado por via</p><p>endovenosa a uma taxa (R0) de 4 mg/min e que produz uma concentração</p><p>no equilíbrio (Ce) de 6 mg/L no plasma?</p><p>Cl = ???</p><p>EV velocidade de infusão = 4 mg/min</p><p>Ceq = 6 mg/l</p><p>X: velocidade ou</p><p>frequência de</p><p>administração</p><p>(mg/min)</p><p>Cl = 4 mg/min</p><p>6 mg/l</p><p>Cl = 0,66 l/min</p><p>Após administração intravenosa de uma dose de 12 mg de um determinado fármaco, a</p><p>concentração plasmática pouco tempo após a administração foi de 300 ng/mL. Quatro</p><p>horas depois, a concentração plasmática foi determinada como sendo 75 ng/mL.</p><p>Assumindo uma cinética de primeira ordem, determine o tempo de meia vida do</p><p>fármaco.</p><p>Adm IV</p><p>Dose = 12 mg</p><p>Cpl = 300 ng/ml</p><p>Após 4h – Cpl = 75 ng/ml</p><p>t1/2</p><p>Cl = Dose/AUC AUC????</p><p>75 ng/ml</p><p>4h</p><p>300 ng/ml</p><p>Após administração intravenosa de uma dose de 12 mg de um determinado fármaco, a</p><p>concentração plasmática pouco tempo após a administração foi de 300 ng/mL. Quatro</p><p>horas depois, a concentração plasmática foi determinada como sendo 75 ng/mL.</p><p>Assumindo uma cinética de primeira ordem, determine o tempo de meia vida do</p><p>fármaco.</p><p>Adm IV</p><p>Dose = 12 mg</p><p>Cpl = 300 ng/ml</p><p>Após 4h – Cpl = 75 ng/ml</p><p>t1/2</p><p>300 ng/ml 150 ng/ml</p><p>1 t1/2</p><p>75 ng/ml</p><p>2 t1/2</p><p>↓ 50% ↓ 75%</p><p>(25% de 300)</p><p>Após administração intravenosa de uma dose de 12 mg de um determinado fármaco, a</p><p>concentração plasmática pouco tempo após a administração foi de 300 ng/mL. Quatro</p><p>horas depois, a concentração plasmática foi determinada como sendo 75 ng/mL.</p><p>Assumindo uma cinética de primeira ordem, determine o tempo de meia vida do</p><p>fármaco.</p><p>Adm IV</p><p>Dose = 12 mg</p><p>Cpl = 300 ng/ml</p><p>Após 4h – Cpl = 75 ng/ml</p><p>t1/2</p><p>300 ng/ml 150 ng/ml</p><p>1 t1/2</p><p>75 ng/ml</p><p>4h</p><p>300 ng/ml</p><p>75 ng/ml</p><p>2 t1/2</p><p>t1/2 = 2h</p><p>Sabendo que a taxa de infusão para um determinado fármaco é 300</p><p>μg/min; o tempo de meia vida 15 horas e o volume de distribuição 40</p><p>L, qual é a concentração no equilíbrio?</p><p>Taxa de infusão = 300 μg/min</p><p>t1/2 = 15 horas</p><p>Vd = 40 L</p><p>C eq?</p><p>X: velocidade ou frequência de administração</p><p>(mg/min)</p><p>15 h = 0,693 x 40 L</p><p>Cl</p><p>Cl = 0,693 x 40 L</p><p>15h</p><p>Cl = 1,848 L/h</p><p>1,848 = 300</p><p>Ceq</p><p>Ceq = 300</p><p>1,848</p><p>Ceq = 162,3 μg/ml</p><p>Administrando um determinado fármaco a uma taxa de infusão de 150 μg/min e</p><p>sabendo que a constante de eliminação é igual a 0,046/h e o volume de</p><p>distribuição a 40 L, qual é o tempo de meia vida, a concentração no equilíbrio e a</p><p>clearance do fármaco?</p><p>Taxa de infusão = 150 μg/min</p><p>Kel = 0,046/h</p><p>Vd = 40 L</p><p>t1/2 ?</p><p>C eq?</p><p>T1/2 = 0,693</p><p>0,046</p><p>T1/2 = 15 h</p><p>X: velocidade ou frequência de administração</p><p>(mg/min)</p><p>0,046 = __Cl___</p><p>40</p><p>Cl = 0,046 x 40</p><p>Cl = 1,84 l/h</p><p>1,84 = 150</p><p>Ceq</p><p>Ceq = 81,5 μg/ml</p><p>Cl: Volume de fluido depurado</p><p>(“limpo”) do fármaco por unidade</p><p>de tempo.</p><p>Sabendo que o fármaco x obedece a uma cinética de</p><p>eliminação de ordem 1 e que tem uma meia-vida de 6</p><p>horas, diga ao fim de quantas horas é que se observa uma</p><p>eliminação de 90% do fármaco?</p><p>T1/2=6h</p><p>Considerando eliminação de 100% em</p><p>aproximadamente 5 T1/2:</p><p>6 x 5 = 30 h</p><p>100% - 30h</p><p>90% - X</p><p>X ≈ 27 h</p><p>Para um determinado fármaco sabe-se que a concentração no equilíbrio é 0,3</p><p>mg/L, o volume de distribuição 0,4 L/Kg e o tempo de meia vida 1,5 horas.</p><p>a. Determine qual a dose inicial e a dose de manutenção (taxa de infusão) a administrar intravenosamente,</p><p>para atingir a concentração no estado de equilíbrio num paciente com 71 Kg.</p><p>b. Sabendo que a concentração no equilíbrio será alcançada após 5 meias vidas qual será o tempo</p><p>necessário para a atingir?</p><p>Inicial = Vd x Calvo</p><p>(0,4 x 71) x 0,3 =</p><p>28,4 x 0,3</p><p>Dose inicial = 8,52 mg</p><p>Cl = 13,1litros</p><p>Vd = 0,4 L/kg = 28,4 litros</p><p>1,5</p><p>5 x 1,5 = 7,5 h</p><p>Dose de Manutenção: Cl x Calvo = 13,1 x 0,3 = 3,9 mg/l/h</p><p>Farmacogenômica</p><p>Variação das respostas aos fármacos, além do metabolismo,</p><p>transporte, etc</p><p>Otimizar terapia das doenças (individualizada)</p><p>Polimorfismo</p><p>-Metabolismo (CYP450: lentos, interm, rápidos)</p><p>-Transporte (GPP)</p><p>-Resposta (canais iônicos e receptores)</p><p>A Farmacogenética é a área da Farmacologia que estuda</p><p>como os fatores genéticos influenciam a resposta do</p><p>organismo a determinado medicamento. Dessa maneira, o</p><p>conhecimento desses fatores poderá otimizar a terapia por</p><p>meio do ajuste individual, buscando melhor eficácia e</p><p>redução das reações adversas.</p><p>1. Qual a importância da Farmacogenética na</p><p>terapêutica?</p><p>2. De que maneira o polimorfismo genético pode</p><p>influenciar a terapia medicamentosa?</p><p>O polimorfismo genético influencia a terapia</p><p>medicamentosa sob os aspectos farmacocinéticos e</p><p>farmacodinâmicos devido à alteração do perfil</p><p>metabólico enzimático, dos transportadores e dos</p><p>sítios de ação dos fármacos.</p><p>3. Em quais situações o polimorfismo genético pode</p><p>apresentar importância clínica significativa?</p><p>O efeito do polimorfismo genético pode ser mais</p><p>significativo quando afeta os níveis plasmáticos de</p><p>fármacos, principalmente os de estreita margem</p><p>terapêutica, e quando há relação direta entre</p><p>concentração do fármaco e a atividade farmacológica</p><p>ou efeito adverso.</p><p>4. Quais os fenótipos mais comuns apresentados pela</p><p>população em relação ao perfil metabólico?</p><p>Existem os metabolizadores lentos que, em geral, são indivíduos</p><p>com diminuição ou ausência da atividade da enzima</p><p>metabolizadora.</p><p>Os metabolizadores intermediários são os que apresentam</p><p>metabolismo "normal", comum à maioria da população.</p><p>Existem ainda os metabolizadores rápidos, que podem ter o seu</p><p>fenótipo decorrente de um aumento na produção da enzima</p><p>metabolizadora associado a uma ou múltiplas duplicações do</p><p>gene que codifica a enzima.</p><p>5. Como o polimorfismo genético atua nos mecanismos de</p><p>transporte de fármacos?</p><p>Polimorfismos genéticos podem alterar a expressão ou a</p><p>conformação dos transportadores afetando, desta maneira,</p><p>a quantidade do transportador na membrana celular e</p><p>afinidade do mesmo pelo substrato, o que pode resultar em</p><p>alterações na biodisponibilidade de fármacos.</p><p>6. De que maneira o polimorfismo genético influencia na</p><p>Farmacodinâmica de um fármaco?</p><p>A Farmacodinâmica de um fármaco pode ser alterada</p><p>por ocorrência de polimorfismo nos genes que</p><p>codificam a</p><p>função e a expressão dos receptores, canais</p><p>iônicos ou outros sítios de ação do fármaco.</p><p>7. Quais os principais desafios para a implementação da</p><p>Farmacogenética na prática clínica?</p><p>Os principais desafios da Farmacogenética estão relacionados</p><p>com o desenvolvimento e implementação de testes preditivos</p><p>robustos, de alto rendimento e custo efetivos para avaliação do</p><p>perfil genético da população. O conhecimento e validação dos</p><p>marcadores genéticos de maior relevância clínica talvez seja o</p><p>fator limitante mais importante do uso da informação genética</p><p>ao se tomar decisões terapêuticas.</p><p>A farmacogenética permite estudar a variabilidade individual ao tratamento com medicamentos devida a fatores</p><p>genéticos. A tabela a seguir apresenta um esquema que relaciona a presença de polimorfismo nos genes da enzima</p><p>citocromo P450 e a velocidade de metabolização de drogas por esse sistema.</p><p>CYP2D6 – converte codeína em morfina, seu</p><p>metabólito ativo.</p><p>CYP2D6 – metaboliza e inativa fluoxetina.</p><p>CYP2C19 – metaboliza e inativa sertralina.</p><p>Com base nas informações do quadro e de alguns</p><p>fármacos metabolizados por esse sistema, assinale a</p><p>alternativa correta.</p><p>a. Metabolizadores lentos de CYP2D6 não devem responder bem ao tratamento com codeína.</p><p>b. Metabolizadores normais de CYP2D6 são os mais sujeitos aos efeitos adversos da fluoxetina.</p><p>c. Pode-se esperar que metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 sofram mais efeitos tóxicos da fluoxetina do que</p><p>os metabolizadores pobres.</p><p>d. Os metabolizadores intermediários de CYP2C19 são os que estão mais sujeitos aos efeitos colaterais da</p><p>sertralina.</p><p>e. A maioria da população caucasiana testada apresenta metabolismo reduzido para as enzimas CYP2D6 e</p><p>CYP2C19.</p><p>lentos</p><p>Pobres estão mais sujeitos a efeitos tóxicos</p><p>Normal</p><p>Próximas atividades</p><p> 3ª avaliação: 02/12/2021 13-17h (quinta-feira)</p><p> Feedback da 3ª avaliação (síncrona: google meet): 09/12/2021 13h</p><p> Prova de reposição: 16/12/2021 13h</p>