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<p>RESUMO DE HEMATOLOGIA</p><p>DANILO FERNANDO – ATM 21/2</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>1</p><p>Sumário</p><p>Interpretação do Hemograma .......................................................................................... 2</p><p>Visão Global das Anemias ............................................................................................... 12</p><p>Anemias Hipoproliferativas ............................................................................................ 19</p><p>Anemias Hiperproliferativas ........................................................................................... 31</p><p>Pancitopenias ................................................................................................................. 56</p><p>Hemocromatose ............................................................................................................. 63</p><p>Distúrbios da Hemostasia ............................................................................................... 66</p><p>Distúrbios da Hemostasia Primária ................................................................................ 70</p><p>Distúrbios das Hemostasias Secundária e Terciária ....................................................... 78</p><p>Trombofilia ..................................................................................................................... 84</p><p>Visão Geral das Neoplasias Hematológicas .................................................................... 90</p><p>Leucemias Agudas .......................................................................................................... 92</p><p>Leucemias Crônicas ...................................................................................................... 101</p><p>Neoplasias Mieloproliferativas (Não-LMC) .................................................................. 105</p><p>Linfomas ....................................................................................................................... 110</p><p>Mieloma Múltiplo ......................................................................................................... 117</p><p>Hemoterapia ................................................................................................................. 127</p><p>Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH) ............................................ 136</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>2</p><p>Pseudotrombocitopenia</p><p>- Amostras coletadas em</p><p>tubos com EDTA;</p><p>- Aglutinação das</p><p>plaquetas in vitro;</p><p>- 0,1% dos casos (raro?);</p><p>- Conduta: nova amostra</p><p>em tubo com citrato.</p><p>Interpretação do Hemograma</p><p>• Hemograma: conjunto de testes laboratoriais com dados qualitativos e quantitativos</p><p>dos elementos celulares do sangue → eritrócitos, leucócitos, plaquetas.</p><p>Fases de Análise</p><p>• Fase pré-analítica:</p><p> Coleta do material – sangue em tubos contendo EDTA;</p><p> Homogeneizar o conteúdo (agitação leve);</p><p> Manter em temperatura ambiente e testar em até 6-8 horas.</p><p>• Fase analítica (hemograma): automatizado vs. manual.</p><p> Automático: capacidade de realizar mais de 100 exames por hora;</p><p>- Leitor óptico (automatizado): volume (tamanho) e complexidade (grânulos).</p><p> “Flags”: células que apresentam dúvidas → microscopia (manual).</p><p>Estrutura do Hemograma</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>3</p><p>Eritrograma</p><p>• Hemácias (eritrócitos), hemoglobina e hematócrito (anemia e poliglobulia);</p><p>• Estímulo de eritropoietina para sua produção na medula óssea;</p><p>• Fatores de variação fisiológica: idade, sexo, gravidez.</p><p>• Contagem de eritrócitos:</p><p> Homem: 4.400.000 a 6.000.000/mm³;</p><p> Mulher: 3.900.000 a 5.400.000/mm³.</p><p>• Dosagem de hemoglobina:</p><p> Homem: 14-18g/dL;</p><p> Mulher: 12-16g/dL (gestantes ±11g/dL);</p><p> Crianças entre 6 meses a 6 anos ±11g/dL;</p><p> Crianças 6-14 anos: ±12g/dL.</p><p>• Hematócrito: proporção de eritrócitos em relação ao volume da amostra.</p><p> Ht = Eritrócitos x VCM/106</p><p>;</p><p> Homem: 40-54%;</p><p> Mulher: 38-49%.</p><p>*Importante: valores de referência para níveis de Hb/Ht (anemia – OMS).</p><p>Hemoglobina</p><p>• Estrutura tetramérica:</p><p> 4 cadeias de globina ligadas a 1 grupo heme ligado a cada uma;</p><p> Fração heme: ferro + protoporfirina;</p><p> Fração globina: proteínas.</p><p>• Função primordial de transporte do oxigênio para os tecidos;</p><p>• Mais elevada em homens e recém-nascidos.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>4</p><p>Utilidade apenas como estimativa.</p><p>Hematócrito</p><p>• Proporção de hemácias em relação ao conteúdo de plasma;</p><p>• Resultados apresentados em valor percentual;</p><p>• Pode ser útil para estimar o estado de hidratação do paciente.</p><p> Exemplo: Ht 55% (paciente desidratado devido a contração do volume plasmático).</p><p>• Alterações na relação hemoglobina/hematócrito:</p><p>a) Redução Hb/Ht:</p><p> Anemia: sangramento, hemólise, deficiência de ferro, supressão medular.</p><p>b) Elevação Hb/Ht:</p><p> Policitemia primária (vera);</p><p> Policitemia secundária: DPOC, tabagismo, altitudes elevadas.</p><p>*Importante: “regra de três”.</p><p>- Hemácias x3 = hemoglobina</p><p>- Hemoglobina x3= hematócrito</p><p>Índices Hematimétricos</p><p>• Descrição da morfologia dos glóbulos vermelhos;</p><p>• Qual o tamanho das hemácias?</p><p>• Qual o conteúdo de Hb nas hemácias?;</p><p>• Calculadas a partir do Hb, Ht e número de hemácias.</p><p>Volume Corpuscular Médio (VCM)</p><p>• Média do volume de uma população de eritrócitos.</p><p> Estima o volume médio das hemácias;</p><p> VCM = Ht x 1000/nº hemácias.</p><p>• Valores do VCM:</p><p>a) VCM normal (normocitose – 80-100fL);</p><p>b) VCM reduzido (microcitose – <80fL): retardo na produção de hemoglobina;</p><p> Deficiências de ferro, da síntese de globinas e da síntese de heme (raro).</p><p>c) VCM aumentado (macrocitose – >96fL): retardo na maturação da célula.</p><p> Deficiência de vitamina B12, ácido fólico, álcool, reticulocitose, medicamentos.</p><p>*Observação: gestação, uso de drogas com efeitos antimetabólitos (hidroxiureia,</p><p>alguns antirretrovirais) e o hipotireoidismo podem causar macrocitose.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>5</p><p>Hemoglobina Corpuscular Média (HCM)</p><p>• Média do conteúdo (em peso) de Hb em uma população de eritrócitos.</p><p> HCM = Hb x 10/nº hemácias;</p><p> Eritrócito tende a manter sempre a mesma concentração;</p><p> Se correlaciona com o VCM.</p><p>- Menor tamanho celular → menos hemoglobina → menor HCM.</p><p>• Valores do HCM:</p><p>a) HCM normal (27-33pg);</p><p>b) Hipocromia (<27pg): anemia ferropriva, talassemias.</p><p>Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média (CHCM)</p><p>• Concentração média de Hb em um dado volume eritrocitário.</p><p> CHCM= Hb/Ht.</p><p>• Valores de CHCM:</p><p>a) CHCM normal (32-36 g/dL);</p><p>b) Hipercromia (HCM >36g/dL): geralmente são defeitos na forma da hemácia;</p><p> Exemplo clássico é a esferocitose hereditária.</p><p>c) Hipocromia (HCM <32g/dL): diminuição da produção de hemoglobina.</p><p>Redcell Distribution Width (RDW)</p><p>• Grau de variação dos tamanhos eritrocitários, estima a anisocitose.</p><p> Anisocitose = disparidade do tamanho celular.</p><p>• Valores de RDW:</p><p>a) RDW normal (12-14%): células com mesmas formas e tamanhos;</p><p>b) RDW aumentado (anisocítico – >14%): células de tamanhos ou formas diferentes.</p><p>*Importante: RDW abaixo do normal não têm significado clínico.</p><p>• Classificação morfológico das anemias, considerando VCM e RDW:</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>6</p><p>Alterações</p><p>hipocrômica moderadamente severa (hemoglobina 7-11 g/dL);</p><p> Esplenomegalia e icterícia;</p><p> HbH pode ser detectada nos eritrócitos desses pacientes por eletroforese ou em</p><p>preparações de reticulócitos;</p><p> Complicações clínicas: hiperesplenismo, cálculos biliares, úlceras na perna, risco</p><p>aumentado para infecções, deficiência da ácido fólico e aumento do risco de trombose</p><p>venosa profunda (principalmente após a esplenectomia).</p><p>• Traços α-talassêmicos: perda de ≥1 genes.</p><p> Não se associam à anemia, apesar de VCM e HCM baixos e eritrócitos >5,5X1012/L;</p><p> Indivíduos normalmente assintomáticos;</p><p> Sugerível fornecer aconselhamento genético em indivíduos com traço</p><p>α-talassêmico de modo a predizer as chances de os filhos desenvolverem a doença.</p><p>Diagnóstico</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>48</p><p>Talassemias β</p><p>• Espectro clínico correlaciona-se com a produção reduzida das cadeias β de</p><p>hemoglobina adulta (HbA) – classificação inclui a talassemia maior (dependentes de</p><p>transfusão), intermediária (gravidade intermediária) e menor (assintomática);</p><p>• Gravidade clínica correlacionada ao desequilíbrio das cadeias de globina – depende</p><p>dos defeitos genéticos associados à produção de cadeias de globina β;</p><p>• Globina β é responsável pela estabilização do tetrâmero → defeitos nas cadeias β →</p><p>eritropoiese ineficaz → expansão da medula óssea, anemia, hemólise, esplenomegalia</p><p>e aumento da absorção de ferro (depende do grau de desequilíbrio).</p><p>Talassemia β Maior (Anemia de Cooley)</p><p>• Não há síntese de cadeia β (β0) ou síntese pequena e insuficiente (β+);</p><p>• Herança de pais portadores do traço β talassêmico é de 1 em 4;</p><p>• Excesso de cadeias α precipita nos eritroblastos e nos eritrócitos maduros → séria</p><p>eritropoiese ineficaz e intensa hemólise, típicas da doença.</p><p> Quanto maior o excesso de cadeias α, mais grave a anemia;</p><p> Produção de cadeias ϒ ajuda a “limpar” o excesso de cadeias a e atenua a doença.</p><p>Aspectos Clínicos da Anemia de Cooley</p><p>• Anemia grave após 3-6 meses do nascimento (mudança de cadeia ϒ para β);</p><p>• Hepatomegalia e esplenomegalia (destruição excessiva de eritrócitos, hematopoese</p><p>extramedular e, mais tarde, sobrecarga de ferro) → pancitopenia;</p><p>• Fácies talassêmica;</p><p>• Hemossiderose transfusional (necessidade de transfusões por toda a vida) –</p><p>hemossiderose cardíaca ocorre em 70% dos casos;</p><p>• Aumento do risco de infecções devido a anemia, esplenectomia (necessita profilaxia</p><p>com penicilina para evitar infecções por pneumococo, Haemophilus, meningococo),</p><p>sobrecarga de ferro (Klebsiella e fungos) e transfusões de sangue (HCV, HBV, HIV etc.).</p><p>Talassemia β Intermediária</p><p>• Talassemia com gravidade moderada (Hb 7-10 g/dL);</p><p>• Não necessitam de transfusões periódicas;</p><p>• Coexistência de traço α-talassêmico melhora o nível de hemoglobina na</p><p>β-talassemia homozigótica (diminuição do grau de desequilíbrio de cadeias e, assim,</p><p>de precipitação de cadeias α e da eritropoiese ineficaz);</p><p>• Pacientes com talassemia intermediária podem apresentar deformidades ósseas,</p><p>hepatomegalia e esplenomegalia, eritropoiese extramedular e sobrecarga de ferro,</p><p>com suas consequências, causada por aumento de absorção.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>49</p><p>Talassemia β Menor</p><p>• Anomalia comum, em geral assintomática;</p><p>• Anemia hipocrômico e microcítico (CHCM e VCM muito baixos), mas com contagem</p><p>de eritrócitos alta (>5,5X1012/L) e anemia leve (hemoglobina 10-12g/dL);</p><p> RDW é normal e o VCM é desproporcionalmente baixo à hemoglobina.</p><p>• A anemia é, em geral, mais severa do que no traço α-talassêmico;</p><p>• Estabelecimento do diagnóstico é importante para que se realize aconselhamento</p><p>pré-natal a pacientes cujo parceiro também seja portador – risco de 25% de nascer</p><p>uma criança com talassemia maior se ambos forem portadores de traço β-talassêmico.</p><p>*Importante¹: diferença entre anemia ferropriva vs. traço talassêmico.</p><p>- Anemia ferropriva: VCM e HCM baixos, RDW elevado;</p><p>- Traço talassêmico: VCM e HCM baixos, RDW normal.</p><p>*Importante²: eletroforese de hemoglobina é o exame de eleição para o principal</p><p>diagnóstico diferencial entre α e β-talassemia e anemia ferropriva.</p><p>Diagnóstico</p><p>Tratamento das Talassemias</p><p>Formas Leves</p><p>• Observação e reposição de ácido fólico.</p><p>Formas Graves</p><p>• Programa de transfusão e quelação de ferro.</p><p>Transplante Alogênico de Medula Óssea</p><p>• Casos selecionados de β-talassemia major (crianças que ainda não desenvolveram</p><p>sobrecarga de ferro).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>50</p><p>Esferocitose Hereditária</p><p>• Anemia hemolítica por defeito de membrana mais comum;</p><p>• Autossômico dominante (75% dos casos);</p><p>• Mutações em genes que codificam as proteínas da</p><p>membrana eritrocitária (espectrinas, banda 3, anquirinas e</p><p>proteína 4.2) → mudança na estrutura do citoesqueleto →</p><p>instabilidade da membrana e suscetibilidade a perda de</p><p>superfície → formação de esferócitos;</p><p>• Anemia hipercrômica.</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Deficiência de proteínas do citoesqueleto → perda de porções da membrana</p><p>eritrocitária → esferócitos, hemácias esféricas hipercrômicas;</p><p>• Sinusoides esplênicos – ação dos macrófagos por possuírem deformabilidade</p><p>diminuída → perdas de membrana e hemólise.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Anemia hemolítica crônica;</p><p>• Esplenomegalia;</p><p>• Histórico familiar;</p><p>• CHCM aumentado;</p><p>• Colecistopatia calculosa crônica;</p><p>• Microesferócitos.</p><p>Diagnóstico</p><p>• Padrão-ouro: EMA – deficiência de banda-3;</p><p>• Teste da curva de fragilidade osmótica: demostra apenas a existência de esferócitos,</p><p>não a etiologia deles (anemia hemolítica autoimune também é uma causa);</p><p>• História familiar de anemia + presença de anemia hemolítica com esferócitos no</p><p>sangue periférico + alteração da curva de fragilidade osmótica.</p><p>Tratamento</p><p>• Reposição de ácido fólico (devido a hemólise crônica);</p><p>• Esplenectomia (tratamento curativo – normaliza hemoglobina, mantém esferócitos);</p><p>• Ocasionalmente, programa de transfusão.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>51</p><p>Anemia por Deficiência Enzimática – Deficiência de G6PD</p><p>• Herança ligada ao sexo (cromossomo X) – mais comum em homens;</p><p>• 8% dos negros apresentam a deficiência (no Brasil);</p><p>• Corpúsculos de Heinz – observados no período precoce do quadro no esfregaço de</p><p>sangue periférico (com corante cristal violeta);</p><p>• Eritrócitos com corpúsculos de Heinz são rapidamente retirados da circulação pelo</p><p>baço (detecta a alteração) → aparecimento das bite cells.</p><p>Fisiopatologia</p><p>• G6PD: responsável pela formação da glutationa (GSH);</p><p> Principal proteção das hemácias contra a formação de espécies reativas de O2.</p><p>• Menor síntese de G6PD → produção de glutationa comprometida → acúmulo de</p><p>espécies reativas de O2 e dano celular → destruição das hemácias na circulação.</p><p> Hemólise intravascular.</p><p>• Surtos hemolíticos ocorrem frequentemente após a exposição da fatores de</p><p>aumento do estresse oxidativo (ex. infecções, uso de medicações, ingesta de favas).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>52</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Anemia hemolítica aguda;</p><p>• Anemia hemolítica não esferocítica congênita;</p><p>• Icterícia neonatal;</p><p>• Favismo.</p><p>Desencadeantes/”Gatilhos”</p><p>• AAS;</p><p>• Paracetamol;</p><p>• Antimaláricos (ex. hidroxicloroquina);</p><p>• Antibióticos (ex. trimetoprima);</p><p>• Sulfas (ex. sulfametoxazol, sulfassalazina, mesalazina).</p><p>Diagnóstico</p><p>Quadro Laboratorial</p><p>• Anemia normo/normo (eventualmente</p><p>macrocítica pela reticulocitose);</p><p>• Sinais de hemólise – elevação de bilirrubina indireta e desidrogenase lática, queda de</p><p>haptoglobina, reticulocitose;</p><p>• Hemólise de componente intravascular (hemoglobinemia, hemoglobinúria e</p><p>hemossiderinúria);</p><p>• Esfregaço de sangue periférico: corpúsculos de Heinz e bite cells.</p><p>Diagnóstico</p><p>• Dosagem de G6PD: níveis podem estar normais durante as crises (níveis elevados da</p><p>enzima nos reticulócitos).</p><p>Tratamento</p><p>• Evitar gatilhos;</p><p>• Suporte transfusional durante as crises.</p><p>Anemia por Deficiência Enzimática (Deficiência de Piruvatoquinase)</p><p>• Piruvatoquinase: enzima envolvida no metabolismo energético das hemácias,</p><p>responsável por uma das reações envolvidas na formação de ATP.</p><p>Deficiência de Piruvatoquinase</p><p>• Herança autossômica recessiva;</p><p>• Metabolismo energético → menor produção de ATP;</p><p>• Menor mobilidade → fagocitose no baço.</p><p>Quadro Clínico-Laboratorial</p><p>• Quadro clínico variável – hemólise crônica;</p><p>• Anemia normocítica e normocrômica (Hb 6-12g/dL);</p><p>• Reticulocitose;</p><p>• Outras alterações típicas de anemias hemolíticas;</p><p>• Dosagem da enzima confirma o diagnóstico.</p><p>Manejo</p><p>• Esplenectomia.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>53</p><p>Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI)</p><p>• Hemólise mediada por anticorpos quentes e frios;</p><p>• Inúmeras drogas podem provocar a formação de anticorpos dirigidos contra</p><p>antígenos eritrocitários → anemia hemolítica autoimune.</p><p>Anticorpos Quentes</p><p>• Geralmente IgG – reage à</p><p>temperatura corpórea de 37°C;</p><p>• 70-80% de todos os casos de AHAI;</p><p>• Associada a doenças</p><p>linfoproliferativas, colagenoses,</p><p>infecções virais e tumores sólidos.</p><p>Anticorpos Frios</p><p>• Geralmente IgM – reage a</p><p>temperaturas <37°C;</p><p> Doença das hemaglutininas frias.</p><p>• 20-30% dos casos de AHAI;</p><p>• Secundárias a infecções.</p><p>Quadro Clínico-Laboratorial</p><p>AHAI por Anticorpos Quentes</p><p>• Hemólise extravascular;</p><p>• Esplenomegalia.</p><p>AHAI por Anticorpos Frios</p><p>• Hemólise intravascular;</p><p>• Hemoglobinúria e hemossiderinúria, muitas vezes precipitadas pelo frio.</p><p>Alterações Hemolíticas Comuns às Duas Apresentações</p><p>• Anemia normo/normo (podendo ser macrocítica por reticulocitose);</p><p>• Icterícia por hiperbilirrubinemia indireta;</p><p>• Aumento de desidrogenase lática;</p><p>• Queda de haptoglobina;</p><p>• Reticulocitose;</p><p>• Presença de microesferócitos em sangue periférico.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>54</p><p>Diagnóstico</p><p>Teste de Coombs Direto/Teste da Antiglobulina Direto (TAD)</p><p>• Detecção da presença de hemácias sensibilizadas por anticorpos ou complemento.</p><p> Hemácias que apresentam essas substâncias ligadas em sua superfície.</p><p>• Teste positivo:</p><p> Indica que as hemácias do paciente possuem IgG ou C3 em sua superfície;</p><p> Em conjunto com evidências de hemólise, confirma o diagnóstico de AHAI.</p><p>*Importante: teste de Coombs indireto – não é utilizado no diagnóstico das AHAI!</p><p>- Presença de anticorpos livres no soro do paciente (incubação junto de hemácias com</p><p>o soro de Coombs e hemácias de outros pacientes com fenótipo conhecido);</p><p>- Permite identificar quais são os anticorpos presentes no plasma do paciente →</p><p>exame pré-transfusional e diagnóstico da doença hemolítica do recém-nascido.</p><p>Tratamento</p><p>• AHAI frio – proteção contra baixas temperaturas;</p><p>• AHAI quente – corticoide, imunoglobulina, imunossupressores.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>55</p><p>Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN)</p><p>• Rara doença adquirida membrana das hemácias → hemólise;</p><p>• Mutação adquirida do gene PIG-A → deficiência de glicosilfosfatidilinositol (GPI) –</p><p>fosfolípide necessário para a ancoragem de proteínas que protegem a hemácia da</p><p>hemólise pelo complemento (CD55, CD59) → agressão nas hemácias “desprotegidas”.</p><p>Quadro Clínico-Laboratorial</p><p>• Tríade clássica: anemia hemolítica intravascular + pancitopenia + trombose venosa;</p><p>• Anemia normo/normo ou eventualmente macrocítica (por reticulocitose);</p><p>• Sinais de hemólise: elevação de bilirrubina indireta e desidrogenase lática, queda de</p><p>haptoglobina, reticulocitose;</p><p>• Hemólise de componente intravascular: hemoglobinemia, hemoglobinúria e</p><p>hemossiderinúria;</p><p>• Complicação da hemólise intravascular crônica: deficiência de ferro;</p><p>• Pancitopenia: clone HPN gera todas as linhagens hematológicas;</p><p>• Tendência trombótica aumentada, especialmente em veia porta.</p><p>• Principais testes diagnósticos:</p><p> Citometria de fluxo: redução dos antígenos CD55 e CD59;</p><p> Biologia molecular: estudo do gene PIG-A.</p><p>Tratamento</p><p>• Suplementação de ácido fólico e de ferro (quando comprovada a associação à</p><p>carência de ferro pela perda urinária crônica);</p><p>• Suporte transfusional nas crises hemolíticas;</p><p>• Imunobiológico: eculizumab – anti-C5 que inibe a ativação final do complemento;</p><p>• Transporte alogênico de medula óssea: citopenias graves e persistentes, sem</p><p>resposta à terapêutica.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>56</p><p>Pancitopenias</p><p>• Diminuições em todas as três linhagens do sangue periférico;</p><p>• Glóbulos vermelhos: hemoglobina <12g/dL para mulheres e <13g/dL para homens;</p><p>• Glóbulos brancos: leucopenia/neutropenia <1800/microL;</p><p>• Plaquetas <150.000/microL.</p><p>Mecanismos de Pancitopenia</p><p>• Infiltração da medula óssea: leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, síndrome</p><p>mielodisplásica, mielofibrose, câncer metastático, infecções (ex. tuberculose);</p><p>• Aplasia: desordem nutricional (ex. deficiência de B12, folato), anemia aplásica, HIV,</p><p>hepatite, parvovírus B19, destruição imune, medicações (dipirona – EUA);</p><p>• Destruição celular: coagulação intravascular disseminada, púrpura trombocitopênica</p><p>trombótica, hematopoese ineficaz, anemia megaloblástica e síndrome mielodisplásica;</p><p>• Sequestro celular: hiperesplenismo (doença hepática, doença de depósito, doenças</p><p>autoimunes);</p><p>• Congênita: anemia de Fanconi, disceratose congênita, desordens teloméricas,</p><p>síndrome de Shwachman-Diamond, deficiência de GATA2, síndrome hemofagocítica.</p><p>Investigação</p><p>• Hemograma completo com diferencial;</p><p>• Esfregaço de sangue periférico;</p><p>• Contagem de reticulócitos;</p><p> Se <20.000 → resposta medular inadequada – hipoproliferativa.</p><p>• Vitamina B12, ácido fólico;</p><p>• Coagulograma;</p><p>• Bioquímica: função renal e hepática, LDH, eletrólitos;</p><p>• Sorologias;</p><p>• Pesquisa de clone hemoglobinúria paroxística noturna → citometria de fluxo;</p><p>• Aspirado de medula óssea e biópsia de medula óssea → citometria de fluxo,</p><p>citogenética, estudos moleculares, culturas microbiológicas.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>57</p><p>Anemia Megaloblástica</p><p>• Deficiência de cobalamina (vitamina B12) ou folato → defeitos na síntese de DNA;</p><p>• Vitamina B12 é absorvida no íleo terminal;</p><p>• Fonte de vitamina B12 (dieta): carne, leite e ovos.</p><p>Etiologia</p><p>• Dieta inadequada (veganos, vegetarianos);</p><p>• Perdas excessivas;</p><p>• Síndrome disabsortivas (bariátrica);</p><p>• Alcoolismo;</p><p>• Hepatopatia;</p><p>• Condições autoimunes (gastrite atrófica);</p><p>• Diphyllobothrium latum (peixe);</p><p>• Medicações (ex. metformina, neomicina, metotrexato etc.).</p><p>Quadro Clínico e Laboratorial</p><p>• Quadro Clínico: sintomas anêmicos, neurológicos → decorrentes da degeneração dos</p><p>cordões laterais e posteriores da medula espinhal.</p><p>*Importante: apenas a anemia megaloblástica por deficiência de Vitamina B12 é</p><p>acompanhada de sintomas neurológicos.</p><p>• Esfregaço:</p><p> Macrocitose (VCM> 110fL) e hipocromia;</p><p> Macrovalócitos;</p><p> Neutrófilos hipersegmentados;</p><p> Pontilhado basofílico;</p><p> Corpúsculo</p><p>de Howell-Jolly;</p><p> Anel de Cabot;</p><p> Leucopenia e plaquetopenia.</p><p>• Diagnóstico:</p><p> Dosagem sérica de vitamina B12;</p><p> Dosagem de ácido metilmalônico e homocisteína;</p><p> EDA (gastrite atrófica);</p><p> Dosagem de auto anticorpos (anti-célula parietal e anti-fator intrínseco).</p><p>*Importante: evolução da anemia perniciosa – gastrite atrófica autoimune.</p><p>Tratamento</p><p>• Reposição de B12 – preferencialmente intramuscular.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>58</p><p>Principal causa de anemia</p><p>aplásica é idiopática</p><p>Anemia aplásica possui risco de</p><p>distúrbios clonais</p><p>(ex. mielodisplasia e neoplasias</p><p>hematológicas) – investigar com</p><p>citogenética e imunofenotipagem!</p><p>Falência Medular</p><p>• Primária:</p><p> Anemia aplásica;</p><p> Anemia de Fanconi;</p><p> Disceratose congênita.</p><p>• Secundária:</p><p> Agentes físicos e químicos;</p><p> Quimioterapia e radioterapia;</p><p> Medicações, vírus e doenças imunes.</p><p>Anemia Aplásica</p><p>• Diminuição celular da medula óssea – substituição por gordura.</p><p>• Regra:</p><p>Celularidade normal = 100 – idade do paciente</p><p>Fisiopatologia</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>59</p><p>Citopenias</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Anemia: cansaço, adinamia, palidez;</p><p>• Neutropenia: infecções;</p><p>• Plaquetopenias: equimoses, petéquias, gengivorragias.</p><p>*Importante¹: quadro das aplasias congênitas é florido (ex. inúmeras malformações),</p><p>porém a anemia aplásica adquirida costuma apresentar apenas pancitopenia.</p><p>*Importante²: principais causas congênitas de anemia aplásica.</p><p>- Anemia de Fanconi;</p><p>- Síndrome de Shwachman-Diamond;</p><p>- Disceratose congênita.</p><p>Diagnóstico</p><p>• Pancitopenia de sangue periférico;</p><p> Hb <10g/dL, plaquetas <50000/mm³ e neutrófilos abaixo.</p><p>• Baixa contagem de reticulócitos;</p><p>• Hipocelularidade medular à biópsia.</p><p> Diminuição de todos os elementos hematopoiéticos e seus precursores, na ausência</p><p>de células estranhas à medula óssea, fibrose ou hematofagocitose.</p><p>• Definição da gravidade:</p><p>Tratamento</p><p>• Anemia aplásica grave e muito grave:</p><p> <40 anos com doador aparentado: transplante alogênico de medula óssea;</p><p> Demais: globulina anti-timocítica equina (ATG) + ciclosporina ± análogo de</p><p>trombopoietina.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>60</p><p>Anemia de Fanconi</p><p>• Forma hereditária mais comum de aplasia medular;</p><p>• Distúrbio autossômico recessivo – fragilidade cromossômica aumentada;</p><p> Incapacidade de reparar o DNA dos danos sofridos pelo radicais livres e estresse</p><p>oxidativo → instabilidade genômica.</p><p>• Mais frequente em negros;</p><p>• Acomete 1/350.000 nascidos vivos.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Extrema fadiga e infecções frequentes, sangramento nasal e manchas na pele;</p><p>• Baixa implementação das orelhas, efélides;</p><p>• Alterações ósseas, baixa estatura, manchas café com leite;</p><p>• Anomalias renais, microcefalia, retardo mental.</p><p>Diagnóstico</p><p>• “Deb Test”: detecção de aberrações cromossômicas estruturais.</p><p>Tratamento</p><p>• Agentes androgênicos, fatores de crescimento;</p><p>• Glicocorticoide;</p><p>• Transplante alogênico de medula óssea (única terapia curativa);</p><p>• Aconselhamento genético.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>61</p><p>Disceratose Congênita</p><p>• Doença hereditária ligada ao cromossomo X;</p><p>• Redução da atividade da telomerase → redução de tamanho dos telômeros e</p><p>instabilidade genômica → senescência precoce dos progenitores hematopoiéticos.</p><p>• Acomete 1/1000000 habitantes;</p><p>• Risco de neoplasias aumentado;</p><p>• Aplasia medular atinge cerca de 50% dos pacientes.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Hiperpigmentação reticular do pescoço e tórax;</p><p>• Distrofia ungueal (unhas mais finas e menores que o normal);</p><p>• Leucoplasia oral (placas brancas não raspáveis);</p><p>• Pode haver diminuição da massa cerebelar.</p><p>Tratamento</p><p>• Transplante alogênico de medula óssea.</p><p>Síndrome de Shwachman-Diamond</p><p>• Mutações autossômicas recessivas no gene SBDS do cromossomo 7;</p><p>• Anormalidades ósseas, citopenias, disfunção e atraso de desenvolvimento;</p><p>• Risco aumentado de evolução para LMA pancreática exócrina;</p><p>• Transplante alogênico de medula óssea (cura hematológica).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>62</p><p>Síndrome Mielodisplásica (SMD)</p><p>• Proliferação clonal das células da medula óssea caracterizada por citopenias, devido</p><p>a defeitos de maturação;</p><p>• Neoplasia hematológica – clone com função e forma comprometidos;</p><p> Risco para leucemia mieloide aguda.</p><p>• >60 anos, raro em crianças;</p><p>• Acomete mais o sexo masculino.</p><p>Classificação</p><p>• SMD com displasia de linhagem única;</p><p>• SMD com displasia de multilinhagem;</p><p>• SMD com sideroblastos em anel;</p><p>• SMD com deleção 5q isolada;</p><p>• SMD com excesso de blastos;</p><p>• SMD não classificável.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Pode ser assintomática – achado de exames;</p><p>• Anemia: cansaço, adinamia, palidez;</p><p>• Plaquetopenias: equimoses, petéquias, gengivorragias;</p><p>• Neutropenia: infecções.</p><p>• Raramente há esplenomegalia (exceto leucemia mielomonocitica crônica).</p><p>Diagnóstico</p><p>• Hemograma (anemia com tendência a macrocitose + citopenias);</p><p>• Mielograma (displasia-elementos hipogranulares, pelgeroides);</p><p>• Imunofenotipagem, cariótipo, biópsia de medula óssea.</p><p>Prognóstico</p><p>• Alterações genéticas e risco:</p><p>Tratamento</p><p>• Pacientes jovens e de alto risco: transplante de medula óssea;</p><p>• Pacientes idosos: agentes hipometilantes, quimioterapia em baixas doses, suporte;</p><p>• Deleção 5q: lenalidomida.</p><p>Citopenias</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>63</p><p>Máximo de 1mg/dia</p><p>Caucasianos;</p><p>Acomete igualmente</p><p>os sexos (homens</p><p>tendem a desenvolver</p><p>sobrecarga maior e</p><p>apresentar doença em</p><p>idade mais jovem).</p><p>Hemocromatose</p><p>• Conjunto de distúrbios, genéticos ou adquiridos, que leva à sobrecarga de ferro nos</p><p>tecidos – hereditária ou secundária (hemotransfusões de repetição, anemias</p><p>hemolíticas crônicas).</p><p>• Metabolismo do ferro:</p><p> Estoques de ferro variam entre 3-4g de ferro;</p><p> Principalmente na forma de hemoglobina (2,5g);</p><p> Mioglobina, citocromo e catalase (400mg);</p><p> Ligado à transferrina (3-7mg).</p><p>*Importante: não existe mecanismos eficientes de eliminação do ferro.</p><p>- Descamação de pele e mucosas;</p><p>- Suor;</p><p>- Sangramentos.</p><p>Hemocromatose Hereditária</p><p>• Desordem herdada, na qual há presença de uma mutação genética, resultando no</p><p>aumento da absorção intestinal de ferro e lesão tecidual – HFE (Herediatary Fe);</p><p>a) Mutações mais comuns → C282Y e H63D:</p><p> C282Y (homozigose – 90%);</p><p> C282Y; H63D- heterozigose;</p><p> H63D- homozigose (raro – quadros brandos).</p><p>b) Outros genes:</p><p> Hepcidina (HAMP), hemojuvelina (HJV), ferroportina.</p><p>• Gene, proteína e cromossomo envolvidos, tipo de herança e prevalência dos</p><p>diferentes tipos de hemocromatose hereditária:</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>64</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Anormalidades da função hepática (75%);</p><p>• Fraqueza e letargia (74%);</p><p>• Pigmentação da pele (70%);</p><p>• Diabetes mellitus (48%);</p><p>• Artralgia (44%);</p><p>• Impotência sexual (45%);</p><p>• Alteração no ECG (31%).</p><p>*Importante: tríade clássica – cirrose, diabetes mellitus, bronzeado.</p><p>• Doença hepática:</p><p> Hepatomegalia, fibrose, cirrose hepática;</p><p> Risco aumentado de carcinoma hepatocelular (45%</p><p>das mortes – hereditária).</p><p>• Diabetes mellitus:</p><p> 50% dos pacientes;</p><p> Sobrecarga pancreática de ferro.</p><p>• Acometimento cardíaco:</p><p> Miocardiopatia dilatada, arritmias cardíaca;</p><p> Segunda maior causa de morte na forma hereditária.</p><p>• Distúrbios endócrinos:</p><p> Pan-hipopituitarismo;</p><p> Hipogonadismo;</p><p> Hipotireoidismo.</p><p>• Infecções:</p><p> Listeria monocytogenes;</p><p> Yersinia enterocolitica;</p><p> Vibrio vulnificus.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>65</p><p>Porfiria Cutânea Tardia</p><p>• Lesões bolhosas em áreas fotoexpostas;</p><p>• Excesso de ferro hepático inibe a enzima</p><p>urodecarboxilase (UROD);</p><p>• Acúmulo de metabólitos fotossensíveis;</p><p>• Lesões bolhosas;</p><p>• Tratamento → sangria terapêutica.</p><p>Diagnóstico</p><p>• Perfil ferro (ferro, ferritina, transferrina).</p><p> Ferritina isolada tem risco de falsos</p><p>positivos – proteína de fase aguda –</p><p>elevada em esteatose hepática,</p><p>consumo de álcool, quadros</p><p>inflamatórios reumatológicos.</p><p> Saturação de transferrina – mais</p><p>sensível (homens >45%, mulheres >40%).</p><p>• Mutações genéticas;</p><p>• Ressonância T2 (fígado e coração);</p><p>• Biópsia hepática.</p><p>Diagnóstico Diferencial</p><p>• Hemofagocitose (HLH, SAM);</p><p>• Infecção por HIV;</p><p>• Condições inflamatórias crônicas;</p><p>• Doença hepática: hepatite viral, alcoólica ou NASH;</p><p>• Malignidades.</p><p>Tratamento</p><p>• Evitar complexos vitamínicos contendo ferro;</p><p>• Evitar medicações hepatotóxicas;</p><p>• Evitar ingestão de álcool.</p><p>Flebotomia</p><p>• Melhora dos sintomas;</p><p> Pode piorar a artralgia.</p><p>• Volume: 350-450mL/semana;</p><p>• Alvo: saturação <30%;</p><p>• Ferritina <50µg/L.</p><p>Quelantes de Ferro</p><p>• Paciente com anemia, cirrose, disfunção cardíaca;</p><p>• Desferroxamina (EV);</p><p>• Deferiprona (VO);</p><p>• Deferasirox (VO).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>66</p><p>Distúrbios da Hemostasia</p><p>• Hemostasia → mecanismo essencial para a sobrevivência.</p><p>• 5 sistemas chaves envolvidos:</p><p> Vasos sanguíneos;</p><p> Plaquetas;</p><p> Fatores de coagulação;</p><p> Inibidores da coagulação;</p><p> Sistema fibrinolítico.</p><p>Fisiologia da Hemostasia</p><p>• Hemostasia primária (lesão endotelial):</p><p> Exposição de colágeno;</p><p> Aderência de plaquetas (através do fator de Von Willebrand, GP-Ib e Ia-IIa);</p><p> Ativação plaquetária.</p><p>• Hemostasia secundária:</p><p> Reações plasmáticas dos sistemas de coagulação, anticoagulação e fibrinólise.</p><p>• Hemostasia terciária (fibrinólise):</p><p> Dissolução da fibrina pela plasmina.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>67</p><p>Investigação Laboratorial</p><p>• Hemostasia primária:</p><p> Contagem de plaquetas;</p><p> Tempo de sangramento (baixa aplicabilidade);</p><p> Fator de Von Willebrand – antígeno e atividade;</p><p> Agregação plaquetária.</p><p>• Hemostasia secundária:</p><p> Tempo de protrombina (TP): avalia a via extrínseca, mas também se altera nas</p><p>deficiências da via comum (ex. fatores X, V, II);</p><p>- Útil para avaliar os efeitos dos cumarínicos.</p><p> Tempo de tromboplastina parcial ativada: avalia a via intrínseca, alterando-se nas</p><p>deficiências dos fatores XII, XI, IX, VIII, X, V e II – sensível à heparina (controle);</p><p> Tempo de trombina: deficiência ou disfunção do fibrinogênio;</p><p> Dosagem de fatores (ex. FVIII).</p><p>• Outros exames: fibrinogênio, D-dímero.</p><p>*Importante: teste da mistura.</p><p>- Plasma do paciente + plasma de controle;</p><p>- Correção: deficiência de um único fator;</p><p>- Não corrige: inibidor específico/não específico ou deficiência de múltiplos fatores.</p><p>• Alterações dos resultados de TP e TTPA:</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>68</p><p>Distúrbios da Hemostasia</p><p>Hemostasia Primária</p><p>• Fragilidade capilar;</p><p>• Alteração do número ou função das plaquetas;</p><p>• Alterações quantitativas ou qualitativas do fator de Von Willebrand;</p><p>• Geralmente cursam com sangramento mucocutâneo (ex. petéquias, purpuras,</p><p>hematomas, equimoses, gengivorragia, epistaxe etc.).</p><p>• Quadro clínico diferencial:</p><p>Plaquetopenias</p><p>• Plaquetas <150.000/mm³ → verdadeira?</p><p>• Pseudotrombocitopenia:</p><p> Amostras coletadas em tubos com EDTA;</p><p> Aglutinação das plaquetas in vitro;</p><p> 0,1% dos casos → raro?</p><p> Conduta: nova amostra em tubo com citrato.</p><p>• Plaquetopenia induzida por heparina:</p><p> Queda >50% das contagens basais;</p><p> Em torno do 7-10º dia de heparina;</p><p> HNF > HBPM;</p><p> Risco de trombose.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>69</p><p>Hemostasia Secundária</p><p>• Hemofilias:</p><p> Doenças ligadas ao X;</p><p> Grave <1%, moderada 1-5%, leve 5-30%;</p><p> Tipos A (fator VIII) e B (fator IX);</p><p> Quadro clínico: hemartroses, hematomas (iliopsoas), sangramentos profundos;</p><p> Tratamento: reposição do fator.</p><p>• Coagulação intravascular disseminada (CIVD): síndrome adquirida com ativação de</p><p>simultânea de fatores pro-coagulantes, fibrinólise excessiva e sangramento (consumo).</p><p> Causas: infecciosas, tumores sólidos e neoplasias hematológicas (LMA M3),</p><p>gestação (descolamento prematuro de placenta e embolia de líquido amniótico),</p><p>trauma, doenças vasculares (ex. hemangiomas gigantes).</p><p>• Deficiência de vitamina K:</p><p>a) Alcoolistas crônicos: diminuição da ingesta e pela insuficiência pancreática;</p><p>b) Pacientes com doença inflamatória intestinal ou pós-ressecção ileal: redução da</p><p>absorção e alteração da microbiota bacteriana;</p><p>c) Uso de antibióticos e nutrição parenteral por períodos prolongados;</p><p>d) Recém-nascidos: fígado imaturo, ausência da vitamina K no leite materno e</p><p>ausência de flora bacteriana – manifesta-se pelo quadro clínico da doença hemorrágica</p><p>do recém-nascido, que consiste em sangramento cutâneo, gastrintestinal ou até</p><p>intracraniano na 1ª semana de vida e pode ser prevenido pela administração da</p><p>vitamina K 0,5-1mg IM;</p><p>e) Uso de dicumarínicos: essa classe inibe medicamentos – inibe a enzima vitamina</p><p>K-redutase, diminuindo a atividade da vitamina K.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>70</p><p>Distúrbios da Hemostasia Primária</p><p>Mecanismos dos Distúrbios</p><p>• Fragilidade da parede vascular;</p><p>• Alterações quantitativas ou qualitativas das plaquetas;</p><p>• Alterações quantitativas ou qualitativas do fator de von Willebrand (FvW).</p><p>• Distúrbios da hemostasia primária cursam com sangramento mucocutâneo</p><p>(petéquias, gengivorragia, epistaxe, hematêmese/melena, hematúria, menorragia)</p><p>espontâneo e/ou imediatamente após pequenos traumas.</p><p>Distúrbios Hemorrágicos Vasculares</p><p>• Equimoses fáceis e sangramento espontâneo cutaneomucoso;</p><p>• Anormalidades nos vasos ou tecidos conectivos perivasculares;</p><p>• Exames de triagem normais;</p><p>• Hereditários ou adquiridos.</p><p>Distúrbios Hemorrágicos Vasculares Hereditários</p><p>Telangiectasia Hemorrágica Hereditária-Osler-Weber-Rendu</p><p>• Telangiectasias → epistaxe, sangramento de TGI → shunts pulmonares e cerebrais;</p><p>• Tratamento: laser, reposição de ferro, ácido tranexâmico, talidomida, bevacizumab.</p><p>Síndrome de Ehlers-Danlos</p><p>• Anormalidade do colágeno → agregação defeituosa das plaquetas;</p><p>• Hiperextensibilidade das articulações e pele hiperelástica;</p><p>• Equimoses superficiais e púrpura pós-traumática.</p><p>Distúrbios Hemorrágicos Vasculares Adquiridos</p><p>Púrpura de Henoch-Schönlein</p><p>• Crianças após IVAS;</p><p>• Vasculite mediada por IgA;</p><p>• Púrpura em nádegas e membros inferiores;</p><p>• Pode ocorrer hematúria (em geral autolimitadas).</p><p> Em alguns casos pode levar a doença</p><p>renal crônica.</p><p>Púrpura da Senilidade</p><p>• Atrofia do tecido de suporte dos vasos;</p><p>• Face dorsal dos antebraços e mãos.</p><p>Púrpura Associada a Infecções</p><p>• Bacterianas (meningococo), virais, Rickettsia;</p><p>• Dano vascular → CIVD/formação de imunocomplexos.</p><p>Outras Causas</p><p>• Escorbuto: deficiência de vitamina C (petéquias perifoliculares);</p><p>• Uso de esteroides: longo tempo de uso da droga ou síndrome de Cushing.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>71</p><p>Alterações Quantitativas das Plaquetas</p><p>• Plaquetopenia:</p><p> Plaquetas <150.000/mm³;</p><p> Sangramentos significativos se plaquetas <20.000/mm³.</p><p>• Pseudotrombocitopenia:</p><p> Amostras coletadas em tubos com EDTA;</p><p> Aglutinação das plaquetas in vitro;</p><p> 0,1% dos casos → raro?</p><p> Conduta: nova amostra em tubo com citrato.</p><p>• Causas de trombocitopenia:</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>72</p><p>Púrpura Trombocitopênica Imune (PTI)</p><p>• Causa mais comum de plaquetopenia em adultos e crianças;</p><p> Crianças e jovens – após quadro infeccioso;</p><p> Segundo pico >60 anos.</p><p>• Destruição plaquetária mediada por anticorpos;</p><p>• Pode ser secundária a diversas doenças – oncológicas (ex. LNH, LLC), doenças</p><p>infecciosas (ex. HIV), medicamentos.</p><p>• Divisão:</p><p> Aguda: até 3 meses;</p><p> Persistente: 3-12 meses;</p><p> Crônica: >12 meses.</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Autoanticorpos ligam-se as plaquetas;</p><p>• Facilitação da fagocitose pelos macrófagos;</p><p>• Destruição do sistema reticuloendotelial.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Assintomáticos (maioria);</p><p>• Sangramento cutaneomucoso;</p><p> Petéquias, equimoses, epistaxe.</p><p>• Menorragia.</p><p>Investigação</p><p>• Diagnóstico de exclusão;</p><p>• Avaliar provas reumatológicas → FAN, fator reumatoide;</p><p>• Excluir componente infeccioso → sorologias virais (HIV, hepatites etc.);</p><p>• Avaliar citopenias em demais linhagens, dosar B12 e ácido fólico;</p><p>• Pacientes >60 anos → mielograma/biópsia de medula óssea.</p><p>Tratamento</p><p>• Três situações para iniciar o tratamento:</p><p>1) Plaquetas <30.000/mm³;</p><p>2) Sangramento ativo;</p><p>3) Procedimento cirúrgico.</p><p>• Opções na fase aguda: prednisona 1mg/kg, dexametasona 40mg/dia por 4 dias;</p><p>• Situações de urgência: imunoglobulina 2g/kg (dividir em 2-5 dias);</p><p>• Transfusão de plaquetas apenas em sangramento com risco de vida.</p><p>• Casos refratários:</p><p>a) Esplenectomia:</p><p> Resposta de 60-70% em 5 anos – aumento do risco de infecção, trombose.</p><p>b) Rituximab;</p><p>c) Análogos da trombopoietina (eltrombopague, romiplostim);</p><p>d) Outros imunossupressores (ex. danazol, ciclosporina).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>73</p><p>Trombocitopenia Aloimune Neonatal</p><p>• Plaquetas do recém-nascido contêm antígenos herdados do pai, não possuídos pela</p><p>mãe – anticorpos maternos (HPA 1a ou PLA1);</p><p>• Cruzam a barreira placentária (IgG);</p><p>• Manter plaquetas >30.000/mm³;</p><p>• Risco de sangramento de SNC (10-20% dos recém-nascidos);</p><p>• Melhora em 4-6 semanas (clearance dos anticorpos);</p><p>• Alta taxa de recorrência.</p><p>Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT)</p><p>• Aumento da destruição periférica de plaquetas;</p><p>• Formação de microtrombos de plaquetas e moléculas de Von Willebrand;</p><p>• Mulheres – 30-50 anos;</p><p>• Acúmulo de multímeros do fator de von Willebrand por inibição da ADAMTS13.</p><p>• Formas hereditárias e adquiridas:</p><p>a) Hereditárias:</p><p> Redução de ADAMTS13 → multímeros ”ultragrandes” de fator de Von Willebrand.</p><p>b) Formas adquiridas: anticorpo IgG anti-ADAMTS13.</p><p> Causas: doenças autoimunes, infecções, fármacos;</p><p> Doença imune em que o mecanismo hemolítico em si não decorre diretamente da</p><p>ação dos autoanticorpos.</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Deficiência de ADAMTS13 → inibição da clivagem de FvW → trombos.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>74</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Formação de trombos plaquetários na microcirculação:</p><p> Febre, anemia hemolítica microangiopática, plaquetopenia grave, insuficiência renal</p><p>leve, alterações neurológicas.</p><p>• Pêntade de Raynaud:</p><p> Febre, trombocitopenia, microangiopatia, alteração do sistema nervoso central</p><p>(ex. crises convulsivas, parestesias, confusão), alteração renal (ex. necrose cortical).</p><p>• Anemia microangiopática:</p><p> Presença de esquizócitos;</p><p> Hemólise (LDH aumentado, haptoglobina baixa, bilirrubina indireta aumentada);</p><p> Coagulação normal.</p><p>*Importante: PPT diferencia-se da CIVD pois nesta a coagulação está alterada.</p><p>Diagnóstico (Suspeita)</p><p>• Anemia hemolítica microangiopática (esquizócitos) + plaquetopenia <50mil/mm³;</p><p> Hemólise não imune: Coombs direto negativo;</p><p> Distúrbio da hemostasia primária: coagulograma normal.</p><p>• Dosagem de ADAMTS13 <10% ou biópsia com depósitos hialinos subendoteliais.</p><p>*Importante: suspeita fundamentada de PTT → tratamento imediato (emergência).</p><p>Tratamento</p><p>• Plasmaférese – padrão ouro;</p><p>• Retirada de anticorpos anti-ADAMST13;</p><p>• Infusão de plasma com ADAMST13;</p><p>• Manter até normalização do quadro clínico, contagem de plaquetas e LDH;</p><p>• Corticoides: uso controverso;</p><p>• Caplacizumab (anti-FvW) → possível terapêutica associada.</p><p>*Importante: não transfundir plaquetas (risco de piora do quadro clínico).</p><p>• PTT recorrente ou refratária:</p><p> Imunossupressores (rituximab, ciclosporina etc.).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>75</p><p>Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU)</p><p>• Microangiopatia trombótica com anemia microangiopática;</p><p>• Característico acometimento renal;</p><p>• Afeta principalmente crianças (95% dos casos);</p><p>• Quadro laboratorial semelhante a PTT;</p><p>• Infecção por E. coli O157:H7 – toxina shiga (STEC) – SHU típica.</p><p>*Importante: SHU atípica.</p><p>- Sem correlação com infecção (vias do complemento) → eculizumab, plasmaférese.</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Shiga-toxina (E. coli O157:H7) → lesão das células endoteliais – tropismo pelo</p><p>endotélio glomerular → formação de trombos plaquetários na microcirculação;</p><p>• Microangiopatia trombótica → hemólise intravascular, presença de esquizócitos,</p><p>plaquetopenia.</p><p>Quadro Clínico-Laboratorial</p><p>• Pródromo de gastroenterite por E. coli O157:H7:</p><p> Diarreia sanguinolenta;</p><p> Dor abdominal;</p><p> Febre e vômitos.</p><p>• Insuficiência renal grave:</p><p> Muitas vezes necessita hemodiálise, mas na maior parte das vezes reversível.</p><p>• Anemia hemolítica microangiopática:</p><p> Anemia normo/normo;</p><p> Presença de esquizócitos em sangue periférico;</p><p> Aumento de desidrogenase lática e bilirrubina indireta;</p><p> Reticulocitose;</p><p> Consumo de haptoglobina;</p><p> Hemoglobinúria.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>76</p><p>• Outros achados:</p><p> Hemólise não imune: Coombs direto negativo;</p><p> Plaquetopenia grave: equimoses, sangramento mucoso;</p><p> Distúrbio da hemostasia primária: coagulograma normal.</p><p>*Importante: diferença entre PTT e SHU.</p><p>Manejo</p><p>• Suporte clínico com diálise, manejo hidroeletrolítico e transfusão de hemácias.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>77</p><p>Atividade fvW/antígeno fvW</p><p><0,7 → déficit qualitativo.</p><p>Alterações Qualitativas das Plaquetas</p><p>• Síndrome de Bernard-Soulier (deficiência de glicoproteína Ib):</p><p> ”Plaquetas gigantes”;</p><p> Grau variável de plaquetopenia;</p><p> Diagnóstico: agregação plaquetária – ausente em ristocetina e citometria de fluxo.</p><p>• Trombastenia de Glanzmann (deficiência de glicoproteína IIb/IIIa):</p><p></p><p>Receptor de fator de Von Willebrand e fibrinogênio deficiente;</p><p> Plaquetas normais;</p><p> Diagnóstico: agregação plaquetária – apenas em ristocetina e citometria de fluxo.</p><p>Doença de Von Willebrand</p><p>• Fator de Von Willebrand tem 2 funções:</p><p> Adesão plaquetária;</p><p> Manutenção dos níveis de fator VIII.</p><p>• Coagulopatia hereditária mais comum:</p><p> Autossômico dominante (tipo 1 – 80%);</p><p> Autossômico recessivo (tipo 3 – raro);</p><p> Diminuição da produção ou produção de substância disfuncional.</p><p>Classificação da Doença de Von Willebrand</p><p>Tipo 1 Deficiência quantitativa parcial</p><p>Tipo 2 Anormalidade funcional</p><p>Tipo 3 Deficiência completa</p><p>Classificação Secundária do Tipo 2</p><p>Subtipo Função associada à plaqueta</p><p>Capacidade de</p><p>ligação ao fator VIII</p><p>Multímeros de VWF</p><p>de alto peso molecular</p><p>2A Diminuída Normal Ausentes</p><p>2B Aumento da afinidade para glicoproteína Ib Normal Normal</p><p>2M Diminuída Normal Normal</p><p>2N Normal Reduzida Normal</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Sangramento cutaneomucoso (exceto 2N – quadro semelhante a hemofílico);</p><p>• Menorragia → mulheres em idade fértil;</p><p>• Hemorragia pós-traumática e pós-operatória;</p><p>• Tipos 2N e 3 podem cursar com hemartrose.</p><p>Investigação</p><p>• Dosagem do fator VIII, TTPA prolongado (fator VIII baixo);</p><p>• Plaquetopenia (tipo 2B);</p><p>• Dosagem do fator de von Willebrand;</p><p>• Atividade do cofator da ristocetina;</p><p>Tratamento</p><p>• Medidas locais → ácido tranexâmico (sangramento leve);</p><p>• DDAVP → principalmente no tipo 1;</p><p>• Fator VIII: FvW.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>78</p><p>Distúrbios das Hemostasias Secundária e Terciária</p><p>Distúrbios da Hemostasia Primária vs. Secundária</p><p>• Alterações da hemostasia primária:</p><p> Início do sangramento imediato ao trauma;</p><p> Petéquias e equimoses;</p><p> Sangramento cutaneomucoso;</p><p> História familiar rara (exceto doença de von Willebrand);</p><p> Predomínio no sexo feminino.</p><p>• Alterações da hemostasia secundária:</p><p> Início do sangramento tardio ao trauma;</p><p> Hematomas profundos;</p><p> Hemartrose, sangramentos profundos;</p><p> História familiar comum;</p><p> Predomínio no sexo masculino.</p><p>Hemofilias</p><p>• Doença hereditária ligada ao X – apresentação quase exclusiva em homens.</p><p>• Tipo de hemofilia depende do fator deficiente:</p><p>a) Hemofilia A: fator VIII;</p><p>b) Hemofilia B: fator IX;</p><p>c) Hemofilia C: fator XI (hemofilia mais rara).</p><p>• Intensidade dependente dos níveis plasmáticos (residual dos fatores):</p><p>a) Grave: 1%;</p><p>b) Moderada: 1-5%</p><p>c) Leve: 5-40%.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>79</p><p>Exemplo:</p><p>Hemofilia A moderada</p><p>(4% de fator VIII basal), com</p><p>hemartrose de joelho e peso</p><p>de 50 kg (elevar o fator VIII a</p><p>30%): UI de fator VIII = 50 ×</p><p>(30 − 4)/2 = 50 × 13 = 650UI</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Hemartrose:</p><p> Manifestação mais características;</p><p> Formas graves;</p><p> Mais comuns em monoaxiais (dobradiças): joelhos,</p><p>cotovelos, tornozelos;</p><p> Articulação alvo: ≥3 hemartroses em uma mesma</p><p>articulação ≥6 meses.</p><p>• Hematomas musculares:</p><p> Acometimento característico: iliopsoas;</p><p> Risco de compressão nervosa e de síndrome compartimental;</p><p> Risco de sangramento para cavidades.</p><p>• Artropatia hemofílica:</p><p> Sequela mais frequente;</p><p> Principalmente: joelho, tornozelo, cotovelo;</p><p> Sinovite crônica: danos irreversíveis.</p><p>• Demais apresentações:</p><p> Hemorragia intracraniana pós-parto;</p><p> Pseudotumor;</p><p> Hemorragias retroperitoneal e gástrica;</p><p> Sangramento em SNC.</p><p>Diagnóstico</p><p>• Prolongamento do TTPA;</p><p>• Dosagem do fator VIII – hemofilia A;</p><p>• Dosagem do fator IX – hemofilia B.</p><p>Tratamento</p><p>• Reposição do fator liofilizado:</p><p> Fator VIII: (UI) = peso (kg) × ∆/2</p><p> Fator IX: (UI) = peso (kg) × ∆.</p><p>• Dose:</p><p> Sangramentos menores: 30%;</p><p> Sangramentos maiores: 50%;</p><p> Grandes cirurgias: 100%.</p><p>• Casos leves – hemofilia A: desmopressina.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>80</p><p>Novas Terapias em Hemofilia</p><p>Profilaxias</p><p>• Diminuição dos eventos de hemartrose:</p><p> Diminuição de artropatia crônica;</p><p> Melhora da qualidade de vida.</p><p>• Risco de desenvolvimento de inibidores:</p><p> Anticorpos da classe IgG contra o fator (10-30%) dos pacientes com hemofilia A;</p><p> Diagnóstico: teste da mistura não corrige → dosar inibidor;</p><p> Tratamento: agentes de by-pass: CCPA/FVIIarf.</p><p>Outras Coagulopatias</p><p>• Fator XII (fator Hageman): TTPA prolongado, sem sangramento.</p><p>• Fator XIII: estabilização da fibrina.</p><p> Sangramentos tardios após trauma ou cirurgias;</p><p> Sangramento persistente do coto umbilical.</p><p>• Provas de coagulação (TP/TTPA) normais.</p><p> Atividade do fator XIII (diagnóstico).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>81</p><p>Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD)</p><p>• Síndrome adquirida caracterizada pela ativação da coagulação intravascular até a</p><p>formação de fibrina intravascular;</p><p>• Oclusão vascular → comprometimento do fluxo sanguíneo para diversos órgãos →</p><p>alterações metabólicas e hemodinâmicas → falência de múltiplos órgãos;</p><p>• Consumo de plaquetas + fatores de coagulação → sangramento;</p><p>• Deficiência global dos fatores de coagulação (TP e KTTP + plaquetopenia).</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Instalação aguda vs. crônica;</p><p>• Sangramento – ferida operatória, locais de punção/drenos;</p><p>• Trombose – necrose hemorrágica de pele, púrpura fulminante.</p><p>Diagnóstico</p><p>• Coagulopatia de consumo:</p><p> TP, TTPA alargados, fibrinogênio baixo, plaquetopenia.</p><p>• Microangiopatia:</p><p> Anemia, presença de esquizócitos.</p><p>• Aumento dos produtos de degradação da fibrina (PDF):</p><p> D-dímero.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>82</p><p>Diagnóstico Diferencial</p><p>Escore de CIVD (ISTH)</p><p>Tratamento</p><p>• Tratamento da causa de base.</p><p>• Se ausência de sangramento ativo:</p><p> Manter profilaxia com heparina;</p><p> Se plaqueta <10.000-20.000 → transfusão plaquetária.</p><p>• Se predomínio de eventos trombóticos como trombose arterial ou venosa ou</p><p>púrpura fulminante grave associada à isquemia acral → iniciar a heparinização plena.</p><p>• Se sangramento ativo ou alto risco para sangramento:</p><p> Plaqueta <50.000 → transfusão plaquetária;</p><p> TP (INR) >1,5: transfusão de plasma fresco congelado;</p><p> Fibrinogênio <100-150mg/dL: considerar crioprecipitado;</p><p> Púrpura: proteína C recombinante.</p><p>CIVD escore ≥5:</p><p>- Compatível com CIVD →</p><p>repetir exames diariamente.</p><p>CIVD escore <5:</p><p>- Sugestivo CIVD → repetir</p><p>exames em 24-48 horas</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>83</p><p>Deficiência de Vitamina K</p><p>• Fatores vitamina K dependentes: II, VII, IX, X, proteína C e S.</p><p>• Principais causas:</p><p>Diagnóstico</p><p>• TP prolongado (TTPA prolongado em menor intensidade);</p><p>• Correção com mistura a 50%.</p><p>Tratamento</p><p>• Reposição EV ou VO de vitamina K 1-10mg.</p><p>• Sangramentos com risco de vida:</p><p> Plasma fresco congelado;</p><p> Fator VIIa;</p><p> Complexo protrombínico.</p><p>Coagulação e Cirrose Hepática</p><p>• Todas as etapas do processo hemostático podem estar alteradas:</p><p> Hemostasia primária (adesão e ativação plaquetária);</p><p> Hemostasia secundária (geração e propagação da trombina);</p><p> Fibrinólise (dissolução do coágulo).</p><p>*Importante: pacientes hepatopatas não podem ser considerados como</p><p>autoanticoagulados → erro da interpretação de exames.</p><p>• Reequilíbrio da hemostasia → aumento tanto do risco de sangramento</p><p>quanto do</p><p>risco de trombose.</p><p> Hipercoagulabilidade do plasma de alguns pacientes com cirrose parece resultar do</p><p>aumento dos níveis do fator VIII (potente pró-coagulante envolvido na geração da</p><p>trombina) e diminuição dos níveis de proteína C.</p><p>• Testes rotineiros de coagulação não avaliam as alterações pró-trombóticas e</p><p>fibrinolíticas de forma precisa.</p><p>*Observação: síndrome de Trousseau – estado de hipercoagulabilidade associado à</p><p>presença de neoplasia – Acometimento arterial e venoso.</p><p>- Resposta abaixo do ideal com vitamina K e seus antagonistas.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>84</p><p>Trombofilia</p><p>• Trombose: processo resultante da iniciação e</p><p>propagação inadequadas do mecanismo hemostático;</p><p>• Mecanismos genéticos e adquiridos atuando</p><p>sinergicamente.</p><p>• Tríade de Virchow:</p><p> Lesão da parede vascular;</p><p> Estase sanguínea;</p><p> Alteração dos componentes do sangue ou hipercoagulabilidade.</p><p>• Fatores de risco para trombose:</p><p>Trombofilias Hereditárias</p><p>• Múltiplos fatores de riscos genéticos que predispõem o indivíduo ao TEV;</p><p>• Genes implicados presentes em 5-10% da população e em 40% daqueles que</p><p>desenvolvem TEV;</p><p>• Doenças genéticas hereditárias em que ocorre alteração da função/quantidade de</p><p>proteínas da coagulação/sistema fibrinolítico, levando a risco maior de trombose.</p><p>• Cinco principais trombofilias hereditárias:</p><p>a) Mutações de perda de função: antitrombina (AT); proteína C (PC); proteína S (PS);</p><p>b) Mutações com ganho de função: fator V Leiden (FVL), gene da protrombina (MGP).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>85</p><p>Fator V Leiden</p><p>• Fator V mutante:</p><p> Insensível à ação da proteína C ativada (APCR);</p><p> Trombofilia hereditária mais comum (2-4% da população brasileira).</p><p>• Risco trombótico:</p><p> 3-10x em heterozigóticos e 80x em homozigóticos;</p><p> Potencialização de outros fatores de risco (anticoncepcional oral, gravidez etc.);</p><p> Rara associação com eventos trombóticos arteriais.</p><p>Mutação no Gene da Protrombina (ou Mutação do Fator II)</p><p>• Herança autossômica dominante;</p><p>• Segunda trombofilia hereditária mais comum;</p><p> 1-6% da população e 5-8% dos casos de TEV.</p><p>• Aumento em 30% dos níveis de protrombina em heterozigotos.</p><p>• Risco trombótico:</p><p> 2,5x em heterozigose e 20x em homozigose.</p><p>Deficiência de Antitrombina</p><p>• Anticoagulante natural que inibe trombina (IIa), Xa e outras serinoproteases;</p><p>• Herança autossômica dominante;</p><p>• Entre as mais raras das trombofilias hereditárias – incidência de 0,3% na população;</p><p>• Elevado risco relativo de TEV (10-30x);</p><p>• Resistência à heparinização (heparina faz sua função ao se ligar à antitrombina III).</p><p>Deficiência de Proteína C</p><p>• Ativada pelo complexo trombina-trombomodulina: inibe fator V, IIIa e PAI-I;</p><p>• Causas adquiridas: CIVD, meningite, hepatopatia.</p><p>Deficiência de Proteína S</p><p>• Sua forma livre atua como cofator da proteína C – inibem fator V, IIIa e PAI-I.</p><p>• Clinicamente se correlaciona com TEV clássico (TVP/TEP);</p><p>• Difícil documentação – múltiplos fatores interferentes → necessidade de repetição.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>86</p><p>Investigação de Trombofilias Hereditárias</p><p>• Trombose sem fator de risco;</p><p>• História familiar de trombose;</p><p>• Trombose recorrente;</p><p>• Trombose em sítios não usuais.</p><p>• Quando não investigar?</p><p> TEV relacionado a fator de risco transitório.</p><p>Trombofilias Adquiridas</p><p>• Síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAAF);</p><p>• Hemoglobinúria paroxística noturna;</p><p>• Doenças mieloproliferativa;</p><p>• Neoplasias;</p><p>• Gravidez e puerpério;</p><p>• Síndrome nefrótica.</p><p>• Aspectos clínicos:</p><p> TEV (>95% dos casos), trombose arterial – SAAF;</p><p> Primeiro episódio de TEV <50 anos (não provocado);</p><p> Trombose recorrente;</p><p> Localização não usual (ex. seio sagital, veia porta/esplênica);</p><p> Recorrências frequentes;</p><p> Púrpura fulminante neonatal (deficiência homozigótica da proteína C ou S).</p><p>Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAAF)</p><p>• Doença adquirida caracterizada por fenômenos trombóticos (arteriais e venosos),</p><p>morbidade gestacional, e presença de anticorpos antifosfolípides;</p><p>• Pode ser primária ou secundária (associada a lúpus eritematoso sistêmico).</p><p>Critérios Diagnóstico</p><p>• Trombose vascular: ≥1 episódios de trombose venosa, arterial ou de pequenos</p><p>vasos, confirmada por exame de imagem ou biópsia em qualquer órgão ou tecido</p><p>(lembrar que trombose venosa superficial não é critério clínico para SAAF);</p><p>• Morbidade gestacional: óbito fetal ≥10 semanas de gestação, sem causa evidente</p><p>em feto morfologicamente normal.</p><p> ≥1 partos prematuros com <34 semanas de IG por eclâmpsia, pré-eclâmpsia ou</p><p>insuficiência placentária; ou</p><p> ≥3 abortamentos consecutivos com <10 semanas de IG (sem de anormalidades</p><p>cromossômicas paternas ou causas maternas anatômicas ou hormonais).</p><p>• Critérios laboratoriais:</p><p> Anticorpos anti-cardiolipina IgG e/ou IgM em títulos moderados/altos (>40UI) e/ou;</p><p> Presença de anticorpos antibeta-2-glicoproteína I IgG ou IgM em títulos >p99 e/ou;</p><p> Presença de anticoagulante lúpico.</p><p>*Importante: repetição com intervalo >12 semanas é obrigatória para o diagnóstico.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>87</p><p>Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN)</p><p>• Rara doença adquirida membrana das hemácias → hemólise;</p><p>• Mutação adquirida do gene PIG-A → deficiência de glicosilfosfatidilinositol (GPI) –</p><p>fosfolípide necessário para a ancoragem de proteínas que protegem a hemácia da</p><p>hemólise pelo complemento (CD55, CD59) → agressão nas hemácias “desprotegidas”.</p><p>Quadro Clínico-Laboratorial</p><p>• Tríade clássica: anemia hemolítica intravascular + pancitopenia + trombose venosa;</p><p>• Anemia normo/normo ou eventualmente macrocítica (por reticulocitose);</p><p>• Sinais de hemólise – elevação de bilirrubina indireta e desidrogenase lática, queda de</p><p>haptoglobina, reticulocitose;</p><p>• Hemólise de componente intravascular;</p><p> Hemoglobinemia, hemoglobinúria e hemossiderinúria.</p><p>• Complicação da hemólise intravascular crônica → deficiência de ferro;</p><p>• Pancitopenia → clone HPN gera todas as linhagens hematológicas;</p><p>• Tendência trombótica aumentada, especialmente em veia porta.</p><p>• Principais testes diagnósticos:</p><p> Citometria de fluxo: redução dos antígenos CD55 e CD59;</p><p> Biologia molecular: estudo do gene PIG-A.</p><p>Tratamento</p><p>• Suplementação de ácido fólico e de ferro (quando comprovada a associação à</p><p>carência de ferro pela perda urinária crônica);</p><p>• Suporte transfusional nas crises hemolíticas;</p><p>• Imunobiológico: eculizumab – anti-C5 que inibe a ativação final do complemento;</p><p>• Transporte alogênico de medula óssea: citopenias graves e persistentes, sem</p><p>resposta à terapêutica.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>88</p><p>Rifampicina, penicilina,</p><p>barbitúricos e uso crônico de álcool</p><p>reduzem a ação da warfarina.</p><p>Tratamento dos Eventos Tromboembólicos</p><p>Heparina</p><p>• Iniciar imediatamente após o diagnóstico e manter por 2-5 dias;</p><p>• Transição para anticoagulante oral;</p><p>• Cuidados com sangramento e HIT (trombocitopenia induzida por heparina).</p><p>• Heparina não fracionada (HNF):</p><p> Potencializador da antitrombina III, inibe fatores IIa, Xa, IXa e Xia;</p><p> Endovenosa (ponte para via oral), controle com TTPA (ratio 1,5-2,5);</p><p> Antídoto: protamina (possibilita utilização em instáveis hemodinamicamente e em</p><p>indivíduos com maior risco de sangramento).</p><p>• Heparina de Baixo Peso Molecular (HBPM):</p><p> Inibe, em especial,</p><p>fatores IXa, Xa, XIa;</p><p> Não passível de controle pelo TP e TTPA.</p><p>*Importante: utilizar anti-Xa em obesos, gestantes.</p><p>HIT (Trombocitopenia Induzida por Heparina)</p><p>• Complicação grave – alto risco trombótico;</p><p>• 2-5% dos pacientes, 4-10º dia de uso, queda >50% das plaquetas;</p><p>• HNF possui risco de 10x em comparação a HBPM;</p><p>• Diagnóstico: anti-PF4.</p><p>• Manejo: inibidores diretos da trombina (hirudina, argatrobana, daparinoide) ou</p><p>inibidor do Xa (fondaparinux).</p><p>*Importante: troca de uma heparina por outra (ex. HNF para HBPM) não é indicado</p><p>porque mantém a plaquetopenia.</p><p>- Transfusão de plaquetas “alimenta” o quadro.</p><p>Cumarínicos</p><p>• Antagonistas de vitamina K:</p><p> Fatores II, VII, IX e X;</p><p> Principal representante: warfarina;</p><p> Proteína C e S (risco trombótico inicial);</p><p> Iniciar concomitante com heparinização;</p><p> Controle pelo TP (INR);</p><p> Cuidado com necrose cutânea induzida – deficiência de proteína C/S e SAAF.</p><p>• Manejo de intoxicação por cumarínico:</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>89</p><p>Dabigatrana age sobre o fator II</p><p>(trombina) e os demais DOAC’s</p><p>agem sobre o fator X.</p><p>Inibidores Diretos da Coagulação (DOAC’s)</p><p>• Inibidores diretos da trombina impedem-na de clivar o fibrinogênio em fibrina:</p><p> Dabigatrana;</p><p> Antídoto: idarucizumab.</p><p>• Inibidores diretos do fator Xa impedem-no de clivar a protrombina na trombina:</p><p> Eles se ligam diretamente ao fator Xa;</p><p> Rivaroxabana, apixabana, edoxabana, betrixabana;</p><p> Antídoto: anti-fator Xa (andexanet alfa – aprovado pelo FDA).</p><p>*Importante: não utilizar DOAC’s em fibrilação atrial valvar, válvulas metálicas, SAAF.</p><p>• Vantagens em geral:</p><p> Menor risco de sangramento;</p><p> “Monitoramento laboratorial”;</p><p> Farmacocinética;</p><p> Menor risco de fraturas/osteoporose.</p><p>• Desvantagens em geral:</p><p> Gravidez (falta de experiência clínica neste cenário);</p><p> Prótese valvar: maior risco de trombose;</p><p> Custo (R$6,00-R$30,00 – R$200,00-R$300,00/mês);</p><p> Antídotos;</p><p> Insuficiência renal;</p><p> Doença hepática grave;</p><p> SAAF: existem muito poucos dados sobre a eficácia dos DOAC’s;</p><p> Compliance;</p><p> Distúrbio TGI: risco aumentado sangramento (ex. dabigatrana e dispepsia).</p><p>• Principais indicações:</p><p> Profilaxia TEV (ortopédico e não ortopédico) e tratamento TEV;</p><p> Fibrilação atrial, síndrome coronariana aguda;</p><p> Trombocitopenia induzida por heparina.</p><p>*Importante: diferenças entre cumarínicos e novos anticoagulantes orais.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>90</p><p>Visão Geral das Neoplasias Hematológicas</p><p>• Neoplasias hematológicas mieloides ou linfoides;</p><p>• Agudas ou crônicas.</p><p> Agudas apresentam maior proporção de células precursoras (imaturas);</p><p> Crônicas são constituídas de células maduras.</p><p>Neoplasias Mieloides</p><p>• Neoplasia mieloide aguda: leucemia mieloide aguda (LMA).</p><p> >20% de células imaturas (também chamados blastos) na medula óssea, com</p><p>características mieloides.</p><p>• Neoplasia mieloide crônica: neoplasia mieloproliferativa crônica (policitemia vera,</p><p>trombocitemia essencial, mielofibrose, leucemia mieloide crônica – LMC).</p><p> Hipercelularidade medular + hipercelularidade no sangue periférico (≥1 linhagens).</p><p>• Síndrome mieloproliferativa/mielodisplásica: leucemia mielomonocitica crônica,</p><p>leucemia mielomonocitica juvenil, leucemia mieloide crônica atípica.</p><p> Características diagnósticas: não classificada nas anteriores.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>91</p><p>Neoplasias Linfoides</p><p>• Alterações em células linfoides B, T ou NK;</p><p>• Há 2 tipos de neoplasias linfoides:</p><p>a) Neoplasias de células precursoras imaturas (leucemia linfoide aguda B ou T, linfoma</p><p>linfoblástico B ou T);</p><p>b) Neoplasia de células maduras (não-Hodgkin e Hodgkin).</p><p>Neoplasias de Células Precursoras Imaturas</p><p>Neoplasias de Células Maduras</p><p>• Linfoma não-Hodgkin (LNH):</p><p> Tipo de linfoma mais comum;</p><p> Associação com infecções (ex. HIV, H. pylori, EBV, HHV-8, HCV etc.).</p><p>• Linfoma de Hodgkin (LH):</p><p> Apresenta célula de Reed-Sternberg;</p><p> Melhor resposta terapêutica;</p><p> Divisão histológica: predominante linfocítico nodular e LH clássico (esclerose</p><p>nodular, rico em linfócitos, depleção linfocitária, celularidade mista).</p><p>Neoplasias com Origem nos Plasmócitos</p><p>• Resultam de proliferação em células originadas dos plasmócitos, que são células</p><p>oriundas de precursores linfoides.</p><p>• Neoplasias com origem em plasmócitos:</p><p> Linfoma linfoplasmocítico;</p><p> Plasmocitoma/mieloma múltiplo;</p><p> Amiloidose.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>92</p><p>Leucemias Agudas</p><p>• Grupo heterogêneo de doenças que apresentam proliferação de um clone maligno</p><p>das células-tronco da medula óssea, sem capacidade de maturação (blastos);</p><p>• Precursor mieloide: leucemia mieloide aguda (LMA);</p><p>• Precursor linfoide: leucemia linfoide (linfoblástica) aguda (LLA).</p><p>• Epidemiologia:</p><p> Doenças raras: 8-10 casos/100.000 habitantes;</p><p> LLA: mais comum na infância;</p><p> LMA: mais comum a partir da 5ª década de vida (linfoblástica) aguda.</p><p>• Diferença entre leucemia aguda e crônica:</p><p> Agudas: células pouco diferenciadas, curso clínico agressivo;</p><p> Crônicas (ou maduras): células maduras, tem curso clínico mais indolente.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>93</p><p>Fatores de mau prognóstico</p><p>Idade <1 ano e >9 anos;</p><p>Leucometria >50.000;</p><p>Hipoploidia <44 cromossomos;</p><p>Linfoblastos precursores de</p><p>células T.</p><p>Etiologia</p><p>• Causas para o desenvolvimento de leucemia ainda não são bem conhecidas.</p><p>• Fatores de risco:</p><p> Exposição à radiação ionizante;</p><p> Quimioterapia/radioterapia;</p><p> Exposição ocupacional ao benzeno;</p><p> Radiação ionizante (ex. Hiroshima e Nagasaki);</p><p> Síndrome de Down;</p><p> Anemia de Fanconi;</p><p> Imunodeficiências.</p><p> Mielodisplasia, mielofibrose.</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Hematopoese normal: regulação da proliferação e diferenciação das células</p><p>hematopoiéticas pluripotentes;</p><p>• Leucemias agudas: células hematopoiéticas originam uma célula que perde a</p><p>capacidade de se diferenciar normalmente, mas continua se proliferando sem controle</p><p>→ células imaturas (mieloides – LMA; e linfoides – LLA);</p><p>• Acúmulo de células imaturas na medula óssea;</p><p>• Substituição da medula óssea normal → diminuição da hematopoese normal.</p><p>*Importante: leucemias agudas são clonais → todas as células da leucemia são</p><p>originadas de uma única célula progenitora.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Manifestações clínicas:</p><p> Pode ser pouco sintomática ou inespecífica;</p><p> Febre – infecções repetição nos últimos dias;</p><p> Dores ósseas;</p><p> Anemia e sangramentos;</p><p> Aumento do fígado e do baço;</p><p> Perda de apetite, porém perda de peso é incomum.</p><p>• Falência hematopoese: pancitopenia, blastos circulantes (90% dos casos agudos);</p><p> Anemia, infecções, sangramento.</p><p>• Infiltração tecidual por blastos;</p><p> Infiltração de pele e gengiva;</p><p> Hiperplasia gengival é um dos achados mais característicos do LMA – fisiopatologia</p><p>ligada à inflamação neoplásica e tecidual (pode cursar com gengivorragia).</p><p> Formação de massas tumorais.</p><p>• Hiperleucocitose (>50.000-100.000 leucócitos/mm³).</p><p> Infiltração de pulmão, retina.</p><p>• Produção de substâncias pelos blastos.</p><p> CIVD, lise tumoral.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>94</p><p>Diagnóstico</p><p>• Lâmina de sangue periférico;</p><p> Presença de blastos no sangue periférico não é patognomônico de leucemia.</p><p>• Mielograma (ou sangue periférico) com >20% de blastos = leucemia aguda;</p><p>• Imunofenotipagem: confirma diagnóstico e determina subtipos;</p><p>• Citogenética: informação prognóstica;</p><p>• Biologia molecular (PCR): diagnóstico e monitorização molecular.</p><p>Alterações no Hemograma</p><p>• Pode apresentar leucopenia, hiperleucocitose ou estar dentro do valor de referência;</p><p>• Blastos podem estar presentes ou ausentes;</p><p> Quando os blastos estão ausentes há predomínio de linfócitos.</p><p>• Geralmente há anemia e plaquetopenia.</p><p>Mielograma</p><p>• Aspirado e esfregaço medula óssea – morfologia das células.</p><p>• Importância:</p><p> Leucemias agudas;</p><p> Síndrome mielodisplásica;</p><p> Mieloma múltiplo.</p><p>Imunofenotipagem</p><p>• Avaliação marcadores superfície celular;</p><p>• Citometria de fluxo (avaliação dos CDs).</p><p>• Importância diagnóstica e prognóstica:</p><p> Leucemias agudas;</p><p> Mieloma múltiplo;</p><p> Doenças linfoproliferativas;</p><p> Doença residual mínima.</p><p>Citogenética</p><p>• Avaliação de alterações estruturais cromossomos.</p><p> Clonalidade, diagnóstico, prognóstico.</p><p>• Métodos:</p><p> Clássica/convencional/banda G: ±25 dias, avalia 46 cromossomos em 20 metáfases;</p><p> FISH (Fluorescence in Situ Hibridization): 2-3 dias, avalia alteração cromossômica</p><p>única em 200 metáfases/intérfases.</p><p>Biologia Molecular</p><p>• Detecção de mutações, translocações;</p><p>• Importância diagnóstica, prognóstica, monitoramento;</p><p>• Técnicas: PCR qualitativo, PCR quantitativo (tempo real), sequenciamento Sanger.</p><p>Marcadores mais importantes</p><p>BCR-ABL1 NPM1 PML-RARA FLT3</p><p>LMC, LLA LMA LMA-M3 LMA</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>95</p><p>Leucemia Mieloide Aguda (LMA)</p><p>• Incidência (adultos): 15:100.000/ano;</p><p>• Pico de incidência na 7ª década de vida (mas pode ocorrer em qualquer faixa etária);</p><p>• Presença de blastos mieloides (apresentam grânulos) – bastões de Auer.</p><p>Classificação da LMA</p><p>• LMA com anormalidades genéticas recorrentes;</p><p>• LMA com alterações relacionadas a mielodisplasia;</p><p>• Neoplasia mieloide relacionada a terapêutica;</p><p>• Sarcoma mieloide;</p><p>• Proliferações mieloides relacionadas a síndrome de Down;</p><p>• LMA sem outras especificações.</p><p>*Importante: leucemia promielocítica LMA M3.</p><p>- t(15;17) em torno de 98% dos casos – gene de fusão PML-RARA;</p><p>- Bastonetes de Auer;</p><p>- Pancitopenia, sangramentos;</p><p>- Coagulação intravascular disseminada (CIVD);</p><p>- Alta mortalidade precoce, porém apresenta altas taxas de cura (80-90%).</p><p>- Ácido trans-retinoico (ATRA) e trióxido de arsênico.</p><p>Avaliação Inicial</p><p>• História clínica/exame físico:</p><p> Febre, sangramento, coagulopatia, hipertrofia gengival, petéquias, cloroma;</p><p> Doença hematológica prévia, neoplasias associadas, história familiar, comorbidade.</p><p>• Complicações precoces:</p><p> Infecções, lise tumoral, leucostase, sangramentos (plaquetopenia/coagulopatia),</p><p>infiltração de sistema nervoso central;</p><p> Coleta rápida de exames (tipagem HLA, avaliação cardíaca, β-hCG).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>96</p><p>Diagnóstico</p><p>OMS (2016)</p><p>• Blastos >20% em sangue periférico ou medula óssea;</p><p>• t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22), t(16;16)(p13.1;q22) ou t(15;17)(q22;q12);</p><p>• Sarcoma mieloide.</p><p>Morfologia e Citoquímica</p><p>• Mieloperoxidase;</p><p>• Sudan-Black B;</p><p>• ANAE-monócito.</p><p>Imunofenotipagem</p><p>• Posição dos blastos no citograma;</p><p>• Marcadores de imaturidade: CD34, CD38, HLA-DR, CD117.</p><p>• Marcadores de linhagem:</p><p>a) Série granulocítica: CD13, CD33, CD15, CD16, CD65, MPO;</p><p>b) Série monocitária: CD11b, CD11c, lisozima, CD4, CD14, CD64;</p><p>c) Série eritroide: CD71 e CD36 (menos específicos), CD235 (glycophorin A);</p><p>d) Série megacariocítica: CD41, CD42, CD61.</p><p> Demonstração de expressão linfoide: CD2, CD7, CD19, CD56.</p><p>Citogenética</p><p>• Cariótipo simples;</p><p>• FISH (PML-RARA se suspeita clínica).</p><p>• Biologia molecular:</p><p>a) Transcritos (RUNX1-RUNXT1, CBFB-MYH11, PML-RARA, BCR-ABL1);</p><p>b) Mutações (NPM1, FLT3, CEBPA, KIT);</p><p>• Classificação de risco citogenético:</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>97</p><p>Leucemia Linfoide Aguda (LLA)</p><p>• Neoplasia maligna de linfócitos imaturos;</p><p>• 12% de todas as leucemias;</p><p>• 0,3% de todas as neoplasias malignas.</p><p>• Fatores clássicos de mau prognóstico:</p><p> Idade <1 ano e >9 anos;</p><p> Adultos (maior percentual de doenças com citogenética complexa);</p><p> Número leucócitos: >30.000 (LLA B), 1000.000 (LLA T);</p><p> Resposta à quimioterapia (recidivas);</p><p> Alterações citogenéticas;</p><p> Má resposta ao uso de corticoide.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Falência medular;</p><p>• Dor óssea;</p><p>• Organomegalia;</p><p>• Doença em sistema nervoso central;</p><p>• Raramente: eosinofilia, insuficiência respiratória, nódulos pulmonares, derrame</p><p>pericárdico, nódulos cutâneos, neutropenia cíclica.</p><p>Diagnóstico de LLA</p><p>Características Clínicas Típicas</p><p>• Síndrome pancitopênica, linfadenopatia, invasões de órgãos extramedulares</p><p>(hepatoesplenomegalia), dor óssea;</p><p>• Acometimento de testículos e sistema nervoso central (SNC).</p><p>Citoquímica</p><p>• Coloração PAS positiva.</p><p>Imunofenotipagem</p><p>•LLA-B: CD19, CD20, CD22, CD10, TdT, Ig superfície;</p><p>• LLA-T: CD1a, CD2, CD3, CD7.</p><p>Doença Residual Mínima em Leucemia Linfoide Aguda</p><p>• Preditor mais importante de evolução do tratamento:</p><p> Essencial ter metodologia avançada;</p><p> Aplicável na maioria dos pacientes com LLA.</p><p>• Momento da aferição é importante.</p><p> Positivo: >10-4 células;</p><p> Presença de doença residual mínima é forte preditor de recidiva com todas as</p><p>estratégias de tratamento.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>98</p><p>Tratamento das Leucemias Agudas</p><p>Princípios do Tratamento</p><p>• Poliquimioterapia: objetivo primário → alcançar remissão completa;</p><p> Tratamento posterior para evitar recaída.</p><p>• Terapia de suporte: transfusão, antibióticos, nutrição;</p><p>• Suporte psicológico: paciente e família.</p><p>Escolha do Tratamento</p><p>• Tipo (LMA ou LLA);</p><p>• Idade e performance;</p><p>• Intenção – curativa ou paliativa.</p><p>Tratamento em Duas Etapas</p><p>• Indução: objetivo é atingir o estágio de remissão completa;</p><p>• Terapia pós-remissão:</p><p> Intensificação: quimioterapia ou transplante de medula óssea;</p><p> Manutenção: comum na LLA e LMA, evitar o retorno do clone.</p><p>Tratamento de LLA</p><p>• Diversos esquemas possíveis a depender de idade, performance, presença de BCR-</p><p>ABL (ex. indução → intensificação → manutenção).</p><p>• Transplante de medula em LLA:</p><p> Em caso de recidiva;</p><p> Em leucemias de altíssimo risco em primeira remissão t(9,22);</p><p> Presença de doença residual mínima.</p><p>Tratamento de LMA (Não-M3)</p><p>• Indução → manutenção (terapia pós-remissão).</p><p>• Escolha em pacientes fit: introdução → consolidação.</p><p>a) Década de 70 quimioterapia com antracíclicos combinados com citarabina;</p><p>b) “3+7” antracíclico (daunorrubicina ou idarrubicina) + arabinosídeo-C (100-</p><p>200mg/m2) – esquema infusional por 7 dias.</p><p>• Consolidação em pacientes jovens, fit:</p><p>a) Risco favorável: citarabina (1500-3000mg/m²) IV 3-4 ciclos.</p><p> Suporte transfusional e infeccioso, colírio de celulose ou dexametasona;</p><p> Toxicidade cerebelar, cutânea e hepática.</p><p>b) Risco intermediário(?)/alto: transplante de medula óssea alogênico.</p><p>Tratamento de LMA M3</p><p>• Início empírico do ATRA 45mg/m²/dia (2x/dia);</p><p>• Suporte transfusional (manter plaquetas >30-50.000 e fibrinogênio >100-150mg/dL);</p><p>• Evitar procedimentos invasivos ou leucaférese;</p><p>• Leucócitos >5000 → profilaxia de síndrome de diferenciação;</p><p>• Acelerar a confirmação diagnóstica.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>99</p><p>Presença</p><p>de 1</p><p>dos achados indica</p><p>internação para</p><p>tratamento</p><p>endovenoso</p><p>Complicações</p><p>Neutropenia Febril</p><p>• Febre 37,8ºC + neutrófilos <500/mm³ ou <1.000/mm³ em queda;</p><p>• Principal complicação das leucemias;</p><p> A neutropenia é muito relacionada ao tratamento de neoplasias com</p><p>quimioterápicos mieloablativos, que reduzem a contagem de neutrófilos;</p><p> Nadir da quimioterapia ocorre cerca de sete a 14 dias após a quimioterapia.</p><p>• Patógenos do próprio indivíduo (pele, translocação bacteriana – intestino);</p><p>• Avaliação direcionada (culturas) – cateter, mucosite, lesões ungueais/perianais;</p><p>• Evolução catastrófica – urgência médica.</p><p>Classificação de Risco</p><p>Alto Risco</p><p>• Expectativa de neutropenia por >7 dias;</p><p>• Disfunções orgânicas crônicas, DPOC, IRC, cirrose hepática etc.;</p><p>• Alterações agudas da homeostase;</p><p>• Sintomas gastrointestinais compatíveis com mucosite intensa;</p><p>• Sinais de infecção em cateter venoso profundo.</p><p>Baixo Risco (17-59 Anos)</p><p>• Expectativa de neutropenia por <7 sete dias; e</p><p>• Ausência de todos os critérios listados no estágio de alto risco.</p><p>Antibioticoterapia Empírica</p><p>Baixo Risco</p><p>• Tratamento por via oral de amplo espectro;</p><p> Quinolona + betalactâmico (ex. ciprofloxacino + amoxicilina-clavulanato).</p><p>• Necessita de suporte social adequado e possibilidade de reavaliação médica.</p><p> Se febre >48 horas → tratar como alto risco.</p><p>Alto Risco</p><p>• Amplo espectro: cefepime, meropenem, piperacilina-tazobactam;</p><p>• Neutropenia prolongada: fungo – levedura (candida), filamentoso (Aspergillus).</p><p>*Importante: cobertura de MRSA (vancomicina ou linezolida).</p><p>- Caso algum dos seguintes fatores esteja presente: choque séptico, instabilidade</p><p>hemodinâmica, piora clínica, mucosite ou infecção de pele, colonização por MRSA,</p><p>infecção de sítio de cateter e uso prévio de quinolonas.</p><p>Síndrome de Lise Tumoral</p><p>• Destruição maciça de células</p><p>neoplásicas; • Espontânea ou</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>100</p><p>induzida por quimioterapia;</p><p>• Aumento de LDH, ácido úrico, ureia, creatinina, fósforo e potássio;</p><p>• Queda do cálcio.</p><p>Fatores de Risco</p><p>• Tumores de alta proliferação célula;</p><p>• Quimiossensibilidade do tumor (mais sensíveis → lise mais rápida → síndrome);</p><p>• Tumores muito grandes (>10cm de diâmetro) ou contagem de leucócitos >50.000;</p><p>• Hiperuricemia anterior ao tratamento quimioterápico;</p><p>• Desidratação, oligúria, nefropatia, hidratação inadequada durante o tratamento.</p><p>Critérios Diagnósticos de Cairo e Bishop</p><p>Tratamento</p><p>• Hidratação, agentes hipouricemiantes (rasburicase/alopurinol), diálise.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>101</p><p>Leucemias Crônicas</p><p>Leucemia Mieloide Crônica (LMC)</p><p>• Doença neoplásica com proliferação clonal do precursor mieloide;</p><p>• Mantém a capacidade de diferenciação celular;</p><p>• Caracteriza-se pela translocação entre os cromossomos 9 e 22 – t(9;22).</p><p> Resulta no cromossomo 22 mais encurtado – cromossomo Filadélfia (Ph1);</p><p> Fusão dos 2 genes → formação do oncogene BCR-ABL;</p><p> Intensa atividade tirosinoquinase.</p><p>• Epidemiologia:</p><p> 15% das leucemias;</p><p> 1,6/100.000 casos;</p><p> Pico de incidência na 5-6ª décadas de vida;</p><p> Homens > mulheres (2:1).</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Tirosinoquinase possui função de regulação gênica;</p><p> Controle da proliferação, diferenciação, sobrevivência ou morte celular.</p><p>• Desregulação da tirosinoquinase → elevação do potencial mitogênico da célula e à</p><p>malignidade;</p><p>• Expressão do oncogene → manutenção de sinal mitogênico constante e resistência à</p><p>apoptose celular;</p><p>• Produção descontrolada de granulócitos maduros (neutrófilos, mas também</p><p>basófilos e eosinófilos).</p><p>• Fases da LMC:</p><p> Crônica – 90-95% dos pacientes (identificados em exames de rotina);</p><p> Acelerada ou blástica (5-10% dos casos).</p><p>*Observação: fase crônica (3-5 anos) → acelerada → crise blástica (20% blastos).</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Assintomático em 20-50% dos pacientes;</p><p>• Fadiga, perda de peso, sudorese, dor óssea (fase avançada);</p><p>• Plenitude abdominal, episódios de sangramento (disfunção plaquetária);</p><p>• Demais achados: esplenomegalia, anemia, leucócitos >100.000, plaquetas >600.000.</p><p>Diagnóstico</p><p>• Hemograma;</p><p> Leucocitose acentuada (desvio para esquerda), anemia e trombocitose.</p><p>• Mielograma;</p><p>• Citogenética, FISH;</p><p>• PCR quantitativo/qualitativo para BCR-</p><p>ABL, p210, p190.</p><p>*Importante: a maioria dos pacientes são</p><p>diagnosticados na fase crônica da doença.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>102</p><p>Fase Acelerada</p><p>Crise Blástica</p><p>• Contagem de blastos >20% (sangue periférico ou medula óssea);</p><p>• Presença de infiltração blástica extramedular (sarcoma mieloide);</p><p>• Pode ocorrer 3-5 anos após o início da doença em fase crônica.</p><p>Tratamento</p><p>• Controle da doença com inibidores de tirosinoquinase – ITK’s (1ª linha);</p><p>• Transplante alogênico de medula óssea – potencial curativo/alta morbimortalidade.</p><p>• Fatores que influenciam no tratamento:</p><p> Fase da LMC;</p><p> Resposta aos ITK’s;</p><p> Idade, comorbidades;</p><p> Elegibilidade ao transplante de medula óssea.</p><p>• Imatinib:</p><p> Inibidor de tirosinoquinase (ITK);</p><p> Alvo principal: BCR-ABL1;</p><p> Compete com ATP;</p><p> Bloqueio da sinalização intracelular aberrante.</p><p>*Importante: após introdução de ITK’s → doença indolente, sobrevida >25 anos,</p><p>inibidores tirosinoquinase 2ª geração (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib –</p><p>mutação T315I positiva), TCTH alogênico (se falha inibidores tirosinoquinase).</p><p>• Critérios de resposta:</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>103</p><p>Leucemia Linfoide Crônica (LLC)</p><p>• Doença linfoproliferativa de linfócitos B;</p><p>• Leucemia mais comum no ocidente;</p><p> Incidência de 4,2/100.000 pessoas;</p><p> Mediana idade: 72 anos;</p><p> Homens 2:1 mulheres.</p><p>• Mediana sobrevida de ±10 anos;</p><p>• Até 3% podem sofrer da transformação de Richter.</p><p> Transformação para um linfoma agressivo (DGCB).</p><p>• Fisiopatologia:</p><p> Alterações genéticas, imunológicas e do microambiente.</p><p>• Maioria dos pacientes são assintomáticos;</p><p>• Linfocitose no sangue periférico (>4000-5000/mm³) (monoclonal com antígeno CD5);</p><p>• Esplenomegalia, linfonodomegalias também são comuns.</p><p>Diagnóstico</p><p>• Hemograma: >5.000 linfócitos persistente;</p><p> Manchas de Gumprecht.</p><p>• Anemia: infiltração medular, autoimune</p><p>(Coombs direto positivo);</p><p>• Plaquetopenia: infiltração medular,</p><p>autoimune, esplenomegalia.</p><p>• Sangue periférico:</p><p> Linfócitos B monoclonais ≥5.000/mm³;</p><p> Clonalidade deve ser confirmada por citometria;</p><p> <55% linfócitos atípicos/imaturos.</p><p>• Imunofenotipagem:</p><p> Linfócitos positivos para CD5, CD19, CD20, CD23;</p><p> Intensidade expressão CD20 mais fraca do que linfócitos B normais;</p><p> Baixa densidade IgM (e/ou IgD) superfície, restrição k ou l;</p><p> Antes do tratamento: avaliar presença d17p (mutação do TP53) e status de IGHV.</p><p>Estadiamento</p><p>• Estadiamento – BINET:</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>104</p><p>• Estadiamento – RAI:</p><p>Tratamento</p><p>• Indicações de tratamento:</p><p> Falência medular: anemia, plaquetopenia;</p><p> Linfadenomegalia e/ou esplenomegalia progressiva sintomática;</p><p> Tempo de duplicação de linfócitos <6 meses (não usar como critério isolado caso</p><p>linfócitos <30,000/mm³);</p><p> Citopenias autoimunes não responsivas corticoides;</p><p> Sintomas sistêmicos: fadiga, perda de peso (>10% em 6 meses), febre (>2 semanas),</p><p>sudorese noturna (>1 mês).</p><p>*Importante:</p><p>Morfológicas</p><p>• Microesferócito: esferocitose hereditária, anemia hemolítica autoimune;</p><p>• Macrovalócito: anemia megaloblástica;</p><p>• Eliptócito: eliptocitose hereditária, anemia ferropriva;</p><p>• Estomatócito: estomatocitose hereditária;</p><p>• Equinócito (espinhos regularmente distribuídos): artefato, DRC;</p><p>• Acantócito (espinhos irregularmente distribuídos): insuficiência hepática,</p><p>abetalipoproteinemia;</p><p>• Dacriócito (hemácia em lágrima): mielofibrose, metaplasia mieloide agnogênica;</p><p>• Leptócito (hemácia em alvo): talassemia, hepatopatia, esplenectomia;</p><p>• Drepanócito (hemácia afoiçada): anemia falciforme e variantes;</p><p>• Hemácia em forma de cigarro ou lápis: anemia ferropriva grave;</p><p>• Esquizócito (fragmento de hemácia): anemia hemolítica microangiopática;</p><p>• Pontilhado basofílico: saturnismo, eritropoiese ineficaz;</p><p>• Hemácias empilhadas (rouleaux): mieloma múltiplo e outras paraproteinemias;</p><p>• Corpúsculo de Howell-Jolly: hipoesplenismo.</p><p> Esplenectomia, anemia falciforme, doença Celíaca (15%).</p><p>• Corpúsculo de Pappenheimer: anemia sideroblástica, situações de hipoesplenismo;</p><p>• Corpúsculo de Heinz: hemoglobinopatias, deficiência de G6PD.</p><p>Reticulócitos</p><p>• Eritrócito jovem, não nucleado, contendo RNA residual</p><p>(corável pelo azul de metileno);</p><p>• Hemograma = policromasia;</p><p>• Indicativo da resposta medular, da produção eritrocitária;</p><p>• Contagem normal relativa (0,5-1,5%) e absoluta (25.000-100.000/μL).</p><p>• Correção, se hematócrito alterado:</p><p> % de reticulócitos corrigido = % de reticulócitos x Ht paciente/45.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>7</p><p>Leucocitose: >10 mil/mm³;</p><p>Leucopenia: <3,5 mil/mm³.</p><p>Leucograma</p><p>• Envolvido na resposta imune;</p><p>• Diversos estágios da maturação podem estar presentes;</p><p>• Vida útil de horas (circulação) a dias (tecidos).</p><p>• Leucócitos são classificados em 2 grandes grupos:</p><p>a) Polimorfonucleares (granulócitos): neutrófilos, eosinófilos e basófilos.</p><p> Neutrófilos: 50-70%;</p><p> Eosinófilos: 1-5%;</p><p> Basófilos: aproximadamente 1%.</p><p>b) Mononucleares (agranulócitos): monócitos e linfócitos.</p><p> Linfócitos: 20-40%;</p><p> Monócitos: 1-6%.</p><p>• Valores normais para o adulto:</p><p> Leucócitos: 4.400-11.000/mm³;</p><p> Neutrófilos: 1.600-6.600/ mm³;</p><p> Linfócitos: 1.200-3.500/mm³;</p><p> Monócitos: 0-400/mm³;</p><p> Eosinófilos: 0-400/mm³;</p><p> Basófilos: 0-100/mm³.</p><p>*Importante: nunca observar somente os valores relativos de leucócitos; analisar,</p><p>também, os absolutos, pois valores relativos podem levar a erros de interpretação.</p><p>Leucocitose</p><p>• Aumento na contagem de leucócitos, usualmente maior que 11.000/mm³;</p><p>• Geralmente à custa do aumento isolado de linhagem única – neutrófilo, eosinófilo,</p><p>basófilo, linfócito ou monócito.</p><p>• Granulocitopoiese:</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>8</p><p>Neutrofilia</p><p>• Aumento >7.000/mm³ de neutrófilos (somatório de segmentados + bastonetes).</p><p>• Primária: doenças mieloproliferativas crônicas;</p><p>• Secundária: tabagismo (neutrofilia discreta), quadros infecciosos agudos</p><p>(principalmente bacterianos), inflamação crônica (artrite, vasculite, doença</p><p>inflamatória intestinal), liberação de citocinas (grande queimado, trauma), estresse</p><p>(exercício, estresse psíquico), medicamentos (adrenalina, corticoide), asplenia,</p><p>reacional a neoplasias não hematológicas, infarto agudo do miocárdio.</p><p>• Conceitos importantes:</p><p>a) Desvio à esquerda: aumento da quantidade de bastonetes >700/pL.</p><p> Aumento das formas imaturas aparece de forma escalonada (bastão ></p><p>metamielócito > mielócito > promielócito).</p><p>b) Reação leucemoide: quando há leucocitose intensa (>50.000/mm³), com desvio à</p><p>esquerda escalonado – processo benigno, reacional.</p><p> Presença de granulações tóxicas e vacuolização citoplasmática;</p><p> Preponderância de células mais maduras.</p><p>*Importante: “hiato leucêmico”</p><p>- Presença de aumento de células leucêmicas (blastos) sem outras células imaturas</p><p>intermediárias (mielócitos, metamielócitos).</p><p>c) Desvio à direita: também conhecido como neutrófilo hipersegmentado –</p><p>caracterizado pela presença de mais de 3% de neutrófilos com 5 ou mais lóbulos, ou</p><p>mais de 1% com 6 ou mais lóbulos.</p><p> Principais causas: anemia megaloblástica, infecções crônicas, doença renal crônica,</p><p>uso de altas doses de corticoide, mielodisplasia e medicamentos (hidroxiureia).</p><p>d) Reação leucoeritroblástica: leucocitose com desvio à esquerda e eritrócitos</p><p>imaturos no sangue periférico (eritroblastos).</p><p> Ocorre nas situações em que há infiltração medular por outro tecido – fibrose</p><p>(mielofibrose), câncer metastático ou solicitação extrema da medula (sangramento</p><p>agudo grave ou hemólise intensa).</p><p>e) Granulações tóxicas: correspondem a grânulos grosseiros presentes nos neutrófilos</p><p>em processos infecciosos agudos ou estados inflamatórios graves.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>9</p><p>Linfocitose</p><p>• Aumento da contagem de linfócitos acima dos valores de referência para a idade</p><p>(>4.000/mm³ em indivíduos com mais de 12 anos).</p><p>• Principal causa é infecção viral;</p><p>• Algumas infecções bacterianas (Pertussis, sífilis, tuberculose) e protozoários</p><p>(toxoplasmose) também podem apresentar linfocitose;</p><p>• Linfocitose de morfologia alterada → leucemia linfoide aguda (LLA) ou outra</p><p>linfoproliferação neoplásica.</p><p>Plasmocitose</p><p>• Presença de plasmócitos no sangue periférico é patológica;</p><p>• Reacional (infecção, medicamento, imunização ou doenças imunes) ou neoplásica</p><p>(mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom ou leucemia de células</p><p>plasmocitárias).</p><p>Monocitose</p><p>• Contagem >800/pL;</p><p>• Reacional (gestantes, recém-nascidos, doenças granulomatosas, sífilis, malária,</p><p>infecções fúngica, artrite reumatoide, LES, colite ulcerativa, Crohn) ou clonal</p><p>(mieloproliferação crônica, LMA M4 ou M5, histiocitose maligna).</p><p>Eosinofilia</p><p>• Contagem >500/mm³, independentemente da contagem global de leucócitos.</p><p>• Primária:</p><p> Mieloproliferação crônica, síndrome hipereosinofílica.</p><p>• Secundária (mais comum):</p><p> Quadros alérgicos (rinite, asma, urticária), reação a drogas, infecção parasitária</p><p>(escabiose e parasitos intestinais), doenças cutâneas (pênfigo), infecção fúngica</p><p>(coccidioidomicose), deficiência de corticoide (Addison) e associada a alguns casos de</p><p>linfomas (15% em Hodgkin e 5% em não Hodgkin).</p><p>Basofilia</p><p>• Contagem >200/mm³;</p><p>• Relacionado à resposta inflamatória (IgE);</p><p>• Contribui para a gravidade de reações alérgicas;</p><p>• Costumam estar elevados em fases avançadas de neoplasias mieloproliferativa (LMC)</p><p>e outras doenças hematológicas malignas.</p><p>Leucopenia</p><p>• Diminuição da contagem de leucócitos a valores abaixo da referência;</p><p>• Indivíduos da raça negra podem apresentar variação étnica da contagem de</p><p>leucócitos, revelando leucopenia à custa de neutropenia – sem significado clínico.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>10</p><p>Neutropenia</p><p>• Valores <1500 neutrófilos/mm³ de sangue;</p><p>• Risco de infecção é inversamente proporcional à contagem de neutrófilos.</p><p> Risco leve: 1000-1500 neutrófilos/mm³;</p><p> Risco moderado: 500-1000 neutrófilos/mm³;</p><p> Risco grave: <500 neutrófilos/mm³.</p><p>• Causas hereditárias (raras):</p><p> Síndrome de Kostmann;</p><p> Síndrome de Chédiak-Higashi;</p><p> Síndrome de Shwachman-Diamond.</p><p>• Causas adquiridas:</p><p>1) Diminuição da síntese:</p><p>a) Doenças medulares:</p><p> Aplasia, leucemias, infiltração por linfomas ou outras neoplasias.</p><p>b) Supressão das células precursoras de granulócitos:</p><p> Quimioterápicos;</p><p> Agranulocitose por medicamentos (dipirona, cloranfenicol, sulfonamidas,</p><p>clorpromazina, tionamidas</p><p>tratamento precoce (assintomáticos) não está indicado pois não</p><p>aumenta a sobrevida e aumenta a chance de outras malignidades.</p><p>• Manejo:</p><p> 1/3 não será necessário tratar;</p><p> 1/3 será tratado ao diagnóstico;</p><p> 1/3 será tratado em algum momento.</p><p>*Importante: LLC pode ser curada apenas com transplante alogênico de medula óssea</p><p>– todas as outras modalidades levam a remissão, não cura.</p><p>- Maioria dos pacientes não tem condições clínicas para TCTH.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>105</p><p>BCR-ABL negativas</p><p>JAK2, CALR, MPL</p><p>Neoplasias Mieloproliferativas (Não-LMC)</p><p>• Doenças mieloproliferativas:</p><p> LMC – BCR-ABL positiva;</p><p> Policitemia vera;</p><p> Trombocitemia essencial;</p><p> Mielofibrose.</p><p>*Importante: JAK2 (janus kinase).</p><p>- Braço curto do cromossomo 9;</p><p>- Codifica a enzima tirosinoquinase responsável pelo crescimento celular;</p><p>- Mutação → ativação continua → eritropoiese independente de EPO.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>106</p><p>Policitemia Vera</p><p>• Poliglobulia primária;</p><p>• Aumento da massa de eritrócitos de origem clonal;</p><p>• Pode-se observar aumento de outras linhagens (ex. granulócitos, plaquetas).</p><p>• Incidência:</p><p> 2.8/100.000 homens;</p><p> 1.3/100.000 mulheres.</p><p>*Importante: poliglobulias secundárias são mais frequentes que as primárias.</p><p>• História natural:</p><p> Pode se desenvolver lentamente, ficando assintomática por anos.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Trombose (síndrome de Budd Chiari);</p><p>• Sangramentos em trato gastrintestinal;</p><p>• Prurido aquagênico;</p><p>• Eritromelalgia (calor, rubor e dor intermitente nas extremidades);</p><p>• Ingurgitamento periférico;</p><p>• Esplenomegalia.</p><p>Achados Laboratoriais</p><p>• Hemograma: poliglobulia, 60% neutrofilia, 50% plaquetose;</p><p>• Medula óssea: hipercelular → panmielose;</p><p>• Genética: JAK2(V617F) 95%, JAK2 (éxon 12) nos restantes;</p><p>• Eritropoietina: reduzida na policitemia vera e elevada nas causas secundárias;</p><p>• Valores normais não excluem o diagnóstico.</p><p>Critérios Diagnósticos</p><p>• 3 critérios maiores ou 1-2 critérios maiores + critério menor.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>107</p><p>Poliglobulia Secundária</p><p>Causas</p><p>Diferenças Entre Poliglobulias Primária e Secundária</p><p>Tratamento</p><p>• Classificação de risco trombótico:</p><p> Alto risco: idade >60 anos ou episódio trombótico anterior;</p><p> Baixo risco: nenhum dos fatores anteriores.</p><p>*Importante: o risco de mortalidade na policitemia vera está relacionado à trombose,</p><p>uma vez que o risco de transformação para leucemia é baixo.</p><p>• Manejo geral de todos os pacientes:</p><p> Flebotomia: alvo Hb<45% em Homens e 42% em mulheres;</p><p> AAS 100mg/dia (se risco cardiovascular → 2x ao dia);</p><p> Alto risco: hidroxiureia;</p><p> Situações especiais: alfa-interferon, ruxolitinib.</p><p>- Intolerância a hidroxiureia, desejo reprodutivo (hidroxiureia: potencial teratogênico).</p><p>Prognóstico</p><p>• Prognóstico é bom (expectativa de vida >15 anos);</p><p>• Risco de transformação para mielofibrose;</p><p>• Risco de transformação para LMA.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>108</p><p>4 critérios maiores</p><p>ou</p><p>1-3 critérios maiores +</p><p>critério menor</p><p>Trombocitemia Essencial</p><p>• Elevação do número de plaquetas (elevação clonal);</p><p>• 2x mais comum em mulheres;</p><p>• 0,59-2,5 casos/100.000 habitantes.</p><p>• Causas de trombocitose reativa:</p><p> Doenças infecciosas ou inflamatórias (20-30% dos casos);</p><p> Neoplasias;</p><p> Anemia ferropriva, anemia hemolítica, sangramentos agudos;</p><p> Esplenectomia.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Maioria assintomáticos;</p><p>• Esplenomegalia, trombose, sangramento.</p><p>Critérios Diagnósticos</p><p>Tratamento</p><p>• Classificação de risco trombótico:</p><p> Alto risco: idade >60 anos ou episódio trombótico anterior;</p><p> Baixo risco: nenhum dos fatores anteriores.</p><p>• Para todos os pacientes:</p><p> AAS 100mg/dia (se risco cardiovascular → 2 vezes ao dia);</p><p> Alto risco: hidroxiureia;</p><p>- Alvo – plaquetas <400.000.</p><p> Situações especiais: alfa-interferon.</p><p>Risco de Trombose e Sangramento</p><p>• Excesso de plaquetas:</p><p> Desproporção com fator de von Willebrand.</p><p>• Doença de von Willebrand adquirida:</p><p> Plaquetas >1.000.000 → risco hemorrágico;</p><p> Atividade do cofator da ristocetina.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>109</p><p>Semelhante a outras</p><p>doenças mieloproliferativas</p><p>Mielofibrose</p><p>• Doença mieloproliferativa rara, porém mais grave entre elas;</p><p>• Incidência: 0,5/100.000.</p><p>• Fase hipercelular:</p><p> Poliglobulia;</p><p> Leucocitose;</p><p> Plaquetose.</p><p>• Fase fibrótica:</p><p> Anemia;</p><p> Sintomas B;</p><p> Reação leucoeritroblástica;</p><p> Dacriócitos.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Astenia, perda de peso, febre vespertina;</p><p>• Dores ósseas, esplenomegalia.</p><p>Critérios Diagnósticos</p><p>• 3 critérios maiores com pelo menos 1 menor.</p><p>Tratamento</p><p>• Inibidor de JAK2 – ruxolitinib;</p><p>• Transplante de medula óssea;</p><p>• Terapia sintomática (hidroxiureia, talidomida, esplenectomia, terapia de suporte).</p><p>Prognóstico</p><p>• Pior prognóstico das mieloproliferativas;</p><p>• Maior risco de transformação para leucemia aguda;</p><p>• MIPSS70 (mutações de alto risco → ASXL1, EZH2, SRSF2 etc.).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>110</p><p>Linfomas</p><p>• Tumores sólidos com origem no tecido linfoide normal, geralmente nos linfonodos,</p><p>derivados de linfócitos T e B;</p><p>• 4% de todas as mortes relacionadas a neoplasias;</p><p>• Mais de 80 subtipos descritos;</p><p>• Divididos em Hodgkin e não-Hodgkin.</p><p> Linfoma de Hodgkin – melhor prognóstico, células de Reed-Sternberg;</p><p> Linfoma não-Hodgkin – pior prognóstico.</p><p>Agentes infecciosos associados à patogênese de linfomas</p><p>Infecção Doença associada</p><p>HTLV-1</p><p>ATLL (adult T-cell leukemia/lymphoma – linfoma/leucemia</p><p>de células T do adulto)</p><p>EBV (Epstein-Barr vírus)</p><p>Linfoma de Burkitt</p><p>Linfoma de Hodgkin</p><p>Linfoma de células T/NK extranodal</p><p>HHV-8 (Human herpesvirus 8) Sarcoma de Kaposi</p><p>HCV (vírus da hepatite C)</p><p>Linfomas não Hodgkin de células B em geral</p><p>(especialmente linfoma de zona marginal esplênico)</p><p>Helicobacter pylori</p><p>Linfoma MALT Chlamydophila psittaci (bactéria Gram</p><p>negativa típica de aves)</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Linfonodomegalia (indolor, generalizada, endurecida);</p><p> Em alguns pacientes pode haver dor linfonodal ao consumo de álcool.</p><p>• Hepatoesplenomegalia;</p><p>• Sintomas compressivos/locais;</p><p>• Sintomas B – febre >37,8ºC, perda de peso >10% em 6 meses, sudorese noturna.</p><p>Diagnóstico</p><p>• Linfoma é um diagnóstico anatomopatológico;</p><p> Biópsia de linfonodo (excisional);</p><p> Não é aconselhável fazer PAAF.</p><p>• Necessário imunoistoquímica.</p><p> Outros testes podem ser necessários (ex. FISH, testes moleculares).</p><p>Suspeita de Linfoma (Biópsia Excisional)</p><p>*Importante: punção aspirativa por agulha fina (PAAF) não é adequada na maioria dos</p><p>casos – ela só tira células desordenadas do linfonodo, não trazendo informações</p><p>importantes sobre a arquitetura linfonodal.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>111</p><p>Estadiamento</p><p>• Tomografia de pescoço, tórax, abdome e pelve (SNC apenas se sintoma justificável);</p><p>• PET-CT;</p><p>• Biópsia de medula óssea;</p><p>• Líquor: subtipos agressivos;</p><p>• Endoscopia digestiva alta: linfomas de orofaringe (anel de Waldeyer) podem também</p><p>acometer o estômago, estando a endoscopia indicada nesse</p><p>caso;</p><p>• Hemograma e bioquímica completa;</p><p>• Sorologias, ecocardiograma transtorácico (uso de antracíclicos).</p><p>Classificação de Ann Arbor</p><p>• Estágio I: acomete um único linfonodo ou estrutura linfoide (baço, timo, MALT);</p><p>• Estágio II: acomete pelo menos dois linfonodos, ambos no mesmo lado do diafragma;</p><p>• Estágio III: acomete estruturas de lados diferentes do diafragma;</p><p>• Estágio IV: acometimento extranodal intenso (fígado, medula óssea etc.).</p><p>Classificação Conforme a Agressividade</p><p>• Linfomas indolentes ou de baixo grau:</p><p> Lento crescimento (células malignas com baixa taxa de divisão celular);</p><p> Evolução menos agressiva e sintomática;</p><p> Incuráveis (tratamentos quimioterápicos agem sobre células que se dividem muito).</p><p>• Linfomas agressivos ou de alto grau:</p><p> Ampla capacidade proliferativa – rápido crescimento tumoral;</p><p> Evolução muito sintomática;</p><p> Possuem maior suscetibilidade à quimioterapia;</p><p> Ex. linfoma de Hodgkin.</p><p>*Observação: linfomas muito agressivos.</p><p>- Linfoma de Burkitt – dobra de tamanho em 24 a 48 horas.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>112</p><p>Esclerose nodular</p><p>Celularidade mista</p><p>Linfoma de Hodgkin</p><p>• Possui origem nos linfócitos B – apresenta células de Reed-Sternberg;</p><p>• Distribuição bimodal.</p><p> Adultos jovens (20-30 anos) e pacientes com mais de 50 anos.</p><p>Histopatológico</p><p>• Células de Reed-Sternberg – caracteriza o linfoma de Hodgkin (não-patognomônico).</p><p>• Fenótipo da forma clássica: CD30+, CD15+, CD45-, CD20-.</p><p>• Classificação histológica:</p><p>a) Linfoma de Hodgkin clássico:</p><p> Esclerose nodular (NScHL);</p><p> Celularidade mista (MCcHL);</p><p> Linfoma de Hodgkin clássico rico em</p><p>linfócitos (LRcHL);</p><p> Depleção linfocitária (LDcHL).</p><p>b) Linfoma de Hodgkin predominância</p><p>linfocitária nodular.</p><p>*Importante: saber a subclassificação</p><p>histológica tem valor prático, porém</p><p>não muda o tratamento dos pacientes.</p><p>- Mulheres jovens;</p><p>- Doença inicial;</p><p>- Cervical + mediastinal.</p><p>- HIV+;</p><p>- Idade >40 anos;</p><p>- Sem mediastino.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Gânglios palpáveis (linfonodos cervicais e supraclaviculares);</p><p> Acometimento contíguo e descendente das cadeias linfáticas.</p><p>• Hepatoesplenomegalia nas formas avançadas;</p><p>• Pode haver prurido importante e eosinofilia no laboratório;</p><p>• Febre vespertina diária (febre de Pel Hebstein).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>113</p><p>Doença Limitada – Fatores de Risco</p><p>EORTC</p><p>• Estádio I ou II;</p><p>• <3 áreas nodais envolvidas;</p><p>• Idade <50 anos;</p><p>• VHS <50mm/h sem sintomas “B”;</p><p>• VHS <30mm/h com sintomas “B”;</p><p>• Índice mediastino/torácico <0,35.</p><p>Doença Avançada</p><p>• Estádios III e IV;</p><p>• Índice prognóstico de doença avançada – escore de risco:</p><p>Tratamento</p><p>• Estágios I e II = QT + RT;</p><p>• Estágios III e IV = QT apenas.</p><p>*Importante: tratamento baseado nos estágios também se aplica para o LNH,</p><p>• ABVD – base do tratamento quimioterápico:</p><p> Adriamicina, bleomicina, vinerelbina, dacarbazina.</p><p>• Radioterapia.</p><p>*Importante¹: linfoma de Hodgkin possui cura >80% mesmo em estádios avançados.</p><p>- Estádios iniciais tem cura >95%.</p><p>*Importante²: não se deve iniciar quimioterapia sem hidratar bem o paciente devido</p><p>ao risco de síndrome de lise tumoral</p><p>- Hidratação + antiuricemiante (alopurinol ou rasburicase).</p><p>Complicações a Longo Prazo</p><p>Mau prognóstico</p><p>VHS >30mm/h;</p><p>>2 áreas nodais.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>114</p><p>Linfoma Não-Hodgkin (LNH)</p><p>• Causas:</p><p>a) Imunossupressão:</p><p> Congênita (Wiskott-Aldrich);</p><p> Transplante (ciclosporina);</p><p> AIDS;</p><p> Idade (idosos).</p><p>b) Defeitos do reparo do DNA:</p><p> Ataxia-telangiectasia;</p><p> Xeroderma pigmentoso.</p><p>c) Inflamação crônica:</p><p> Síndrome de Sjögren.</p><p>d) Infecções:</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Ocorrem quando há falha nos processos de maturação dos linfócitos.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>115</p><p>Ki-67</p><p>• Principais alterações cromossômicas dos linfomas de células B:</p><p>*Importante: linfomas de células B são os linfomas não-Hodgkin mais comuns.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Depende muito do subtipo e da localização;</p><p>• Linfonodomegalias;</p><p>• Sintomas B;</p><p>• Envolvimento extranodal.</p><p>Classificação Prática (Antiga)</p><p>• Linfomas indolentes;</p><p>• Linfomas agressivos;</p><p>• Linfomas muito agressivos.</p><p>Linfoma não Hodgkin (LNH) Difuso de Grandes Células B</p><p>• Subtipo mais comum de LNH;</p><p>• Cerca de 30-40% dos casos de LNH de novo ou de transformação;</p><p>• Neoplasia de linfócitos B com núcleo igual ou maior que o núcleo de um macrófago,</p><p>ou 2x o tamanho de um linfócito normal, e crescimento difuso;</p><p>• Não é uma doença única – possui diversas variações (SNC, pele, mediastino etc.);</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>116</p><p>• Comportamento heterogêneo;</p><p>• Tratamento baseado em quimioterapia com biológicos (cura em até 60-65%).</p><p>*Importante: HIV é fator de risco para LNH difusos de grandes células B.</p><p>Linfoma Folicular de Células B</p><p>• Segundo tipo mais comum de LNH;</p><p>• Mediana de idade: 60 anos;</p><p>• Protótipo do linfoma indolente;</p><p> Progressão lenta;</p><p> Múltiplas recaídas.</p><p>• Mediana de sobrevida >10 anos.</p><p>• Tratamento indicado para grandes</p><p>massas, baço aumentado, repercussão</p><p>clinica associada.</p><p>LNH de Zona Marginal – MALT Gástrico</p><p>• Doença relacionada ao H. pylori –</p><p>presença em >90% dos casos;</p><p>• Resposta proliferativa in vitro</p><p>frente a antígenos do H. pylori –</p><p>mesmo clone linfoide da gastrite</p><p>está presente no MALT;</p><p>• Resposta ao tratamento do H.</p><p>pylori → involução do LHN.</p><p>Linfoma de Burkitt</p><p>• Linfoma altamente agressivo (tempo de duplicação de 25 horas);</p><p>• Caracterizado pela hiperexpressão do c-Myc, secundário a t(8;14);</p><p>• Aspecto de “céu estrelado” na biópsia;</p><p>• Pode ser esporádico ou endêmico (África subsaariana);</p><p>• Alto risco de infiltração de SNC;</p><p>• Alta mortalidade precoce (síndrome de lise tumoral);</p><p>• Resultados catastróficos com esquemas clássicos para LNH.</p><p> Terapias de alta intensidade → boa possibilidade de cura.</p><p>Micose Fungoide (Síndrome de Sezary)</p><p>• Linfoma de células T de acometimento cutâneo.</p><p>• Diversas apresentações clínicas possíveis:</p><p> Placas eritematosas;</p><p> Nódulos subcutâneos;</p><p> Eritrodermia descamativa generalizada.</p><p>• Diagnóstico:</p><p> Células de Sezary (células circulantes);</p><p> Microabscessos de Pautrier.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>117</p><p>• Diversas estratégias de tratamento:</p><p> Não existe um algoritmo simples – NCCN, ESMO, EORTC.</p><p>LNH Extranodal do Tipo Nasal</p><p>• Linfoma de células T/NK;</p><p>• Maior incidência em homens – Ásia, América do Sul;</p><p>• Pode ser localizado ou disseminado;</p><p>• Geralmente existe histórico de sinusite de repetição;</p><p>• Angiocêntrico e angiodestrutivo (granuloma letal da linha média);</p><p>• 95% EBV+.</p><p>LNH Anaplásico Relacionado à Prótese Mamária</p><p>• Linfoma raro de células T;</p><p>• Associado a prótese de silicone;</p><p>• Tratamento – retirada da prótese.</p><p>Mieloma Múltiplo</p><p>• Mieloma múltiplo é uma proliferação maligna e</p><p>clonal de plasmócitos na medula óssea;</p><p>• Produção de uma proteína monoclonal.</p><p>• 1% de todas as neoplasias malignas;</p><p>• 10% de todas as neoplasias hematológicas;</p><p> Mais comum em negros e idosos;</p><p> Um pouco mais comum em homens.</p><p>• 20% de todas as mortes por neoplasia hematológica.</p><p>• Vários danos orgânicos e sintomas:</p><p> Dor óssea;</p><p> Insuficiência renal;</p><p> Suscetibilidade a infecções;</p><p> Anemia;</p><p> Hipercalcemia (lesões ósseas líticas).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>118</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Anormalidades cromossômicas – translocação dos cromossomos 11 e 14,</p><p>deleções 13q e 17p (conferem pior prognóstico), trissomias (cromossomos 3, 5, 7, 9,</p><p>11, 15, 18, 19, 21), monossomias (8, 13, 16, 20, 22), translocações dos tipos t(11;14),</p><p>t(8;14) e t(14;18), hipodiploidias;</p><p>• Produção de um único tipo de imunoglobulina, sem necessidade de estímulo</p><p>antigênico (inibição da apoptose dos plasmócitos) → aumento da proteína M;</p><p>• Inibição da apoptose e aumento da síntese de proteína → destruição óssea, anemia,</p><p>aumento da viscosidade plasmática, supressão da síntese das imunoglobulinas normais</p><p>e insuficiência renal.</p><p>Proteína M</p><p>• Estrutura da imunoglobulina:</p><p> 4 cadeias (2 leves e 2 pesadas);</p><p> Pesadas: IgG, IgA, IgD, IgE, IgM;</p><p> Leve: Kappa e Lambda.</p><p>• Eletroforese normal:</p><p> Muitos tipos de proteína – características diferentes na eletroforese de proteína.</p><p>• Proteína M:</p><p> Análogo de anticorpo com pico monoclonal.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>119</p><p>• Outras situações podem cursar com pico monoclonal:</p><p> Discrasias plasmocitárias (amiloidose, macroglobulinemia de Waldenström);</p><p> Doenças linfoproliferativas (LLC, linfomas);</p><p> Outras neoplasias e doenças (raro).</p><p>• Pico monoclonal isolado pode ser uma fase pré-mieloma:</p><p> Gamopatia monoclonal de significado indeterminado;</p><p> Mieloma smoldering (mieloma assintomático).</p><p>*Importante¹: proteina monoclonal não é sinônimo de mieloma múltiplo.</p><p>*Importante²: eletroforese isolada não faz diagnóstico de mieloma múltiplo – achado</p><p>de proteína monoclonal deve levar a investigação do paciente.</p><p>Diagnóstico</p><p>• C – hipercalcemia (cálcio >10,5mg/dL);</p><p>• R – insuficiência renal (creatinina >2mg/dL);</p><p>• A – anemia (hemoglobina <10g/dL);</p><p>• B – lesões osteolíticas/osteoporose com fraturas.</p><p>Suspeita Clínica</p><p>• Dor óssea, fraturas;</p><p> Lesões osteolíticas de esqueleto axial (ex. crânio, coluna, costelas), também pode</p><p>acometer ossos longos dos braços e coxa.</p><p>• Fraqueza, cansaço;</p><p>• Dano renal de diversas causas: depósito de cadeias leves no rim, hipercalcemia,</p><p>desidratação, drogas nefrotóxicas, infiltração;</p><p>• Neuropatias por compressão medular pelo tumor;</p><p>• Infecções de repetição;</p><p>• Hiperviscosidade.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>120</p><p>*Importante: suspeitar quando paciente anêmico apresentar dor óssea (lombar).</p><p>• Rim do mieloma:</p><p> Atrofia dos túbulos proximais;</p><p> Obstrução dos túbulos distais e coletores;</p><p> Inflamação;</p><p> Fibrose intersticial;</p><p> Acidose tubular tipo II;</p><p> Hipercalcemia.</p><p>- Poliúria, diurese osmótica, desidratação, vômitos, anorexia, IRA pré-renal.</p><p>• Quadro neurológico:</p><p> Compressão medular por fraturas;</p><p> Compressão medular por plasmocitoma – emergência médica → radioterapia;</p><p> Hipercalcemia → confusão, sonolência;</p><p> Neuropatia periférica.</p><p>• Outras manifestações:</p><p> Suscetibilidade à infecção – hipogamaglobulinemia;</p><p> Coagulopatia – plaquetopenia, disfunção plaquetária, ligação do componente M</p><p>com fatores de coagulação;</p><p> Hiperviscosidade – hipergamaglobulinemia.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>121</p><p>• Resumo do quadro clínico:</p><p>Exames</p><p>• Hemograma – anemia (substituição da medula óssea normal por plasmócitos,</p><p>inibição da hematopoiese por fatores tumorais);</p><p>• Ureia/creatinina, cálcio sérico;</p><p>• Eletroforese de proteínas total e frações, imunofixação de proteínas séricas;</p><p>• Pesquisa de cadeia leve livre no soro;</p><p>• β2-microglobulina, LDH, proteinúria de 24 horas;</p><p>• Eletroforese e imunofixação de proteínas urinárias – proteinúria de Bence Jones.</p><p>• Plasmócitos circulantes:</p><p> Raros, mas relacionados a mau prognóstico;</p><p> >20% de plasmócitos ou >2.000 plasmócitos =</p><p>leucemia de células plasmáticas;</p><p> Rouleaux.</p><p>• Exames de imagem:</p><p> Tomografia de corpo inteiro com baixa dose;</p><p> Ressonância de corpo inteiro (RNMCI) – padrão-ouro;</p><p>- Detecção de lesões em pacientes SMM para avaliar necessidade de tratamento;</p><p>- Detecta envolvimento de medula óssea, além de lesões líticas.</p><p> Ressonância de coluna/pelve – opção se não houver RNMCI;</p><p> PET-CT – detecta lesões ativas (útil para seguimento de pacientes);</p><p> Inventário ósseo-RX (quando não for possível os exames anteriores de imagem).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>122</p><p>Estadiamento (ISS)</p><p>Tratamento</p><p>*Importante: fatores de mau prognóstico.</p><p>- β2-microglobulina, albumina baixa, translocação t(4:14).</p><p>• Definição do paciente candidato ao transplante autólogo: idade, comorbidades.</p><p>a) Paciente elegível:</p><p> Indução, transplante, consolidação, manutenção;</p><p> Evitar melfalano na terapia de indução.</p><p>b) Não elegível: indução e manutenção.</p><p>• Escolha do regime baseado nas características da doença e do paciente:</p><p> Bortezomib para pacientes com insuficiência renal;</p><p> Comodidade posológica.</p><p>• Classes farmacológicas:</p><p> Alquilantes (melfalano, ciclofosfamida);</p><p> Corticosteroides (prednisona, dexametasona);</p><p> Inibidores de proteassoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib);</p><p> Imunomoduladores (talidomida, lenalidomida, pomalidomida);</p><p> Imunoterapia (daratumumab, elotuzumab).</p><p>• Transplante autólogo de medula óssea:</p><p> Melfalano em altas doses (200mg/m² ou 140mg/m²);</p><p> Duplo discutível em pacientes de alto risco (del17p);</p><p> Não realizar indução com melfalano, nem uso prolongado de lenalidomida.</p><p>• Efeitos adversos:</p><p> Talidomida: teratogênica, neuropatia, TEV;</p><p> Bortezomib: neuropatia, plaquetopenia, herpes-zoster;</p><p> Lenalidomida: mielossupressão, TEV.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>123</p><p>Terapia Adjuvante</p><p>• Bisfosfonatos:</p><p> Inibe atividade osteoclástica → diminuição da reabsorção óssea;</p><p> Reduz dor óssea e risco de fraturas;</p><p> Indicado para todos os pacientes sintomáticos;</p><p> Eficaz no tratamento da hipercalcemia;</p><p> Risco de osteonecrose de mandíbula;</p><p> Opções farmacológicas:</p><p>a) Ácido zoledrônico 4mg IV a cada 4 semanas;</p><p>b) Pamidronato 90mg IV a cada 4 semanas;</p><p>c) Clodronato 1.600mg IV a cada 4 semanas.</p><p>• Radioterapia:</p><p> Controle de sintomas locais/plasmocitomas.</p><p>• Profilaxia infecciosa:</p><p> Contra herpes-zoster, quando em terapia.</p><p>• Eritropoietina:</p><p> 40.000U/SC/semana;</p><p> Aumenta níveis de hemoglobina;</p><p> Diminui necessidade transfusional;</p><p> Melhora qualidade de vida;</p><p> Bem tolerada.</p><p>Situações Especiais de Tratamento</p><p>• Hiperviscosidade:</p><p> Cefaleia, turvação visual, epistaxe etc.;</p><p> Plasmaférese.</p><p>• Hipercalcemia maligna:</p><p> Hidratação intensa + furosemida;</p><p> Bifosfonados;</p><p> Diálise.</p><p>Resposta ao Tratamento</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>124</p><p>Variantes Importantes do Mieloma Múltiplo</p><p>GMSI (Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado)</p><p>• Alteração pré-maligna de células plasmocitárias;</p><p>• Frequente achado de exame laboratorial (eletroforese de proteínas séricas);</p><p>• Pode transformar para mieloma múltiplo ou para outras doenças;</p><p> GMSI IgM geralmente transforma para outras doenças.</p><p>• 1%</p><p>de transformação para mieloma múltiplo ao ano.</p><p>• Screening universal para GMSI em pacientes assintomáticos não é recomendado.</p><p>• Critérios:</p><p> Pico monoclonal <3g/dL;</p><p> Medula óssea com <10% de plasmócitos;</p><p> Ausência de lesões de órgão-alvo (CRAB).</p><p>• Avaliação medular indicada quando:</p><p> Pico monoclonal ≥1,5g/dL;</p><p> GMSI IgA de qualquer tamanho;</p><p> Razão kappa/lambda livre alterada;</p><p> Pacientes com sintomas ou alterações laboratoriais indicativas (anemia,</p><p>hipercalcemia, disfunção renal, lesão óssea).</p><p>Mieloma Indolente (Mieloma Múltiplo Smoldering, Mieloma Múltiplo Assintomático)</p><p>• Pico monoclonal >3g/dL;</p><p>• Plasmocitose >10%;</p><p>• Ausência de CRAB;</p><p>• Não necessita de tratamento.</p><p>Plasmocitoma</p><p>• Plasmocitoma solitário → radioterapia;</p><p>• Plasmocitoma extramedular – nasofaringe, seio paranasal → radioterapia.</p><p>Outras Doenças Plasmocitárias</p><p>Síndrome de POEMS</p><p>• Presença concomitante de doença monoclonal de plasmócitos e “POEMS”;</p><p>• Aumento da IL-6, VEGF.</p><p>• Acrônimo “POEMS”:</p><p>P) Polineuropatia;</p><p>O) Organomegalia;</p><p>E) Endocrinopatia;</p><p>M) Proteína M;</p><p>S) Skin.</p><p>• Tratamento:</p><p> Radioterapia e esquemas de mieloma múltiplo.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>125</p><p>Macroglobulinemia de Waldenström</p><p>• Proliferação de células linfoplasmocitárias e produção de proteína monoclonal IgM;</p><p>• Imunofenótipo: sIgM, CD19+, CD20+, CD22+, CD79+, Bcl-2+, CD5-, CD10-, CD23-;</p><p> Pequena população de plasmócitos CD138+.</p><p>• Pesquisa molecular: MYD88+ e pico monoclonal IgM.</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Apresentações clínicas muito diferentes;</p><p>• Envolvimento de medula óssea, baço (esplenomegalia), linfonodos.</p><p> Medula óssea: envolvimento focal ou difuso, população mista de linfócitos,</p><p>plasmócitos e linfócitos linfoplasmocíticos, aumento de mastócitos;</p><p> Linfonodo: geralmente envolvimento difuso.</p><p>• Hiperviscosidade;</p><p>• Fenômenos paraimunes (ex. neuropatia).</p><p>Tratamento</p><p>• Indicações gerais de tratamento:</p><p> Hb ≤10g/dL, plaquetas <100.000mm³;</p><p> Hiperviscosidade sintomática (>4,0cp);</p><p> Neuropatia moderada ou grave;</p><p> Crioglobulinemia sintomática, amiloidose ou outros fenômenos autoimunes</p><p>relacionados à IgM monoclonal;</p><p> Linfonodomegalia maciça ou organomegalia sintomática.</p><p>• Tratamento:</p><p> Rituximab (pode ocorrer “efeito flare” – piora clínica no início do tratamento);</p><p> Dexametasona + rituximab + ciclofosfamida;</p><p> Ibrutinib.</p><p>• Manejo da hiperviscosidade → plasmaférese de urgência:</p><p> Pacientes com sonolência, estupor, coma;</p><p> Diminuição de 30-50% da IgM;</p><p> Diminuição de 50% da viscosidade;</p><p> Evitar transfusões de hemácias prévias ao procedimento;</p><p> Basear na clínica, não esperar resultado de exames.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>126</p><p>Depósito tecidual</p><p>Amiloidose</p><p>• Deposição de proteína amiloide nos tecidos;</p><p>• Infiltração e disfunção orgânica;</p><p>• >30 proteínas identificadas como causa;</p><p>• Primária (AL): deposição de cadeia leve kappa/lambda – pode ou não estar associada</p><p>ao mieloma múltiplo;</p><p>• Secundária: doenças autoimunes/infecciosas.</p><p>• Cadeia leve:</p><p> 75% dos pacientes;</p><p> Clone de plasmócitos;</p><p> 50% dos casos com infiltração de medula óssea.</p><p>• Sobrevida:</p><p> 4 anos (40-60%);</p><p> Cardíaca 30% em 1 ano (diagnóstico avançado).</p><p>Quadro Clínico (Relacionada ao Órgão de Depósito)</p><p>• Macroglossia;</p><p>• Insuficiência cardíaca;</p><p>• Hepatomegalia;</p><p>• DRC e proteinúria;</p><p>• Neuropatia;</p><p>• Coagulopatia (deficiência de fator X).</p><p> “Olho de guaxinim”.</p><p>Diagnóstico</p><p>• Requer a demonstração da deposição no tecido.</p><p> Biópsia de gordura abdominal: 80% de sensibilidade;</p><p> Coloração vermelho congo positiva: indica presença</p><p>de proteína amiloide;</p><p>• Espectrometria de massa:</p><p> Confirmação do tipo de proteína depositada.</p><p>Tratamento de Amiloidose Primária</p><p>• Varia conforme elegibilidade ao TMO e presença de mieloma múltiplo associado.</p><p>• Baseado em protocolos de mieloma múltiplo:</p><p> Inibidores de proteassoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib);</p><p> Daratumumab (anti-CD38);</p><p> Imunomoduladores (talidomida, lenalidomida, pomalidomida);</p><p> Melfalano.</p><p>• Estratificação de risco (Mayo Clinic):</p><p> Troponina;</p><p> ProBNP;</p><p> Fluxo lento coronariano.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>127</p><p>Hemoterapia</p><p>• Apenas 1,6% da população brasileira é doadora de sangue (OMS recomenda 2-3%);</p><p>• Política do sangue: “a doação de sangue deve ser voluntária, anônima e altruísta,</p><p>não devendo o doador, de forma direta ou indireta, receber qualquer remuneração ou</p><p>benefício em virtude da sua realização”.</p><p>Hemocomponentes</p><p>• Tipos de hemocomponentes:</p><p>• Fracionamento de hemocomponentes:</p><p>a) Centrífuga refrigerada:</p><p> Crioprecipitado: 1-4ºC;</p><p> Plaqueta: 20-24ºC.</p><p>b) Controles:</p><p> Rotação, temperatura, velocidade, balanceamento de caçapa.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>128</p><p>Concentrado de Hemácias (CHAD)</p><p>• Rendimento: 1 unidade → 1g/dL Hb ou 3% Ht.</p><p>• Dose habitual:</p><p> Adultos: 1-2 CHADs;</p><p> Crianças: 10-15mL/kg.</p><p>• Indicações de CHAD:</p><p> Anemia sintomática;</p><p> Anemias agudas com risco de instabilidade;</p><p> Pacientes com comorbidades aceita-se gatilhos mais conservadores (Hb 8-9g/dL);</p><p> Anemia falciforme: hipertransfusão para profilaxia secundária de AVC, priapismo,</p><p>síndrome torácica aguda etc.</p><p> UTI – Hb <7g/dL.</p><p>• CHAD na população pediátrica:</p><p>Concentrado de Plaquetas</p><p>• 1 concentrado → aumento de 10.000.</p><p> Dependente do peso;</p><p> Dependente de outros fatores: febre, esplenomegalia, consumo.</p><p>• Dose habitual:</p><p> 1 concentrado randômico a cada 10kg, para aumento entre 30.000-50.000;</p><p> 1 aférese de plaqueta (bolsa exclusiva de plaquetas – 1 unidade/paciente).</p><p>• Uso terapêutico de plaquetas (sangramento ativo):</p><p> Contagem plaquetária <50.000/mm³ a pacientes com sangramento ativo;</p><p> Contagem plaquetária <100.000/mm³ a RNs doentes e com sangramento ativo;</p><p> Púrpura trombocitopênica imunológica associada a sangramento com risco de</p><p>morte (única indicação em PTI);</p><p> Suspeita ou presença de defeitos qualitativos plaquetários na existência de</p><p>sangramento ativo.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>129</p><p>• Outras situações em que a transfusão de plaquetas é necessária:</p><p>*Observação: transfusão de plaquetas profilática (paciente com risco, mas que não</p><p>está sangrando) o valor exigido é <10.000 (<20.000 na leucemia).</p><p>• Contraindicações à transfusão plaquetária:</p><p> Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT);</p><p> Púrpura trombocitopênica imunológica (PTI);</p><p> Síndrome HELLP;</p><p> Plaquetopenia induzida por heparina (HIT).</p><p>• Refratariedade plaquetária:</p><p> Ausência de incremento plaquetário após transfusão;</p><p> Imunológica (40%) – anticorpos anti-HLA, anticorpos anti-HPA;</p><p> Não imunológica – infecções, medicamentos, esplenomegalia, consumo etc.</p><p>Plasma Fresco Congelado (PFC) – Dose de 10-20mL/kg</p><p>*Importante¹: uso de plasma para reversão à warfarina é um dos pilares de sua</p><p>utilização (i.e. reposição dos fatores de coagulação/hemostáticos).</p><p>*Importante²: não deve ser utilizado como reposição de volume ou suplementação</p><p>nutricional – não há evidência, mesmo em UTI.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>130</p><p>Crioprecipitado</p><p>• 1 concentrado/10kg;</p><p>• Rico em fator VIII,</p><p>fator de von Willebrand, fator XIII e fibrinogênio.</p><p>• Indicações:</p><p> Fibrinogênio <100 e sangramento;</p><p> Hipofibrinogenemia ou disfibrinogenemia congênita;</p><p> Reposição de fator XIII (sangramentos tardios pós-procedimentos).</p><p>Outros Hemoderivados</p><p>Concentrados de Fator VIII e IV</p><p>• Hemofilia A (VIII) ou B (IX);</p><p>• Fatores liofilizados: baixo risco de transmissão de doenças;</p><p>• Formação de inibidores com o uso prolongado.</p><p>Complexo Protrombínico</p><p>• Fatores II, VII, IX, X;</p><p>• Proteína C e S;</p><p>• Pode ser utilizado em pacientes com inibidores;</p><p>• Coagulopatia induzido por anticoagulantes.</p><p>Fator VII Ativado</p><p>• Hemofilia A com inibidor;</p><p>• Sangramentos em hepatopatas;</p><p>• Trombastenia de Glanzmann;</p><p>• Deficiência fator VII (apresenta apenas TP alargado).</p><p>Autotransfusão</p><p>• Recuperação intraoperatória:</p><p> Cell saver – aspiração de sangue no campo operatório (cirurgias cardíacas,</p><p>transplante hepático);</p><p> Cirurgias contaminadas ou oncológicas são proscritas para o procedimento.</p><p>• Hemodiluição normovolêmica:</p><p> Coleta de sangue na indução anestésica;</p><p> Expansão de volume com cristaloides;</p><p> Transfusão até 8 horas da coleta.</p><p>• Doação autóloga:</p><p> Coleta de CHAD pré-cirurgia (4 semanas antes);</p><p> Reposição de ferro;</p><p> Estocada para uso exclusivo do doador.</p><p>Manipulação de Hemocomponentes (ou Hemocomponentes Especiais)</p><p>• Lavado: remoção do plasma (objetivo de evitar reações alérgicas);</p><p>• Filtrado: remoção de leucócitos (objetivo de evitar reação febril e aloimunização);</p><p>• Irradiado: inativação de linfócitos (objetivo de prevenir reação contra o hospedeiro).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>131</p><p>Procedimento Método Indicação</p><p>Irradiação</p><p>Exposição ao césio-137 na</p><p>dose de 25Gy (inviabiliza</p><p>linfócitos, prevenindo a</p><p>reação do enxerto contra</p><p>hospedeiro transfusional)</p><p>Receptores de unidades doadas por</p><p>parentes de 1º grau</p><p>Submetidos ao transplante de</p><p>células-tronco hematopoiéticas</p><p>RNs prematuros de peso <1200g</p><p>Transfusão intrauterina</p><p>Pacientes em quimioterapia e/ou em</p><p>uso de imunossupressão</p><p>Inativar linfócitos possivelmente</p><p>responsáveis pela doença do enxerto</p><p>contra hospedeiro</p><p>Lavagem</p><p>Centrifugação com 1-3L de</p><p>solução fisiológica para</p><p>retirada de proteínas</p><p>plasmáticas</p><p>História de reação alérgica grave ou</p><p>não responsiva à pré-medicação com</p><p>anti-histamínico</p><p>Deficiência de IgA</p><p>Transfusão intrauterina</p><p>Hemácia pobre em</p><p>leucócito</p><p>Redução de 70-80% dos</p><p>leucócitos por meio do filtro</p><p>de microagregados ou</p><p>lavagem</p><p>Prevenção de reação febril não</p><p>hemolítica</p><p>Hemácia/plaqueta/</p><p>leucodepletada</p><p>Redução de 99% dos</p><p>leucócitos por meio de</p><p>filtros de leucócitos (filtros</p><p>de 3ª geração)</p><p>Prevenção de reação febril não</p><p>hemolítica</p><p>Prevenção de aloimunização</p><p>leucocitária e refratariedade</p><p>plaquetária em politransfundidos</p><p>Prevenção de transmissão de</p><p>doenças que utilizam o leucócito</p><p>como vetor (ex. CMV em pacientes</p><p>com sorologia anti-CMV negativa –</p><p>principalmente prematuros e</p><p>transplantados)</p><p>Transfusão intrauterina</p><p>Procedimentos Especiais</p><p>Aférese</p><p>• Remoção de apenas uma das células do sangue total (ex. doação de plaquetas).</p><p>Sangria Terapêutica</p><p>• Situações de sobrecarga de ferro (primária, secundária);</p><p>• Poliglobulia;</p><p>• Dose e frequência dependem da sobrecarga, peso e sexo do paciente.</p><p>Exsanguineotransfusão</p><p>• Doença hemolítica do recém-nascido – incompatibilidade Rh ou ABO;</p><p>• Cateterismo da veia umbilical (possui risco de trombose);</p><p>• Troca de 2 volemias;</p><p>• Hemácias colhidas com <5 dias (irradiadas, lavadas e desleucotizadas) compatíveis</p><p>com a mãe e plasma compatível com o recém-nascido.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>132</p><p>Transfusão Maciça</p><p>• Transplante de 1 volemia em <24 horas (>10 unidades);</p><p>• Trauma, complicações obstétricas, hemorragia digestiva alta;</p><p>• Alta mortalidade (45-50%);</p><p>• Quadro clínico: choque hipovolêmico.</p><p>• Conduta inicial:</p><p> Acesso venoso calibroso;</p><p> Coleta de exames;</p><p> Ressuscitação volêmica com cristaloides/coloides;</p><p> Situações de extrema urgência: CHAD do tipo O até resultado da tipagem.</p><p>• Classificação do choque hemorrágico:</p><p>• Fisiopatologia das complicações hemostáticas da transfusão maciça:</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>133</p><p>• Complicações da transfusão maciça:</p><p>a) Coagulopatia dilucional:</p><p> Alteração da relação plasma/hemácias;</p><p> Diminuição dos fatores de coagulação;</p><p> Coagulograma a cada 5-7 unidades transfundidas;</p><p> Reposição de plasma em caso de alteração do INR.</p><p>b) Plaquetopenia:</p><p> Geralmente após 2 trocas de volemia;</p><p> Transplante de plaquetas quando <75.000.</p><p>c) Politrauma:</p><p> Transfusão na regra: “1 : 1 : 1” (1 CHAD : 1 PFC : 1 CP).</p><p>d) CIVD:</p><p> Trombose microvascular → consumo dos fatores de coagulação → sangramento;</p><p> TP, TTPA, fibrinogênio;</p><p> Tratamento: crioprecipitado, plaquetas, plasma fresco congelado.</p><p>e) Toxicidade do citrato:</p><p> Anticoagulante utilizado nas bolsas (quelante de cálcio);</p><p> Mais risco em hepatopatas, hipotermia e hipotensão severa;</p><p> Alcalose metabólica: citrato é metabolizado em bicarbonato no fígado;</p><p> Hipocalcemia: piora do sangramento, arritmias.</p><p>*Importante: monitorar frequentemente com gasometria, potássio e cálcio.</p><p>f) Acidose e hipercalemia:</p><p> Má perfusão periférica;</p><p> Utilizar hemácias com <5 dias apenas em recém-nascido em exsanguineotransfusão</p><p>e renais crônicos.</p><p>Reações Transfusionais</p><p>Reação Hemolítica Aguda</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Anticorpos do receptor contra antígenos do doador – incompatibilidade ABO;</p><p> Principal causa é a falha de identificação ABO → 20 mortes ao ano nos EUA.</p><p>• Anticorpos do doador contra antígenos eritrocitários do receptor;</p><p>• Citocinas geradas na hemólise (TNF, IL-6, IL-1) são responsáveis por sintomas da</p><p>reação.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Febre e calafrios,</p><p>• Dor torácica, hipotensão, náusea;</p><p>• Eritema, dispneia;</p><p>• Hemoglobinúria, hemorragia difusa, anemia;</p><p>• Oligúria e anúria.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>134</p><p>Conduta</p><p>• Suspender imediatamente a transfusão;</p><p>• Manter o acesso venoso com solução salina;</p><p>• Checar identificação do hemocomponente transfundido e a identidade do paciente;</p><p>• Hipotensão severa: reposição volêmica;</p><p>• Tratamento para falência renal;</p><p>• Hipercalemia: monitorar os níveis de potássio;</p><p>• Monitorar coagulação sanguínea.</p><p>Reação Febril Não Hemolítica</p><p>• Frequência: CHAD (0,2-6,8%), concentrado de plaquetas (0-37%).</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Infusão de leucócitos em pacientes aloimunizados por leucócitos ou plaquetas</p><p>(anticorpos anti-HLA ou anti-antígenos plaquetários);</p><p>• Infusão de citocinas pirogênicas relacionadas a estocagem do componente</p><p>sanguíneo ou contaminação bacteriana.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Presença de febre ≥38°C associada à elevação de temperatura ≥1°C e/ou calafrios</p><p>sem a ocorrência de hemólise ou contaminação bacteriana;</p><p>• Náusea, cefaleia, taquicardia, tremores.</p><p>Conduta</p><p>• Suspender imediatamente a transfusão do hemocomponente e manter o acesso</p><p>venoso com solução salina;</p><p>• Checar novamente a identidade do paciente e a identificação do componente</p><p>sanguíneo transfundido e encaminhá-lo ao banco de sangue;</p><p>• Antitérmicos, antibioticoterapia empírica?</p><p>Prevenção</p><p>• Leucorredução (<2,5 x 106 leucócitos) previne a maioria dos casos de reação febril;</p><p>• Pré-medicação?</p><p>Reação Alérgica</p><p>• Alergia a proteínas do plasma – mais comum em concentrados ricos em plasma</p><p>(plaquetas, plasma fresco congelado);</p><p>• Situações mais graves – deficiência de IgA (1:900 brasileiros).</p><p>Quadro Clínico</p><p>•</p><p>Urticária aguda, prurido e eritema;</p><p>• Ansiedade e sensação de morte, dispneia, cefaleia e fotofobia, náusea, hipotensão;</p><p>• Queda repentina na PA durante a infusão de plasma pode significar reação alérgica.</p><p>Manejo</p><p>• Interromper a transfusão (pode retornar a transfusão se a reação for leve);</p><p>• Administração de anti-histamínicos associado ou não a corticosteroides;</p><p>• Choque anafilático: adrenalina.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>135</p><p>Injúria Pulmonar Aguda Relacionada à Transfusão (TRALI)</p><p>• Síndrome que se caracteriza por desconforto respiratório agudo que ocorre durante</p><p>a transfusão ou até seis horas após sua realização, sem evidência anterior de lesão</p><p>pulmonar – 70-90% necessitarão de ventilação mecânica (40-50% mortalidade);</p><p>• Reação entre anticorpos HLA específicos do doador e leucócitos do receptor;</p><p> Identifica-se o doador e o exclui devido ao risco de TRALI em outros pacientes.</p><p>• Exame de imagem de tórax apresentando infiltrado pulmonar bilateral sem evidência</p><p>de sobrecarga circulatória;</p><p>• Hipoxemia com SatO2 <90% em ar ambiente e/ou PaO2/FiO2 <300mmHg;</p><p>• Pode haver dispneia, febre, taquicardia, hipertensão/hipotensão arterial e cianose.</p><p>Complicações Tardias</p><p>• Doença do enxerto contra o hospedeiro transfusional;</p><p>• Aloimunização;</p><p>• Sobrecarga de ferro;</p><p>• Transmissão de patógenos.</p><p>Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro Associada à Transfusão (GVHD-TA)</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Febre de 4-30 dias após a transfusão;</p><p>• Rash cutâneo;</p><p>• Diarreia aquosa e profusa;</p><p>• Elevação de enzimas hepáticas;</p><p>• Hepatomegalia dolorosa e icterícia;</p><p>• Pancitopenia consequente de hipoplasia de medula, de 7-24 dias após a transfusão.</p><p>Conduta</p><p>• Globulina anti-timocítica, ciclosporina e altas doses de corticoides já foram usados</p><p>para GVHD-TA, mas sem muito sucesso.</p><p>Prevenção</p><p>• Irradiação gama com doses entre 2500-3000cGy.</p><p>Transmissão de Patógenos</p><p>• Eventos raros;</p><p>• Hepatites, HIV, Chagas, HTLV-I/II;</p><p>• Doenças priônicas.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>136</p><p>Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH)</p><p>Células-Tronco</p><p>• Células “coringa” – sem especificidade;</p><p>• Possuem capacidade de autorrenovação;</p><p>• Podem existir em todos os órgãos;</p><p>• Servem na reparação de lesões;</p><p>• “Fundo de segurança” para substituir as células à medida que morrem.</p><p>• Três tipos principais de células-tronco:</p><p>a) Células-tronco adultas:</p><p> Reservatório principal na medula óssea.</p><p>b) Células-tronco do sangue do cordão umbilical:</p><p> Circulantes no sangue do cordão umbilical.</p><p>c) Células-tronco embrionárias:</p><p> Derivado de embriões fertilizados durante as fases iniciais de desenvolvimento.</p><p>Principais Indicações de Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas</p><p>• Câncer:</p><p> Leucemia;</p><p> Mielodisplasia;</p><p> Linfoma;</p><p> Mieloma múltiplo;</p><p> Câncer de testículo.</p><p>• Doenças benignas:</p><p> Doenças autoimunes (ex. esclerose múltipla, esclerodermia, lúpus sistêmico);</p><p> Imunodeficiência;</p><p> Anemia falciforme, talassemia.</p><p>Transplante de Medula</p><p>• Transplante alogênico: células-tronco provêm de indivíduos diferentes –</p><p>relacionados (aparentados), não relacionados, sangue do cordão umbilical.</p><p> Quimioterapia/radioterapia para destruição da medula do receptor;</p><p> Infusão de medula do doador;</p><p> Imunossupressão para evitar rejeição (Graft Versus Host Disease – GVHD);</p><p> Efeito GVL (Graft Versus Leukemia) – “terapia imunológica”.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>137</p><p>Antígenos de lócus de histocompatibilidade (HLA)</p><p>- Todos os genes do complexo HLA são herdados como uma unidade isolada</p><p>no cromossomo 6, chamado haplótipos;</p><p>- Determinantes de “self” e “non-self” imunológicos;</p><p>- Resposta imunológica eficaz contra infecções, câncer;</p><p>- Reação de células T a moléculas de HLA estranhas (doador) é um grande</p><p>problema de transplante (alorreatividade);</p><p>- Precisa de uma boa correspondência de doador e receptor para sites HLA;</p><p>- Causa da rejeição aguda no transplante de órgãos e de DECH no TMO.</p><p>• Transplante autólogo: fonte das células-tronco é do próprio paciente.</p><p> Sem “conflito imunológico”;</p><p> Coleta de células-tronco do próprio paciente;</p><p> Células-tronco como "resgate" da quimioterapia em altas doses;</p><p>- Infusão das células-tronco para abreviar a neutropenia pós-quimioterapia.</p><p> Doenças autoimunes (“reset” imunológico).</p><p>Avaliação do Doador</p><p>• Compatibilidade HLA:</p><p> Irmãos possuem 25% de chance de herdar os</p><p>mesmos haplótipos;</p><p> Banco de doadores: REREME, NMDP;</p><p> Doadores alternativos: sangue de cordão</p><p>umbilical e placentário, haploidêntico (50% dos</p><p>haplótipos compatíveis).</p><p>• Sorologias;</p><p>• Avaliação clínica.</p><p>Fonte de Células</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>138</p><p>Condicionamento</p><p>• Alogênico:</p><p> Mieloablativo: destruição da medula óssea do receptor;</p><p> RIC (intensidade reduzida): baseados em fludarabina;</p><p> Não mieloablativo: imunossupressão – destruição imunológica da medula óssea do</p><p>receptor por linfócitos do doador.</p><p>• Autólogo:</p><p> Mieloablativo.</p><p>Infusão da Medula Óssea</p><p>• Infusão é feita pelo cateter – células-tronco têm capacidade de homing.</p><p> Capacidade de migrar para os ossos;</p><p> Reconhecimento de fatores de crescimento e adesivo no estroma medular;</p><p> Linfócitos T do doador são essenciais para o enxerto.</p><p>• Após 10-14 dias, início de hematopoese das células infundidas.</p><p> Enxertia medular: neutrófilos >500 por 3 dias, plaquetas >20.000 por 7 dias.</p><p>*Importante: transplante de medula não é uma cirurgia.</p><p>• Transplante de células-tronco hematopoiéticas vs. transplante de órgãos sólidos:</p><p>a) Transplante de órgãos sólidos:</p><p> Principal processo imunológico relevante é a rejeição do enxerto.</p><p>b) TCTH: rejeição é bidirecional.</p><p> Rejeição de enxerto;</p><p> Doença do enxerto versus hospedeiro (DECH).</p><p>*Importante: tolerância se desenvolve, imunossupressão não vitalícia.</p><p>Complicações do Transplante</p><p>• Agudas:</p><p> Mucosite, infecção bacteriana/fúngica, doença veno-oclusiva hepática (VOD), falha</p><p>de enxertia.</p><p>• Tardias:</p><p> Reativação viral, doença do enxerto contra hospedeiro aguda, doença do enxerto</p><p>contra hospedeiro crônica, recidiva pós-transplante, doença linfoproliferativa pós-</p><p>transplante (PTLD).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>139</p><p>• Complicações infecciosas:</p><p>Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH)</p><p>• Fatores essenciais necessários para que ocorra DECH:</p><p> Enxerto de doador imunologicamente competente;</p><p> Histoincompatibilidade entre doador e hospedeiro;</p><p> Hospedeiro imunologicamente incompetente.</p><p>• DECH aguda (primeiros 100 dias pós-transplante): pele, trato gastrintestinal, fígado.</p><p> Exantema em face, palmas das mãos, plantas dos pés e orelhas;</p><p> Diarreia → depleção de fluidos e eletrólitos;</p><p> Aumento de bilirrubinas e fosfatase alcalina;</p><p> Tratamento com altas doses de corticoide.</p><p>• DECH crônica (>100 dias pós-transplante): acomete pele, trato gastrintestinal, fígado,</p><p>articulações, mucosa oral, glândulas lacrimais.</p><p> Características de esclerodermia, síndrome de Sjögren e líquen plano;</p><p> Hipoesplenismo → risco de infecção;</p><p> Má absorção intestinal e lesões pulmonares;</p><p> Tratamento com ciclosporina, corticoide, micofenolato, talidomida.</p><p>Interpretação do Hemograma</p><p>Fases de Análise</p><p>Estrutura do Hemograma</p><p>Eritrograma</p><p>Hemoglobina</p><p>Hematócrito</p><p>Índices Hematimétricos</p><p>Volume Corpuscular Médio</p><p>(VCM)</p><p>Hemoglobina Corpuscular Média (HCM)</p><p>Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média (CHCM)</p><p>Redcell Distribution Width (RDW)</p><p>Alterações Morfológicas</p><p>Reticulócitos</p><p>Leucograma</p><p>Leucocitose</p><p>Neutrofilia</p><p>Linfocitose</p><p>Plasmocitose</p><p>Monocitose</p><p>Eosinofilia</p><p>Basofilia</p><p>Leucopenia</p><p>Neutropenia</p><p>Linfopenia</p><p>Monocitopenia</p><p>Plaquetograma</p><p>Visão Global das Anemias</p><p>Hematopoiese</p><p>Eritropoiese</p><p>Composição do Eritrócito</p><p>Membrana Eritrocitária</p><p>Hemoglobina</p><p>Tipos Mais Comuns de Hemoglobina</p><p>Afinidade da Hemoglobina Pelo Oxigênio</p><p>Mecanismos de Adaptação</p><p>Equação de Fick</p><p>Desvio de Sangue Para Órgãos Nobres</p><p>Conceitos Gerais em Anemias</p><p>Limites Mínimos de Hemoglobina ao Nível do Mar</p><p>Quadro Clínico</p><p>Síndrome Anêmica</p><p>Exame Físico</p><p>Achados Específicos</p><p>Investigação Etiológica e Classificação</p><p>Abordagens Gerais Que Auxiliam na Busca Pela Causa da Anemia</p><p>Cinética</p><p>Morfológica</p><p>Principais Mecanismos na Anemia</p><p>Redução na Produção de Hemácias</p><p>Aumento da Destruição de Hemácias (Hemólise)</p><p>Tipos de Hemólise</p><p>Extravascular</p><p>Intravascular</p><p>Achados nas Anemias Hemolíticas (Independentemente da Etiologia)</p><p>Causas Adquiridas ou Congênitas</p><p>Investigação</p><p>Perda Sanguínea</p><p>Exames Básicos na Avaliação do Tipo de Anemia</p><p>Anemias Hipoproliferativas</p><p>Anemia por Deficiência de Ferro</p><p>Metabolismo do Ferro</p><p>Formas de Estoque</p><p>Absorção</p><p>Transporte</p><p>Perda de Ferro</p><p>Quadro Clínico</p><p>Sinais e Sintomas Gerais</p><p>Sinais e Sintomas Específicos</p><p>Diagnóstico Laboratorial</p><p>Laboratório – Anemia Normocítica/Normocrômica ou Hipocrômica/Microcítica</p><p>Perfil de Ferro</p><p>Confirmação do Diagnóstico Com Um dos Achados</p><p>Diagnóstico Diferencial (Outras Causas de Anemia Hipocrômica Microcítica)</p><p>Tratamento</p><p>Ferro Oral</p><p>Melhor Absorção Oral</p><p>Efeitos Colaterais</p><p>Avaliação da Resposta ao Tratamento</p><p>Anemia de Doença Crônica (ADC)</p><p>Fisiopatologia</p><p>Diagnóstico Laboratorial</p><p>Anemia Megaloblástica</p><p>Causas/Etiologias</p><p>Anemia por Deficiência de Vitamina B12</p><p>Absorção de Vitamina B12</p><p>Etiologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Achados Laboratoriais</p><p>Tratamento</p><p>Reposição Parenteral de Vitamina B12</p><p>Anemia por Deficiência de Ácido Fólico</p><p>Etiologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Achados Laboratoriais</p><p>Diagnóstico Diferencial de Macrocitose</p><p>Tratamento</p><p>Anemia da Doença Renal Crônica</p><p>Fisiopatologia</p><p>Avaliação Laboratorial</p><p>Tratamento</p><p>Anemia Sideroblástica</p><p>Etiologia</p><p>Fisiopatologia</p><p>Achados Laboratoriais</p><p>Anemias Hiperproliferativas</p><p>Anemias Hemolíticas</p><p>Fisiopatologia das Anemias Hemolíticas</p><p>Tipos de Anemia Hemolítica</p><p>Local Predominante da Hemólise</p><p>Etiologia das Anemias Hemolíticas</p><p>Extravasculares Intrínsecas</p><p>Extravasculares Extrínsecas</p><p>Intravasculares</p><p>Características Laboratoriais</p><p>Hemólise Intravascular</p><p>Anemia Falciforme</p><p>Fisiopatologia</p><p>Rastreamento Neonatal</p><p>Achados Laboratoriais</p><p>Quadro Clínico Geral</p><p>Asplenia Funcional</p><p>Vasoclusão</p><p>Hemólise Crônica</p><p>Manifestações Clínicas na Infância</p><p>Manifestações Clínicas no Adulto</p><p>Principais Complicações Agudas da Doença Falciforme</p><p>Crise Álgica</p><p>Fatores Desencadeantes</p><p>Manejo</p><p>Síndrome de Sequestro Esplênico</p><p>Priapismo</p><p>Infecções</p><p>Autoesplenectomia</p><p>Crise Aplásica</p><p>Crise Hiper-Hemolítica</p><p>Síndrome Torácica Aguda (STA)</p><p>Quadro Clínico</p><p>Tratamento</p><p>Acidente Vascular Encefálico Isquêmico</p><p>Profilaxia (Ecodoppler Transcraniano)</p><p>Complicações Crônicas</p><p>Fatores Prognósticos Associados à Morbidade</p><p>Traço Falciforme</p><p>Manejo da Doença e Tratamento</p><p>Principais Estratégias de Abordagem da Doença Falciforme</p><p>Hidroxiureia (HU)</p><p>Indicações</p><p>Transfusão de Hemácias</p><p>Quelação de Ferro</p><p>Diagnóstico de Sobrecarga de Ferro</p><p>Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas</p><p>Complicações</p><p>Talassemias</p><p>Fisiopatologia</p><p>Eritrócitos (Adultos Normais)</p><p>Formas de Talassemia</p><p>Cadeia α</p><p>Cadeia β</p><p>Manifestações Clínicas</p><p>Talassemias α</p><p>Diagnóstico</p><p>Talassemias β</p><p>Talassemia β Maior (Anemia de Cooley)</p><p>Aspectos Clínicos da Anemia de Cooley</p><p>Talassemia β Intermediária</p><p>Talassemia β Menor</p><p>Diagnóstico</p><p>Tratamento das Talassemias</p><p>Formas Leves</p><p>Formas Graves</p><p>Transplante Alogênico de Medula Óssea</p><p>Esferocitose Hereditária</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Diagnóstico</p><p>Tratamento</p><p>Anemia por Deficiência Enzimática – Deficiência de G6PD</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Desencadeantes/”Gatilhos”</p><p>Diagnóstico</p><p>Quadro Laboratorial</p><p>Diagnóstico</p><p>Tratamento</p><p>Anemia por Deficiência Enzimática (Deficiência de Piruvatoquinase)</p><p>Deficiência de Piruvatoquinase</p><p>Quadro Clínico-Laboratorial</p><p>Manejo</p><p>Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI)</p><p>Anticorpos Quentes</p><p>Anticorpos Frios</p><p>Quadro Clínico-Laboratorial</p><p>AHAI por Anticorpos Quentes</p><p>AHAI por Anticorpos Frios</p><p>Alterações Hemolíticas Comuns às Duas Apresentações</p><p>Diagnóstico</p><p>Teste de Coombs Direto/Teste da Antiglobulina Direto (TAD)</p><p>Tratamento</p><p>Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN)</p><p>Quadro Clínico-Laboratorial</p><p>Tratamento</p><p>Pancitopenias</p><p>Mecanismos de Pancitopenia</p><p>Investigação</p><p>Anemia Megaloblástica</p><p>Etiologia</p><p>Quadro Clínico e Laboratorial</p><p>Tratamento</p><p>Falência Medular</p><p>Anemia Aplásica</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Diagnóstico</p><p>Tratamento</p><p>Anemia de Fanconi</p><p>Quadro Clínico</p><p>Diagnóstico</p><p>Tratamento</p><p>Disceratose Congênita</p><p>Quadro Clínico</p><p>Tratamento</p><p>Síndrome de Shwachman-Diamond</p><p>Síndrome Mielodisplásica (SMD)</p><p>Classificação</p><p>Quadro Clínico</p><p>Diagnóstico</p><p>Prognóstico</p><p>Tratamento</p><p>Hemocromatose</p><p>Hemocromatose Hereditária</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Porfiria Cutânea Tardia</p><p>Diagnóstico</p><p>Diagnóstico Diferencial</p><p>Tratamento</p><p>Flebotomia</p><p>Quelantes de Ferro</p><p>Distúrbios da Hemostasia</p><p>Fisiologia da Hemostasia</p><p>Investigação Laboratorial</p><p>Distúrbios da Hemostasia</p><p>Hemostasia Primária</p><p>Plaquetopenias</p><p>Hemostasia Secundária</p><p>Distúrbios da Hemostasia Primária</p><p>Mecanismos dos Distúrbios</p><p>Distúrbios Hemorrágicos Vasculares</p><p>Distúrbios Hemorrágicos Vasculares Hereditários</p><p>Telangiectasia Hemorrágica Hereditária-Osler-Weber-Rendu</p><p>Síndrome de Ehlers-Danlos</p><p>Distúrbios Hemorrágicos Vasculares Adquiridos</p><p>Púrpura de Henoch-Schönlein</p><p>Púrpura da Senilidade</p><p>Púrpura Associada a Infecções</p><p>Outras Causas</p><p>Alterações Quantitativas das Plaquetas</p><p>Púrpura Trombocitopênica Imune (PTI)</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Investigação</p><p>Tratamento</p><p>Trombocitopenia Aloimune Neonatal</p><p>Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT)</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Diagnóstico (Suspeita)</p><p>Tratamento</p><p>Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU)</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico-Laboratorial</p><p>Manejo</p><p>Alterações Qualitativas das Plaquetas</p><p>Doença de Von Willebrand</p><p>Quadro Clínico</p><p>Investigação</p><p>Tratamento</p><p>Distúrbios das Hemostasias Secundária e Terciária</p><p>Distúrbios da Hemostasia Primária vs. Secundária</p><p>Hemofilias</p><p>Quadro Clínico</p><p>Diagnóstico</p><p>Tratamento</p><p>Novas Terapias em Hemofilia</p><p>Profilaxias</p><p>Outras Coagulopatias</p><p>Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD)</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Diagnóstico</p><p>Diagnóstico Diferencial</p><p>Escore de CIVD (ISTH)</p><p>Tratamento</p><p>Deficiência de Vitamina K</p><p>Diagnóstico</p><p>Tratamento</p><p>Coagulação e Cirrose Hepática</p><p>Trombofilia</p><p>Trombofilias Hereditárias</p><p>Fator V Leiden</p><p>Mutação no Gene da Protrombina (ou Mutação do Fator II)</p><p>Deficiência de Antitrombina</p><p>Deficiência de Proteína C</p><p>Deficiência de Proteína S</p><p>Investigação de Trombofilias Hereditárias</p><p>Trombofilias Adquiridas</p><p>Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAAF)</p><p>Critérios Diagnóstico</p><p>Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN)</p><p>Quadro Clínico-Laboratorial</p><p>Tratamento</p><p>Tratamento dos Eventos Tromboembólicos</p><p>Heparina</p><p>HIT (Trombocitopenia Induzida por Heparina)</p><p>Cumarínicos</p><p>Inibidores Diretos da Coagulação (DOAC’s)</p><p>Visão Geral das Neoplasias Hematológicas</p><p>Neoplasias Mieloides</p><p>Neoplasias Linfoides</p><p>Neoplasias de Células Precursoras Imaturas</p><p>Neoplasias de Células Maduras</p><p>Neoplasias com Origem nos Plasmócitos</p><p>Leucemias Agudas</p><p>Etiologia</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Diagnóstico</p><p>Alterações no Hemograma</p><p>Mielograma</p><p>Imunofenotipagem</p><p>Citogenética</p><p>Biologia Molecular</p><p>Leucemia Mieloide Aguda (LMA)</p><p>Classificação da LMA</p><p>Avaliação Inicial</p><p>Diagnóstico</p><p>OMS (2016)</p><p>Morfologia e Citoquímica</p><p>Imunofenotipagem</p><p>Citogenética</p><p>Leucemia Linfoide Aguda (LLA)</p><p>Quadro Clínico</p><p>Diagnóstico de LLA</p><p>Características Clínicas Típicas</p><p>Citoquímica</p><p>Imunofenotipagem</p><p>Doença Residual Mínima em Leucemia Linfoide Aguda</p><p>Tratamento das Leucemias Agudas</p><p>Princípios do Tratamento</p><p>Escolha do Tratamento</p><p>Tratamento em Duas Etapas</p><p>Tratamento de LLA</p><p>Tratamento de LMA (Não-M3)</p><p>Tratamento de LMA M3</p><p>Complicações</p><p>Neutropenia Febril</p><p>Classificação de Risco</p><p>Alto Risco</p><p>Baixo Risco (17-59 Anos)</p><p>Antibioticoterapia Empírica</p><p>Baixo Risco</p><p>Alto Risco</p><p>Síndrome de Lise Tumoral</p><p>Fatores de Risco</p><p>Critérios Diagnósticos de Cairo e Bishop</p><p>Tratamento</p><p>Leucemias Crônicas</p><p>Leucemia Mieloide Crônica (LMC)</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Diagnóstico</p><p>Fase Acelerada</p><p>Crise Blástica</p><p>Tratamento</p><p>Leucemia Linfoide Crônica (LLC)</p><p>Diagnóstico</p><p>Estadiamento</p><p>Tratamento</p><p>Neoplasias Mieloproliferativas (Não-LMC)</p><p>Policitemia Vera</p><p>Quadro Clínico</p><p>Achados Laboratoriais</p><p>Critérios Diagnósticos</p><p>Poliglobulia Secundária</p><p>Causas</p><p>Diferenças Entre Poliglobulias Primária e Secundária</p><p>Tratamento</p><p>Prognóstico</p><p>Trombocitemia Essencial</p><p>Quadro Clínico</p><p>Critérios Diagnósticos</p><p>Tratamento</p><p>Risco de Trombose e Sangramento</p><p>Mielofibrose</p><p>Quadro Clínico</p><p>Critérios Diagnósticos</p><p>Tratamento</p><p>Prognóstico</p><p>Linfomas</p><p>Quadro Clínico</p><p>Diagnóstico</p><p>Suspeita de Linfoma (Biópsia Excisional)</p><p>Estadiamento</p><p>Classificação de Ann Arbor</p><p>Classificação Conforme a Agressividade</p><p>Linfoma de Hodgkin</p><p>Histopatológico</p><p>Quadro Clínico</p><p>Doença Limitada – Fatores de Risco</p><p>EORTC</p><p>Doença Avançada</p><p>Tratamento</p><p>Complicações a Longo Prazo</p><p>Linfoma Não-Hodgkin (LNH)</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Classificação Prática (Antiga)</p><p>Linfoma não Hodgkin (LNH) Difuso de Grandes Células B</p><p>Linfoma Folicular de Células B</p><p>LNH de Zona Marginal – MALT Gástrico</p><p>Linfoma de Burkitt</p><p>Micose Fungoide (Síndrome de Sezary)</p><p>LNH Extranodal do Tipo Nasal</p><p>LNH Anaplásico Relacionado à Prótese Mamária</p><p>Mieloma Múltiplo</p><p>Fisiopatologia</p><p>Proteína M</p><p>Diagnóstico</p><p>Suspeita Clínica</p><p>Exames</p><p>Estadiamento (ISS)</p><p>Tratamento</p><p>Terapia Adjuvante</p><p>Situações Especiais de Tratamento</p><p>Resposta ao Tratamento</p><p>Variantes Importantes do Mieloma Múltiplo</p><p>GMSI (Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado)</p><p>Mieloma Indolente (Mieloma Múltiplo Smoldering, Mieloma Múltiplo Assintomático)</p><p>Plasmocitoma</p><p>Outras Doenças Plasmocitárias</p><p>Síndrome de POEMS</p><p>Macroglobulinemia de Waldenström</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Tratamento</p><p>Amiloidose</p><p>Quadro Clínico (Relacionada ao Órgão de Depósito)</p><p>Diagnóstico</p><p>Tratamento de Amiloidose Primária</p><p>Hemoterapia</p><p>Hemocomponentes</p><p>Concentrado de Hemácias (CHAD)</p><p>Concentrado de Plaquetas</p><p>Plasma Fresco Congelado (PFC) – Dose de 10-20mL/kg</p><p>Crioprecipitado</p><p>Outros Hemoderivados</p><p>Concentrados de Fator VIII e IV</p><p>Complexo Protrombínico</p><p>Fator VII Ativado</p><p>Autotransfusão</p><p>Manipulação de Hemocomponentes (ou Hemocomponentes Especiais)</p><p>Procedimentos Especiais</p><p>Aférese</p><p>Sangria Terapêutica</p><p>Exsanguineotransfusão</p><p>Transfusão Maciça</p><p>Reações Transfusionais</p><p>Reação Hemolítica Aguda</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Conduta</p><p>Reação Febril Não Hemolítica</p><p>Fisiopatologia</p><p>Quadro Clínico</p><p>Conduta</p><p>Prevenção</p><p>Reação Alérgica</p><p>Quadro Clínico</p><p>Manejo</p><p>Injúria Pulmonar Aguda Relacionada à Transfusão (TRALI)</p><p>Complicações Tardias</p><p>Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro Associada à Transfusão (GVHD-TA)</p><p>Quadro Clínico</p><p>Conduta</p><p>Prevenção</p><p>Transmissão de Patógenos</p><p>Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH)</p><p>Células-Tronco</p><p>Principais Indicações de Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas</p><p>Transplante de Medula</p><p>Avaliação do Doador</p><p>Fonte de Células</p><p>Condicionamento</p><p>Infusão da Medula Óssea</p><p>Complicações do Transplante</p><p>Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH)</p><p>e fenilbutazona);</p><p> Agentes tóxicos ambientais (benzeno).</p><p>c) Deficiências nutricionais:</p><p> Cobre, B12 e folato.</p><p>*Importante: agranulocitose – ausência virtual de granulócitos (<200/mm³) e</p><p>contagem normal de eritrócitos e plaquetas.</p><p>- 70% dos casos relacionada ao uso de medicamentos (excluídos os mielossupressores)</p><p>– os mais importantes são os anti-tireoidianos e a clozapina.</p><p>2) Aumento da utilização ou da destruição:</p><p>a) Quadros infecciosos:</p><p> Bactérias: febre tifoide e paratifoide, Mycobacterium tuberculosis, rickéttsia;</p><p> Vírus: HAV, HCV, EBV, HIV, rubéola, caxumba, sarampo, dengue;</p><p> Protozoários: malária, leishmaniose;</p><p> Fungos: histoplasmose – causam neutropenia momentânea.</p><p>b) Doenças imunes:</p><p> Neutropenia autoimune isolada;</p><p> Neutropenia associada a outros quadros sistêmicos – lúpus eritematoso sistêmico,</p><p>artrite reumatoide, síndrome de Felty, neutropenia aloimune neonatal.</p><p>c) Sequestro esplênico:</p><p> Hiperesplenismo.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>11</p><p>Linfopenia</p><p>• Contagem linfocitária <1000/mm³ de sangue em adultos.</p><p>• Causas de linfopenia:</p><p>a) Baixa produção linfocitária: desnutrição energético-proteica (principal causa de</p><p>linfopenia), imunodeficiência, deficiência de zinco.</p><p>b) Aumento na destruição linfocitária: quimioterapia e radioterapia, alteração de</p><p>vasos linfáticos, síndrome de Wiskott-Aldrich, quadro inflamatório crônico (doenças</p><p>autoimunes, particularmente no lúpus eritematoso sistêmico), infecções virais (ex.</p><p>covid-19, HIV, sarampo, poliomielite, influenza, varicela-zoster).</p><p>c) Redistribuição linfocitária: eventos estressantes (ex. infecções, queimados e</p><p>trauma) e resposta à elevação de corticoide → desvio do linfócito do sangue periférico</p><p>para os tecidos (a mesma situação acontece diante dos quadros de doença</p><p>granulomatosa disseminada – tuberculose, sarcoidose).</p><p>d) Mecanismo incerto: doença de Hodgkin, insuficiência renal, câncer, síndrome de</p><p>Felty, infecção bacteriana aguda no idoso.</p><p>Monocitopenia</p><p>• Contagem de monócitos <100/mm³ de sangue – pouco valor clínico;</p><p>• Uso de corticoides;</p><p>• Leucemia de células cabeludas/pilosas (neoplasia de células B).</p><p>Plaquetograma</p><p>• Valor normal: 150.000 a 450.000/mm³.</p><p>• Plaquetopenia (<150.000/mm³):</p><p> Espúria: formação de agregados em razão de coleta traumática ou lenta, demora na</p><p>homogeneização do tubo – aglutinação de plaquetas induzida pelo EDTA;</p><p> Macroplaquetas: relacionadas ao aumento do consumo de plaquetas.</p><p>• Causas de plaquetopenia:</p><p> Diminuição da produção: deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico, aplasia de</p><p>medula, mielodisplasia, infiltração da medula por neoplasia, efeito de medicamentos e</p><p>agentes tóxicos ou infecciosos (rubéola, varicela, parvovírus, HCV, EBV, HIV);</p><p> Excesso de destruição ou consumo: microangiopatia, destruição imune, coagulação</p><p>intravascular disseminada (CIVD), púrpura trombocitopênica imune, púrpura</p><p>trombocitopênica trombótica e infecção;</p><p> Hiperesplenismo.</p><p>• Plaquetoses (>450.000/mm³):</p><p> Quadros reativos (mais comuns): infecções graves, anemia ferropriva;</p><p> Doenças mieloproliferativas: trombocitemia essencial, LMC, mielofibrose em fase</p><p>celular, policitemia vera.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>12</p><p>Visão Global das Anemias</p><p>• Anemia é a alteração hematológica mais comum na prática médica;</p><p>• Deficiência de ferro é a de maior prevalência;</p><p>• Malária, esquistossomose e ancilostomíase (países tropicais).</p><p>Hematopoiese</p><p>• Formação dos elementos do sangue a partir da medula óssea (vermelha);</p><p>• Células-tronco hematopoiéticas (CTHs) → células pluripotentes;</p><p>• Formação de precursores mieloides e linfoides.</p><p>Eritropoiese</p><p>• Diariamente são produzidos 1012 eritrócitos a partir de um complexo processo;</p><p>• Eritropoiese completa e eficiente depende de CTHs normais, nutrientes (ferro,</p><p>vitaminas B12 e B6, ácido fólico, proteínas e lipídios), eritropoietina (EPO) e IL-3;</p><p>• Células justaglomerulares (estimulada por hipóxia e nível de EPO circulante) →</p><p>mecanismo autorregulatório de controle;</p><p> Liberação de eritropoietina (EPO) pelos rins (células tubulares proximais);</p><p> Medula óssea estimulada pela EPO → produção de eritrócitos;</p><p>- Eritroblastos perdem o núcleo → reticulócitos = hemácias jovens.</p><p> Reticulócitos → 24h na circulação → hemácias.</p><p>• 100-120 dias na circulação → destruição do eritrócito senil pelo sistema</p><p>reticuloendotelial, principalmente no baço – cerca de 0,8-1% da massa eritroide</p><p>circulante é reposta diariamente.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>13</p><p>Permite a passagem pelos</p><p>vasos sem haver lise celular</p><p>Composição do Eritrócito</p><p>Membrana Eritrocitária</p><p>• Bicamada lipídica;</p><p>• Membrana íntegra – importante propriedade dos eritrócitos.</p><p> Deformidade;</p><p> Elasticidade;</p><p> Reestruturação do eritrócito.</p><p>*Importante: na esferocitose há alteração da membrana eritrocitária.</p><p>Hemoglobina</p><p>• Composta por quatro cadeias polipeptídicas ligadas (globinas), das quais cada uma</p><p>está acoplada a um grupo protoporfirina (heme);</p><p>• Cada grupo heme possui um ferro no estado ferroso (Fe2+) no seu centro e pode ligar</p><p>uma molécula de O2 – no total são 4 grupos heme e, portanto, uma molécula de</p><p>hemoglobina possui capacidade para ligar quatro moléculas de oxigênio.</p><p>Tipos Mais Comuns de Hemoglobina</p><p>• Hemoglobina A1 (HbA1) – 98%: 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta;</p><p>• Hemoglobina A2 (HbA2) – 2%: 2 cadeias alfa e 2 cadeias delta;</p><p>• Hemoglobina fetal (HbF): 2 cadeias alfa e 2 cadeias gama.</p><p>Afinidade da Hemoglobina Pelo Oxigênio</p><p>• Acidez e pH diminuem a afinidade do oxigênio;</p><p>• 2,3-DPG diminui a afinidade pelo oxigênio;</p><p>• Ferro em estado férrico (meta-Hb) aumenta a</p><p>afinidade pelo oxigênio;</p><p>• Hipotermia aumenta a afinidade pelo oxigênio.</p><p>*Observação: 2,3 DPG (difosfoglicerato).</p><p>- Aumento no interior das hemácias → ”empurra” a curva de dissociação da</p><p>hemoglobina para a direita – facilita a liberação de oxigênio para os tecidos.</p><p>Mecanismos de Adaptação</p><p>Equação de Fick</p><p>• Adaptações em caso de anemia grave;</p><p>• Transporte de oxigênio → aumento do fluxo sanguíneo (aumento do DC);</p><p>• Redução da hemoglobina → aumento da saturação de O2 arterial e saturação de O2</p><p>venosa (elevação de eritropoietina, elevação de DPG).</p><p>Desvio de Sangue Para Órgãos Nobres</p><p>• Coração, cérebro, fígado e rins;</p><p>• "Fuga” de sangue” da pele → palidez cutânea;</p><p>• Pacientes com anemia grave → insuficiência cardíaca de alto débito “cor anêmico”;</p><p>• Hipóxia tecidual → elevação de eritropoietina (rins e fígado) → estímulo ao</p><p>progenitor eritroide.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>14</p><p>Conceitos Gerais em Anemias</p><p>• Redução da massa circulante de eritrócitos → redução da distribuição de oxigênio;</p><p>• Hb/Ht com dois desvios-padrões abaixo dos valores de referência = anemia;</p><p>• Variação de acordo com a idade, sexo, altitude.</p><p>Limites Mínimos de Hemoglobina ao Nível do Mar</p><p>• Homens: 14g/dL;</p><p>• Mulheres: 12g/dL (gestantes 11g/dL).</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Sinais e sintomas → deficiência do aporte tissular de oxigênio.</p><p> Influenciado por fatores como velocidade de instalação (agudo e crônico), idade</p><p>(jovem e idoso).</p><p>• Pacientes com anemia leve/moderada → assintomáticos/sintomas aos esforços;</p><p>• Anemia grave/rápida instalação → dispneia, astenia, adinamia, ”cor anêmico”.</p><p>Síndrome Anêmica</p><p>• Dispneia aos esforços (progressiva);</p><p>• Hipotensão postural;</p><p>• Cefaleia, palpitação, síncope, astenia;</p><p>• Diminuição dos rendimentos físico e intelectual;</p><p>• Alteração do sono, alteração</p><p>do humor;</p><p>• Diminuição da libido, anorexia;</p><p>• Dor torácica e descompensação de patologias cardiovasculares, cerebrais ou</p><p>respiratórias de base.</p><p>*Importante: síndrome pica na anemia ferropriva – desejo de comer gelo, giz, tijolo.</p><p>Exame Físico</p><p>• Achados gerais;</p><p>• Palidez mucocutânea (Hb <10g/dL);</p><p>• Taquicardia em repouso;</p><p>• Aumento da pressão do pulso, diminuição da pressão diastólica;</p><p>• Sopros de ejeção sistólicos, edema periférico leve.</p><p>Achados Específicos</p><p>• Anemia ferropriva: coiloníquia (”unha em colher”);</p><p>• Anemia por deficiência de B12: neuropatia;</p><p>• Anemia hemolítica: icterícia/esplenomegalia.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>15</p><p>Investigação Etiológica e Classificação</p><p>Abordagens Gerais Que Auxiliam na Busca Pela Causa da Anemia</p><p>Cinética</p><p>• Reticulócitos (precursores das hemácias – ajudam a estimar a função medular);</p><p>• Hipoproliferativas: redução na produção de hemácias → reticulocitopenia;</p><p>• Hiperproliferativas: aumento da destruição de hemácias ou perda sanguínea →</p><p>reticulocitose.</p><p>Morfológica</p><p>• Baseada no tamanho da hemácia – volume corpuscular médio (VCM);</p><p>• Microcítica: VCM <80fL;</p><p>• Normocítica: VCM 80-100fL;</p><p>• Macrocítica: VCM >100fL.</p><p>*Importante: ambas abordagens podem ser complementares (ex. anemia hemolítica</p><p>→ hiperproliferativa, normocítica).</p><p>Principais Mecanismos na Anemia</p><p>• Contagem de reticulócitos – hiperproliferativa ou hipoproliferativa?</p><p>• Contagem normal relativa (0.5-1.5%) e absoluta (25.000 a 100.000/μL);</p><p>• Correção (se Ht alterado): %reticulócitos corrigido = %reticulócitos x Ht paciente/45.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>16</p><p>Redução na Produção de Hemácias</p><p>• Início dos sintomas de modo insidioso;</p><p> ”Validade” de 120 dias das hemácias.</p><p>• Queda progressiva de Hb/Ht devido aos mecanismos compensatórios.</p><p> Redução dos reticulócitos – aumento de eritropoietina insuficiente;</p><p> VCM auxilia na busca diagnóstica → microcítica, normocítica ou macrocítica.</p><p>*Observação: causas secundárias incluem inflamação, hepatopatia.</p><p>• VCM reduzido (<80fL – microcitose):</p><p> Acompanhada pela redução do HCM;</p><p> Defeito envolvendo um dos 3 componentes da hemoglobina – ferro (deficiência de</p><p>ferro), porfirina (anemia sideroblástica), cadeia de globina (talassemia).</p><p>• VCM elevado (>100fL – macrocitose):</p><p> Reflete defeito na maturação pelo comprometimento na síntese do DNA;</p><p>- Anemia megaloblástica: deficiência de B12 e de ácido fólico são as principais causas,</p><p>bloqueio da síntese do DNA (ex. metotrexato).</p><p> Outras causas: anemias hemolíticas, síndrome mielodisplásica, doença hepática.</p><p>• VCM normal (80-100fL – normocítica):</p><p> Relacionada a causas diversas;</p><p> Formas leves de anemias macrocíticas e microcíticas;</p><p> Anemia leve/moderada com VCM normal → causas secundárias inflamatórias (ex.</p><p>artrite reumatoide);</p><p> Anemia grave com VCM normal → doença medular primária (leucemia/aplasia).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>17</p><p>Aumento da Destruição de Hemácias (Hemólise)</p><p>• Diversas causas estruturais, imunológicas, mecânicas e metabólicas.</p><p>Tipos de Hemólise</p><p>Extravascular</p><p>• Mais comum;</p><p>• Mediada por macrófagos.</p><p>Intravascular</p><p>• Hemoglobina livre → hemossiderinúria (ferropenia);</p><p>• Se o total ultrapassar a capacidade reabsortiva renal → hemoglobinúria.</p><p>Achados nas Anemias Hemolíticas (Independentemente da Etiologia)</p><p>• Avaliar esfregaço sanguíneo;</p><p>• Elevação da contagem de reticulócitos;</p><p>• Elevação da bilirrubina indireta e LDH;</p><p>• Redução da haptoglobina (consumo);</p><p>• Testes específicos para se chegar ao diagnóstico: Coombs (teste antiglobina direto),</p><p>pesquisa de HPN, eletroforese de hemoglobina, G6PD etc.</p><p>Causas Adquiridas ou Congênitas</p><p>Investigação</p><p>• Raramente a avaliação da medula óssea ajuda no diagnóstico (hiperplasia eritroide).</p><p> Exceção aos casos de HPN (aplasia) e suspeita de infiltração por linfoproliferação.</p><p>• Hemólise → hemoglobina livre → redução de haptoglobina.</p><p> Elevação de enzimas (ex. aumento de LDH);</p><p> LDH também está elevado na eritropoiese ineficaz (ex. deficiência de B12).</p><p>• Hemólise e catabolismo do heme → aumento de bilirrubina indireta.</p><p> Surgimento de icterícia;</p><p> Hemólise crônica aumenta o risco para cálculo biliar;</p><p> Quando hepatopatia associada, há aumento de bilirrubina direta e indireta.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>18</p><p>Perda Sanguínea</p><p>• Usualmente causada por trauma, perdas digestiva e uterina;</p><p>• Apresentação depende do volume e da velocidade de perda.</p><p> Perdas acima de 20% → início de sinais e sintomas de hipovolemia;</p><p> Choque hipovolêmico → confusão mental, taquicardia, hipotensão;</p><p> Sangramento crônico (ex. doença diverticular) → perda crônica de ferro → anemia</p><p>hipoproliferativa;</p><p> Sangramento agudo (ex. trauma) → anemia hiperproliferativa.</p><p>*Importante: hemorragia aguda grave.</p><p>- Perda de plasma e hemácias – Hb/Ht normais no início;</p><p>- Volume plasmático restaurado → perda eritrocitária aparente.</p><p>Exames Básicos na Avaliação do Tipo de Anemia</p><p>• Hemograma completo;</p><p>• Contagem de reticulócitos.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>19</p><p>Anemias Hipoproliferativas</p><p>• Produção reduzida da medula óssea → redução de reticulócitos.</p><p>Anemia por Deficiência de Ferro</p><p>• Ferro: mineral essencial ao organismo humano.</p><p> Componente central do heme → carreamento de oxigênio aos tecidos;</p><p> Mediador enzimático para a troca de elétrons (citocromo, peroxidases, catalases e</p><p>ribonucleotídeo redutase) e carreador de oxigênio (mioglobina e hemoglobina).</p><p>• Deficiência de ferro: causa mais comum de anemia no mundo (50-75% dos casos de</p><p>anemia) e uma das doenças mais frequentes na prática médica.</p><p> Principal causa são os sangramentos crônicos;</p><p> Afeta principalmente mulheres em idade fértil (±33%) e idosos;</p><p>- 30% das mulheres na menacme possuem deficiência de ferro;</p><p>- Em idosos deve-se avaliar o trato gastrintestinal.</p><p> Em populações carentes: avaliar ingesta adequada de ferro pela dieta.</p><p>Metabolismo do Ferro</p><p>• Hemoglobina contém a maior quantidade de ferro do organismo;</p><p>• Sempre estará ligado a uma proteína estabilizadora no nosso corpo.</p><p> Ferritina (estoque) e transferrina (transporte).</p><p>• Transporte ligado à transferrina (porção livre no plasma);</p><p>• Estocado na forma de ferritina (fígado, baço, pulmões, corrente sanguínea);</p><p> Reflete o estoque corporal total;</p><p> Proteína de fase aguda.</p><p>• Ferroportina: ”guardiã” – regula a absorção e liberação de ferro;</p><p> Duodeno e jejuno proximal – plasma.</p><p>• Hepcidina: produzido pelo fígado – regulador direto da ferroportina.</p><p> Regulador da homeostase do ferro;</p><p> Aumentada = estoque;</p><p> Diminuída = liberação do ferro na circulação para a hematopoiese.</p><p>• Mecanismo geral da hepcidina e ferroportina:</p><p>a) Aumento dos níveis de ferro/inflamação:</p><p> Aumento da hepcidina → degradação de ferroportina → redução da absorção.</p><p>b) Redução dos níveis de ferro/hipóxia tecidual:</p><p> Redução da hepcidina → aumento de ferroportina → aumento da absorção.</p><p>*Importante: hepcidina (produzida no fígado), ferroportina (presente no duodeno).</p><p>Principais anemias hipoproliferativas</p><p>Ferropriva/doença crônica</p><p>Anemia megaloblástica/deficiência de ácido fólico</p><p>Anemia aplásica, leucemia, talassemia</p><p>Infiltração medular (ex. carcinoma; linfoma)</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>20</p><p>Formas de Estoque</p><p>• Ferritina: proteína apoferritina + ferro – encontrada virtualmente em todas as</p><p>células do organismo (principalmente fígado, baço e pulmões) e na corrente sanguínea</p><p>(hidrossolúvel) – ferritina é a forma de estoque mais abundante;</p><p>• Hemossiderina: não é hidrossolúvel – 25-30% do estoque corpóreo.</p><p> Armazenada no sistema reticuloendotelial macrofágico e na medula óssea;</p><p> Condições patológicas → acumulação em qualquer tecido (ex. fígado, baço).</p><p>Absorção</p><p>• Ingestão: fontes de ferro.</p><p> Anéis heme (carnes, peixes, aves) – mais biodisponível;</p><p> Complexos de hidróxido férrico (nos vegetais).</p><p>• Absorção: 30% heme, 10% não-heme – demais é eliminado nas fezes.</p><p> Ocorre na borda “em escova” das células epiteliais da vilosidade intestinal,</p><p>especialmente no duodeno e no jejuno proximal;</p><p>- Síndromes disabsortivas ou by-pass dessas áreas podem levar à deficiência de ferro.</p><p> Hepcidina e ferroportina – reguladoras da absorção de ferro.</p><p>- Aumento da absorção quando os estoques estão baixos ou ausentes e quando há</p><p>aumento da eritropoiese (principalmente em doenças que cursam com eritropoiese</p><p>ineficaz – ex. mielodisplasia, β-talassemia e anemia sideroblástica);</p><p>- Diminui a absorção quando os estoques estão repletos.</p><p>Transporte</p><p>• Principal proteína envolvida é a transferrina.</p><p>• Transporte do ferro:</p><p> Fe2+ absorvido pelo enterócitos – internalização do ferro pela ferroportina;</p><p> Fe3+ liga-se a transferrina para ser transportado aos diversos.</p><p>Perda de Ferro</p><p>• Não há nenhum mecanismo de regulação da perda de ferro.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>21</p><p>Quadro Clínico</p><p>Sinais e Sintomas Gerais</p><p>• Astenia, fadiga;</p><p>• Irritabilidade;</p><p>• Dispneia aos esforços;</p><p>• Dificuldade de aprendizagem e apatia (crianças muito "paradas");</p><p>• Retardo do crescimento (crianças);</p><p>• Palidez de pele e mucosas.</p><p>Sinais e Sintomas Específicos</p><p>• Coiloníquia (”unha em colher”);</p><p>• Glossite, queilite angular;</p><p>• Síndrome pica: ingestão de alimentos não usuais (ex. gelo, giz, tijolo etc.);</p><p>• Síndrome de Plummer-Vinson: anemia ferropriva associada a disfagia intermitente e</p><p>membranas esofágicas.</p><p>Diagnóstico Laboratorial</p><p>• Achados laboratoriais acompanham a evolução do quadro clínico.</p><p>Laboratório – Anemia Normocítica/Normocrômica ou Hipocrômica/Microcítica</p><p>• VCM normal ou reduzido;</p><p>• RDW aumentado;</p><p>• Plaquetose reacional;</p><p>• Ferritina reduzida, ferro sérico reduzido e saturação de transferrina reduzida;</p><p>• Transferrina aumentada e capacidade total de ligação do ferro aumentada;</p><p>• Ferro medular ausente.</p><p>*Observação: elevação secundária do número de plaquetas é comumente encontrada</p><p>na anemia ferropriva – lembrar de deficiência de ferro quando houver plaquetose.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>22</p><p>Perfil de Ferro</p><p>Confirmação do Diagnóstico Com Um dos Achados</p><p>• Ferritina sérica <15ng/mL;</p><p>• Saturação de transferrina <19% (principalmente em condições inflamatórias);</p><p>• Ausência de ferro medular;</p><p>• Anemia que resolve com suplementação de ferro.</p><p>*Importante: sempre investigar a causa da ferropenia.</p><p>- Causa é sangramento até que se prove o contrário – mulheres jovens (causa</p><p>menstrual), idosos (avaliar sangramento de gastrintestinal – EDA/colonoscopia).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>23</p><p>Diagnóstico Diferencial (Outras Causas de Anemia Hipocrômica Microcítica)</p><p>• Anemia de doença crônica;</p><p>• Talassemia, hemoglobinopatia C;</p><p>• Anemia sideroblástica;</p><p>• Intoxicação por chumbo.</p><p>*Observação¹: hipotireoidismo e deficiência de vitamina C → diminuição de ferritina</p><p>sem depleção dos estoques de ferro.</p><p>*Observação²: é muito comum que portadores de formas menores de talassemia</p><p>sejam erroneamente tratados como portadores de anemia ferropriva (microcíticas).</p><p>Tratamento</p><p>Ferro Oral</p><p>• 300mg (60mg ferro elementar) de 3-4x por dia – 2mg/kg/dia para crianças;</p><p>• Historicamente, a dose recomendada é de 100-200mg de ferro elementar ao dia;</p><p>• Deve ser ingerido longe das refeições;</p><p>• Reposição oral de ferro é tão eficaz quanto a reposição parenteral.</p><p>*Importante: cresce a evidência que o uso em doses menores ou em dias alternados</p><p>melhora a absorção (dica: buscar tomada única diária devido a menores efeitos</p><p>colaterais e possível melhor absorção – ex. sulfato ferroso 2cp/dia, antes do almoço).</p><p>Melhor Absorção Oral</p><p>• Ingerir com suco de frutas cítricas ou suplemento de vitamina C;</p><p>• Não ingerir com alimentos e bebidas ricos fosfato, fitatos e taninos (ex. leite, cereais,</p><p>vinho etc.) e fazer uso com o estômago vazio.</p><p>Efeitos Colaterais</p><p>• Intolerância digestiva: dispepsia, dor epigástrica, diarreia, constipação, gosto</p><p>amargo na boca e escurecimento das fezes;</p><p>• Redução dos efeitos pode ser feito através da ingestão junto com a alimentação,</p><p>ainda que possa reduzir absorção.</p><p> Prescrição em dias alternados e, quando possível, mudar a formulação (ex. sulfato</p><p>ferroso → ferripolimaltose).</p><p>Avaliação da Resposta ao Tratamento</p><p>• Avaliação de resposta: reticulocitose.</p><p> Início em 4-7 dias e pico no 10º dia.</p><p>• Boa resposta: aumento de Hb em 2g/dl em 3 semanas;</p><p> Retorno ao basal em até 2 meses.</p><p>• Manter por 3-6 meses após a melhora da anemia (restabelecer estoques de ferro).</p><p>*Importante: refratariedade à reposição de ferro.</p><p>- Diagnóstico incorreto (talassemia), distúrbio de absorção (doença celíaca), causa não</p><p>tratada (sangramento ativo).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>24</p><p>Anemia de Doença Crônica (ADC)</p><p>• Diagnóstico diferencial com a anemia ferropriva;</p><p>• Segunda anemia mais comum no mundo;</p><p>• Anemia mais comum em pacientes hospitalizados;</p><p>• Decorre de doenças inflamatórias crônicas (ex. infecções, neoplasias, doenças</p><p>reumatológicas);</p><p>• Tratamento consiste no manejo da condição de base.</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Distúrbio na hemostasia do ferro;</p><p>• Diminuição da sobrevida e da produção eritrocitária;</p><p>• Elevação das citocinas inflamatórias.</p><p> Ação sobre a eritropoietina → diminuição da síntese e da sensibilidade da medula</p><p>óssea (nível insuficiente para aumentar a eritropoiese);</p><p> Aumento da secreção de hepcidina – aprisionamento intracelular do ferro por</p><p>degradação da ferroportina (não há transporte transmembrana – ferro indisponível</p><p>para a medula óssea).</p><p>Diagnóstico Laboratorial</p><p>• Anemia normocítica e normocrômica na maioria dos casos;</p><p>• Anemia microcítica e hipocrômica em estágios avançados;</p><p>• Sem anisocitose – RDW normal (eritropoiese diminuída);</p><p>• Anemia hipoproliferativa: reticulócitos ≤2%;</p><p>• Perfil de ferro: ferritina normal ou aumentada, ferro sérico e saturação de</p><p>transferrina reduzidos, transferrina (CTLF) reduzida.</p><p>*Importante: diferença entre anemia de doença crônica vs. anemia ferropriva.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>25</p><p>Anemia Megaloblástica</p><p>• Anemia macrocítica (VCM >100fL);</p><p> Precursores eritropoiéticos gigantes – megaloblásticos.</p><p>• Distúrbio provocado pela síntese comprometida do DNA;</p><p> Divisão celular é lenta – inadequada conversão de desoxiuridilato em timidilato;</p><p> Eritropoiese ineficaz → elevação de bilirrubina indireta e desidrogenase lática;</p><p> Acometimento de todas as linhagens hematológicas → pancitopenia.</p><p>• Assincronia núcleo-citoplasma;</p><p>• Neutrófilos</p><p>hipersegmentados (pleocariócitos).</p><p>Causas/Etiologias</p><p>• Deficiência de vitamina B12 → elevação de metilmalônico;</p><p>• Deficiência de ácido fólico → elevação de homocisteína;</p><p>• Drogas (ex. metotrexato);</p><p>• Alterações variadas (síndrome mielodisplásica, formas raras de deficiências</p><p>enzimáticas e doenças ainda inexplicáveis, como a síndrome de Lesch-Nyhan).</p><p>Anemia por Deficiência de Vitamina B12</p><p>• Cobalamina (vitamina B12): somente em produtos de origem animal (carnes, ovos e</p><p>derivados do leite) – toda vitamina B12 presente no corpo humano provém da dieta;</p><p>• Demanda 3-5 anos para o desenvolvimento de carência alimentar (estoque elevado).</p><p>Absorção de Vitamina B12</p><p>• Baixa ingesta (veganos, instalação lenta);</p><p>• Acidez gástrica;</p><p> Baixa acidez gástrica – acidez é necessária para</p><p>ligação da CbI com a proteína R (haptocorrina).</p><p>• Proteases pancreáticas;</p><p> Alcalinização do meio para ligação CIb-FI.</p><p>• Secreção de fator intrínseco;</p><p> Células parietais do fundo gástrico.</p><p>• Receptor ileal funcionante.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>26</p><p>Etiologia</p><p>• Anemia perniciosa (causa mais comum);</p><p> Anticorpos anti-fator intrínseco: detectáveis em 70% dos pacientes com anemia</p><p>perniciosa (possuem 100% de especificidade);</p><p> Gastrite atrófica: associada ao anticorpo anti-célula parietal (detectável em até</p><p>90%) – reduz a secreção do FI (mais sensível que Ac-anti-FI, porém menos específico).</p><p>- Risco aumentado de neoplasia gástrica e tumor carcinoide gástrico.</p><p>• Gastrectomia, cirurgia bariátrica, ressecção e by-pass ileal;</p><p>• Doença péptica;</p><p>• Doença de Crohn e má absorção;</p><p>• Síndrome da alça cega;</p><p>• Infecção por tênia de peixes (Diphyllobothrium latum);</p><p>• Insuficiência pancreática;</p><p>• Vegetarianos, veganos;</p><p>• Gestante vegetariana;</p><p>• Medicamentos que alteraram a síntese de DNA (ex. metformina, neomicina, 6-</p><p>mercaptopurina, ciclofosfamida, metotrexato);</p><p>• Inibidor da bomba de prótons.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Sinais/sintomas gerais (astenia, fadiga, irritabilidade, glossite, dispneia aos esforços);</p><p>• Se leucopenia → infecção de repetição;</p><p>• Se plaquetopenia → sangramento;</p><p>• Degeneração combinada subaguda → parestesia;</p><p>• Lesão no corno posterior da medula espinhal → redução da sensibilidade e</p><p>propriocepção (sinais e sintomas específicos);</p><p> Lesão neurológica independe da presença de anemia.</p><p>• Outras manifestações neurológicas – polineuropatia, demência;</p><p>• Icterícia leve.</p><p>*Importante: reposição de folato é capaz de corrigir a anemia, porém não afeta o</p><p>quadro neurológico ou há até piora deste, nos casos de deficiência de B12.</p><p>*Observação: pessoa idosa, levemente ictérica e pálida, com “língua careca”,</p><p>mentalmente lenta e com passos largos e trôpegos.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>27</p><p>Achados Laboratoriais</p><p>• Anemia macrocítica (VCM aumentado), leucopenia, plaquetopenia;</p><p>• Reticulócitos reduzidos: anemia hipoproliferativa;</p><p>• Neutrófilos hipersegmentados (patognomônico);</p><p>• Dosagem de vitamina B12 baixa – <200pg/mL;</p><p>• Dosagem de homocisteína (aumentada);</p><p>• Dosagem de ácido metilmalônico (aumentada);</p><p>• Bilirrubina indireta e LDH elevados (eritropoiese ineficaz)</p><p>Tratamento</p><p>Reposição Parenteral de Vitamina B12</p><p>• 1x/dia por 1 semana;</p><p>• 1x/semana durante 1 mês;</p><p>• 1x/mês por toda a vida (se indicação de reposição continua – anemia perniciosa).</p><p>*Importante: não repor ácido fólico isoladamente.</p><p>• Sintomas neurológicas possivelmente reversíveis, se terapêutica precoce (<6 meses);</p><p>• Normalização do hemograma em até 2 meses após o início do tratamento.</p><p>Anemia perniciosa</p><p>• Causa mais comum de deficiência de B12;</p><p>• Anti-célula parietal/anti-FI → lesão autoimune da mucosa gástrica → atrofia → acloridria</p><p>e redução de FI;</p><p>• Pico aos 60 anos, maior prevalência em mulheres;</p><p>• Associação com outras condições autoimunes: vitiligo, tireoidite;</p><p>• Risco aumentado de neoplasia gástrica: EDA anual.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>28</p><p>Anemia por Deficiência de Ácido Fólico</p><p>• Ácido fólico está presente em vegetais verdes, fígado, aveia, frutas;</p><p>• Participa da síntese de DNA;</p><p>• Absorção no duodeno e jejuno proximal;</p><p>• Estoques capazes de suprir por 3-4 meses (estocado no fígado);</p><p>• Depende de vitamina B12.</p><p>Etiologia</p><p>• Nutricional (principal causa): anorexia, etilismo, dieta pobre em vegetais;</p><p>• Aumento da demanda: gestação, hemólise crônica;</p><p>• Drogas: metotrexato, fenitoína, sulfas.</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Sinais e sintomas gerais: astenia, fadiga, irritabilidade, glossite, dispneia aos esforços;</p><p> Semelhante à deficiência de vitamina B12, porém sem o quadro neurológico;</p><p> Achados gastrintestinais mais exuberantes.</p><p>• Se leucopenia → infecção de repetição;</p><p>• Se plaquetopenia → sangramento.</p><p>Achados Laboratoriais</p><p>• Anemia macrocítica (VCM >100fL);</p><p>• Reticulócitos baixos;</p><p>• Dosagem de ácido fólico reduzida (<3ng/mL);</p><p>• Aumento isolado de homocisteína.</p><p>Diagnóstico Diferencial de Macrocitose</p><p>• Drogas;</p><p>• Alcoolismo/doença hepática alcoólica;</p><p>• Hipotireoidismo;</p><p>• Mieloma múltiplo (falsa macrocitose);</p><p>• Síndrome mielodisplásica;</p><p>• Anemia aplásica;</p><p>• Leucemias agudas.</p><p>Tratamento</p><p>• Ácido fólico 5mg/dia via oral (formulação disponível);</p><p>• Resposta rápida: reticulocitose, 5-7 dias;</p><p>• Caso não seja possível excluir deficiência de B12 → terapia dupla (piora da neuropatia</p><p>se reposição de ácido fólico isolado);</p><p>• Suplementação profilática em casos de hemólise crônica.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>29</p><p>Anemia da Doença Renal Crônica</p><p>• Anemia é proporcional ao grau de insuficiência renal;</p><p> Assintomática nas fases mais iniciais ou quando Hb >9-10g/dL;</p><p> Piora dos sintomas relacionados à diminuição da função renal – fadiga, depressão,</p><p>dispneia e alteração cardiovascular → aumento da morbimortalidade por eventos</p><p>cardiovasculares e maiores frequência e duração das hospitalizações.</p><p>• Geralmente a partir de graus de DRC 3a e 3b – mais exuberante em estágios 4 e 5;</p><p>• Associada a piora de status funcional e cognitivo em idosos.</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Diminuição da produção de eritropoietina;</p><p>• Presença de produtos tóxicos metabólicos que diminuem a meia vida do eritrócito e</p><p>inibem sua produção (baixa responsividade à eritropoietina).</p><p> Estado inflamatório persistente → produção de hepcidina → redução da absorção e</p><p>da mobilização dos estoques de ferro corporais, bloqueio medular;</p><p>• Hiperparatireoidismo;</p><p>• Perdas sanguíneas (disfunção plaquetária);</p><p>• Deficiência de ferro – vitamina B12 e/ou ácido fólico;</p><p>• Redução da meia-vida das hemácias;</p><p>• Deficiência de eritropoietina – quantitativa e/ou qualitativa.</p><p>Avaliação Laboratorial</p><p>• Anemia normocrômica e normocítica leve, reticulócito normal ou diminuído;</p><p>• Anemia de leve a moderada Hb ±9-10g/dL – 30% dos casos Hb <8g/dL;</p><p>• Anemia hipoproliferativa (contagem de reticulócitos ≤2%);</p><p>• Sem alterações de leucometria, plaquetometria e hematoscopia;</p><p>• Pode ser acompanhada de deficiência de ferro ou de ácido fólico.</p><p>Tratamento</p><p>• Níveis de hemoglobina entre 10-12g/dL (estágios >3b);</p><p>• Reposição dos estoques de ferro;</p><p> Saturação de ferro entre 20-40% e ferritina 200-500ng/mL.</p><p>• Uso de agentes estimuladores da eritropoiese (EPO 150UI/kg SC, 3x/semana);</p><p>• Correção de vitamina B12 e/ou ácido fólico somente, se necessário;</p><p>• Esse manejo é válido também para pacientes em diálise.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>30</p><p>Anemia Sideroblástica</p><p>• Mais rara das anemias microcíticas;</p><p>• Defeitos enzimáticos na formação do grupo heme;</p><p> Deficiência na síntese de protoporfirina → excesso de ferro na mitocôndria</p><p>(metabolismo do heme ocorre nas mitocôndrias de eritroblastos e macrófagos).</p><p>• Tratamento é dependente da causa-base.</p><p>Etiologia</p><p>• Congênita: ligada ao X (mais comum);</p><p>• Adquirida: alcoolismo, toxicidade por drogas (cloranfenicol e agentes anti-</p><p>tuberculosos), intoxicação por chumbo, deficiência de cobre, mielodisplasia.</p><p>Fisiopatologia</p><p>Achados Laboratoriais</p><p>• Anemia microcítica ou macrocítica;</p><p>• RDW aumentado;</p><p>• Eritropoiese ineficaz;</p><p> Aumento de bilirrubina indireta e LDH.</p><p>• Sobrecarga de ferro;</p><p>• Corpúsculo de Pappenheimer;</p><p>• Sideroblastos em anel (eritropoiese ineficaz).</p><p>*Importante: diagnóstico diferencial de anemias microcíticas (VCM <80fL).</p><p>- RDW, perfil de ferro, esfregaço de sangue periférico;</p><p>- RDW normal (11-15%): anemia de doença crônica, talassemia;</p><p>- RDW aumentado (>15%): anemia ferropriva, anemia sideroblástica.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>31</p><p>Anemias Hiperproliferativas</p><p>• Produção aumentada na medula óssea → aumento do número de reticulócitos;</p><p>• Engloba as anemias hemolíticas e causadas por sangramento agudo.</p><p>*Importante: anemia pós-hemorrágica.</p><p>Quadro clínico Laboratório Conduta</p><p>Hemorragia</p><p>aguda</p><p>1ª fase: choque</p><p>hipovolêmico</p><p>Hb/Ht normais ou pouco diminuídos Reposição volêmica</p><p>2ª fase: sintomas</p><p>de anemia</p><p>Anemia de intensidade proporcional</p><p>ao sangramento, normo/normo,</p><p>reticulócito normal ou baixo</p><p>Transfusão, se necessário</p><p>3ª fase: sintomas</p><p>de anemia</p><p>Anemia normo/normo, com</p><p>reticulócito diminuído (se ferropenia</p><p>associada) ou aumento (recuperação</p><p>medular)</p><p>Reposição de ferro</p><p>Hemorragia</p><p>crônica</p><p>Sintomas de</p><p>anemia</p><p>Anemia hipo/micro com reticulócito</p><p>baixo</p><p>Reposição de ferro e</p><p>resolução do sangramento</p><p>Anemias Hemolíticas</p><p>• Diminuição do tempo de meia-vida eritrocitário (<120 dias);</p><p>• Anemia surge quando a destruição eritrocitária ultrapassa a velocidade de</p><p>eritropoiese ou se a eritropoiese não está aumentando proporcionalmente.</p><p>Fisiopatologia das Anemias Hemolíticas</p><p>Tipos de Anemia Hemolítica</p><p>• Intracorpuscular: congênita (exceto hemoglobinúria paroxística noturna).</p><p> Defeito de membrana: esferocitose, ovalocitose, hemoglobinúria paroxística</p><p>noturna (adquirida);</p><p> Hemoglobinopatias: síndromes falcêmicas, talassemias;</p><p> Deficiência enzimática: deficiência de G6PD, deficiência de piruvatoquinase,</p><p>deficiência de pirimidina-5-nucleotidase (raro).</p><p>• Extracorpuscular: adquirida.</p><p> Imunomediadas: crioaglutininas, anemia autoimune Coombs-positiva;</p><p> Infecção: malária;</p><p> Fragmentação eritrocitária: trauma, síndromes microangiopáticas.</p><p> Hiperesplenismo.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>32</p><p>Local Predominante da Hemólise</p><p>• Hemólise intravascular: ocorre na própria circulação.</p><p> Alteração abrupta e intensa da membrana eritrocitária (ou trauma direto da</p><p>hemácia) – microangiopatia, trauma mecânico, queimaduras;</p><p> Hb livre no plasma e na urina, presença de esquizócitos em sangue periférico.</p><p> Anemia hemolítica autoimune por anticorpos frios, anemias microangiopáticas,</p><p>deficiência de G6PD e hemoglobinúria paroxística noturna.</p><p>• Hemólise extravascular: mediada pelos macrófagos do baço.</p><p> Lesão da membrana é menos intensa (eritrócito alterado → baço → destruição →</p><p>hemólise crônica → esplenomegalia);</p><p> Esferocitose hereditária, anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes,</p><p>hiperesplenismo.</p><p>Etiologia das Anemias Hemolíticas</p><p>Extravasculares Intrínsecas</p><p>• Deficiência de enzima: deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD),</p><p>deficiência de piruvatoquinase;</p><p>• Defeito de membrana: esferocitose hereditária, eliptocitose, xerocitose;</p><p>• Hemoglobinopatias: síndromes falciformes, talassemias, hemoglobinopatias</p><p>instáveis, meta-hemoglobinemia, hemoglobinopatia C (HbCC) e outras.</p><p>Extravasculares Extrínsecas</p><p>• Anemia hemolítica autoimune (AHAI);</p><p> Doenças linfoproliferativas e autoimunes;</p><p> Infecções (ex. micoplasma);</p><p> Drogas: α-metildopa, cefalosporinas, quinidina.</p><p>• Queimadura;</p><p>• Hiperesplenismo;</p><p>• Infecções (ex. babesiose, malária);</p><p>• Outros – picada de inseto, veneno de cobra, doença hepática.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>33</p><p>Intravasculares</p><p>• Defeito em válvula cardíaca metálica (raros casos em valvas biológicas);</p><p>• Microangiopatias – púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), coagulação</p><p>intravascular disseminada (CIVD), síndrome hemolítico-urêmica (SHU), síndrome</p><p>HELLP, vasculite;</p><p>• Infecção – malária grave, toxina do clostridium, covid-19;</p><p>• Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN);</p><p>• Reação hemolítica aguda pós-transfusional;</p><p>• Hemólise osmótica por solução hipotônica;</p><p>• Veneno de cobra;</p><p>• Doença de Wilson.</p><p>Características Laboratoriais</p><p>• Reticulocitose (anemia hiperproliferativa);</p><p>• Desidrogenase láctica aumentada (LDH);</p><p>• Aumento de bilirrubina indireta;</p><p>• Consumo de haptoglobina.</p><p>Hemólise Intravascular</p><p>• Hemoglobinúria;</p><p>• Hemoglobina livre no plasma;</p><p>• Presença de esquizócitos (microangiopatias).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>34</p><p>Anemia Falciforme</p><p>• Anemia hemolítica não-autoimune;</p><p>• Doença hereditária – autossômica recessiva;</p><p>• Elevada morbimortalidade.</p><p>• Epidemiologia:</p><p> 3000-3500 crianças/ano com anemia falciforme;</p><p> 180000-200000/ano com traço falcêmico.</p><p>• Doença falciforme: mutação no gene da β-globina → gene de β-globina S (sickle).</p><p> Doença hematológica hereditária mais comum no mundo.</p><p>• Anemia falciforme: quando o indivíduo apresenta SS em homozigose.</p><p>• Traço falciforme: não é verdadeiramente uma forma da doença, mas predispõe em</p><p>25% a chance de a prole ser portadora da doença.</p><p> Indivíduo com o traço falciforme é assintomático – nunca desenvolverá a doença;</p><p> Necessário realizar aconselhamento genético em indivíduos com o traço;</p><p> Persistência do gene se dá devido à malária falcípara (teoria malarígena).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>35</p><p>Fisiopatologia</p><p>• Substituição de ácido glutâmico por valina na posição 6 da cadeia β;</p><p>• Hemoglobina falciforme (HbS; α2β2</p><p>S);</p><p>• Hemácias em foice.</p><p>• HbS se polimeriza quando desoxigenada:</p><p> Situações de estresse (ex. hipoxemia, queda de</p><p>pH) → falcização das hemácias;</p><p> Hemólise da hemácia → ligação da hemoglobina</p><p>livre com óxido nítrico → vasoclusão – podem ocluir</p><p>diferentes regiões da microcirculação ou de grandes</p><p>vasos → infarto de vários órgãos;</p><p>- Diminuição da biodisponibilidade do óxido nítrico.</p><p> Quantidade elevada de polímeros de HbS dentro</p><p>dos eritrócitos falciformes → danos celulares →</p><p>fenótipo da anemia falciforme (anemia hemolítica,</p><p>vasoclusão, vasculopatia, amplas lesões agudas e</p><p>crônicas de diversos órgãos).</p><p>*Importante: células inflamatórias também atuam no processo oclusivo, uma vez que</p><p>o ambiente de dano celular contínuo promove a migração dessas celulas → caráter de</p><p>doença inflamatória crônica à anemia falciforme.</p><p>• Menor capacidade das células falciformes em realizar a manutenção dos gradientes</p><p>normais de potássio (homeostase dos cátions é prejudicada em células falciformes).</p><p> Alterações do canal de Gardos (K+) e do canal eritrocitário de cotransporte (K-Cl).</p><p>• Hemólise:</p><p>a) Extravascular (principal forma de hemólise): devido à eritrofagocitose por células</p><p>reticuloendoteliais que reconhecem os eritrócitos falcêmicos danificados;</p><p>b) Intravascular: liberação de quantidades excessivas de hemoglobina na circulação →</p><p>depleção de haptoglobina e remoção do oxido nítrico (NO) → fenótipo vasoconstritor</p><p>e pró-inflamatório.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>36</p><p>Rastreamento Neonatal</p><p>Achados Laboratoriais</p><p>• Hemólise crônica;</p><p> Reticulocitose (anemia hiperproliferativa);</p><p> Desidrogenase láctica aumentada (LDH);</p><p> Aumento de bilirrubina indireta;</p><p> Consumo de haptoglobina.</p><p>• Anemia normocítica e normocrômica;</p><p>• Esfregaço de sangue periférico;</p><p> Drepanócitos (hemácias em foice), leptócitos (hemácias em alvo).</p><p>• Leucocitose e plaquetose.</p><p>*Importante: diagnóstico de anemia falciforme.</p><p>- Cromatografia líquida de alta performance (exame padrão-ouro);</p><p>- Eletroforese de hemoglobinas – mais utilizada (menos custosa e mais disponível).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>37</p><p>Deflagradores incluem infecções,</p><p>frio, desidratação, estresse físico</p><p>e/ou emocional, hipóxia e acidose.</p><p>Quadro Clínico Geral</p><p>• Extremamente variável – assintomáticos a quadros graves;</p><p>• Depende da quantidade de HbS;</p><p>• Homozigotos SS apresentam pior prognóstico;</p><p>• Papel protetor da hemoglobina fetal (HbF) – início dos sintomas no 6º mês de vida.</p><p>Asplenia Funcional</p><p>• Fenótipo HbSS (fenótipos não-SS podem ter esplenomegalia);</p><p>• Múltiplos infartos;</p><p>• Suscetibilidade a infecção por germes capsulados.</p><p>Vasoclusão</p><p>• Crise álgica;</p><p>• Sequestro esplênico;</p><p>• Acidente vascular encefálico isquêmico;</p><p>• Nefropatia.</p><p>Hemólise Crônica</p><p>• Anemia;</p><p>• Calculose biliar;</p><p>• Icterícia;</p><p>• Atraso do desenvolvimento.</p><p>Manifestações Clínicas na Infância</p><p>• Infecções por bactérias encapsuladas (deficiência esplênica);</p><p>• Síndrome torácica aguda;</p><p>• Acidente vascular encefálico;</p><p>• Síndrome do sequestro esplênico;</p><p>• Síndrome mão-pé (dactilite) – dor, edema, calor e rubor de dedos das mãos ou pés;</p><p> Costuma ser um dos primeiros sintomas.</p><p>• Infarto ósseo (ex. necrose asséptica da cabeça do fêmur).</p><p>Manifestações Clínicas no Adulto</p><p>• Hipertensão pulmonar;</p><p>• Insuficiência cardíaca;</p><p>• Episódios álgicos agudos;</p><p>• Retinopatia proliferativa;</p><p>• Priapismo;</p><p>• Úlceras isquêmicas de membros inferiores.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>38</p><p>Principais Complicações Agudas da Doença Falciforme</p><p>Crise Álgica</p><p>• Principal causa de hospitalização;</p><p>• Sintoma mais frequente após os 2 anos de idade;</p><p> Níveis de HbF são inversamente relacionados à frequência de episódios dolorosos.</p><p>• Episódios álgicos podem estender-se por horas até muitos dias, podem aumentar e</p><p>diminuir de intensidade e migrar de local para local;</p><p>• Ocorre devido a vasoclusão (evento encontrado em pacientes de todas as idades).</p><p>Fatores Desencadeantes</p><p>• Aumento dos eritrócitos falciformes;</p><p>• Infecções, hipóxia (altitude, exercício, estresse), frio, acidose metabólica,</p><p>desidratação, sangramentos (menstruação).</p><p>*Importante: elevado número de episódios álgicos agudos = menor sobrevida.</p><p>- >3 crises por ano = pior prognóstico (maior mortalidade nos pacientes >20 anos).</p><p>- α-talassemia concomitante com a doença falciforme pode aumentar a taxa de dor</p><p>devido a seu efeito no hematócrito.</p><p>Manejo</p><p>• Afastamento de desencadeantes;</p><p>• Hidratação vigorosa;</p><p>• Analgesia imediata e adequada à dor do paciente;</p><p>• Transfusão (não são todos os casos que demandam transfusão).</p><p>*Importante¹: escala álgica da dor (OMS).</p><p>*Importante²: dactilite (síndrome mão-pé).</p><p>- Causada por infartos dos pequenos ossos (vasoclusão)</p><p>– muitas vezes, é a primeira apresentação da doença;</p><p>- Edema simétrico, autolimitado, cuja incidência se dá</p><p>entre o 6-12º mês;</p><p>- Ocorre em 90% portadores de doenças falciformes.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>39</p><p>Síndrome de Sequestro Esplênico</p><p>• Esplenomegalia em paciente com anemia falciforme;</p><p> Menores de 5 anos de idade.</p><p>• Vasoclusão dos sinusoides esplênicos → retenção intraesplênica</p><p>de grande volume sanguíneo → choque hipovolêmico (15% óbito);</p><p>• Segunda causa de morte em <5 anos.</p><p>*Importante: pensar em sequestro esplênico quando queda</p><p>abrupta e acentuada de hemoglobina, com esplenomegalia aguda.</p><p>Priapismo</p><p>• Ereção peniana sustentada (>4 horas) e dolorosa, sem estímulo sexual;</p><p> Se >24 horas → necrose tecidual e cicatriz → disfunção erétil.</p><p>• Afeta 35-45% dos homens com anemia falciforme (a partir dos 10 anos);</p><p> Pacientes acometidos apresentam maiores incidências de AVC, hipertensão</p><p>pulmonar, insuficiência renal, úlceras nos membros inferiores e morte prematura do</p><p>que indivíduos que não sofrem de priapismo.</p><p>• Aumento da pressão venosa e hipofluxo arterial;</p><p>• Analgesia + hidratação, avaliação urológica >4h de sintomas (ex. punção aspirativa).</p><p>Infecções</p><p>• Pacientes com anemia falciforme são hipoesplênicos no início da vida e</p><p>funcionalmente asplênicos mais tarde – 600x maior risco de sepse;</p><p>• Bactérias encapsuladas (<5 anos): S. pneumoniae (70% dos casos), H. influenzae;</p><p>• Indivíduos >5 anos: bactérias gram-negativas;</p><p>• Há maior risco de osteomielite (S. aureus, Salmonella, outros patógenos entéricos);</p><p>• Crianças <5 anos + >38,3ºC → internação + manejo antibiótico empírico.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>40</p><p>Autoesplenectomia</p><p>• Microinfartos, fibrose progressiva e perda de função do baço;</p><p>• Expressão dos corpúsculos de Howell-Jolly no sangue periférico.</p><p>*Importante¹: imunização de portadores de anemia falciforme.</p><p>- Calendário vacinal normal (vacina anti-meningocócica e anti-hemófilo);</p><p>- Vacina anti-estreptocócica – polissacarídica 23-valente (uma dose após os 2 anos de</p><p>idade e um reforço após 5 anos da primeira dose).</p><p>*Importante²: antibioticoprofilaxia.</p><p>- Penicilina V oral/eritromicina (alérgicos) – contínua dos 3 meses aos 5 anos de idade.</p><p>*Importante³: crianças falcêmicas com febre devem ser prontamente internadas e</p><p>submetidas à antibioticoterapia empírica EV – risco de evolução para sepse e morte.</p><p>Crise Aplásica</p><p>• Infecção por parvovírus B19.</p><p> ±70% dos casos de infecção por parvovírus B19</p><p>há interrupção da eritropoiese;</p><p> Tropismo pelas células eritropoiéticas.</p><p> Autolimitado – 7-10 dias.</p><p>• Caracterizadas por queda súbita de hemoglobina</p><p>(±2g/dL) e de reticulócitos.</p><p> Piora da anemia basal e reticulopenia.</p><p>• Manejo com suporte clínico e transfusional.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>41</p><p>Crise Hiper-Hemolítica</p><p>• Estado de aumento da destruição das hemácias;</p><p>• Precipitada por infecção por micoplasma, deficiência de G6PD e reações</p><p>transfusionais;</p><p>• Aumento de provas de hemólise (ex. elevação de bilirrubina indireta e desidrogenase</p><p>lática, além de grandes reticulocitose), sem esplenomegalia.</p><p>*Importante: diferença entre sequestro esplênico, crises aplásica e hiper-hemolítica.</p><p>Síndrome Torácica Aguda (STA)</p><p>• Causa mais comum de morte no adulto.</p><p> Segunda causa de hospitalização;</p><p> Afeta >50% dos pacientes – mortalidade de 4-10%.</p><p>• Multifatorial: vasoclusão na circulação pulmonar, eventos tromboembólicos e</p><p>infecção (ex. S. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae).</p><p>Quadro Clínico</p><p>• Febre (80%</p><p>dos casos), dor torácica, respiração ruidosa, tosse, hipóxia e um novo</p><p>infiltrado pulmonar (alteração radiológica);</p><p>• Presença maciça de eritrócitos falciformes maciços no interior de um grande número</p><p>de capilares alveolares que desencadeia a seguinte sequência de eventos:</p><p> Dispneia → taquipneia → insuficiência respiratória → hipoxemia → morte.</p><p>Tratamento</p><p>• Hidratação, antibioticoterapia empírica (cefalosporinas de terceira/quarta geração e</p><p>macrolídeos – cobertura de pneumococo, micoplasma e clamídia);</p><p>• Analgesia/controle da dor, manutenção de HbS <30%;</p><p>• Oxigenioterapia, se saturação <92%, e fisioterapia respiratória;</p><p>• Prevenção: vacina anti-pneumocócica e anti-influenza, manter HbS <30%.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>42</p><p>Acidente Vascular Encefálico Isquêmico</p><p>• Acomete 11% dos pacientes até os 20 anos de idade;</p><p>• Manejo com exsanguíneo transfusão (EST) parcial ou transfusão de troca;</p><p>• Indicação de transfusão crônica com alvo de HbS <30%.</p><p>Profilaxia (Ecodoppler Transcraniano)</p><p>• Exame padrão-ouro para a estratificação de risco;</p><p> Verifica a velocidade do fluxo ACM e ACI da janela transtemporal.</p><p>• Indivíduos entre 2-16 anos de idade;</p><p>• Risco de AVC >200cm/s.</p><p> Exsanguíneo transfusão profilática.</p><p>Complicações Crônicas</p><p>• Obstrução vascular crônica;</p><p>• Hematúria e isostenúria;</p><p>• Doença renal crônica;</p><p>• Morbimoratalidade obstétrica.</p><p>Fatores Prognósticos Associados à Morbidade</p><p>• Dactilite antes do 1° ano de vida;</p><p>• Hemoglobina <7g/dL;</p><p>• Insuficiência renal;</p><p>• Histórico de síndrome torácica aguda.</p><p>Traço Falciforme</p><p>• Fenótipo heterozigoto –AS → não</p><p>apresentam hemólise crônica, vasoclusão;</p><p>• Infartos na medula renal → hipostenúria;</p><p>• Exercícios físicos extenuantes (militares)</p><p>→ aumento do risco de morte súbita</p><p>devido a rabdomiólise;</p><p>• Expectativa de vida normal;</p><p>• Importante o aconselhamento genético.</p><p> Doença autossômica recessiva.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>43</p><p>Manejo da Doença e Tratamento</p><p>Principais Estratégias de Abordagem da Doença Falciforme</p><p>• Programa de rastreamento neonatal;</p><p>• Centros de atenção multidisciplinares;</p><p>• Suplementação de ácido fólico;</p><p>• Vacinação (pneumococo/H. influenzae);</p><p>• Antibioticoprofilaxia (penicilina V) (3 meses – 5 anos);</p><p>• Hidroxiureia;</p><p>• Rastreamento da doença-cérebro vascular (TCD);</p><p>• Regime transfusional crônico e quelação do ferro;</p><p>• Transplante de medula óssea.</p><p>Hidroxiureia (HU)</p><p>• Inibe a nucleotídeo redutase → diminuição da produção medular;</p><p>• Aumenta a HbF e reduz a vasoclusão (redução de leucócitos e plaquetas);</p><p>• Redução da expressão de moléculas de adesão nos leucócitos, células endoteliais e</p><p>eritrócitos (reduz adesão);</p><p>• Risco de mielossupressão – leucopenia, plaquetopenia e piora da anemia.</p><p>*Importante: HU diminui as manifestações clínicas pela metade e reduz a mortalidade.</p><p>Indicações</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>44</p><p>Transfusão de Hemácias</p><p>• Transfusões agudas de eritrócitos podem salvar vidas, e as transfusões crônicas</p><p>reduzem a incidência e a gravidade da maioria das complicações da anemia falciforme;</p><p>• Efeitos adversos: transfusões repetidas resultam em sobrecarga de ferro,</p><p>aloimunização, perda de acesso venoso e infecções virais.</p><p>Quelação de Ferro</p><p>• Pacientes com doença falciforme realizam um regime transfusional crônico e, com a</p><p>repetição das transfusões, a sobrecarga de ferro inevitavelmente se desenvolve e pode</p><p>levar à insuficiência cardíaca ou hepática e a muitas outras complicações.</p><p>• Regime transfusional: 2U/mês, 24U/ano, ±72U em 3 anos, ≥15g Fe em excesso.</p><p>Diagnóstico de Sobrecarga de Ferro</p><p>• Taxa transfusional;</p><p>• Ferritina sérica (possui correlação positiva com morbimortalidade; medidas</p><p>sequenciais são úteis para a monitorização da terapia ferro-quelante);</p><p>• Ressonância magnética fígado/coração (padrão-ouro).</p><p>Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas</p><p>• Tratamento curativo: grupos específicos, protocolo de pesquisa, >16 anos (MS);</p><p>• Indicado para indivíduos com doença falciforme que apresentem crises dolorosas</p><p>recorrentes, priapismo recorrente, doença cerebrovascular, osteonecrose em</p><p>múltiplas articulações, aloimunizações com ≥2 anticorpos, STA recorrente;</p><p>*Observação: terapia gênica também tem potencial de cura.</p><p>- Vetores virais – busca-se uma “reedição” genética.</p><p>Complicações</p><p>• Dificuldade em encontrar doador compatível;</p><p>• Complicações do transplante (ex. doença do enxerto contra o hospedeiro etc.).</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>45</p><p>Talassemias</p><p>• Grupo heterogêneo de anemias hemolíticas herdadas caracterizadas pela deficiência</p><p>ou ausência da produção de uma das cadeias de globina da hemoglobina;</p><p>• Desordem hereditária da síntese de hemoglobina;</p><p>• Heranças autossômicas recessivas.</p><p>• Epidemiologia:</p><p> Sudeste e Sul da Ásia, Oriente Médio, Mediterrâneo e Norte e Centro da África;</p><p>- Talassemia significa “anemia do Mar Mediterrâneo”;</p><p>- Também frequente em locais de migração de indivíduos provindos dessas regiões.</p><p> Número estimado de portadores é superior a 270 milhões.</p><p>Fisiopatologia</p><p>Eritrócitos (Adultos Normais)</p><p>Formas de Talassemia</p><p>• Talassemia α: correlaciona-se com o número de genes α afetados.</p><p> Varia de normal à perda de todos os quatro genes.</p><p>• Talassemia β: correlaciona-se com a produção reduzida das cadeias β de</p><p>hemoglobina adulta (HbA).</p><p>• Fatores genéticos: transmitidas em uma forma autossômica mendeliana.</p><p> Variantes sintomáticas graves geralmente resultam da interação de mais de um dos</p><p>determinantes genéticos – cromossomos 11 e 16 (clusters do gene de globina);</p><p> Herança da talassemia α envolve os produtos dos pares ligados dos genes α (αα).</p><p>• Base molecular: talassemias são divididas em distúrbios nos quais não são</p><p>produzidas cadeias dos cromossomos afetados (α0 e β0) e aquelas em que a produção</p><p>da cadeia é reduzida (α+ e β+).</p><p> Talassemia α: deleções de um ou ambos os genes α (α- ou α- -);</p><p> Talassemia β: maioria das alterações é de mutações pontuais no gene.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>46</p><p>Cadeia α</p><p>• Partilhada tanto pela HbA quanto pela HbF;</p><p>• Talassemias α manifestam tanto na vida fetal quanto na vida adulta.</p><p>*Observação: genótipos e fenótipos na talassemia α.</p><p>Cadeia β</p><p>• Totalmente sintetizada apenas após o nascimento;</p><p>• Talassemias β não são expressas como doenças na vida intrauterina (manifestam</p><p>com o declínio da cadeia ϒ no 1º ano de vida).</p><p>*Observação: genótipos e fenótipos na talassemia β.</p><p>Danilo Fernando – ATM 21/2</p><p>47</p><p>Manifestações Clínicas</p><p>Talassemias α</p><p>• Espectro clínico correlaciona-se com o número de genes α afetados;</p><p> Varia de normal à perda de todos os quatro genes.</p><p>• α0: ambos os genes α são inativados;</p><p>• α+: apenas um dos pares é defeituoso devido a uma deleção α ou uma mutação.</p><p>• Perda de todos os quatro genes:</p><p> Supressão completa da síntese de cadeia α (essencial como parte da hemoglobina</p><p>fetal e da hemoglobina do adulto);</p><p> Defeito é incompatível com a vida → morte in útero (hidropsia fetal);</p><p> Hb de Bart (ϒ4) dominante durante a gestação (elevada afinidade pelo O2 →</p><p>incapacidade de entregar oxigênio aos tecidos).</p><p>• Três deleções do gene α: doença da hemoglobina H (HbH).</p><p> Anemia microcítica</p>